DD283398A5 - Verfahren zur abtrennung von ergocornin aus ergocornin-ergokryptin-gemischen - Google Patents

Abstract

Das erfindungsgemaesze Verfahren gestattet in 2 einfachen, technologisch anspruchslosen Stufen die Abtrennung von 30 bis 75% Ergocornin aus dem Gemisch mit Ergokryptin bis auf einen Restgehalt von etwa 2%. Die Erfindung beruht auf dem ueberraschenden Befund, dasz bei Einhaltung bestimmter Grenzen fuer die Ausgangsrelation Ergocornin zu Ergokryptin in Methanol Anreicherungsgrade von im Durchschnitt 92% erreichbar sind, so dasz fuer die Hochanreicherung auf im Durchschnitt 98% eine einfache Salzfaellung ausreichend ist.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Gewinnung von reinem Ergokryptin als Zwischenprodukt für die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die erstmalige Auftrennung eines Ergotoxinkomplexes in seine Komponenten Ergocristin, Ergocornin und Ergokryptin gelang A. Stoll und A. Hoffmann (Helv.chem. Acta 26 [1943] 1570-1605) durch eine Folge verlustreicher Fällungen und fraktionierte Kristallisation der Salze mit Di-p-toluyl-l-woinsäure; zur Reindarstellung der Ergocorninkomponente wird schließlich die geringe Löslichkeit in Methanol nach Voranreicherung über oben genannte Salze genutzt. Der gesamte Trennungsgang wurde unter rein wissenschaftlichen Aspekten entwickelt und ist wegen des hohen Aufwands und der geringen Ausbeuten für ein technisches Verfahren ungeeignet.

Spätere Versuche unter Einsatz von Verteilungsverfahren in gepufferten oder ungepufferten Systemen lieferten ebenfalls keine brauchbaren Lösungswege. So gelang Hellberg (Farmacevtisk Revy 52 [1953] 335) nur eine unvollständige Trennung der Ergotoxinkomponenten und dies mit einem unvertretbar hohen Aufwand an Lösungsmittel und Puffersubstanz (5001 Lösungsmittel, 7,5kg Puffersubstanz pro g Ergokryptin). Das von Semonsky entwickelte System war zwar für die Trennung von Ergopeptinen grundsätzlich geeignet, versagte aber bei den chemisch sehr nahe verwandten Alkaloiden Ergocornin und Ergokryptin (Pharm. Ind. 32 (1970] 899; CS 113109; M. Beran und M. Semonsky, Ceskoslov. farm. 11 [1962] 440 und 533). Auch das von Gabsch und anderen vorgeschlagene Verfahren ist wegen Limitierung des Anreicherungsgrades bei etwa 75% Ergokryptin auf das vorliegende Problem nicht anwendbar.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von reinem a-Ergokryptin, welches sich zur Verwendung als Zwischenprodukt für pharmazeutische Wirkstoffe eignet, nach einem im technischen Maßstab handhabbaren Verfahren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es bestand folglich die Aufgabe, aus den anfallenden Ergocomin-Ergokryptingemischen etwa 30-75% Ergoc.rnin bis auf einen Restgehalt von 2 ± 2% mit einem wirtschaftlichen Verfahren abzutrennen.

Die vorliegende Erfindung löst die Aufgabe durch ein zweistufiges Trennverfahren, dessen erste Stufe den Ergokr\ jtinanteil von 25 bis 70% auf 91 ± 4% erhöht und dessen zweite Stufe den Ergocorninrestgehalt von 9 ±4%auf2 ± 2% vermindert. Als erste Stufe wurde eine wesentlich verbesserte Trennung der Base in Methanol entwickelt. Nach Stoll und Hofmann (loc.cit.S.1598) können nur bei Einsatz ergocorninreicher Produkte und «unter günstigen Umständen" mit 5ml Methanol pro g Base maximal 70% des Ergocornins abgetrennt, d. h., Ergokryptinanteile im Filtrat von maximal 75 bis 85% erreicht werden. Diese Grenze des Anreicherungseffektes wurde in eigenen Versuchen bestätigt; sie hat ihre Ursache in der Tendenz zur Mischkristallbildung und der gegenseitigen Löslichkeitsbeeinflussung der beiden in den chemisch-physikalischen Parametern sehr ähnlichen Substanzen.

Es wurde jedoch überraschend gefunden, daß bei Einhaltung bestimmter Molverhältnisse, die durch die Komponentenrelation im Ausgangsprodukt gegeben sind, das Ergocornin reproduzierbar bis auf im Durchschnitt 9% eliminiert werden kann. Günstige Ausgangsrelationen sind a-Ergokryptinanteile von 24 ± 4,46 ± 4 oder 62 ± 4%; bei davon abweichender Zusammensetzung wird das Produkt durch Verschnitt auf den optimalen Gehalt eingestellt, wofür zweckmäßig die ergocominreichen Niederschläge oder die Mutterlaugenprodukte vorangehender Chargen als Zuschlag verwendet werden.

Die Methanolmenge ist im Bereich von 1,4 bis 10ml pro g Ergotoxin ohne großen Einfluß, doch muß sie mindestens 2,5 ml/g Ergokryptin betragen.

Als zweite Stufe ist jede hinreichend selektive Salzfällung geeignet, die den Ergocornin-Restgehalt und mitgeführte Anteile von ß-Ergokry ptin gemäß Aufgabenstellung reduziert. Erfindungsgemäß kommen hierfür die Fällung als Bimaleinat in Aceton, als Dibenzoyl-l-tartrat oder Di-p-toluyl-l-tartrat in etwa 90%igem Methanol oder als Phosphat in Ethanol in Betracht. Die Salzfällung kann dabei unmittelbar aus dem Filtratrückstand des Ergocornin-Niederschlages oder auch nach Zwischenisolierung einer kristallisierten Base oder eines Aromatenadduktes erfolgen. Eine bmkristallisation der Salze zur Weiteren Qualitätsverbesserung ist möglich, in der Regel jedoch nicht erforderlich.

Ausführungsbelsplele

Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher beschrieben, wobei die Relationsangaben in Klammern stets in der Reihenfolge a-Ergokryptin/Ergocornin/ß-Ergokryptin (de densitometrisch) gemacht wurden.

Beispiel 1

17,24g Frgotoxinbase (62/33/5) werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 30ml Methanol eingetragen; man läßt 2 Stunden stehen, saugt den Ergocornin-Ni oderschlag (etwa 6g) ab, wäscht mit 5ml Methanol und engt da* fiitrat sofort im Vakuum bei 40⁰C Badtemperatur zur Trockne ein.

Der Trockenrückstand (etwa 11,5g) wird in der 2,5fachen Menge Tolueri gelöst und die Lösung 10-12 Stunden bei +5 bis +1O⁰C

aufbewahrt. Das kristallisierte Ergokryptin-Toluenaddukt wird nach dem Absaugen, Waschen mit Toluen und Petroläther im

Vakuum über Paraffin getrocknet. Ausbeute 10,4g (92/3,5/4,5) mit 75% des eingesetzten Ergokryptins. ' Eine Lösung von 10g des isolierten Toluenadduktes in 120 ml Aceton versetzt man mit 2,0g Maleinsäure in 30 ml Aceton und läßt

10-12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit 20ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute an Bimaleinat 9,8g (98/1/1); a-Ergokryptinausbeute über beide Stufen 74% dar Theorie.

Beispiel 2

10,0g Ergotoxin-Toluenaddukt (66/29/5) werden in 16,0 ml Methanol gemäß Beispiel 1 angereichert. Nach Abtrennung von 1,9g Ergocornin-Niederschlag und Eindampfen im Vakuum verbleiben 7,2 g Filtratrückstand (88/8/4). Der trockene Rückstand wird in 350ml Ethanol gelöst, mit einer Lösung von 1,58g Phosphorsäure 85%ig in 10ml Ethanol verrührt und das Gemisch 10-12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man saugt ab, wäscht mit 20ml Ethanol und trocknet im Vakuum. Ausbeute an Phosphat 5,7g (96/2/2); a-Ergokryptinausbeute über beide Stufen 80% der Theorie.

Beispiel 3

25,0g Ergotoxin-Toluenaddukt (42/54/4) werden in 35ml Methanol gemäß Beispiel 1 angereichert und der Filtratrückstand mit der 2fachen Menge Toluen in das Addukt überführt. Man erhält neben 11,0g Ergocornin-Niederschlag 9,0g Ergokryptin-Toluenaddukt (87/9/4).

Das erhaltene Addukt wird nach dem Trocknen in 100 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 5,35g O,O-Dibenzoyl-l-weinsäure in 80 ml Methanol zugegeben; darauf läßt man unter Rühren rasch 18 ml Wasser zufließen und stellt 2 Stunden zur Kristallisation ab. Nach dem Absaugen wird der Niederschlag noch mit 10 ml Methanol/Wasser (10,1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute an Dibenzoyltartrst 9,6g (96/3/1); a-Ergokryptinausbeute 63% der Theorie.

Beispiel 4

10,0g Ergotoxin-Toluenaddukt (65/35/Spuren) werden in 16,3ml Methanol gemäß Beispiel 1 getrennt und der Filtratrückstand mit der 3,5fachen Toluenmenge als Addukt gefällt.

Ausbeute 4,6g (9',5/8,5/Spuren). Das erhaltende Addukt wird in 130ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 0,92 g Maleinsäure in 38ml Aceton versetzt und das Gemisch 12 Stunden bei +5 bis +1O⁰C aufbewahrt. Die Isolierung des Bimaleinats wie im Beispiel 1 beschrieben, liefert 4,38g

(100/Spuren/Spuren).

a-Ergokryptinausbeute bezogen auf Gehalt im eingesetzten Ergotoxin 65% der Theorie.

Beispiel 5 Der ergocorninreiche Niederschlag aus Beispiel 1 wird in 18ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung Im Vakuum zur Trockne

gebracht, der Rückstand in 12ml Toluen aufgenommen und kaltgestellt. Man erhält 5,0g Addukt (25/72/3).

Das Produkt wird mit 15g eines Ergotoxins ungünstiger Zusammensetzung (55/43/2) gut vermischt, wobei man 20g Ergotoxin

(48/50/2) erhält. Die Anreicherung in 40ml Methanol liefert 9g Ergocornin-Niederschlag und 8,1 g Ergokryptin-Toluenaddukt

Beispiele

20g Ergotoxin-Toluen-Addukt (58/40/2) werden in 40ml Methanol eingetragen, noch 10min gerührt und nach einer Standzeit von 3 Stunden der Ergocornin-Niederschlag (6,8g 25/75/Spuren) abgesaugt. Das Filtrat wird mit Methanol auf 240ml aufgefüllt und mit einer Lösung von 3,0 g Phosphorsäure 85%ig in 10 ml Methanol versetzt. Man läßt über Nacht stehen, saugt das Phosphat ab, überführt in die Base und fällt in Aceton das Bimaleinat (7,4g 98/2/Spuren).

Claims (5)

1. Verfahren zur Abtrennung von Ergocornin aus Ergocornin-Ergokryptingemischen durch Trennung der Basen in Methanol und Salzfällung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ergotoxin mit 24 ± 4, 46 ± 4 oder 62 ± 4% a-Ergokryptin bei Raumtemperatur in Methanol einrührt, wobei mindestens 2,5 ml pro g Ergokryptin und maximal 10 ml/g Ergotoxin verwendet werden, und den nach Abtrennung des Ergocornin-Niederschlages und Filtrateindampfung verbleibende Rückstand direkt oder in Form eines Aromatenadduktes in einem organischen Lösungsmittel mit mindestens der äquivalenten Menge einer solchen Säure versetzt, die mit a-Ergokryptin in diesem Lösungsmittel ein schwerlösliches Salz bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergotoxin als freie Base oder als Aromatenaddukt zum Einsatz kommt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzfällung als Bimaleinat in Aceton, als Phosphat in Ethanol oder als Dibenzoyl- bzw. Di-p-toluyl-l-tartrat in Methanol/Wasser 10:1 vorgenommen wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ergotoxin mit ungünstiger Ausgangsrelation durch Verschnitt auf einen der unter Punkt 1 genannten Relationsbereiche einstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Verschnitt die ergocorninreichen Niederschläge oder die Mutterlaugenprodukte vorangegangener Chargen verwendet.