DD281186A5 - Verfahren zur herstellung von 6-alkyl-4-amino-pyrimidinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-4-amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel I (R1H). Die genannten Verbindungen sind als Zwischenprodukte fuer Pflanzenschutzmittel und Pharmaka von Interesse. Erfindungsgemaesz werden 6-Alkyl-4-amino-2-iodmethyl-pyrimidine beziehungsweise 6-Alkyl-4-amino-2-methyl-pyrimidine und Iod mit Oxydationsmitteln in einer Saeure zwischen 20 und 150C umgesetzt. Formel I{Amino-methylpyrimidine; Oxydation; Iodmethylpyrimidine; Iod; Oxydationsmittel; Wasserstoffperoxid; Diiodmethylpyrimidine}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aklyl-4-amino-pyrimidinen, die als Zwischenprodukte für Pharmaka und Pflanzenschutzmittel von Interesse sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Zur Herstellung von 6-Alkyl-4-amino-pyrimidinen sind verschiedene Synthesemöglichkeiten bekannt, die auf der Wandlung von Oxopyrimidinen beruhen. Dabei wird durch Umsetzung mit Chlorierungsmitteln zunächst das entsprechende Chlorpyrimidin erhalten, in denen das Chlor durch Wasserstoff (2-Position) (J. Chem. Soc. 1951,1004) beziehungsweise die Aminogruppe (4-Position) (Ber. dtsch. chem. Ges. 32,2932(1899]) ersetzt werden kann. Die verwendeten Oxopyrimidine sind jedoch nur schwer zugänglich. Ein weiterer Nachteil dieser Synthesevariante besteht in der sich anscnließenden mindestens zweistufigen Umsetzung der Oxopyrimidine.

Des weiteren ist es möglich, 6-Alkyl-4-amino-pyrimidine durch eine Aminierung vcn 4-Alkyl-5-brom-pyrimidinen herzustellen (J. Het. Chem. 15,1121 [1978)). Eine prinzipiell andere Synthesevariante geht von Pyrimidinen aus, in denen die gewünschten Alkyl- und Aminogruppen bereits vorhanden sind. So läßt sich 4-Amino-6-methyl-pyrimidin-2-thion zum <l-Amino-6-methylpyrimidindesulfurieren (Chem. Pharm. Bull. 10, 1029(1962)). Die Nachteile der genannten Varianten beruhen meist auf der schlechten Zugänglichkeit der Ausgangspyrimidine und/oder des über mehrere Stufen verlaufenden Substituentenaustauschs. Eine Primärsynthese von 6-Alkyl-4-amino-pyrimidinen wie auch einstufige Synthesen aus gut zugänglichen Ausgangspyrimidinen sind bisher nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, unter Vermeidung der genannten Nachteile ein ökonomisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-4-amino-pyrimidinen zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, durch Verwendung von leicht zugänglichen Pyrimidinen in einem Reaktionsschritt 4-Amino-6-alkylpyrimidine herzustellen.

Die Aufgabe der Erfindung wii d gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-4-amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

in der

R¹ Wasserstoff,

R² ein Alkylrest,

R³ Wasserstoff oder ein Halogenrest und

R⁴ ein Amino-oder Alkylaminorest ist,

indem erfindungsgemäß Pyrimidine der allgemeinen Formel I, ind der R' eine Gruppe dei Formel-CHXY ist, in der X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder Iod sind, und R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben, in einer Saure, vorzugsweise einer Mineralsäure, und geget enenfalls einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter Zusatz von Oxydationsmitteln umgesetzt werden.

Das .'erfahren besteht im weitesten Sinne darin, daß lodmethylpyrimidin in der Säure gelöst und im Temperaturbereich von 20⁰C eis 15O⁰C, vorzugsweise von 7O⁰C bis 110°C, unter Zugabe des Oxydationsmittels zur Reaktion gebracht wird. Für den Fall, daß X L.nd Y gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, ist es notwendig, dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch Iod hinzuzusetzen.

Als Oxydationsmittel eignen sich zum Beispiel Peroxide, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, die in einer Menge von 1 bis 10 Moläc,uivalenten, vorzugsweise von 5 bis 6 Moläquivalenten, zugesetzt werden.

Durch die.ies erfindungsgemäße Verfahren war es überraschend möglich, die 2-Methylgruppe von Pyrimidinen regiospezifisch und vollständig zu oxydieren, wobei unter Austritt von Kohlendioxid Wasserstoff in die 2 Position eintritt. Setzt man 2-Met hy !pyrimidine unter analogen Bedingungen mit Oxydationsmitteln ohne Zusatz von Iod um, ist hingegen keine Reaktion zu beobachten.

Darüber hinaus ist es, wenn R³ = H ist, erfindungsgomäß möglich, gleichzeitig Iod in die 5-Stellung der Pyrimidine einzuführen.

Zur Steigerung der Ausbeute ist in diesem Falle die Sublimation ."ies bei der Oxydation freiwerdenden lods durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln zu verhindern und ein hoher Überschuß an Oxydationsmitteln, vorzugsweise 5 bis 10 Moläquivalente, einzusetzen. Als geeignete Lösungsmittel, die sich nicht mit Wasser mischen und bei Reak'nonstemperaturen sieden, sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum beispiel Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Chlorbenzen, Ethylenchlorid, sowie Benzen oder Toluen sowie deren Gemische einsetzbar.

Die erfindungsgemäßen Pyrimidine werden nach beendeter Reaktion durch Zusatz von Basen aus der wä origen Lösung gefällt beziehungsweise durch Extraktion der alkalischen Mutterlauge gewonnen. Falls erforderlich, können die Verbindungen zur Reinigung aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Wasser oder deren Gemischen umkristallisiert werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte für Wirkstoffsynthesen. So erhält man durch Umsetzung mit Dialkylphosphiten und Orlhoameisensäureestern die entsprechenden Aminomethyldiphosphonsäureester. Die Verbindungen sind herbizid wirksam, vor allem gegen Digitaria adscendens (JP-PS 144383).

'N-Pyrimidinyl-sulfanil-amidesind als antibakteriell wirkende Substanzen bekannt. So ist zum Beispiel das 'N-(6-Methylpyrimidin-4-yl)-sulfanilamid stärker wirksam als das bekannte Sulfadimethoxin (Yakugaku Zasshi 82,1039 [1962]).

Darüber hinaus können an der Aminogruppe substituierte Vertreter als Wachstumsstimulatoren eingesetzt werden (Fiziol. Akt.

Veshchestva 1978,42). 4-Amino-6-styryl-pyrimidine sind als Cholinacetyltransferase-Hemmer bekannt (J. Med. Chem. 1974, 1290). Weiter können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbai cn Verbindungsn zur Synthese von Azofarbstoffen eingesetzt werden (US-PS 439Ö547).

Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Py imine sind einfach durch Ringschlußreaktion herstellbar. So erhält man zum Beispiel 4-Amino-2,6-dimothyl-pyrimidine durch Trimerisierung von Acetonitril in Gegenwart starker Basen (J. prakt. Chem. 27, 152 [1883]). Die lodierung der Methylgruppe von 2-Methylpyrimidinen ist ebenfalls bekannt und führt in hohen Ausbeuten zu den entsprechenden lodmethylpyrimidinen (DD-WP 238974) beziehungsweise kann nach dem ertindungsgemäßen Verfahren gemeinsam mit der Oxydation in einem Schritt durchgeführt werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind somit wesentlich einfacher und in höheren Ausbeuten als nach herkömmlichen Verfahren erhältlich.

Ausführungsbeispiel

Beispiel 1

4-Amino-6-methyl-pyrimidin Zu einer Lösung von 12,45g (0,05mol) 4-Amino-2-ioc<methyl-6-methyl-pyrimidin in 60ml etwa 25%iger Schwefelsäure werden 6,15g (0,05mol) 27,6%iges Wasserstoffperoxid hinzugefügt und die Lösung langsam unter Rühren erhitzt. Mit beginnender lodabscheidung setzt man noch 5ml Benzen und 15ml Tetrachlorkohlenstoff zu und läßt 3 Stunden am Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Phase mit 10%iger Natronlauge auf einen pH-Wert um 12 eingestellt. Vom ausgefallenen Feststoff wird abgetrennt und die alkalische Lösung dreimal mit 100ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man farblose Kristalle.

Schmelzpunkt (Benzen): 190⁰C bis 196°C Analyse für C₅H₇N₃

ber.: C 55,03 H 6,47 N 38,50

gef.: C 54,68 H 6,38 N 38,13

Beispiel 2

4-Amino-5-iod-6-methyl-pyrimidin 12,45g (0,05mol) 4-Amino-2-iodmethyl-6-methyl-pyrimidin werden in 60ml 25%iger Schwefelsäure und 30,0g (0,3mol) 34%igem Wasserstoffperoxid gelöst und 1 Stunde bei 60°C, danach weitere 1,5 Stunden bei 80⁰C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden über den Rückflußkühler 10ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben und man läßt noch 1 Stunde unter starkem Sieden und Rühren nachrsagieren. Nachdem Abkühlen wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit 10%iger Natronlauge neutralisier.. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 6O⁰C bis 7O⁰C getrocknet.

Ausbeute: 8,8g (75% der Theorie); Schmelzpunkt (H₂O): 170°C bis 173⁰C (Zers.) Analyse für C₅H₆IN₃

ber.: C 25,55 H 2,57 I 54,00 N 17,88

gef.: C 25,93 H 2,48 I 53,32 N 17,34

Beispiel 3

4-Amino-5-iod-6-methyl-pyrimidin Analog Beispiel 2, nur mit dem Unterschied, daß als lodmethylpyrimidin 9,4g (0,025mol) 4-Amino-2-diiodmethyl-6-me*hylpyrimidin mit 12,5g (0,125mol)34%igem Wasserstoffperoxid 1 bis 2 Stunden bei 100°C umgesetzt werden.

Ausbeute: 3,45g (59% der Theorie); Schmelzpunkt (H₂O)-17O⁰C bis 174°C (Zers.)

Beispiel 4

4-Amino-5-iod-6-methyl-pyrimidin (Eintopfverfahren) 6,15g (0,05mol) 4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin werden in 60ml 40%'ger Schwefelsäure und 35g (= 0,3mol)etwa 30%igem Wasserstoffperoxid gelöst. Die Lösung wild mit 6,35g (0,05mol) Iod und 5ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und anschließend 3 Stunden bei 70^cC gerührt. Danach werden weitere 5,0g (s 0,044 mol) etwa 30%igen Wasserstoffperoxids hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter kräftigem Sieden noch 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet.

Aurbeute: 6,9g (59% der Theorie); Schmelzpunkt (roh): 162⁰C bis 169⁰C (Zers.) Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt von 17O⁰C bis 174⁰C unter Zersetzung.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-4 amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel I

in der

R¹ Wasserstoff

R² einAlkylrest

R³ Wasserstoff oder ein Halogenrest und

R⁴ ein Amino- oder Alkylaminorest ist,

dadurch gekennzeichnet, daß Pyrimidine der allgemeinen Formel I₁ in der R¹ eine Gruppe der Formel-CHXY ist, in der X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder Iod sind, und R², R³ und R⁴ die obengenannten Badeutungen haben, in einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, und gegebenenfalls einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter Zusatz eines Oxydationsmittels im Temperaturbereich von 20°C bis 150⁰C umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn X und Y Wasserstoff bedeuten, dem Reaktionsgemisch Iod hinzugefügt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung von Pyrimidinen der allgemeinen Formel I, bei denen R³ = H ist, gleichzeitig die entsprechenden 5-lod-pyrimidine (R¹ = H, R³ = I) erhalten werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die 5-lod-pyrimidine bevorzugt durch Zugabe organischer Lösungsmittel und eines hohen Überschusses an Oxydationsmittel erhalten werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel, die sich nicht mit Wasser mischen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzen und Toluen sowie deren Gemische verwendet werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation vorzugsweise bei bis 110⁰C durchgeführt wird.