DD270008A5 - Verfahren zur herstellung eines ohrtropfenpraeparates - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Ohrtropfenpraeparates, das zur Behandlung von Entzuendungen der aeusseren Gehoergaenge, von Mittelohrentzuendungen und vor allem zur Behandlung von an chronischer Mittelohrentzuendung Leidenden geeignet ist. Das erfindungsgemaess hergestellte Praeparat enthaelt eine Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindung, ferner antibakteriell wirkende Substanzen, entzuendungshemmende Substanzen und gegebenenfalls keratolytische Mittel. Als Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindung wird bevorzugt N-Acetyl-L-cystein eingesetzt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittelpräparates, das zur Behandlung von Entzündungen der äußeren Gehörgänge, von Mittelohrentzündungen und vor allem zur Behandlung der an chi onischer Mittelohrentzündung Leidenden sowie zur Wiederherstellung der Gesundheit des Mittelohre·; geeignet ist.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die chronische Mittelohrentzündung kommt bei erwachsenen, aber auch im Kindesalter bei e^!nem beträchtlichen Teil der Bevölkerung vor. Frühe Erkennung und entsprechende Behandlung sind nicht nur für das Vermeiden akuter Komi iikationen wichtig, sondern auch als Vorbeugung v.egen Schwerhörigkeit und Taubheit. Etwa ein Viertel aller Schwerhörigei ist schwerhörig, weil im Kindesalter eine ·· - häufig durch ansteckende Krankheiten erzeugte — Ohrenentzündung überstanden wurde. Bei Kindern, die häufig an Otit s medi3 leiden, werden subakute und chronische Otitis ebenfalls häufiger diagnostiziert. Grundlegende Charakteristika dieser Krankheiten sind: Läsionen des Trommelfells, Veränderungen der Trommelhöhle, immer wiederkehrendes Aufflackern der Krankheit. Neben den allgemeinen Anzeichen der Entzündung können sich die lokalen Symptome manifestieren oder latent bleiben. Wenn diese Prozesse nicht behandelt werden, können sich lebensgefährliche Komplikationen einstellen.

Für mesotimpanale chronische Otitis sind große, zentral plazierte Trommelfellperforation, reichliche» Schleimabsonderun ^ und Proliferation der Schleimhaut charakteristisch. Eine Schädigung der Knochen beziehungsweise chronische Mastoides können sich leicht einstellen. Bei den aus Absonderungen züchtbaren Mikroorganismen handelt es sich um Staphylococcen und Pseudomonas.

Im Falle epitimpanaler chronischer Otitis sind die Läsionen des Trommelfells kleiner und liegen mehl am Rand, in der Trommelhöhh kommt es zu Gewebeveränderungen, die Ausscheidung von Flüssigkeit ist geringer, die Ausscheidung selbst zäh, häufig eitrig und im allgemeinen übelriechend. Das verhornende Epithel des Gehörganges kriecht in die Trommelhöhle und nimmt den Platz der normalerweise dort befindlichen Schleimhaut ein; durch ständige Ablösungen kommt es schließlich zur Bildung einer Epithelzellmasse, der sog. Perlgeschwulst. Diese dicke Masse zerstört die Knochengebilde der Trommelhöhle und kann schließlich zu lebensgefährlichen Komplikationen führen. Die in diesen Fällen auftretende Entzündung beschränkt sich nicht auf die Schleimhaut, sondern greift immer auch auf den Knochen über. Bei der chronischen Otitis media in dieser Form kommen auch zusätzliche Infektionen vor.

Charakteristisch für die aufgeführten Fälle der chronischen Otitis ist demnach, daß das Trommelfell perforiert ist und die Trommelhöhle steht mit dei Außenwelt in unmittelbar*»-'' of bindung. Mit dem Voranschreiten der krankhaften P.ozesse kommt es zu irreversiblen Schaden des Trommelfells und dadurch häufig zu hochgradiger Schwerhörigkeit, die sich .nit der Zeit immer mehr verschlimmert. Durch die Entzündungen kann das Trommelfell auch völlig zerstört werden. Früher wurden zur Behandlung derartiger Leiden Borsäure, Alkohol, Wasserstoffperoxyd, Silbernitrat, Trichloressigsäure, U'traseptyl, Balsamikum oder Chloral iphenicol in Form von Ohrtropfen empfohlen. Diese Mittel warei zur symptomatischen Behandlung geeignet beziehungsweise es konnten mit ihnen die Symptome der sekundär eintretenden zusätzlichen Infektion unterdrückt werden, jedoch waren sie ungeeignet, für einen verstärkten Abfluß der Ausscheidungen (Ohrfluß), für die Entfernung der Perlgeschwulst zu sorgen und gegen die bakteriellen und pilzlichen Infektionen wirksam zu sein. Die bisher bekannten und im Handel befindlichen Präparate sind ferner nicht geeignt i, die Konsistenz der sich im Ohr bildenden

Absonderungen zu verändern; dadurch könnten die Abscheidungen bes*> «ms dem Ohr austreten beziehungsweise einfacher entfernt werden. Häufig werden Präparate für die Ohrheilkunde beschrieben, die bei offener Trommel öhle nicht angewendet werden dürfen.

Allgemein sind Kombinationen bekannt, die ein Antibiotikum, vorzugsweise ein Aminoglycosidantibiotikum und daneben noch eine unspezifisch entzündungshemmende Substanz enthalten. Diese Kombinationen sind trotz ihrer eventuellen synergistischen Wirkung für die Heilung der komplexen Erkrankungen des Ohres nicht geeignet. In manchen Fällen kann mit ihnen die weitere Ausbreitung der bakteriellen Entzündung, das Chronischwerden de Entzündung verhindert werden. Die Kombinationen sind jedoch ebenfalls ungeeignet, die Entleerung der Absonderungen aus dem Ohr zu beschleunigen, was jedoch unbedingt erforderlich ist, wenn man die Mittelohrentzündung etiologisch betrachtet.

Ziel der Erfindung

Aufgabe der Erfindung war es nun, Arzneimittelpräparate bereitzustellen, das im Falle perforierten Trommelfells eine adäquate mucolytische und/oder keratolytis he Wirkung entfaltet und außerdem die destruktive Wirkung der Bakterien und Pilze zurückzudrängen vermag.

Darlegung des Wesens der Erfindung Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß Verbindungen, die eine oder mehrere Sulfhydrylgruppen enthalten, infolge ihrer mucolytischen beziehungsweise keratolytischen Wirkung erfolgreich zur Heilung

chronischer Otitis media verwendet werden können.

Die mucolytische Wirkung einer gewissen Gruppe von Verbindungen, die Sulfhydrylgruppen enthalten, ist auf dem Gebiet der Heilung von Erkrankungen der Atmungswege schon mehrfach beschrieben worden. Mehrere Präparate dieses Typs sind im Handel, zum Beispiel Mucomyst, Mucolyticum Lappe, Fluimucil, Aibron, Acetein, Mucosolvin. Die schleimverflüssigende Wirkung Sulfhydrylgruppen enthaltender Verbindungen ist, gleich ob oral, lokal oder parenteral,

schon oftmals nachgewiesen worden. Von den Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen wird am häufigsten das

Acetylcystein verwendet, das hinsichtlich der LD_M-Werte den Anforderungen entspricht: Hund LD₆₀ = 1000 mg/kg Körpermasse Ratte LD₆₀ = 6000mg/kg Körpermasse Maus LD₅Q = 3000 mg/kg Körpermasse. Bei der Untersuchung der Erkrankungen der Luftwege wurde festgestellt, daß parallel mit der Viskositätsverringerung des Schleimes die Chancen für Bakterien, sich festzusetzen, schlechter werden; eine wesentliche Beobachtung ist auch, daß die Bakterien in Gegenwart sulfhydrylgruppenhaltiger Verbindungen weder Kapseln bilden noch sonstige morphologische Veränderungen zeigen. Dies erklärt sich aus dem Wirkungsmechanismus der sulfhydrylgruppenhaltigen Verbindungen, und

zwar konkret in der Austauschreaktion, mit der die Peptidketten voneinander getrennt werden.

Grundlage des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Beobachtung, <iaß — ähnlich wie bei den Erkrankungen der Luftwege —

auch im Falle von Otitis media eine hochviskose, häufig sogar zum. iurausfließen durch das perforierte Trommelfell hindurchunfähige, viel Eiweiß enthaltende und meistens infizierte Abscheidung gebildet wird. Im Zuge eigener Experimente wurde dieüberraschende Entdeckung gemacht, daß Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindungen in vitro die Viskosität derartiger

Ausscheidungen schnell und radikal zu senken vermögen. Der dem Kranken entnommene Ohrenschmalz wird durch Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindungen, zum Beispiel durch bestimmte Acylcysteine bei pH 6,7-7,5 in vitro innerhalb

kurzer Zeit verflüssigt.

In weiteren Untersuchungen von Fällen, in denen Entzündung und zusätzliche Infektion vorlagen, wurden Sulfhydrylgruppen

enthaltende Verbindungen unterschiedlicher Struktur mit antibakteriellen, unspezifisch entzündungshemmenden Stoffen undgegebenenfalls mit keratolytischen Wirkstoffen kombiniert. Bei der Untersuchung dieser Kombinationen wurde in

Übereinstimmung mit dem Stand der Technik festgestellt, daß reaktive Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindungen in

bestimmten Zusammensetzungen mit gewissen Aldehyden, Epoxydon, Lactonen und ß-Lactamen in unerwünschte Reaktiontreten (Eur. J. Resp. Dis. 61, Suppl., 11,151-157 /1980/). Manche der sulfhydrylgruppenhaltigen Verbindungen, insbesonderedas Acetylcystein, beeinflussen jedoch die Resorption mancher Antibiotika aus dem Magen nicht nachteilig. Zu diesen

Antibiotika gehören zum Beispiel Amoxycillin, Tobramycin, Doxicyclin, Neomycin und Erythromycin. Im Falle des Cefalexins ist

eine gewisse, jedoch nicht signifikante Verzögerung der Resorption zu bemerken, die jedoch durch einen relativ sauren pH-Wertzurückgedrängt «."erden kann. Auf Grund dieser Beobachtungen schien es aussichtsreich, die Sulfhydrylgruppen enthaltenden

Verbindungen mit den genannten Antibiotika zu kombinieren. Wie M. F. Parry et al. (J. CNi:. Microbiol. 5,1,58-61 /1977/) beobachteten, sind Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindungen,

insbesondere die Acylcysteine, fähig, das Wachstum grampositiver und gramnegativer Bakterien, darunter auch Pseudomonasaeruginosa, zu hemmen. Unter der angewendeten Versuchsbedingungen zeigte das Acetylcystein mit gewissen Antibiotika invitro eine synergistische Wirkung.

Eigene Untersuchungen wiesen aus, daß von den Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindungen das N-Aciyl-L-cystein und

seine physiologisch verträglichen Salze, wie zum Beispiel das Natrium- oder Ammoniumsalz oder das Zinkmercaptid amgeeignetesten sind, jedoch aus Dithioerythrol, Disulfiram, Dimercaptosuccinat, Glutathion, Panthetein oder Carbocysteineingesetzt werden können.

Das als Mucolytikum am geeignetste Acetylcystein, insbesondere das N-Acetyl-L-cystein, hat in wäßriger Lösung (c = 1 %) einen

pH von 2,0-2,76, übt seine beste Wirkung jedoch bei pH 6,0-8,0 aus. Werden die physiologisch verträglichen Salze des N-Acetyl-

L-cysteins verwendet, so ist die pH-Abhängigkeit nicht so ausgeprägt, jedoch ist auch die mucolytische Wirkung im Vergleich zur

freien Verbindung geringer (Am. Rev. Respir. Dis. 90,721-729 /1964/).

Zur Bekämpfung der bei Entzündungen im allgemeinen immer auftretenden bakteriellen Infektionen können die in der dermatologischen Praxis allgemein verwendeten Antibiotika eingesetzt werden, zum Beispiel Neomycin, Polimyxin-B, Gentamycin, Tobramycin, Paromimycin, Tetracycline, Chloramphenicol, Nitrofurazon-Derivate, Tyrotricin, Fusidinsäure, Amphomycin, Penicilline und Cephalosporine sowie die physiologisch verträglichen Derivate der aufgeführten Verbindungen. Als entzündungshemmende) Substanzen werden in den erfindungsgemäß hergestellten i-räparaten vorzugsweise Steroide, synthetische Corticoide.zum Beispiel Hydrocortison, Dexamethazon, Fluochinolon, Fludroxycortid, Cortisonacetat, Tramcinolonacetonid, Fluorocinolon-acetonid, Mazipredonchlorid, Beclomethazon-dipropionat verwendet. Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate können gegebenenfalls auch Substanzen enthalten, die auf das Epithel auflösend wirken, wie zum Beispiel Trethionin, Salicylsäure beziehungsweise deren Derivate, ferner Benzoesäure und Resorcinol. Die Verbindungen wirken sich günstig auf die Entfernung des in die Trommelhöhle hineinkriechenden Epithelgewebes und der Perlgeschwulst aus.

Die bevorzugteste Formulierungsform der erfindungsgemäß hergestellten mucolytischen und chemotherapeutischen Präparate sind Ohrtropfen, weil der flüssige, leicht bewegliche Tropfen schnell an Orte vordringt, wo sich die zähen, viskosen Abscheidungen angehäuft haben, und dort zur Entfernung dieser Masse beiträgt.

Bei der Erprobung der erfindungsgemäß hergestellten Ohrtropfen wurden folgende Erfahrungen gesammelt. Im Falle von Otitis externa diffusa ekzematosa war im Fall von 86% der Behandelten Besserung oder Heilung zu verzeichnen. Die meisten der gebesserten Fälle konnten durch eine trocknende Nachbehandlung völlig gehöht werden. Im Falle von Otitis media chronica cholesteatomatosa ließ sich zeige n, daß die cholesteatomatöse Masse mit dem klinischen Absauggerät einfacher entfernbar war als im Falle nicht behandelter Pe sonen.

An keiner einzigen der Versuchspersonen konnte ein Verschlechte-ung des Zustandes beobachtet werden. Auch Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Behandlung indiziert hätten, traten nicht ein.

Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Präparate verlief die Heilung schneller. Wesentlich ist, daß gleich nach der Behandlung die Menge der Ohrabsche'dungen stark sinkt und sich die Konsistenz bedeutend verändert. Die Viskosität nihm ab. Ein Anstieg der Menge der Abscheidungen wurde nie beobachtet.

Es wurden auch Versuche unternommen, bei denen jeweils ein Bestandteil der Komposition fortgelassen wurde. Diese Versuche dienten unter anderem dem Zweck, den fortschrittlichen Charakter der erfindungsgemäßen Mehrkomponenten-Komposition nachzuweisen. Dabei wurden folgende Erfahrungen gesammelt: eine 1%ige Tobramycinsulfat-Lösung führte in 60% der Fälle von chronischer mesotimpanaler Otitis zu einer bedeutenden Besserung der Symptom;. Bei den Fällen von Otitis externa waren nur 40% Besserung zu vorzeichnen.

Von den Kranken, die nur mit Steroiden behandelt wurden, berichtete der größte Te il über eine subjektive Besserung, jedoch waren die objektiven Anzeichen dieser Besserung nicht überzeugend. Eine wirklich objektive Besserung konnte nur in den mit starker Hyperämie und starker Hypertrophie de: Schleimhaut der Trommelhöhle verbundenen Fällen mit großer Trommelfell-Läsion sowie in den Fällen von Otitis externa ekzematosa gefunden werden.

Überraschend war, daß die Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen, zum Beispiel die Acylcysteine, insbesondere das N-Acetyl-L-f /stein in Form einer 3-19%igen, vorzugsweise 5-15%igen Lösung (pH7,0 ± 0,2), nicht nur die Viskosität in vorteilhafte.-Weise beeinflussen, sondern auch die E.Mzündungssymptome lindern. Die Absonderungen wurden dünnflüssiger und ihre Menge wurde geringer. Die anfangs schleimigen Absonderungen wurden durch die Behandlung etwas körnig. In der Hals-Nasen-Ohren-Klinik der Ärztlichen Universität Debrecen wurde unter Einbeziehung von Erwachsenen und Kindern ermittelt, was für Krankheitserreger sich in der O'irer absonderung von an chronischer Otitis media Leidenden befinden. Hinsichtlich der bakteriellen Infektion wurden 5¹O Kranke unten ucht. Die an der Ohrenabsonderung von 279 Kindern und 231 Erwachsenen vorgenommenen Untersuchungen zeigten folgendes Ergebnis.

Tabelle 1 Vorkommenshäufigkeit der einzelnen Krankheitserreger

Krankheitserreger	Anzahl der Fälle	%
Staphylococcus aureus	164	32,15
Pseudomonas aeruginosa	78	15,29
Staphylococcus epidermidis	71	13,92
Pseudomonas sp.	39	7,64
Proteus sp.	32	6,27
Escherichiacoli	31	6,07
Klebsiellasp.	23	4,5
Streptococcus α-haemolyticus	14	2,74
Bacillus sp.	13	2,54
Streptococcus faecalis	11	2,15
Streptococcus ß-haemolyticus	10	1,96
Escherichia alkal.-dispar	8	1,56
Streptococcus pneumoniae	7	1,37
Haemophilussp.	5	0,98
Acinetobactersp.	3	0,58
Alcaligenes f/.ecalis	I	0,19
	510	100,00

Es konnte demnach ermittelt werden, daß hinsichtlich der L akteriellen Infektion bei an Mitte!?' ,r<jntzündung leidenden Erwachsenen und Kindern eine bestimmte Identität besteht. Dio häufigsten Bakterien sind St ρ pi ylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus epidermidis.

Die Ausscheidungen wurden mit antibakteriellen Mitteln behandelt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erzielt. Tabelle 2: Ergebnisse von insgesamt 510 Untersuchungen

Wirkstoff	nicht untersuchte	wirkungslos	mäßige Wirkung	therapeutische	%
	Fälle	(resistent)		Wirkung (sensibel)	Wir
					kung
Neomycin	465	5	13	27	88,9
Tobramycin	247	61	86	116	79,2
Oxycillin	229	77	13	191	72,6
Methycillin	242	95	27	146	64,6
Carbenicillin	260	91	22	137	63,6
Gentamycin	255	11B	72	65	53,7
Cephaloridin	131	182	27	170	51,9
Streptomycin	342	87	42	39	48,2
Polymyxin B	330	103	8	69	42,7
Ampicillin	307	120	11	72	40,8
Oleandomycin	213	179	4	114	39,7
Chlorocid	196	197	11	106	37,2
Sumetrolim	99	259	12	140	36,9
Erythromycin	183	208	6	113	36,4
Penicillin	203	218	22	67	29,4
Tetracyclin	136	279	16	79	25,4

Bei der Untersuchung der in der Ohrenabscheidung vorkommenden Pilze wurde in Übereinstimmung mit der Literatur gefunden, daß im Krankheitsfall die charakteristischsten Spezies Aspergillus f lavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger und Candida albicanssind.

Die erfindungsgemäßen Präparate, insbesondere Ohrtropfen, werden folgendermaßen hergestellt. Zu der Hauptmasse des erforderlichen Wassers wird etwa die Hälfte des erforderlichen Propylenglycols gegeben. Im folgenden wird die Dosicrreihenfolge streng eingehalten: zuerst die Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindung; diese wird zweckmäßig unter denen ausgewählt, die in dem Medium restlos löslich sind oder mikrokristalline Suspensionen bilden. Zur Stabilisierung der Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindung kann gegebenenfalls Zinkoxyd zugesetzt werden.

Anschließend wird der pH-Wert der Lösung beziehungsweise Suspension mit einer Lauge, zweckmäßig mit Natriumhydroxyd, neutral gestellt und die antibakteriell wirkende Substanz, vorzugsweise ein Aminoglycosid, zugesetzt. Nun wir* Ίΐβ andere Hälfte des Propylenglycols zugesetzt und anschließend die entzündungshemmende Substanz zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zusatz von 1 η NaOH bei 7,0 ± 0,1 gehalten wird. Die entzündungshemmende Substanz muß nicht unbedingt vollständig löslich sein, sie kann auch als mikrokristalline Suspension vorliegen. Nach der Zugabe der entzündungshemmenden Substanz werden die restlichen Hilfs- und Zusatzstoffe zugesetzt, und falls es erforderlich ist, wird die Lösung filtriert. Das Abfüllen erfolgt steril.

Ausführungsbeispiele Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1 (mikrokristalline Suspension)	500 mg	ad	500 mg	ad	500 mg	ad
N-Acetyl-L-cystein	100 mg		100 mg		10000ΌΙΕ
Tobramycinsulfat	100 mg	EO mg	100 mg
Hydrocortisonacetat (mikrokristallin)	100 mg	100 mg	50mg
Neomycinsuifat
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiel 2 (Lösung)
N-Acetyl-L-cystein
Tobramycinsulfat
Mazipredonchi'orid
Neomycinsuifat
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiel 3
N-Acetyl-L-cystein
Polymyxin-B-sulfat
Neomycinsuifat
Mazipredonchlorid
wäßrige Propylenglycollösung

10,0 ml10,0 ml10,0 ml

Beispiel 4	ad	500 mg	10,0ml
Disulfiram		500 mg
Salicylsäure		100000IE
Polymyxin-B-sulfat		100 mg
Noomycinsulfat		100 mg
Hydrocortisonacetat
wäßrige Propylenglycollösung
Beisplel5	ad	450 mg	10,0 ml
Panthetein		100 mg
Benzoesäure		100000IE
Polymyxin-B-sulfat		100 mg
Neomycinsulfat		100mg
Beclometazon-dipropionat	ad		10,0 ml
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiele		350 mg
N-Acetyl-L-cystein		100 mg
Tobramycinsulfat		100 mg
Hydrocortisonacetat (mikrokristallin)	ad		10,0ml
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiel 7		1100 mg
N-Acetyl-L-cystein		100 mg
Neomycinsulfat		60 mg
Mazipredonchlorid
wäßrige Propylenglycollösung	ad		10,0 ml
Beispiel 8		600 mg
N-Acetyl-L-cystein		100 mg
Tobramycinsulfat		40 mg
Triamcinolon-acetonid		120 mg
Benzoesäure	dd		10,0 ml
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiel 9		500 mg
N-Acetyl-L-cystein		125mg
Tobramycinsulfat		100mg
Hydrocortisonacetat (mikrokristallin)	ad		10,0 ml
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiel 10		600 mg
N-Acetyl-L-cystein		125mg
Tobramycinsulfö.		50mg
Mazipredonchlorid	ad		10,0 mg
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiel 11		550 mg
N-Acetyl-L-nystein		125 mg
Tobrarrycinsulfat		10mg
Dexamethazon-natriumphosphat
wäßrige propylenglyco'lcsung	ad		10,0 mg
Beispiel 12		700 mg
l-Acetyl-L-cystein		100000IE
Polymyxin-B-sulfat		125 mg
Tobramycinsulfat		50 mg
Prednicolon-natriumsuccinat
wäßrige Propylenglycollösung
Beispiel 13	ad	500 mg	10,0 mg
Disulfiram		500 mg
Salicylsäure	100000IE
Polymyxin-B-sulfat	100 mg
Gentamycinsulfat	10mg
Dexamethazon-natriumphosphat
wäßrige Propylenglycollö sung

Beispiel 14	450 mg	ad	10,0 ml
Panthetein	100mg
Benzoesäure	100000IE
Polymyxin-B-sulfat	100 mg
Tobramycinsulfat	10mg
Betamethazon-dinatriumphosphot
wäßrige Propylonglycollösung

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung eines Ohrtropfen-Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß — auf die Gesamtmasse der Komposition bezogen — 5-15 Ma.-% einer SuIfhydrylgruppen enthaltenden Verbindung, 0,01-6,00 Ma.-%, vorzugsweise 0,1-3,0 Ma.-%, einer antibakteriellen Substanz, 0,01-5,00 Ma.-% einer entzündungshemmenden Substanz und gegebenenfalls 1-11 Ma.-% eines keratolytischen Mittels mit den in der Ohrenheilkunde üblichen Trägur-, Streck- und Zusatzstoffen zu Ohrentropfen formuliert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindung Acylcysteine, vorzugsweise N-Acetyl-L-cystein beziehungsweise seine physiologisch verträglichen Salze wie das Natrium- oder Ammoniumsalz oder das Zinkmorcaptid, ferner Dithioerythrol, Panthetein, Disulfiram oder Dimercaptosuccinat verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als antibakteriell wirkende Substanz Neomycin, Polymyxin-B, Gentamycin, Tobramycin, Paromomycin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Nitrofuranzon-Derivate,Tyrotricin, Fusidsäure, Amphomycin, ferner Penicillin oder Cephalosporin-Derivate verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als entzündungshemmende Substanz synthetische Corticoide, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethazon, Fluoclvnolon, Fludroxycorticoide, Cortisonacetat, Triamcinolonacetonid, Mazipredonchlorid oder Beclomethazon-dipropionat verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als keratolytischa Substanz Salicylsäure oder ihre Derivate, Benzoesäure, Trethionin odor Resorcinol verwendet werden.