DD268114A3 - Verfahren zur Herstellung von bioaktiven Implantatmaterialien - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bioaktiven Implantatmaterialien fuer den Ersatz von Hartgewebe auf der Grundlage eines synthetischen Polymerprodukts und eines calciumphosphathaltigen Materials. Gemaess dem Ziel der Erfindung, ein gut bearbeitbares Implantatmaterial mit an das koerpereigene Hartgewebe angepassten mechanischen Eigenschaften und der Faehigkeit zur komplikationslosen biologischen Integration in das Koerpermedium bereitzustellen, werden erfindungsgemaess ein Polyurethan-Zweikomponentensystem, wovon eine Komponente vorzugsweise ein NCO-terminiertes Praeaddukt darstellt, mit einem Gehalt an natuerlichen Fettsaeuren und/oder hoher Hydrophilie, und ein bioaktives anorganisches Material im Gewichtsverhaeltnis Polymer zu Mineral von 4:1 bis 1:4 ausgehaertet. Die Bioaktivitaet der erfindungsgemaess hergestellten Implantatmaterialien erstreckt sich insbesondere auf die Induktion der Neubildung von Hartgewebe und ermoeglicht damit einen bindegewebsfreien Verbund von Implantat und Hartgewebe. Speziell in der HNO-, Zahn-, Mund- und Kiefernheilkunde sowie in der Orthopaedie ist eine breite Anwendung des gekennzeichneten Implantatmaterials gegeben.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bioaktiven Implantatmaterialien für den Ersatz von Hartgewebe durch Umsetzung von Polymervorprodukten mit einem calciumphosphathaltigen bioaktiven Material. Die Bioaktivität erstreckt sich insbesondere auf die Induktion dar Neubildung von Hartgewebe und ermöglicht damit einen bindegewebsfreien Verbund von Implantat und körpereigenem Gewebe. Damit und durch die Möglichkeit der Anpassung der mechanischen Eigenschaften des Implantatmatei ieis an die des körpereigenen Hartgewebes wird eine homogene Integration des Implantatmaterials erreicht, die nach Einheilung dessen volle Funktionsfähigkeit für einen langen Zeitraum gewährleistet. Auch bei größeren Hartgewebedefekten kann das Material zur Anwendung kommen. Spezieil in der HNO-, Zahn-, Mund- und Kiefernheilkunde sowie in der Orthopädie ist eine breite Anwendung des vorgeschlagenen Implantatmaterials gegeben.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Polyurethane sind als an sich gut biokompatible Polymere bekannt. Ihre Verwendung als Implantatmaterial nimmt zu, allerdings werden diese Produkte ausschließlich in Weichgewebe implantiert. Einen Überblick über die in der Medizin verwenduten Polyurethane gibt L. KRONENTHAL „Polymers in medizin and surgery", Plenum Press, New York, 1975. Die Anwendung von elastischen Polyurethanen, auch als Weichgewebsimplantate ist ausführlich in D. J. Lyman, Int. J. Polym. Mater., 1977/5, S. 211, dargestellt. Für die Verwendung von Polyurethanen als Hartgewebssubstitute finden sich in der Literatur nur wenige Angaben. So wird z. B. in J. Dent. Res. !57 (1978) 563 ein Polyetherpolyurethan als Kieferimplantat empfohlen, ohne daß jedoch auf die Anwendung eingegangen wird. Der Einsatz eines Polyurethanschaumsystems als Knochenzement wurde schon 1960 versucht, jedoch als wenig erfolgreich nicht weiter fortgesetzt. Alle genannten Polyurethan-Systeme sind füllstofffrei. In neuerer Zeit wurde die Notwendigkeit der Mineralisierung bei der Ausbildung neuen Knochengewebes als wichtig erkannt. Dabei wurde davon ausgegangen, daß fur die Regeneration von Knochensubstanzen das Material H\ droxyl-Apatit notwendig ist. Diese Substanz wirkt dabei offenbar als Ansatzpunkt für den Eiweißkörper der Nnochenmasse. Ausgehend von den Apatitkeimen wird also ein vollständiger Knochen aufgebaut. Dabei werden gleichzeitig auch Verbindungen zu noch

vorhandenen Knochenfracmonten hergestellt. Es war deshalb Gegenstand einer Reihe von Erfindungen, Apatit und apatnähnliche anorganische Substanzen als Implantat zur Verfügung zu «teilen, so daß einerseits ausreichend Apatitk.iime zur Knochenneubildung zur Vorfügung stehen, andererseits jedoch das Implantatmaterial eine hinreichende Festigkeit hat. Eine besonders geeignete Methode ist die Herstellung eines entsprechenden Glases, das un'.er bestimmten Temperuiurbedinyungen zur Kristallisation gebracht wird.

Obwohl solche Implantatmaterialien spaltfrei ohne Bindegewebe mit dem Hartgewebe ν /wachsen, besteht ihr großer Nachteil in den zum natürlichen Hartgewebe sehr unterschiedlichen mechanischen Eigenschaften, wie Härte und Sprödigkeit, und di raus resultierenden nichtkraftschlüssgen Verbindungen, so daß bei mechanischer Belastung Eigenbruch oder Bruch der Verbindungsstelle auftritt. Die Schwierigkeiten der Ver- und Bearbeitung sind a!s weitere Nachteile anzusehen. Beispiele für derartige Materialien werden in der Patentschrift nach OEOS 23 2610O angegober,.

Für die an sich naheliegende Überlegung, die oben beschriebenen bioaktiven mineralischen Materialien mit synthetischen Polymeren zu kombinieren, um die aufgezeigten Nachteile dieser mineralischen Materialien zu überwinden, werden verschiedene Lösungen vorgeschlagen.

So wird beispielsweise in der OE-OS 2620907 oinn Kombination aus Tricalciumphosphat und Acrylaten, Polyamiden bzw. Polyestern beschrieben, die als Knochenzement eingesetzt weiden kan'.i. Die GB-PS 2031450A beschreibt Kombinationen von Hydroxylapatil mit unterschiedlichen Polymeren zur Herstellung künstlicher Zähne. In der DE-OS 2821354 und der US-PS 4 222120 werden Kombinationen aus Apatitmaterial und vorzugsweise Epoxidharz als Implantatmaterial beschrieben, wobei poriges gesintertes mineralisches Material mit den Polymeren imprägniert wird. Es zeigt sxh allerdings, daß derartige Produkte zwar eine verbesserte Schlagzähigkeit aufweisen, aber nur eine unvollkommene Verbindung mit den Knochen eingehbn oder nahezu vollständig durch Bindegewebe abgekapsalt werden.

Ohne Angabe von Beispielen werden u. a. auch ohne nähere Kennzeichnung Polyurethane als Imprägniermittel beansprucht.

Wie in den Beispielen der vorliegenden Schriften belegt wird, zeigt aber die Praxis, daß eine Reihe von an sich biokompatiblen Polyurethanen zwar in analoger Weise die Schlagzähigkeit verbessern, jedoch wie andere Polymere nur einen geringen Knochenkontaktgrad zulassen.

Die nur'mäßige Verbindung zum Knochen wird in den Patentschriften DE-OS 2821354 bzw. GB-PS 2031450A sogar noch als Vorteil herausgestellt.

In der DEOS 2742128 wird ein Knochenersatzmaterial beansprucht, das aus einer Kombination eines leicht resorbierbaren Polymer« mit Calciumphosphaten besteht. Die Nachteile dieser technischen Lösung sind darin zu sehen, daß die maximale Füllstoffmenge auf 23% des Implantatmaterials beschränkt ist und damit nur ungenügende Festigkeiten erreichbar sind, und daß als Füllstoff ausschließlich Salze Verwendung finden, die bekanntermaßen wesentlich geringere Eigenfestigkeiten besitzen als z. B. die beschriebenen bioaktiven Glaskeramiken. Ein weiterer Nachteil ist, daß ausschließlich Partikel der Größe von 1 bis 20pm Verwendung finden, die bei der angestrebten Resorbierbarkeit des Polymers zwangsläufig freigesetzt werden und durch Makrophagen separiert werden, was bei größeren Partikeln bekanntlich nicht der FaIi ist.

Schließlich beschreibt die US-PS 3443261 die Bildung von knochenähnlichen Strukturen aus Collagen und Hydroxylapatit. Ein derartiges Material besitzt allerdings eine äußorst geringe Eigenfestigkeit und ist—bedingt durch den Preis von hochgereinigten Collagen — auch sehr teuer. Weiterhin zeigt sich, daß die Herstellung vorgefertigter Implantate nicht möglich ist.

Der gravierende Nachteil aller dieser bekannten technischen Lösungen besteht darin, daß ein Knochenkontakt nur an den Stellen auftritt, an denen sich bioak'.ive mineralische Substanzen an der Oberfläche befinden, so daß dio Erfüllung der Forderung nach durchgehendem Knochenkontakt nach dem geschilderten Stand der Technik ein noch ungelöstes Problem darstellt (J. Biomed.

Mat. Res. 13 (1979) 89-99).

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, ein bioaktives Implantatmaterial zur Verfügung zu stellen, daß sich durch optimale Bearbeitbarkeit, dem körpereigenen Hartgewebe angepaßte mechanische Eigenschaften und die Fähigkeit einer komplikationslosen biologischen Integration in das Körpermedium auszeichnet, wodurch ein spaltfreies Anwachsen des Implantats ohne Bindegewebseinkapselung gewährleistet und gleichzeitig eine mechanische Schädigung des gewünschten Hartgewebes sowie eine gesteigerte Bruchanfälligkeit des Implantats selbst bzw. im Bereich der Verbindungsstelle durch einen an das gesunde Hartgewebe angepaßten Modul verhindert wird.

nDarlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von bioaktiven Implantatmaterialien für den Einsatz von Hartgewebe auf der Grundlage eines synthetischen Polymerproduktes und eines calciumphcsphathaltigen bioaktiven Materials, indem erfindungsgemäß ein Polyurethan-Zweikomponentensystem mit einem Gehalt an natürlichen Fettsäuren und/oder hoher Hydropnilie mit einem bioaktiven anorganischen Material im Verhältnis der Gewichtsteile Polymer zu Mineral von 4:1 bis 1:4 zur Aushärtung gebracht wird. Vorteilhaft werden als Polyurethan-Zweikomponentensysteme entweder ein NCO-terminiortes Präaddukt und eine Polyolkomponente mit einem Gehalt bis zu 90Gew.-% natürlichen Fettsäuren oder ein NCO-terminiertes Präaddukt mit einem Polyethylenglykol der relativen Molmasse zwischen 300 und 2000 miteinander zcr Reaktion gebracht. Des weiteren besteht aber auch die Möglichkeit, ein NCO-terminiertes Präaddukt mit einer Mischung der beiden vorstehend genannten Polyole im Verhältnis ihrer Gewichtsteile von 5:1 bis 1:5 miteinander reagieren zu lassen. Als NCO-terminiertes Präaddukt kommen bevorzugt die Umsetzungsprodukte auf der Grundlage von aromatischen Diisocyanaten, wie Toluylendiisocyanat und Diphenylmethandiisocyanat, mit bis zr 60Gew.-% natürlichen Fettsäuren oder solche mit bis zu 40Gew.-% Poiyethylenglykoi der relativen Molmasse 300 bis 2000 in Betracht.

Besonders geeignete Polyolkomponenten für die erfindungsgemäße Umsetzung sind die partiellen Ester von niedermolekularen hydroxylgruppenhartigen Verbindungen, wie niedere Glykole, Hexantriol, Trimethylolpropan, Glycerol u.a., mit natürlichen Fettsät ren einer Kohlenstoffkettenlänge oberhalb 14, bevorzugt mit einer Kettenlänge zwischen 16 und 18 Kohlenstoffatomen,

beziehungsweise homogene Mischungen dieser partiellen Ester mit Rizinusöl und mehrfunktionellen Hydroxyverbindungen mit einer relativ niederen Molmasse und einem Schmelzpunkt unterhalb CO⁰C, vorzugsweise niedere Polyole, aber auch OH-terminierte Ester dieser Polyole mit Carbonsäuren mit einer Kohlens' 'Kettenlänge unterhalb 10. Als Beispiele hierfür seien Diethylenglykol, Dipropylenglykol, Butandiol-1,4 sowie deren partiell Estor mit niederen aliphatischen oder aromatischen Mono- bzw. Dicarbonsäuren genannt.

Typische Vertreter aus der Gruppe der natürlichen Fettsäuren sind Rizinolsäuro, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Dihydroxystearinsäure und Aminosäuren.

Als bioaktive Materialien im Sinne der Erfindung sind solche minearlisclien Produkte zu verstehen, die wegen ihres großen Gehalts an Calcium und Phosphat Bioaktivität aufweisen. Ais vorteilhaft haben sich insbesondere solche Produkte erwiesen, die aus einer fraktionierten bioaktiven Glaskeramik vom CaC-P₂O₆-SiO₂-TyP mit Apatit- und Wollastonit-Kristallphase bestehen. Die Partikelgröße der mineralischen Materialien liegt bei einer Korngröße zwischen 20μηι und 500pm, vorteilhafterweise zwischen 30μιη und 200pm, und im Falle von bioaktiven Fasern beziehungsweise von bioaktiver Seide bei Faserdurchmes'iern zwischen 2 pm und 100pm, insbesondere aber bei Durchmessern in den Grenzen von 4pm und 30pm.

Die hergestellten Implantatmateridlien haben sich als gut verarbeitbar und hoch bioaktiv erwieser.. Je nach de:n Anteil der einzelnen gekennzeichneten Komponenten lassen sich die mechanischen Eigenschaften der resultierenden Kombinationen in dem weiten Bereich zwischen den Polymereigenschaften einerseits und den Mineraleigenschaften andererseits einstellen und so an den jeweils geforderten Modul der Implantatumgebung anpassen. Beispielsweise ist es möglich, don Ε-Modul von 1 · 10³ bis 60 10⁷ N/mm² zu variieren und diesen so den durchschnittlichen Werten von Knorpel und Knochen problemlos anzupassen. Die Bearbeitbarkeit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Implantatmaterialien entspricht etwa der an sich als gut zu bezeichnenden Bearbeitbarkeit von Polyurethanwerkstoffen. Sie wird bei niedrigen mineralischen Anteilen durch diesen Anteil kaum gemindert und ist bei hohen mineralischen Anteilen durch den auch nur geringen Polymeranteil gegenüber der Verarbeitbarkeit reiner mineralischer Produkte deutlich verbessert.

Die Herstellung der bioaktiven Implantatmaterialien gemäß der Erfindung erfolgt in der Regel durch Vermischen eines oder beider Teile des Polyurethan-Zweikomponentensystems mit dem mineralischen Anteil und nachfolgende Härtung des Gesamtsystems nach den Regeln der Polyurethanchomie. Für die unterschiedlichen hormon von Implantaten sind günstigenfalls auch entsprechende Gießformen einzusetzen. Daneben ist auch die Fertigung von Halbzeugen und die nachfolgende mechanische Bearbeitung der Rohlinge möglich, so daß die Zahl unterschiedlicher Formen für verschiedene praktische Größen auf einen geringen Umfang begrenzt werden kann.

Der gravierende Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Implantatmaterialien is; ihre überraschend festzustellende synergistisch gesteigerte Biokompatibilität. Die aufgefundenen Materialien zeigen bei der Einbettung in Knochengewebe keine Bindegewebseinkapselung, wie sie im allgemeinen bei üblichen Verbunden beobachtet wird, sondern verwachsen innerhalb kurzer Zeit spaltfrei mit dem gesunden Hartgewebe. Der Knochonkontaktgrad liegt dabei weiter über dem, der der Fläche der freiliegenden mineralischen Substanzen entsprich', und erreicht in der Regel die bei reinen bioaktiven Stoffen beobachteten Werte. Überraschend wird sogar schon durch bioaktiven Materialien zu beobachtende spaltfreie Einwachsen in die Implantatumgebung deutlich beschleunigt. Umgekehrt zeigen Polyurethane mit geringen Anteilen bioaktiver anorganischer Materialien eine deutlich gesteigerte Gewebefreundlichkeit, die sich durch zunehmende Mineralisierung des Polyurethans offenbart und damit zu einer Erhöhung der Haftfestigkeit am Knochen führt.

Obwohl Polyurethane als an sich gut biokompatibel gelten, sind nicht alle Polyurethansysteme für die Gewinnung der erfindungsgemäß hergestellten Implantatmaterialien geeignet. Es hat sich gezeigt, daß der wichtige Effekt des spaltfreien Anwachsens besonders bei den Polyurethanen in Erscheinung tritt, die entweder natürliche Fettsäuren enthalten oder durch eine besonders hohe Hydrophilie gekennzeichnet sind, was im letzteren Falle beispielsweise durch einen großen Anteil an Polyethylenglykolsegmente" Irr Polymeren hervorgerufen wird. Demgegenüber tritt bt i anderen Polyurethanen im allgemeinen kein homogenes Einwachsen einer entsprechenden Polymer-Mineml-Kombination auf, sondern es ist häufig eine 3indegewebskapselung zu beobachten. Es versteht sich, daß die verwendeten Polyurethansysteme für die Gewinnung der Implantatmaterialien den üblichen Bedingungen medizinischer Reinheit entsprechen müssen.

Für die Anwendung des aufgezeigten Implantatmaterials bei pathologischen Veränderungen des Hartgewebes ei gibt sich als zusätzliche Möglichkeit, das erfindungsgemäß hergestellte Material durch Zugabe von entsprechend wirksamen Pharmaka zusätzlich zu erweitern. Gegenüber bekannten Verfahren, z. B. bei der Behandlung von Osteomyelitis, kann so das therapeutische System vorteilhaft im Hartgewebe verbleiben.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

40g eines nach einer üblichen Technologie hergestellten bioaktiven glaskeramischen Materials vom CaO-P₂O₆-SiO₂-Typ mit Apatit- und Wollastonit-Kristallphase einer mittleren Korngröße von 80 bis 120pm werden mit 40 pm eines aus Rizinusöl und Toluylendiisocyanat hergestellten Präadduktes (NCO-Äquivalentgewicht 280) und 20g eines durch teilweise Umesterung von P^:zinusöl mit Trimethylolpropan hergestellten Polyols (OH-Zahl 400) zu einem füllstoffhaltigen Polyurethangießhai ζ innig vermischt. Die resultierende gießfähige Mischung wird in Formen bei 40°C gehärtet. Die nach 48 Stunden ausgeschnittenen Prüfkörper der Abmessung 5 χ 5 χ 5mm werden unter sterilen Bedingungen in die Tibia von Minischweinen implantiert. Nach einer Liegedauer von 8 Monaten ist an den Prüfkörpern eine Zone des unmittelbaren Knochenimplantatverbundes (Knochenkontaktgrad) zwischen 85 und 100% festzustellen.

Beispiel 2 — Vergleichsbeispiel

40g des in Beispiel 1 beschriebenen bioaktiven glaskeramischen Materials werden mit 60g eines für handelsübliche Knochenzemente verwendeten Polymers auf Basis Methylmethacrylat innig vermischt. Nach dem Vermischen wird die breiartige Substanz in Formen bei Raumterrperatur ausgehärtet. Die nach 24 Stunden ausgearbeiteten Prüfkörper rier Groß» 5 x 5 x 5mm werden unter sterilen Bedingungen analog Beispiel 1 implantiert. Narh einer Liegedauer von 8 Monaten läßt si:h am präparierten Knochen durch ESMA-Untersuchungen eine Zone des Knochenimplantatverbundes von lediglich 10% feststellen.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von bioaktiven !mplantatmaterialien für den Ersatz von Hartgewebe auf der Grundlage eines synthetischen Polymerproduktes und eines calciumphosphathaltigen bioaktiven Materials, gekennzeichnet dadurch, daß ein Polyurethan-Zweikomponentensystem mit einem Gehalt an natürlichen Fettsäuren und/oder hoher Hydrophilie mit einem bioaktiven anorganischen Material im Verhältnis der Gewichtsteile Polymer zur Mineral von 4:1 bis 1:4 zur Aushärtung gebracht wird.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Polyurethan-Zweikomponentensystem ein NCO-terminiertes Präaddukt und eine Polyolkomponente mit einem Gehalt bis zu 90Gew.-% natürlichen Fettsäuren oder ein NCO-terminiertes Präaddukt mit einem Polyethylenglykol der relativen Molmasse zwischen 300 und 2000 oder ein NCO-terminiertes Präaddukt mit einer Mischung der beiden Polyole im Verhältnis ihrer Gewichtsteile 5:1 bis 1:5 zur Reaktion gebracht werden.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2. gekennzeichnet dadurch, daß als NCO-terminierte Präaddukte solche auf der Grundlage von aromatischen Diisocyanaten mit bis zu 60 Gew.-% natürlichen Fettsäuren oder solche mit bis zu 40Gew.-% Polyethylenglykol der relativer. M almasse 300 bis 2000 zur Anwendung gelangen.

4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Polyolkomponente partielle Ester von niedermolekularen hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen mit natürlichen Fettsäuren einer Ko*hlenstoffkettenlänge oberhalb 14 allein oder deren homogene Mischungen mit Rizinusöl und mehrfunktioneJlen Hydroxyverbindungen mit einer relativ niederen Molmasse und einem Schmelzpunkt unterhalb 90°C verwendet werden.

5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als natürliche Fettsäuren Rizinolsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Dihydroxystearinsäure oder Aminosäuren eingesetzt werden.

6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß das bioaktive Material ein glaskeramisches Material vom CaO-P₂O₅-SiO₂-TyP mit Apatit- und Wollastonit-Kristallphase' darstellt.

7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß ein gekörntes bioaktives Material mit einer mittleren Korngröße zwischen 20μητι und 500μηη, vorzugsweise zwischen 30 μηη und 200μιη, verwendet wird.

8. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß ein bioaktives Material in Faserform mit Durchmessertoleranzen zwischen 2μηη und 100μηη, vorzugsweise zwischen 4μηη und 30μηΊ, verwendet wird.