DD268130A3 - Verwendung einer bioaktiven Polymer-Mineral-Mischung - Google Patents

Abstract

Zur Behandlung von Hartgewebsdefekten im Organismus wird die Verwendung einer bioaktiven Polymer-Mineral-Mischung vorgeschlagen, die erfindungsgemaess aus einem Polyurethan-Reaktivsystem auf Basis eines NCO-terminierten Praepolymers und eines medizinisch reinen Polyester- und/oder Polyetheralkohols sowie einem bioaktiven Mineral, vorzugsweise in Form eines glaskeramischen Materials vom CaOP2O5SiO2-Typ mit Apatit- und Wollastonit-Kristallphase, besteht und in noch plastischem Zustand in den Hohlraum des Hartgewebes eingebracht und in vivo ausgehaertet wird. Die physiologisch unbedenkliche bioaktive Mischung ist gut verarbeitbar und haertet schrumpfarm bei nur geringer Waermeentwicklung in relativ kurzer Zeit aus. Sie besitzt im ausgehaerteten Zustand zum Hartgewebe angepasste mechanische Eigenschaften und zeichnet sich fernerhin durch eine hohe Adhaesion, gegebenenfalls auch gegenueber zusaetzlich eingebrachten metallischen bzw. keramischen Implantaten aus. Die Bioaktivitaet der Mischung erstreckt sich insbesondere auf die Neubildung von Hartgewebe, wobei bindegewebsfreie Verbunde zwischen Knochen und Ersatzmaterial auch unter mechanischer Belastung entstehen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer bioaktiven Polymer-Mineral-Mischung zur direkten Behandlung von Hartgewebsdefekten irr Organismus. Die Mischung auf der Grundlage eines synthetischen Polymerproduktes und eines chlciumphosphathaltigen bioaktiven Materials zeichnet sich im besonderen dadurch aus, daß diese sowohl im flüssigen beziehungsweise breiartigen als auch im ausgehäiteten festen Zustand eine hohe Adhäsion zum natürlichen Hartgewebe wie auch zu Metallen. Keramik und verschiedenen Kunststoffen besitzt. Damit ist diese Mischung speziell als Knochenzement zur Fixierung von Implantaten geeignet, wobei eine sehr geringe Schrumpfung und eine mäßige Wärmeentwicklung bei der Aushärtung gegenüber herkömmlichen Rezepturen weitere Vorteile darstellen. Die Aushärtungszeit kann jeweils medizinisch optimal eingestellt werden. Die Bioaktivität erstreckt sich vor allem auf die Neubildung von Hartgewebe, wobei bindegewebsfreie Verbünde zwischen Knochen und Ersatzmaterial auch unter mechanischer Belastung entstehen. Aufgrund eines auf das Hartgewebe abgestimmten Moduls und einer hohen Eigenfestigkeit der ausgehärteten Mischung ist diese auch geeignet, als tragfähiges Knochenersatzmaterial bei vorangegangenen Resektionen und zur Erhöhung der inneren Stabilität geschädigter Knochen in vivo bei gleichzeitige Formgebung eingesetzt zu ν /erden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der Knochenchirurgie — Orthopädie und Kiefer-Gesichtschirurgie — wird zur Zeit das Verankern von festen Implantaten, wie Gelenkprothesen und Osteosynthesematerial, entweder mit Hilfe eines Zemer.ts, beispielsweise Methylmothacrylat, das in situ polymerisiert wird, oder mit Hilfe von Metallschrauben oder Nägeln bei der Osteosynthese erreicht. Die noch im ausgehärteten Zement enthaltenen Monomeren sind jedoch häufig toxisch und die verwendeten Verbindungselemente sind andererseits wenig biokompatibel und müssen demzufolge möglichst wieder entfernt werden. Aufgrund dieser Nachteile der verschiedenen Behandlungen arbeitet man in den letzten Jahren verstärkt daran, zementfreie Verankerungen beziehungsweise resorbierbare Implantatmaterialien für joweils effektivere Therapien einzusetzen. Dabei zeigt sich beispielsweise, daß zementfreie Verankerungen von Hüftgelenkendoprothasen oft mit intraoperativen Femurschaftsprengungen verbunden sind. Darüber hinaus er Ordern zementfreie Verankerungen die Verwendung eines bioinerten Prothesenmaterials, wie Titan oder Aluminiumoxidkeramik, wobei letzteres Material aufgrund seiner Sprödigkeit nur im Verbund mit Metallen genutzt werden kann. Die Einheilung der zementfreien Verankerung ist dabei langwierig und in der Regel mit der Bildung einer bindegewebigen Trennschicht verbunden. Um die Bildung der bindegewebigen Trennschicht zu unterdrücken, werden vielfach Versuche unternommen, durch eine bioaktive Beschichtung die Einheilung und den resultierenden Knochenverbund zu verbessern. Durch apatitähnlicho Mineralien sind bisher günstigere Ergebnisse hinsichtlich eines guten Knochenverbundes erreicht worden. K.Deutscher berichtete in „Symposium über Biomaterialien", erschienen 1981 bei Gentner-Verlag Scuttgart, daß Bioglaskeramikimplantau bei Ausstoßversuchen etwa 6N/mm² Scherfestigkeit aufweisen. Dennoch b< sitzen derartige zementfreie Implantate neben häufigen Komplikationen bei Reimplantationen, die aufgrund von Abnuizungserscneinungen im

Mittel nach 8 bis 10 Jahren erforderlich werden, den entscheidenden Nachteil, daß die für das Einwachsen erforderliche lange Ruhigstelluno, klinisch nur selten vertretbar ist.

Dementsprechend hut es nicht an Versuchen gefohlt, dem bisher eingesetzten Knochenzement auf Basis von Acrylaten bioaktive Füllstoffe zuzusetzen, um den Vorteil des guten Knochenverbundes zwischen biokeramischem Füllstoff und Hartgewebe für die Verankerung von Prothesen zu nutzen. In diesem Sinne beschreibt beispielsweise dio DE-OS 2620907 eine Kombination aus Tricalciumphosphat und Acrylaten für den Einsatz als Knochenzement. Der wesentliche Nachteil dieser bekannten teer ,schon Lösung besteht jedoch darin, daß Knochenkontakt nur an den Stellen auftritt, an denen bioaktive mineralische Substanzen sich an der Grenzfläche des erhärteten Zements zum Hartgewebe befinden, während der Kontakt zwischen dem Polymermaterial und dem Hartgewebe durch Bindegewebe getrennt wird. Weiterhin sind bei dieser technischen Li sung die Probleme der freigesetzten Reaktionswärme und der Toxizität des Monomeren, die als knochenschädigenda Faktoren auftreten, nicht gelöst. Darüber hinaus weisen solche Produkte auch eine erhebliche Schrumpfung auf, die der Bildung eines spaltfreien Verbundes wenig zuträglich ist.

Auch Knochenklebstoffe auf der Basis von Polyurethanen, wie sie bei L. Kronenthal „Polymers in medicin and surgery", Plenum Press, New York 1975, erwähnt werden, haben sich in dor Vergangenheit nicht bewährt. Die schon 1960 durchgeführten Versuche wurden nicht weiter fortgesetzt.

Erfolgreicher war demgegenüber der Einsatz von Weichgewebsklebstoffen auf der Basis von Polyurethanen, wie sie in der DE-OS 2617404 beschrieben werden. Derartige Produkte sind außerordentlich elastisch und porös, so daß sie im Organismus vom Gewebe leirht durchwachsen werden. Als Knochenzement sind sie jedoch aufgrund fehlender Festigkeit nicht geeignet; alle genanntei > Polyurethane werden füllstofffrei eingesetzt.

Ziel der Erfindung

Es ist ZJeI der Erfindung, ein im Organismus schrumpfarm und nur mit geringer Wärmeentwicklung aushärtendes, bei der Applikation wie im ausgehärteten Zustand physiologisch unbedenkliches Gemisch aufzuzeigen, das sich durch optimale Verarbeitbarkeit, durch eine hohe Adhäsion gegenüber metallischen und keramischen Implantatmaterialien, durch im ausgehärteten Zustand dem Hartgewebe angepaßte mechanische Eigenschaften und durch die Fähigkeit einer komplikationslosen biologischen Integration in das Körpermedium auszeichnet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel wird erreicht durch Verwendung einer bioaktiven Polymer-Mineral-Mischung auf der Grundlage eines synthetischen Polymerproduktes und eines calciumphosphathaltigen bioaktiven Materials zur direkten Behandlung von Hartgewebsdefokten. indem erfindungsqemäß die aus einem Polyurethan-Reaktivsystem und bioaktivem Mineral bestehende Mischung in noch hochviskosem und plastischem Zustand in den Hohlraum des Hartgewebes eingebracht und in vivo ausgehärtet wird. Die im Polyurethan-Heaktivsystem enthaltene Pc'yisocyanatkomponente ist din NCO-terminiertes Präpolymer auf Basis eines niedermolekularen, vorzugsweise aromatischen Diisocyanats, beispielsweise Toluylendiisocyanat und Diphenylmethandiisocyanat, und eines Polyesteralkohols auf Basis natürlicher Fettsäuron und/oder eines hydrophilen Polyotherpolyols. Als Polyolkomponente des Polyurethan-Reaktivsystems sind Polyesteralkohole auf Basis natürlicher Fettsäuren, wie Rizinolsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Dihydroxystearinsäure oder Aminosäuren, beziehungsweise Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykol un-^{4 r}olypropylenglykol, mit einer relativen Molmasse zwischen 300 unhd 2000 beziehungsweise eine mehrfunktionelle Hydroxylverbindung mit einer relativ niederen Molmasse und einem Schmelzpunkt unterhalb 90°C enthalten. In speziellen Fällen können aber auch homogene Mischungen diosor Komponenten als Polyol in dem Reaktivsystem enthalten sein.

Unter bioaktivem Mineral im Sinne der Erfindung sind insbesondere solche Produkte zu verstehen, die aufgrund ihres hohen Gehalts an Calcium und Phosphat Bioaktivität besitzen. Als besonders vorteilhaft hat sich dafür ein fraktioniertes glaskeramisches Material vom CaO-P₂O₅-SiO₂-TyP mit Apatit- und Wollastonit-Kristallphase erwiesen. Die Partikelgröße des verwendeten bioaktiven Minerals liegt zwischen 30 und 500pm und im Falle des Einsatzes von bioaktiven Fasern besitzen diese einen Durchmesser zwischen 1 und 20μ bei einem Verhältnis Faserlänge zu Faserdurchmesser von 20:1 bis 1000:1. Die mechanischen Eigenschaften des ausgehärteten Materials können durch den Anteil des bioaktiven Materials in einem weiten Bereich variiert und so an die Implantatumgebung angepaßt werden. Eine weitere Variationsmöglichkeit beste.V. in der Wahl des verwendeten Polyols hinsichtlich Typ und Kettenlänge sowie durch den Einsatz unterschiedlicher Mischungen dieser Polyole. Im Rahmen dieser Variationsbreite kann beispielsweise der Ε-Modul zwischen 1 · 10³ und 60 · 10³ N/mrr² eingestellt und so den durchschnittlichen Werten von Knorpel und Knochen problemlos angepaßt werden.

Die Zubereitung der Polymer-Mineral-Mischung erfolgt vo-teilhaft in der Weise, daß zunächst das bioaktive Mineral und die für medizinisch reine Polyurethane geeigneten Polyolkomponente innig miteinander vermischt werden, wobei der Feststoffanteil zwischen 90 und 20Ma.-% und entsprechend der Polyclanceil zwischen 10 und 80 Ma.-% betragen kann, und dann die je nach der Zusammensetzung resultierende flüssige bis breiige Mischung mit der äquivalenten Menge an NCO-terminiertem Präpolymer zur Reaktion gebrat, nt wird. Die erfindungsgemäß» Verwendung der erhaltenen Polymer-Mineral-Mischung geschieht anschließend einfach so, daß das noch hochviskose beziehungsweise in plastischem Zustand befindliche System in einen vorbereiteten Hohlraum des zu behandelnden Hartgewebes eingebracht und ohne weitere Beeinflussung in vivo ausgehärtet wird. Die Vernetzungsreaktion und damit die Aushärtung des Gesamtsystems geschieht schnell, schrumpfarm und, was von besonderem Vorteil ist, mit nur geringer Wärmeentwicklung.

In entsprechend notwendigen Fällen beucht auch die Möglichkeit, in das noch plastische Reaktivsystem mit bioaktivem Material zusätzlich metallische oder keramische Implantato einzubringen, die dann beim Aushärten des Gesamtsystems in der angebrachten Stellung fixiert werden. Auf diese Weise kann die Mischung beispielsweise auch zur Fixierung von Hüftgelenksendoprothesen verwendet werden.

Ein charakteristisches Merkmal der erfindunosgemä3 gekennzeichneten Mischung besteht in einer überraschenden katalytischen Wirkung des bioaktiven Minerals auf dia Härtungsgeschwindigkeit dor Polymermatrix. Dadurch ist es möglich, auch ohne Katalysatoren eine in vivo schnell aushärtende Polymer-Mineral-Mischung zur Verfügung zu stellen, die die für den jeweiligen Anwendungsfall gefordeite mechanische Mindestfestigkeit bereits schon inii.irhalb einer Stunde erreicht. Als gravierender Vorteil der erfindungsgemäßen Lehra erweist sich jedoch ihro üborraschendoiweise synergistisch gesteigerte Biokompatibilität. Sü zeigen dio aufgefundenen Mischungen bei der in vivo-Anwendung im Knochengewebe nach der Aushärtung koine Bindegewebseinkapselung, wie sie im allgemeinen bsi den herkömmlichem Methacrylat-Zementen beobachtet wird, sondern verwachsen auch unter mechanischer Wechselbeanspruchung in relativ kurzer Zeit spaltfrei mit dom gesunden Hartgewebe. Aufgrund des spaltfroien Einv. achsens des Knochens in die ausgehärtete Mischung kann eine Langzeitstabilität ohne Bildung von Abriebpartikaln gewährleistet werden.

Ausführungsbaispiele Beispiel 1

1000g eines Polypropylenglykols mit der relativen Molmasse 1 (Ό0 werden durch Lösen in 10JOg Ethanol, Filtrieren der erhaltenen Lösung, Fällen mit 3000g Wasser, Abtrennen der wäßrigen Lösung und Trocknen der ausgefallenen Flüssigkeit gereinigt. Anschließend werden 100g {0,2 Äquivalente) des so gereinigten Polyols mit 36g (0,4 Äquivalente) destilliertem Toluylendiisocyanat bei 80°C zu einem NCO-terminierten Präaddukt umgesetzt.

Für die als Knoche lzement verwendete Polymer-Mineral-Mischung werden zunächst 2g Trimethylolpropan und 18g eines trockenen, nach ei \er üblichen Technologie hergestellten bioaktiven glaskeramischen Materials vom CaO-P₂O₆-SiO₂-TyP mit Apatit- und WoIIa Jtonit-Krist illphase miteinander vermischt und danach 35g des aus Polypropylt nglykol hergestellten NCO-terminierten Praaddukts zugegeben. Nach innigem Vermischen der Komponenten werden mit der resultierenden pastenartigen Mischung innerhalb von 10 Minuten mehrere würfelförmige AI₂O₃-lmplantate der Größe 5 χ 5 χ 5imTibia-Knocheneines Schweines einzementiert. Die Maximaltemperatur der Polymer-Mineral-Mischung beträgt 45⁰C, die Schrumpfung bei der Aushärtung — gemessen in einer geeigneten Form — liegt unterhalb 1 %. Bereits nach 45 Minuten werden etwa 80% der Endfestigkeit erreicht. Nach 48 Stunden besitzen die Prüfkörper eine Zugfestigkeit von 62 N/mm² bei riner Bruchdehnung von 9,8% im Mittel. Die durch diesen Zement erreichte elastische Einbettung der AI₂O3-lmplantate liefen Festigkeitswerte bei Ausstoßversuchen nach 6monatiger Liegezeit im Versuchstier von durchschnittlich 12 N/mm²; bezogen auf die durch Scherung beanspruchte Prüfkörperfläche.

Die histologischen Untersuchungen weisen eine komplikations öse Einheilung und einen nahezu bindegewebsfreien Übergang zwischen Knochen und Zement nach. Die toxikologische Untersuchung eines durch Vermählen des erhärteten Zements hergestellten Pulvers ergibt, daß das Wachstum einer speziellen Hühnerembryonenteilkultur in einer wäßrigen Suspension des Zementpulvers gegenüber einer Vergleich:.Kultur stimuliert wird.

Beispiel 2

6,8g Rizinusöl werden mit 7,3g Diphenylmethandiisocyanat bei 6O⁰C zu einem NCO-terminierten Präpolymer umgesetzt. Als Polyolkomponente werden für die Einbettung von Implantaten ein Gemisch aus 20g des in Beispiel 1 genannten bioaktiven Materials mit 8g eines Polyethylenglykols der relativen Molmasse 400 eingesetzt.

Dts ebenfalls in vivo cushärtende Gemisch aus Polyolkomponente und NCO-terminiertem Präpolymer erreicht eine Maximaltemperatur von 51 °C; die Schrumpfung beträgt weniger alf 1 %. Ein durch Mahlctn hergestelltes Zementpulver erweist sich analog Beispiel 1 als stimulierend auf das Wachstum der Hühnerembryonenteilkuitur.

Beispiel 3 — Vergleichsbeispiel

40g der festen Komponente einer handelsüblichen Methacrylatrezeptur und 20 ml der zugehörigen Monomerkcmponentewerden miteinander innig vermischt. Mit der erhaltenen pastenartigen Mischung werden mehrere würfelartige Implantate in die

Tibia des Versuchstieres einzementiert. Die Maximaltemperatur der Mischung beträgt 78⁰C, die Schrumpfung (gemessen in

einer Form) liegt im Bereich zwichen 4,5 und 4,8%. Die nach 48 Stunden gemessene Zugfestigkeit erreicht einen Wert von45N/mm² bei einer Bruchdehnung von 2,5%. Die durch diesen Zustand erzielte Einbettung der Proben liefert lediglich 4N/mm²

Scherfestigkeit bei Aussioßversuchen nach 6monatiger Liegezeit. Histologische Untersuchungen weisen eine komplikationslose Einheilung mit einer beträchtlichen Bindegewebskapselung des Zementsauf. Eine durch Zermahlen des Zements und Suspendieren des Pulvers in Wasser hergestellte Prüfflüssigkeit inhibierte das Wachstum der Hühnerembryonenteilkultur gegenüber einer Blindprobe. Damit sind Abriebprodukte aus diesem Knochenzement als teilweise toxisch einzuordnen.

Claims (7)

1. Verwendung einer bioaktiven Polymer-Mineral-Mischung auf de' Grundlage eines synthetischen Polymerproduktes und eines calciumphosphathaltigen bioaktiven Materials zur direkten Behandlung von Hartgewebsdefekten, gekennzeichnet dadurch, daß die aus einem Polyurethan-Reaktivsystem und bioaktivem Mineral bestehende Mischung in noch hochviskosem und plastischen-. Zustand in den Hohlraum des Hartgewebes eingebracht und in vivo ausgehärtet wird.

2. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Polyisocyanatkomponente im Polyurethan-Reaktivsystem ein NCO-terminiertes Präpolymer auf Ei.isis eines niedermolekularen, vorzugsweise aromatischen Diisocyanats und eines Polyesteralkohols auf Basis natürlicher Fettsäuren und/oder eines hydrophilen Polyetherglykols enthalten ist.

3. Verwendung nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Polyolkomponente im Polyurethan-Reaktivsystem ein Polyesteralkohol auf Basis natürlicher Fettsäuren beziehungsweise ein Polyalkylenglykol mit einer relativen Molmasse zwischen 300 und 2000 beziehungsweise eine mehrfunktionelle Hydroxylverbindung mit einer relativ niederen Molmasse und einem Schmelzpunkt unterhalb 90⁰C enthalten ist.

4. Verwendung nach Punkt 1 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß als natürliche Fettsäuren Rizinolsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Dihydroxystearinsäure oder Aminosäuren eingesetzt werden.

5. Verwendung nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Polyalkylengiy! öl Polyethylenun'd/oder -propylenglykol eingesetzt wird.

6. Verwendung nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß als bioaktives Mineral ein glaskeramisches Material vom CaO-P₂O₆-SiO₂-TyP mit Apatit- und Wollastonit-Kristallphase enthalten ist.

7. Verwendung nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß der Mischung aus bioaktivem Mineral und NCO-terminiertem Präpolymer therapeutisch wirksame Substanzen beigefügt sind.