DD154015A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen Benzimidazol-Derivaten, die wertvolle anthelmintische Wirkungen aufweisen. Beispielsweise wird 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazolmit Kaliumrhodanit in Essigsaeure und Chlorgas umgesetzt, um 5(6)-Thiocyanato-2-(methylcarbonyl-amino)-benzimidazol zu erhalten. Die Benzimidazole haben die allgemeine Formel I, in der R hoch 1 H, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl, R hoch 5 Amino und R hoch 6 Thiocyanato oder -S-R hoch 4 bedeuten. Die Bedeutung von R hoch 4 ist dem Erfindungsanspruch zu entnehmen. DD#AP

Description

14 178 58 . /j~

. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen Benzimidazol-Derivateh.

Die genannten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I_c

R Wasserstoff, Halogen C-, ^. .Alkyl, Cj^ ,-Alkoxy oder Trifluoermethyl,

R Amino oder C₁ . . -_Alkoxycarbonylamino ,

R Thiocyanato oder eine Gruppe dar Formel -S-R bedeuten, wo

R ein vereinsamtes Elektronenpaar bedeutet, in welchem Fall ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallkation mit dem negativen Schwefel ein Salz bildet, oder R Wasserstoff, ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom, eine C^ ^. ,.-Alkyl, V·, . . _&-Alkenyl» Ο-, . . ,^Älkynil, eine Cyclohexyl, Ebenzyl- oder 2-Phenyläthylgruppe bedeutet.

_ ρ „

Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen«

Charakteristik der bekannten^j^chinij^chen, Lösungen:

5 Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Aminogruppe steht, sowie deren Salze sind neu.

Es ist bekannt, daß einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle anthelminthische Wirkungen aufweisen. Andere Vertreter der Verbindungen der Erfindung stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung solcher Verbindungen dar.

Ein industrielles brauchbares V_erfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für eine Thiocyanatgruppe steht, ist nicht bekannt. Ein Verf uren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der HU-PS 159 beschrieben. Nach diesem Verfahren wird das 5(6)-Thiocyanato· 2-methoxycarbonyl-amino~benzimidazol hergestellt, indem man das l-Amino-2-nitro-4-thiocyanato in konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von -40 C mit in großem Oberschuß verwendeten Zinn(II)-chlorid reduziert, das entstandene 1^-Diamino-^-thiocyanato-benzol aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert und in einem wäßrigen essigsaurem Medium bei Mercaptanentwicklung mit 1,2-bis-(Methoxycarbonyl)-S-methyl-isothiocarbamid umsetzt. Das Verfahren ist einerseits wegen des hohen Preises der Ausgangsstoffe ^~2inn(II)~chlorid_{ 1,3~bis-(methoxycarbonyl)-S-methyl-isothiocarbamad7 und cindererseits wegen der Unuveltschutzpr bleme mit Nachteilen verbunden und ist deshalb industriell nicht anwendbar. . .

Die unmittelbare Rhodänierung von 2-Benz:3.midazolyl-carbamaten der allgemeinen Formel II war bisher nicht bekannt. Obwohl in der Literatur /""s.Patni ϊ "The Chemistry of Cyanates

and their Thio Derivatives" Part 2.S. 937 (1977), Wiley: Pharmazie 32(4), I95 (1977) die Rhodanierung von zahlreichen heterocyclischen Verbindungen beschrieben ist, wurde bei Behzimidazol-Derivaten bisher hoch nicht mit einer Rhodanierung gearbeitet. Auch die der Rhodanierung chemisch sehr nahestehende Halogenierung der 2-Benzimidazazolyl- · carbamate wurde in der Literatur nicht erwähnt. Zwar ist die Halogenierung von in der 2-Stellung substituierten Benzimidazolen eines anderen Typs beschrieben, jedoch führt die Halogenierung zu einem Gemisch von verschiedenen Produkten, so zu 4(7)-Halogen- und 4,6(5 ,7)-Dihalogen-benzimidazolen.

Ziel der Erfindung:

Mit der Erfindung soll ein industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Es wurde gefunden, daß 5(6)~Thiocyanato-benzimidazolyl-car- baraate der allgemeinen Formel I mit selektiver Rhodanierung, durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

R und R wie oben definiert sind, mit Chlorgas und einem Rhodanid der allgemeinen Formel III,

R ein Metallatom oder eine Ammoniumgruppe bedeutet, in großer Reinheit und hoher Ausbeute hergestellt werden können»

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird als Rhodanierungsreagent Ch.lorrhodan verwendet, welches aus einem Rhodanid der allgemeinen Formel III und Chlorgas hergestellt wird. Zweckmäßig wird so verfahren,

- 4

daß das Chlo'rrhodan durch Umsetzung eines Rhodanids der allgemeinen Formel III mit Chlorgas in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel hergestellt und danach zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel hinzugefügt wird. Natürlich kann auch die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II' zu der Chlorrhodanlösung zugegeben werden.

Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß das Chlorgas in eine mit einem organischen Lösungsmittel hergestellten Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III eingeleitet wird. In diesem Fall reagiert das in statu nascendi entstandene Chlorrhodan sogleich mit der Verbindung der allgemeinen Formel III.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II und das Chlorrhodanin einem Molverhältnis von 1:1-1:5, vorzugsweise von 1:1-1:3 eingesetzt,

Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden zu einer mit einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gebildeten Lösung von 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel II 1 bis 3 Mol Rhodsnid der allgemeinen Formel III zugesetzt, wonach in die Lösung bei Temperaturen zwischen 15°C und 40⁰C 1 bis Mol trockenes Chlorgas eingeleitet wird.

Zu der Lösung oder Suspension der Verbindungen d&r allgemeinen Formel II und III kann das Chlorgas auch in Form einer mit einem organischen Lösungsmittel gebildeten Lösung hinzugefügt werden. Das Chlorgas oder dessen Lösung wird vorzugsweise in kurzer Zeit zugesetzt»

Als Rhodanid der allgemeinen Formel III können Alkalimetall, Erdalkalimetall-, Schwermetallrhodanide oder Ammoniumrbodanid _f vorzugsweise Kaliumrhodanid', Natriumrhodanid

5 -

oder Ammoniumrhodanid verwendet werden.

Als organische Lösungsmittel und/oder Verdünnungsmittel sind dipolare, aprotische Lösungsmittel, in denen die Komponenten gut lösbar sind, so Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexaraethylphosphorsauretriamid, niedrige Carbonsäure, Ester, vorteilhaft Acetate oder Formiate, C-, Lic ^Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorteilhaft Chloroform , Dichlormethan oder Dichloräthan, weiterhin Nitromethan oder Acetonitril gut geeignet. Besonders günstig ist die Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel.

Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen G⁰C und IGQ⁰C, vorzugsweise zwischen 15⁰C und 40⁰C.

Wie bereits oben erwähnt, ist das durch die HU-PS 169 bekannte Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyanato~ benzimidazolyl-Derivaten mit großen Schwierigkeiten verbunden. Dies® schwerfällige Verfahren zur Reduktion der Nitrogruppe und Ausbildung des Benzimidazolringes war darum notwendig, denn es war aus der Literatur bekannt, daß die Thiocyanatogruppe sehr reaktionsfähig und für verschrie« äene Umwandlungen geeignet ist. Sowohl in basischen wie auch in saurem Medium bilden sich mit ihr neben anderen Produkten einerseits Disulfide und andererseits Thiol-Verbindungen bzw. Gemische dieser Verbindungen ^~Houben~Weil, Methoden der Organischen Chemie, Reviews, 49, 77 (19Gl^/. Es war nicht zu erwarten, daß mit den gewöhnlichen Methoden ohne die Umwandlung der Thiocyanatgnuppe die Nitrogruppe reduziert werden kann, denn die Thiocyanatgruppe ist auch gegenüber den Reduktionsmitteln sehr empfindlich. ' Daher mußte man mit der Bildung von Thiolen und Disulfiden rechnen« Die katalytische Hydrierung dar Nitrogruppe in einem neutralen Medium konnte, abgesehen von den Nebenreaktionsn, auch darum nicht in Frage kommen, weil die Thiocyanatgruppe ein sehr starkes Katalysatorgift ist.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die 5(5)-Thiocyanato-benzimidazolyl-Derivate der allgemeinen Formel I in einer sehr einfachen und auch industriellen durchführbaren Weise mit guter Ausbeute hergestellt werden können, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R wie oben definiert ist, in einem wäßrigen-organischen heterogenen Lösungsmittelsystem bei einem neutralen oder schwach saurem pH mit Eisen selektiv reduziert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V₁ worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in einem wäßrigen oder wäßrigen-organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer anorganischen Säure mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel VI,

worin R Wasserstoff oder eine C-^ ^i₃ v_Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder in einem organischen Lösungsmittel mit einem Kalogencyan der allgemeinen Formel VII, worin HIg Chlor- oder Brom bedeutet, umsetzt.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bei der erfindungsgemäßen Reduktion der Nitrogruppe die Thiocyanatgruppe weder eine reduktive noch eine.hydrolytische Umwandlung erführt, so daß die teueren Chemikalien und die sehr niedrigen Temperaturen nicht notwendig sind. Es wurde weiterhin gefunden, daß sich die Thiocyanatgruppe in einem verhältnismäßig stark saurem Medium auch beim Erwärmen nicht zersetzt, Daher braucht man bei der Ausbildung des Be'nzimidszolringes die nachteiligen 1,S-bis-ialkoxycarbcnylJ-S-me- thyl-isothiocarbamid© nicht zu verwenden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Reduktion (auf die Nitrogruppe bezogen) mit 2,25 bis 3,5 g Atom. Eisen vorgenommen» Das Eisen wird zweckmäßig in feiner Verteilung verwendet. Zweckmäßig wird so verfahren, daß man das Eisen mit 0,005 bis 0,2 Hol Säure oder Salz vorbehandelt. Die Vorbehandlung wird vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 10O⁰C, vorteilhaft zwischen 90⁰C und

95°C durchgeführt. Als Säure sind Schwefelsäure und Salzsäure, als Salz Ammoniumchlorid, Eisen(II)sulfat, Eisen (Ill)chlorid, Ammoniumsulfat oder Calciumchlorid besonders gut geeignet. Bei der Reduktion können als Reaktionsmedium, je nach der Löslichkeit derAusgangsstoffe, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dioxan, niedrige Alkohole oder Wasser allein, besonders bevorzugt Methylalkohol verwendet werden. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 20⁰C und 100⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Reduktion kann ja nach den Ausgangsprödukten und Reäktionsbedingungen einige Minuten aber auch 1 bis 2 Stunden in Anspruch nehmen. Zweckmäßig werden die Menge der Säure oder des Salzes und die Reaktionsbedingungen so festgesetzt, daß die Reduktionsdauer 1/4 bis 1 Stunde beträgt. . ·

Die umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in einem wäßrigen sauren Medium vorgenommen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches liegt zwischen 2 und 6, vorzugsweise zwischen 3 und 4. Während des Ringschlusses wird zu der Lösung zweckmäßig wäßrige Säure" gegeben, um den pH-Wert der Lösung in dem gewünschten sauren Bereich zu halten. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 25⁰C und 100⁰C₁ vorzugsweise zwischen 70°C und 100⁰C durchge_ führt. Als Säure können organische oder anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft so durchgeführt, daß man die Verbindung der allgeneinen Formel V in einer wäßrigen Saure,.besonders bevorzugt in 5 N-Salzsaure unter Erwärmen auflöst und die entstandene Lösung mit einer wäßrigen Lösung des Calciumsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel VI versetzt. Man kann auch so verfahren, daß man das Calciumsslz des Carbalkoxycyanamids der allgemeinen Formel VI vorher nicht isoliert, sondern für den Ring«

Schluß das in wäßrigem Medium durch Umsetzung von technischen Caclsiumcyanamid mit einem. Chlorameisensäurealkylester in situ hergestellte Karbalkoxycyanamidcalciurasalz verwendete Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird das Thiocyanato-ortho-phenylendiamin der allgemeinen Formel V in einer Lösung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel (vorteilhaft Äthanol) mit dem Gyanamid de-r allgemeinen Formel VI umgesetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Halogencyanan wird vorteilhaft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder IsopropanoJ. vorzugsweise Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰C vorgenommen. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Alkalihydroxyd, vorteilhaft Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalikarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumkarbonat , behandelt, wobei 5(6).Thiocyanato.benzimidazolyl-Derivate der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Mit den erfi.ndungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyanato-benzirnidazolal-Derivaten der allgemeinen Formel I können die Nachteile der bekannten Verfahren beseitigt werden. Die erfindungsgemäßen Verfahren sind sehr einfach durchführbar,'die eingesetzten Ausgangsstoffe sehr billig und auch in großen Mengen leicht zugänglich« Die gewünschten 5(S)-Thiocyanato-benzimidazolyl-Derivate können mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen ' R eine Gruppe der Formel »SR bedeutet und die Bedeutung

5 4 von R , R und R die gleiche wie oben ist«

Die Verbindungen der'allgemeinen Formal I, bei denen R^

- 9

4 5

für eine Gruppe der Formel -SR steht und R eine Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet, sind bekannt. Die meisten dieser Verbindungen besitzen wertvolle anthelmintische Eigenschaften und können in aer Pharmazie und Tiermedizin als Anthelmintika verwendet werden. Andere Vertreter die-* ser Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung solcher Verbindungen dar.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für eine Gruppe der Formel -SR und R für eine Alkoxycarbonylaminogruppe steht, sind z.B« in den US-PS 3 480 642, 3 574 385, 3 915 986, 3 956 499 und 4 152 522 und in der DE-PS 2 364 351 beschrieben.

Nach jedem dieser Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für eine Gruppe der Formel -SR und R für eine Alkoxycarbonylaminogruppe steht, vom in der 4-Stellung entsprechend substituierten, 2-Diamino-thioben2ol ausgehend durch Ausbau des Benzimidazolringes hergestellt» Der Unterschied dieser"Verfahren liegt nur darin, daß die in der 4-Stellung entsprechend substituierten 1,2-Diamino-4~thiobenzole auf verschiedene Weise hergestellt wurden.

In den US-PS 3 915 986.und 3 956 499 ist die Thioätherbildung durch Umsetzen von 2-Acetamido-4-chlor-nitrobenzol mit toxischen übelriechenden Alkylraercaptanen beschrieben. Durch Hydrolyse und Reduktion wird das entstandene 2-Acetamido-4-alkylthio-nitrobenzol in das 1,2-Diamino-4-alkylthio-benzol überführt. Das 2-Acetamido-4*-chlor-nitrobenzol wird durch Nitreirung des m-Chlor~acetanilins hergestellt, welches von dem als Nebenprodukt, entstandenen 3-Chlor-4-nitro-acetanilid isoliert werden muß. ^~3.0rg. Chem. 12., 799 (1947)7- Diese Umsetzung ist im allgemeinen nur mit schlechten Ausbeuten durchführbar ^~D.Org«Chem. 42, 554 (197727.

- 10

Nach einem anderen bekannten Verfahren wird von Anilin ausgehend durch Rhodanierung 4-Thiocyanato-anilin, daraus durch Acetylierung ^-Thiocyanato-acetanilid, daraus durch Nietrierung 2-Nitro-4-thiocyanato-acetanilid, durch selektive Reduktion und Alkylierung dieser Verbindung 2-Nitro~4-alkylthio-acetaniiid und daraus durch Hydrolyse und Reduktion 1_#2-Diamino-4"alkylthio-benzol hergestellt. /~Ber. 59, 190 (1926); O.Chem.Soc. 1928, 1365; DE-PS 2 363 351/.

Zur Vermeidung dieser mehrstufigen Verfahren wurde in der jüngsten Zeit ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diamino-4-thiocyanaot-benzol ausgearbeitet (US-PS 4 152 522), nach welchem von dem- durch die Rhodaniarung des o-Nitroanilins hergestellten 4-Thiocyanato~2~nitro-anilin ausgegangen wird. Bei diesem Verfahren wird das 4-Thiocyanato- -2-nitro-anilin mit einem Alkalicyanid und einem Alkylhalogenid umgesetzt und das erhaltene 4-Alkylthio-2-nitroanilin durch Reduktion in das 1^-Diamino-^-thiocyanato- -benzol überführt.

Das Wesen dieser Verfahren liegt darin, daß die Alkylthiogruppe vor der Synthese des gegen verschiedene chemische Einwirkungen empfindlichen BsnKimidazol-alkylkarbamat-Ringea gebildet wird.

Bei dem Verfahren gemäß DE-OS 2 820 375 wird die Alkylthiogruppe im letzten Verfahrensschritt durch Reduktion der entsprechenden bis-Benzirnidazol-disulfide und darauffolgende Alkylierung gebildet.

Es ist aus der Literatur, so durch einige der oben erwähnten Patentschriften bekannt, daß die Thiocyanatogruppe in manchen Fällen in die Alkylthiogruppe überführt werden kann. Diese Überführung kann nur in speziellen Fällen durchgeführt werden und erfordert spezielle Bedingungen, da sich:sehr leicht Nebenprodukte, in erster Reihe Disul-

fide bilden» Diese Methode kann in Gegenwart von zur Hydrolyse geeigneten Gruppen nicht verwendet werden» Bei dem Verfahren gemäß DE-PS 2 363 351 wird das l-Acetamino-2- -nitro-4-thiocyanato-benzol in Methanol .gelöst und bei einer Temperatur von IS bis 2G⁰C mit Kaliumhydroxyd und Propylbromid umgesetzt. In diesem Fall kann jedoch die Propylthiogruppe nur neben der Hydrolyse der Acetylgruppe ausgebildet werden, und die Aminogruppe muß erneut acyliert werden. Nach dem neuesten Verfahren gemäß der US-PS 4 152 werden die schonenderen Alkalimetall- oder Erdalkalimetailcyanaide anstelle von Kaliumhydroxyd zur Durchführung derartiger Reaktionen verwendet.

Obwohl für die Herstellung dieser Verbindungen zahlreiche Verfahren ausgearbeitet wurden, ist die Oberführung der Thiocyanatogruppe der gegen Hydrolyse empfindlichen Benzimidazolyl-aikylkarbamate in die Alkylthiogruppe bisher noch nicht durchgeführt worden, ungeachtet der Tatsache, daß derartige Thiocyanato-benzimidazolyl-carbamate durch die oben erwähnte DE-PS 2 363 351 bereits bekannt sind.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Gruppe der Formel -SR bedeutet, in einfacher Weise mit ausgezeichneten Ausbeuten und in sehr reinem Zustand hergestellt werden können, indem man Verbindungen der allge-

1 5 meinen Formel VIII, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, mit einer basischen nukleophilen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allge-

1 5 meinen Formel II, worin R und R wie oben definiert sind

4' und R ein vereinsamtes Elektronenpaar bedeutet, wobei mit dem negativen Schwefelatom'ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation ein Salz bildet, oder R ' für Wasserstoff, oder ein Meta11atorn, vorzusgweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall steht,· gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel X, ·

'worin·

^r4" pi bis e^¹¹^¹· ^Cl bis ₆_^A11<enyl, ^ci bis ₆-^AlkinY¹' Cyclohexyl, Benzyl-oder 2~Phenyläthyl und

Q Halogen, Hydroxy, 1/2 SO₄, 1/3 PO₃₁ 1/3 PO₄, SO₃CsH₅ oder SO₃C₆H₄CH₃ bedeuten,

umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R⁶ eine Gruppe

4 · 15

der Formel -SR bedeutet und die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben ist, und von deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung. der allgemeinen Formel VIII mit einer basischen nukleophilen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel X alkyliert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-

15 4 * ' mel XI, worin R , R und R wie oben definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer basischen nukleophilen Verbindung und mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel X umsetzt, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI ein Gemisch von einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII und einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer basischen nukleophilen Verbindung umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihr Salz überführt,=

Als basische nukleophile Verbindungen können organische oder anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkali .metallhydroxyde, -carbonate, -alkoxyde oder -aryloxyde, Ammoniurnhydroxyd, tertiäre Amine, Alkalimetall- oder Erd~ alkalimetallaZide, -cynide, vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetailsülfide oder -hydrogensulfide, insbesondere

- 13 -

Natriumsulfid verwendet werden,..

Als Alkylierungsmittel sind C-. ^. .,Alkohole, Alkylhalogertide , insbesondere Alkylbromide, Alkylsulfate, Alkylphosphate, Alkylphosphite, Benzolsulfonsäure- oder p-To~ luolsulfonsäure-alkyiester geeignet.

Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Wasser und/oder eines organischen Lösungsmittel. Als organisches Lösungsmittel können mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel vorzugsweise C₁ r. „Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol, Aceton, Dioxan, Dimethyl-: formamid, Pyridin, Dimethylsulfoxyd oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion kann auch in Wasser und in mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines phasenvermittelnden Katalysators erfolgen. Als Phasenvermittler können T_etrabutylammoniumchlorid, Tirmethylbenzylammoniumchlorid und Triäthylbenzylamraoniumchlorid eingesetzt werden..

Die Umsetzung erfolgt je nach den Eigenschaften der Reaktanten zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 10⁰C und 40°C. Falls als Alkylierungsmittel Alkohole verwendet werden, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 8O⁰C und 100°C vorgenommen.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIm t dem Alkylierungsmittel und der basischen nukleophilen Verbindung in einem Reaktionsgefäß durchgeführt«

Man kann auch so verfahren, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit dem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel X vermischt und die basische nukleophile Verbindung anschließend hinzufügt.

- 14

Zweckrnäßig werden die Verbindung der allgemeinen Formel VIII und die basische nukleophile Verbindung in äquimolaren Mengen eingesetzt. In diesem Fall ist die Ausbeute fast quantitativ, da keine Nebenreaktionen auftreten» Wegen der stöchiometrischen Menge kann sich der störende Effekt der Sulfig-, bzw. der entstandenen Rhodanid-Ionen prkatisch nicht auswirken. Es bilden sich keine Disulfide und andere Nebenprodukte und die anwesende Alkylcarbamatgruppe erfährt keine Veränderung.

Das obige neue Verfahren ist auch für die Industrie sehr gut geeignet. Die eingesetzten Chemikalien sind sehr billig und auch in größeren -Mengen leicht zugänglich, ferner wirft das Verfahren keinerlei Umweltschutzprobleme auf.

Die Verbindungen der Formel I können mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.

Ausführungsbeispiele:

Weitere Einzelheiten der erfindungsgemäßen Verfahren sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1

In eine Lösung von 5 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol und 7,5 g trockenem Kaliumrhodanid in 100 ml .Essigsäure werden 5,5 g trockenes Chlorgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert öer Lösung mit 5 N Natriumhydroxydlösung auf 4 eingestellt» Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt» mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Es werden 5,6 g (Ausbeute': 90' %) 5(6}-ThiocyanatQ-2~(methoxycarbonyl-amino)- -btenzimidazol erhalten; F.: 252 bis 254⁰C (unter Zersetzung).

- 15

~¹⁵" 224 65

Beispiel 2

Zu 70 ml Kohlenfcetrachlorid, welches 5,32 g Chlor enthält, wird unter Röhren bei 10 bis 15°C eine Lösung von 7,5 g trockenem Kaliumrhodanid in 60 ml wasserfreier Essigsäure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten weiter gerührt, wonach 5 g 2-(Methoxycarbonylamino)-benzimidazol in 25 ml wasserfreier Essigsäure zugefügt werden. Nach Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die Kohlentetrachloridphase wird getrennt, wonach nach Entfärbung mit Aktivkohle der pH-Wert der wäßrigen Lösung mit 5N Natriumhydroxydlösung auf 4 eingestellt wird» Der.ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet. Man erhält:

5(6)-Thiocyanato-2-(methoxycarbonyl-amino)~benzimidazol; F.: 248 bis 250°C (unter Zersetzung).

Beispiel 3

63 g Eisenpulver werden zwecks Aktivierung eine halbe Stunde lang mit 12 5 N Salzsäure und 30 ml Wasser auf einem Wasserbad erwärmt, worauf 270 ml Wasser zugegeben werden und die Temperatur der Suspension auf 45⁰C eingestellt wird Danach wird eine heiße Lösung von 58,5 g 4-Thiocyanato-2- -riitro-anilin in 180 ml 96 %igem Äthanol unter Rühren zu der vorherigen Suspension hinzugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich inzwischen langsam« Sobald

- 16 -

die Temperatur 75°C erreicht hat, wird Eiskühlung eingesetzt, um die innere Temperatur des Reaktionsgemische^ unter 85 C zu halten. Die Exothermphase der Reaktion dauert 3 bis 4 Minuten, Danach wird das Reaktionsgemisch solange gekocht, bis durch dünnschichtchromätographische Analyse kein Ausgangsprodukt mehr festgestellt werden kann (etwa 15 Minuten), Dann wird das Reaktionsgemisch warm filtriert. Zu dem Filtrat werden 225 rnl heißes Wasser hinzugefügt, dann wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und warm filtriert, woraufhin man langsam unter Rühren das Produkt auskristallisieren läßt. Der Kristallbrei wird bei O⁰C für weitere 5 bis 6 Stunden gerührt, wonach die Kristalle · abgesaugt, mit kaltem 25 %igem Äthanol gewaschen und in? Vakuum getrocknet werden. Es werden 31,6 g (Ausbeute/ 70 %) 4-Thiocyanato-l ,2-diamino«=benzol. erhalten; F.: 108 bis HO⁰C*

Beispiel 4

Einer siedenden Suspension von 19,5 g 2-Nitro-4-thiocyanato-anilin, 22,3 g Eisenpulver, 50 ml 96 %igsm Äthanol und 50 ml Wasser wird unter Rühren innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 2,2 g Ammoniumchlorid in 15 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nocht weitere Minuten gerührt, und danach warm filtriert. Zu dem Filtrat werden 250 ml Wasser gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle des 4-Thiocyanato-l,2-diaminobenzols abfiltrisrt. Ausbeute: 12,2 g (74 %); F.: 108 bis

Einer siedenden Suspension von 2~Nitro-4-thiocyanato~anilin, 22.3-g Eisenpulver, 50 ml 96 %igem Äthanol und 50 ml Wasser wird unter Rühren innerhalb 3 Minuten eine Lösung von 2,2 g Eisen(II)chlorid in 4 ml Wasser tropfanweise zu gefügt. Das Reaktionsgsmisch wird noch weitere 10 Minuten

17

gerührt und danach filtriert. Zu dem Filtrat werden 200 ml Wasser gegeben, Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle des 4-Thiocyanato-l,2-diaraino-benzols abfiltriert. Ausbeute :· 12,3 g (64,5 %) F.: 108 bis HO⁰C

Beispiel 6

16,5 g 1,2-Diamino~4-thiocyanato-benzol werden in 20 ml 5 N-Salzsäure bei 80⁰C gelöst, wonach die warme Lösung innerhalb von 10 Minuten einer 80⁰C warmen Lösung von 13,7 g Karbonmethoxy-cyanamid-calciumsalz in 50 ml Wasser zugesetzt wird. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 93 bis 95°C erhöht. Nach Beendigung der Zugabe wird der pH-Wert der Lösung kontrolliert, und wenn dieser von einem Wert von 3 bis 4 abweicht, wird er durch Zugabe von 5N-Salzsäure auf diesen Wert eingestellt. Nach einigen Minuten beginnt die Kristallausscheidung, wobei durch zeitweise Zugabe von 5N-Salzsäure der pH-Wert zwischen 3* und 4 gehalten wird. Nach Beendigung der Säureaufnahme wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten gerührt. Danach werden die Kristalle warm abgesaugt. Die Kristalle werden zuerst rnit Wasser und dann mit heißem Methanol gewaschen. Es werden 22,4 g (Ausbeute: 90,5 %) 6(6)-Thiocyanato-2-)-methoxycarbonyl-araino)-benzimidazol erhalten. Durch Massenspektrographie wird ein Molgewicht des Produktes von 248 ermittelt.

Beispiel 7

32 g technisches Calciumcyanamid (das 0,22 g Calciumcyanamid entspricht) werden in 114 ml Wasser eine Stunde lang bei 30⁰C kräftig gerührt, wonach bei dieser Temperatur innerhalb einer halben Stunde 20.5 ml (25,4 g; 0,269 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft werden. Das.Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde gerührt, danach werden die Verunreinigungen abfilüiert. Das reine Filtrat wird auf 80 C erwärmt, wonach sine auf 8O⁰C erwärmte Lösung

von 33 g (0,2 Mol) 1^-Diamino-^-thiocyanato-benzol in 40 ml 5 N-Salzsäure zugefügt wird. Das Gemisch wird nach Beispiel 6 aufgearbeitet, wobei 41 g (Ausbeute: 83 %} 5(6)· Thiocyanato-Z-iraethoxycarbonyi-aminoJ-benzimidazol erhalten werden. Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem ,des Beispiels 6.

Beispiel 8

Es wird wie im Beispiel 7 verfahren, mit dem Unterscheid, daß das 1,2-Diamino-4~thiocyanato-benzol in einem Gemisch von 50 ml 5 N-Salzsäure und 40 ml 95 %igem Äthanol gelöst und der Carbinmethoxy-cyanamid-Lösung zugesetzt wird. Nach Aufarbeiten des Gemisches nach Beispiel 7 erhält man das 5(6)-Thiocyanato-2~( ethoxycarbonyl-amino)-benzimidaz 1 in Form von schönen Kristallen.

Beispiel 9

2,48 g 5(6)-Thiocyanato-2-(methoxycarbonyl-a!riino)~b©nzimidazol werden in 25 ml 96 %igem Äthanol suspendiert, wonach 1,25 g Propylbromid zugefügt werden« Unter kräftigem Rühren wird innerhalb einer halben Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 25⁰C eine Lösung von 2,4 g Natriumsulf id-nonahydrat in 2 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Zuerst entsteht eine gelbt Lösung, woraufhin die Kristallsusscheidung in kurzer Zeit beginnt. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 2,50 g (Ausbeute: 94 %) 5(6)-Propy.lthio«2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten: F.: 212 bis 213⁰C.

' Beispiel 10

124 g 5(6)-Thiocyanato-2~(m3thoxycarbonyl™amino)-benzimidazol werden in 1,5 Liter 96 %igem Äthanol suspendiert, wonach 62,5 g Prcpylbromid hinzugefügt vierden* Unter kräf»

19

; _m - ' -224-6 52-'

tigern Rühren¹ wird innerhalb einer halben Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 25⁰C eine Lösung von 120 g Na triumsulfid-nonahydrat in 200 ml Wasser zugetropft. Zuerst entsteht eine braune Lösung, wonach die Kristallausscheidung in kurzer Zeit beginnt. Das Prdoukt wird abfiltriert, zuerst mit Wasser, danach mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 127 g (Ausbeute: 95 %) 5(6)-Propylthio-2- -(isethoxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten; F.: 212 bis 213⁰C.

Beispiel 11

24,8 g 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonyl-amino)-benz~ imidazol werden in 100 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert, wonach innerhalb von 3 bis 5 Minuten bei einer Temperatur von 20⁰C eine Lösung von 29,0 g Natriumsulfid-nonahydrat in 100 ml Methanol tropfenweise zugegeben wird. Der entstandenen rein mattgelben Lösung werden bei der gleichen Temperatur 15 g Propylbromid zugesetzt. Nach 1 bis 2 Minuten beginnt eine Kristallausscheidung. Das Gemisch wird noch eine halbe Stunde lang weiter gerührt, wonach aex^ pH-Wert des Gemisches mit 5 N-Salzsäure auf 7 eingestellt wird, •Die Kristalle werden abfiltriert, zuerst mit Wasser und danach mit Alkohol gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 60⁰C getrocknet. Es werden 26,0 g (Ausbeute: 98 %) 5(6)-Propylthio-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten ; F.: 214 bis 215⁰C.

Beispiel 12 - 23

Analog zum Verfahren nach Beispiel 9 bis 11 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen der Formel/(I) hergestellt.

- 20

(R - Methoxycarbonyl-amino)

Beispiel

12	Chlor	n-Propylthio	n-Propylthio	250 (unter Zers.)
13	Chlor	Benzylthio	Beispiel 24	234 bis 236
14	Chlor	Allylthio	203 bis 205
15	Chlor	Propinylthio	305 bis 307
16	Chlor	Äthylthio	237 bis 238
17	Chlor	Caclohexylthio	294 bis 295
18	Brom	n-Propylthio	191 bis 193
19	Methyl	n-Propylthio	234 bis 235 (unter Zers.)
20	Methoxy	n-Propylthio	296 bis 298
21	Butyl	n-Propylthio	202 bis 204
22	Trifluor- methyl n-Propylthio	252
23	Fluor	252 bis 253

Einer Lösung von 2,48 g 5(6)-Thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol in 60 ml 85 %igem Aceton wird eine Lösung von 2,9 g Natriumsulfid-nonhydrat in 5 ml Wasser zugefügt. Nach 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch entfärbt und danach filtriert. Zu der erhaltenen gelben Lösung wird Aceton gegeben, worauf sich das Natriumsalz des 5(6)-Thio-2-(methoxycarbonyl~amino)~benzimidazols ausscheidet. Das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet Es werden 2,3 g der obigen Verbindung erhalten; F.: 300 bis 305⁰C (unter Zersetzung).

IR. : 1705 cm

-1

3150 bis 2200 cm' 802 era"¹

(Ester-carbonat) (Benziraidazol-N)

(1 ^^ iertes Benzol)

- 21 -

H-NMR: ein abwechselbares Proton bei 6,388 ppm. Raman: charakteristisches Band für die SKrGruppe bei 2555 cm""¹

Beispiel 25

2,3 g des nach Beispiel 24 hergestellten Natriumsalzes werden in 25 ml 50 %igem Alkohol aufgenommen. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Salzsäure auf 4 eingestellt. Das ausgeschiedene 5(6)-thio-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol wird abfiltriert und gewaschen. Man erhält 1,65 g des Produktes, welches bei 261 bis 262⁰C schmilzt. Analyse:

berechnet: N = 18,82 %, S = 14,36 % gefunden: N= 18,30 %, S « 14,35.%.

Beispiel 26

2,45 g Natriumsalz des 5(6)-Thio-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazols werden in 35 ml 65 Volumen %igem Aceton gelöst. Die entstandene Lösung wird entfärbt und filtriert, wonach bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C 1,3 g Propyl-. bromid zugesetzt werden. Nach einer halben Stunde wird der pH-Wert des Gemisches auf 6 eingestellt, wonach das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und gewaschen wird. Es werden 2,5 g 5(6)-Propyl'thio-2-(methoxycarbönyl-amino)-benzimidazol erhalten; F.: 214⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 27 .

2,23 g 5(6)-Thiol-2-(methoxyvenzyl-8mino)-benzimidazol werden in 30 ml, 0,8 Natriumhydroxyd enthaltendem, 60 Volumen %igen Alkohol gelöst, wonach bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C 1,3 ..g .Propylbromid zugesetzt werden. Nach einem, halbstündigen Rühren wird der pH-Wert des Gemisches auf 6 eingestellt und das ausgeschiedene 4(6)-Propylthio-2^

-(methoxycarbonyl-.amino)-benzimidazol abfiltriert. Ausbeute: 2,4 g; F.: 212 bis 214⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 28

49,66 g (0,2 Mol) 5(6)-Thiocyanato-2-(m#thoxycarbonylamino)-benzimidazol werden in 600 ral 65 Volumen %igera wäßrigem Aceton suspendiert. Der Suspension wird innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur von 20 bis 25°C eine Lösung von 58 g (0,24 McI) Natriumsulfid-nonhydrat in 100 ml Aceton zugefügt« Es entsteht eine hellgelbe Lösung mit wenig Niederschlag. Diese Lösung wird mit 4 g Aktivkohle entfärbt« filtriert und zweimal mit je 20 ml 65 Volumen %igem Aceton gewaschen. Zu der erhaltenen Lösung wird innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C eine Lösung von 30 g (0,24 Mol) Propylbromid in 100 ml Aceton hinzugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, wonach der pH-Wert durch Zugabe von 5 N-Salzäsure auf 6 eingestellt wird. Nach halbstündigem Rühren wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, zweimal mit je 60 ml 50 Volumen %igem Aceton suspendiert, und danach zweimal mit je 30 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 47,3 g (Ausbeute: 89 % ) 5(6)-Propylthio-2- ~(m3thoxycarbonylamino)-bsnziraidazol in Form von schneeweissen Mikrokristallen erhalten.

24,8 g (0,1 Mol) SiöJ-Thiocyanaot-^-Jmethoxycarbonylaminobenzimidazol werden unter kräftigem Rühren in 300 ml 65 Volumen %igem_t wäßrigem Aceton suspendiert, wonach 30 g Propylbromid zugesetzt werden* Zu ö&r Suspension werden bei einer Temperatur von 15°O 22 g Kaliumhydroxyd in Form von einer 40 %igen wäßrigen Lösung hinzugefügt. Nach 1 bis 2 Minuten entsteht ©ine hellgelbe Lösung. Das Endprodukt der Reaktion wird durch tiünnschiohtchromatographische Analyse bestimmte (Plattes Silikagel G₂₅^; Lösungsmittelgemisch:

23 -

Chloroform - Essigsäure 9:1; Entwickler: UV-Strahl), Nach Beendigung der Reaktion (3 bis 4 Stunden) wird das Gemisch entfärbt und filtriert, wonach der pH-Wert dor Lösung mit 5 N-Salzsäure auf 6 eingestellt wird· Mach kurzem Stehenlassen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, zuerst mit wäßrigem Aceton und dann mit Wasser gewaschen. . Es werden 20,5 g 5(6)-Propylthio-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten; F..: 210 bis 2l2°C.

Beispiel 30

Es wird wie im Beispiel 29 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß statt des 55 %igem Aceton 70 %iges wäßriges Äthanol verwendet wird. So werden 19,8 g 5(6)~Propylthio-2-(methoxycarbonyl~arhino)-berizimidazol erhalten; F.: 203 bis 211°C.

Beispiel 31

Es wird wie im Beispiel 20 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß statt Kaliumhydroxyd, 32 g Natriumhydroxyd in Form einer 40 %igen wäßrigen Lösung verwandet werden. Man erhält 19,7 g 5(6)-Propylthio-2-(methoxycarbonyl~amino)- -benzimidazol; F.: 211 bis 213OC.

Beispiel 32

8,25 g 2-Amino-4-thiocyanato-anilin werden in 60 ml Aceton gelöst, wonach unter Kühlen eine Lösung von 6,1 g Bromcyan in 20 ml Alkohol tropfenweise zugefügt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert der entstandenen Lösung mit 2-N-Natriumhydroxydlüsung auf 3 eingestellt· Die ausgeschiedenen Kristalle vdQi'aen filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,

Es werden 8,3 g 2~Amino-5~thiocyanato-.lH~ban.zi!nidazol erhalten. F.: 204 bis 205⁰C (unter Zarsetzung)*

- 24' -

R-SCN

(I)

(I)

NH;

NO₃

CE)

Na

R- NHCN HIg CN

(I)

ET)

NCS-'^X/^

—Ν

Λ-

\R^ä

"Π:

—Ν

Ff¹Q

-N

N H

(XT)

Claims (27)

Erfindungsanspruch

1 5 4' ·
mel XI, worin R , R und R wie oben definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer basischen, nukleophilen Verbindung und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X umsetzt, oder

§) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI ein Gemisch von einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII und sines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel X mit einer basischen nukleophilen Verbindung umsetzt, und gevvünschtenfalls die erhaltenen Vorbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt«

1 5 meinen Formel II, worin R und R wie oben definiert sind, mit Chlorgas und einem Rhodanid der allgemeinen Formel III, worin R ein Metallatoii! oder eine Aramoniumgruppe ist, umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für Thiocyanato steht und die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Eisen selektiv reduziert und die erhaltene Verbindung der

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

R¹ Wasserstoff, Halogen, C_{1 bis 4}~Alkyl, C_{1 bis} g-Alkoxy oder Trifluoermethyl,

R Amino oder C₁ .. ,-Alkoxycarbonylamino,

R Thiocyanate oder eine Gruppe der Formel -S-R bedeuten,
wo

R ein -vereinsamtes Elektronenpaar bedeutet, in welchem Fall ein Metallkation vorzugsweise ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallkation mit dem negativen Stickstoffatom ein Salz bildet, oder R für Wasserstoff, ein Metallatom, vorzusgweise ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom, für eine C₁ ·_Α g-Alkyl-, C₁ u_{A 6}-Alkenyl-, C₁ ^₃ g-Alkynyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder 2-Phenyläthylgruppe steht sowie von deren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für Thiocyanate steht und R und R wie oben definiert sind, eine Verbindung aer allge-

2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß das Chlorgas in eine mit einem organischen Lösungsmittel gebildete Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III eingeleitet wird«.

3. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit durch die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Chlorgas hergestelltem Chlorrhodan umgesetzt werden.

4. Verfahren nach Punkt 1, Variante a und Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

4 * * lierungsmittel der allgemeinen Formel X, worin R ^{eine C}l bis 4-A^Y¹-' C_{1 bis 6}-Alkenyl-, C_{1 b±9 6}-Alkinyl-, eine Cyclohexyl-, Benzyl- oder 2-Phenyläthylgruppe ist und Q Hydroxy, Halogen, 1/2 SO., 1/3PO₃, 1/3 PO₄, SO₃C₆H₅ oder SO₃-C₆H₄CH₃ bedeutet, umsetzt, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-

4 *
sind.und R ein vereinsamtes Elektronenpaar ist, in welchem Fall ein Metallkation; vorzugsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation mit dem negativen Schwefelatom ein Salz bildet, oder Wasserstoff oder Metallatom, vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom bedeutet, gewunschtenfalls mit einem Alky-

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungs- und/oder Verdünnungsmittel dipolare, aprotische Lösungsmittel, oder deren Gemische, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamthylphosphorsäuretriamid, niedrige Carbonsäure oder Ester, insbesondere Acetate oder Formiate, Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethyn oder Dichlorathan, oder Nitro— methan oder Acetonitril verwendet werden.

6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Essigsäure verwendet wird.

7. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß als Rhodanid der allgemeinen Formel III Alkalimetall-, Erdalkalimetall, Schwefelmetall- oder Ammoniumrhodanid,

. "vorzugsweise Kaliumrhodanid oder·Natriumrhodanid verwendet wird«

8« Verfahren nach Punkt 1, Variante s und Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß auf die Verbindung der allgemeinen Formel II bezogen 1 bis 5 Hol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol Chlorrhodan verwendet wird«

224 6 52

9* Verfahren nach Punkt 1, Variante a und Punkt 2 bis 8, .

gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei Temperaturen

zwischen O⁰C und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 15⁰C und 40⁰C durchgeführt wird. .

10. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel

IV in einem neutralen oder schwach saurem Medium durchgeführt wird.

JLl.

Verfahren nach Punkt 1, Variante b₄ gekennzeichnet dadurch, daß als Reduktionsraedium ein wäßriges-organisches, heterogenes Lösungsmittelsystem verwendet wird»

12. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß als prganisches Lösungsmittel Äthylalkohol verwendet wird.

13. Verfahren, nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß das Eisen in feiner Verteilung verwendet wird.

14. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß das reduzierende Eisen aktiviert wird.

15. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß als Aktivierungsmittel starke anorganische Säuren oder deren Salze verwendet werden.

16. Verfahren nach Punkt 1, Variante b und Punkt 10 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 20⁰C und 100⁰C, vorteilhaft zwischen 70⁰C und 100⁰C durchgeführt wird. .

17. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung dar Verbindungen der allgemeinen Formel

V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmitteimediura in Gegenwart

einer Säure vorgenommen wird.

18. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Punkt 1, Variante c und d und e, gekennzeichnet dadurch, daß als basische, nukleophile Reagentien organische oder anorganische Basen, vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, Alkaiirnetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, Alkoxyde, Aryloxyde, Ammoniumhydroxyd, Amine, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazide, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfide , Alkali? metall- oder Erdalkalimetallhydrpgensulfide, vorteilhaft Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfide verwendet werden,

20. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß als Alkalimetallsulfid Natriumsulfid verwendet wird,

21. Verfahren nach Punkt 1, Variante c, d und 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Alkylierungsmittel C-, . . .,-Alkohole, Alkylhalogenide, Alkylsulfate, Alkylphosphate, Alkylphosphite, Benzolsulfonsäure- oder Toluolsulfonsäureester, vorzugsweise Alkylbromids verwendet werden.

22. Verfahren nach Punkt 1, Variante c, d und 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Wasser und/oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird,

23. Verfahren nach Punkt 22, gekennzeichnet dadurch, daß als organisches Lösungsmittel C₁ . . ,-Alkphole, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Pö/ridin oder Gemische derselben verwendet werden. *

- 29 -

24. Verfahren nach Punkt 1, Variante c, d und e, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransf erkatalysators in einem mit Wasser unraischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird.

25. Verfahren nach Punkt 24, gekennzeichnet dadurch, daß als mit Wasser unmischbares Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol oder andere Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol, oder Aryläthsr, insbesondere Anisol oder Diphenylether verwendet werden *

- 25 -

allgemeinen Formel V mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel VI, worin R Wasserstoff oder eine C-, . . .-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, umsetzt, oder mit einem Halogencyan der allgemeinen Formel VII, worin HIg Chlor- oder Brom bedeutet, umsetzt.

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -S-R bedeutet und R ,R und R wie oben definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R und R wie oben definidert sind, mit einer basischen nukleophiler. Verbindung umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin R und R wie oben definiert

26. Verfahren nach Punkt-24, gekennzeichnet dadurch, daß als Phasentransferkatalysator Benzyltrimethylammoniumchlorid oder Benzyltriäthylammoniumchiorid verwendet wird.

~ 26 -

27. Verfahren nach Punkt 1, Variante c, d und 3, gekennzeichnet dadurch, daß bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel X, worin Q für ein Halogensatom oder 1/2 S(D₄, 1/3.PO₃, 1/3 PO₄, SO₃C₆H₅ oder CO₃C₆H₄CH₃ steht, die Reaktion bei Temperaturen zwischen O⁰C und 10O⁰C, vorzugsweise zwischen 10°C und 40⁰C durchgeführt wird.

Hierzu 2i Seiten Formeln