DD151624A1 - Verfahren zur herstellung von 3-dimethylamino-2-cyanacrylsaeureestern - Google Patents

Abstract

3-Dimenthylamino-2-cyanacrylsaeureester koennen vorteilhaft und in guten Ausbeuten dadurch hergestellt werden, dass man einen Cyanessigsaeureester mit Dimethylformamid in Gegenwart von Thionylchlorid als Kndensationsmittel im Molverhaeltnis 1 : 1 : 1 bis 1 : 2 : 2 bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 90 grd C in Abwesenheit von Saeureacceptoren wie tertiaeren organischen Basen in einem indifferenten Loesungsmittel kondensiert.

Description

der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von 3-Dimethylamino-2-cyanacrylsäureestern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Dimethylamino-2-cyanacrylsäureestern der allge meinen Formel

IT - CH = C ·- COOR

worin R einen gegebenenfalls verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet»

Diese Verbindungen dienen als Zwischenprodukte z· B. für die Herstellung von Arzneimitteln wie dem 4~Hydroxy-1H-pyrazolo/~3,4~d7pyrimidin (Allopurinol), einem Therapeutikum zur Behandlung der Gicht.

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' - 2 ·.'. Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ea ist bekannt, daß 3-Dimethylamino»2-eyanacrylsäureester durch Kondensation von Cyanessigsäureestern mit Dimethylformamid-dialkylaeetalen oder Bis-dimethylamino-alkoxymethanen hergestellt werden können, wobei dieser Syntheseweg aufwendig ist, da die für die Umsetzung geeigneten Dimethylformamid-dialkylacetale und Bis-dimethylaminoalkoxymethane auf umständliche Weise hergestellt v/erden müssen»

So werden Dimethylformamid-dialkylacetale durch Alkylierung von Dimethylformamid mit Dialkylsulfaten (Chem· Ber· 96, 1350 (1963)) und anschließende Behandlung mit Alkalimetallalkoholaten hergestellt (Chem. Ber· 221a ^¹ (1968)). Ihre Isolierung aus dem alkoholischen Reaktionsgemisch wird in der DD-PS Ur. 94 359 als umständlich und zeitraubend bezeichnet· Das durch dieses Patent verbesserte Äbdestilla- tionsverfahren läßt sich jedoch im technischen Maßstab nur schwierig realisieren·

Die Bis-aimethylamino-alkozymethane entstehen beim Behandeln der aus den Dirnethylforiaamid-Dialkylsulfat-Addukten und Dimethylamin resultierenden H,U,IP ,H^f-Tetramethylformamiainium-alkylsulfate mit alkoholfreien Alkalimetallalkoholaten in Äther, Cyclohexan oder Hexan (Chem· Ber. 101, 41 (1968))·

Die bislang einfachste Herstellungsweise für 3-Dimethylamino~2-cyanacrylsäureester besteht im Rückflußkochen von Cyaneasigeatern und Dimethylformamid mit einem 10-fachen Acetanhydridüberschuß (Arch. Pharm. 2^j_x 516 (1962))· Die niedrige Ausbeute von 35 - 40 % der Theorie und die unverhältnismäßig große Acetanhydridmenge sind wesentliche Kachteile dieser Methode,, Außerdem ist nach unseren Untersuchungen, insbesondere bei Variation der Reaktionsbedingungen zur Erzielung einer besseren Raum-Zeit-Ausbeute, dieses Verfahren sowohl wegen des Anfalls größerer Mengen Kohlenmonoxidgaa, die mit Hilfe zusätzlicher apparativer Ausrüstung nachverbrannt werden müssen, als auch wegen des destillativ schwierig trennbaren Gemisches aus Ausgangsund Reaktionsprodukten ohne besondere Ausrüstung für eine technische Anwendung nicht geeignet und auch wenig umweltfreundlich»

Wird dieses Verfahren dahingehend abgewandelt, daß Phosphoroxidchlorid an Stelle von Acetanhydrid verwendet wird, dann beträgt die Ausbeute ca« 47 % der Theorie an 3-Dimethylamino-2«cyanacrylsäureäthylester, wenn überschüssiges Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wird (Z. obs. chim. 32^ 4050 (1962)), Die Aufarbeitung ist jedoch sehr aufwendig. So werden die Reaktionspartner unter Kühlung bei 0 ⁰C vereinigt und anschließend erhitzt. Es muß auf Eis gegossen, neutralisiert, extrahiert, getrocknet und schließlich im Peinvakuum destilliert werden, nachteilig ist, daß bei der technischen Durchführung dieses Verfahrens neben der Peinvakuumdestillationsanlage auch eine Solekühlung erforderlich ist.

Wird mit Phosphoroxidchlorid in Benzol gearbeitet, sinkt die Ausbeute auf 7 % der Theorie ab (Chem. Ber. ^_x 2278 (1961)). ,

Cyanessigsäureäthylester und Dimethylformamid konnten auch in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester und Triethylamin zur Verbindung I (R - C₂Hc^-J¹" kondensiert* werden. Die Ausbeute betrug nur 31 % der Theorie, da in einer Hebenreaktion 2 Mol Cyanessigsäureäthylester mit einem Mol Dimethylformamid zum Methenyl- bis -cyanessigsäureäthylester reagieren· Ohne Zusatz der Hilfsbase wurde nur 3-Äthoxy~2-cjanacrylsäureäthyleater erhalten (Tetrahedron Letters, ,1JySg^ 3279). Der teure Chlorameisensäureäthylester und die niedrige Ausbeute rechtfertigen nicht den Einsatz dieses Säurechlorids für die Herstellung von 3-Dimethylamino-2-·eyanacrylsäureäthylester.

Bei Verwendimg von Phosgen als Kondensationsmittel bei der Umsetzung von Cyanessigsäureäthylester mit Dimethylformamid unter Zusatz von Triäthylamin wurde mit 75 % der Theorie bisher die beste aus der Literatur bekannte Ausbeute erzielt (Chem* Ber* %^ 2278 (1961)). Jedoch besitzt diese Synthesevariante eine Reihe von Hachteilen wie zusätzlicher Einsatz einer Hilfsbase verbunden mit dem technologisch aufwendigen Abtrennen des Triäthylammoniumchlorids, komplizierte Handhabung des Phosgens und notwendige Destillation des Reaktionsproduktes*,

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, die 3-Dimethylamino-2«cyanacrylsäureester der allgemeinen Formel I aus Cyanessigsäureestern und Dimethylformamid in ökonomisch günstiger Weise und in hoher Reinheit herzustellen. ;

Alle Abprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens entweichen gasförmig und lassen sich leicht beseitigen.

Die Raum«Zeit-Ausbeute beträgt für das erfindungsgemäße Verfahren etwa das Dreifache der Phosgen- bzw· Phosphoroxidchloridvariante und etwa das neunfache der des Acetanhydridverfahrens. Die Ausbeute beträgt zwischen 68 und der Theorie bezogen auf eingesetzten Cyanessigsäureester.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich auch durch einfache technologische Operationen und geringe Anforderungen an die apparative Ausrüstung aus» Gegenüber den bisher in der Literatur beschriebenen und unter Verwendung von SäureChloriden wie POCIo, COCl₂ oder Chlorameisen-8äureäthylester ablaufenden Verfahren entfallen die Flüssig-Plüssig- bzw. Pest-Plüssig-Trennungen zur Entfernung der Alkali- bzw, Triäthylammoniumsalze.

Die zeitaufwendige und apparativ anspruchsvolle Peinvakuumdestillation zur Gewinnung der 3-Dimethylamino-2-cyan- . acrylsäureester ist ebenfalls nicht mehr erforderlich.

Darüberhinaus wird durch das erfindungsgemäße Verfahren die bei den bisherigen Verfahren notwendi ge Kühlung auf 0 ⁰C vermieden«» Im technischen Maßstab wäre dafür die apparate- und energieintensive Solekühlung erforderlich.

Die bei den bekannten Verfahren bei Hichteinhaltung der geforderten niedrigen Temperaturen während der Zugabe der Reaktionspartner zu befürchtenden unkontrollierbaren Hebenreaktionen werden beim erfindungsgemäßen Verfahren umgangen· Damit erhöht sich gleichzeitig die Schutzgüte gegenüber den bisher bekannten Verfahren·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, ein technisch einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von 3-Dimethylamino-2-eyanacrylsäureestern der allgemeinen Formel

U - CH = C - COOR I

/ I CH₃ CN

worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, durch Kondensation von Cyanessigsäureestern der allgemeinen Formel

- COOR ' II

worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Dimethylformamid zu finden, das die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ökonomisch günstiger Weise und in hoher Reinheit gestattet* '

Diese .Aufgäbe kann Überraschenderweise dadurch gelöst werden, daß man Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel II, Dimethylformamid und Thionylchlorid im Molverhältnia 1:1:1 bis 1:2:2, vorzugsweise 1:1:1 bis 1 : 1,25 : 1,25 bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 90 ⁰C₁ vorzugsweise 40 bis 90 ⁰C, in Abwesenheit von Säureacceptoren v/ie tertiären organischen Basen in einem indifferenten Lösungemittel, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff wie Toluol oder einem Halogenkohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, umsetzt.

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 2 bis 6 Stunden, eie kann aber in Abhängigkeit von der Reaktionsführung verlängert werden.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, den Cyanessigsäureester und das Dimethylformamid vorzulegen und das Thionylchlorid allmählich zuzugeben.

Hach beendeter Reaktion wird zweckmäßig das Lösungsmittel abdestilliert, wobei nach Möglichkeit 90 ⁰G nicht übereehritten werden sollten, der Destillationsrückstand in Alkoholen, z. B. Isopropanol oder anderen organischen Lösungsmittels aufgenommen und der 3-Dimethylamino-2-cyanacrylsäureester der allgemeinen Formel I in guter Qualität und Ausbeute auskristallisiert»

Die hohe Ausbeute ohne Verwendung eines Chlorwasserstoffacceptors iat um so erstaunlicher, als bekannt ist, daß eich Cyanessigsäureäthylesteri: Dimethylformamid und · Phosphoroxidchlorid in Gegenwart von Chlorwasserstoff im Molverhältnia 1 : 2 : 2 zu einem substituierten Azapentamethiniumsalz in 89$iger Ausbeute umsetzen (Coil.

- δ -

czechoslov· chem, Commun· &\^ 1565 (1976))· lach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde jedoch bei Wahl desselben Mo!Verhältnisses der 3-Dimethylamino-2-»cyanacrylsäureäthylester in 79%iger Ausbeute erhalten·

Ausf ührxmgs be is pie le Beispiel 1

In einem 500~ml~Dreihalskolben werden 113,1 g Cyanessigeäureäthylester 97^ig, 73,1 g Dimethylformamid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zum Sieden erhitzt. In diese Lösung tropft man unter Rühren innerhalb von 3 Stunden 119 g Thionylchlorid. Bach vollständiger Zugabe wird noch 2 Stunden am Rückfluß gerührt und der Tetrachlorkohlenstoff im Wasserstrahlvakuum bei Badtemperaturen bis zu 90 ⁰C abdestilliert.

Hach TJV-spektrometriaeher Gehaltsbestinimung (Messung am UV-Maximum bei 285 um) enthält der Destillationsrückstand 129 g 3~Bimethylamino-2-cyanacrylsäureäthylester, entsprechend 79 % der Theorie bezogen auf Cyanessigsäureäthylester·

Beispiel 2

In einem 500-ml-Dreihalskolben werden 113,1 g Cyanessig« eäureäthylester 97%ig, 91,5 g Dimethylformamid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zum Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 3 Stunden tropft man unter Rühren 149 g Thionylchlorid zu und rührt 2 weitere Stunden unter Rückfluß· Im Wasseratrahlpumpenvakuum wird bis zu einer maximalen Badtemperatur von 90 ⁰C eingeengt· Zum heißen Rückstand gibt man 240 ml Isopropanol, rührt unter Wasserkühlung,

saugt ab und wäscht mit Isopropanol* Uach dem Trocknen erhält man 111 g 3~Dimethylamino-2-cyanacrylaäureäthylester entsprechend 68 % der Theorie bezogen auf Cyanessigeäureäthylester*F, 78,5 bis 80 ⁰C,

Beispiel 3

56,6 g Cyanesaigaäureäthyleater 97%ig, 36,6 g Dimethylformamid und 100 ml Methylenchlorid werden zum Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 3 Stunden tropft man unter Rühren 59,5 g Thionylchlorid zu, rührt noch 3 Stunden bei Rückflußtemperatur und destilliert daa Lösungsmittel bis zu einer maximalen Badtemperatur von 90 ⁰C ab·

Die Ausbeute an 3-Dimethylamino-2~cyanacrylsäureäthyleater beträgt 69,8 % der Theorie (UV-spektrometrische Bestimmung)·

Beispiel 4

113,1 g Cyaneasigsäureäthyleater 97%ig, 73,1 g Dimethylformamid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff werden in einem 500~ml-Dreihalskolben zum Rückfluß erhitzt und über 3 Stunden 149 g Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur zugetropft* Der Tetrachlorkohlenstoff wird im leichten Vfesserstrahl.pumpenvakuum abdestilliert. Man engt bis zu einer Badtemperatur von max* 90 ⁰C ein.

Es resultiert eine Ausbeute an 3-Dimethylamino-2-cyanacrylsäureäthylester von 83,4 % der Theorie bezogen auf eingesetzten Cyaneasigsäureäthylester (UV-spektrometrische Bestimmung),

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Beiapiel 5

In einem 1-1-Dreihalakolben legt man 113,1 g Cyane8sigsäureäthyleater 97$ig, 146,2 g Dimethylformamid und 200 ml Tetrachlorkohlenatoff vor. Ea wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt und innerhalb 3 Stunden werden 238 g Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur zugetropft. Der !Tetrachlorkohlenstoff wird bei Waaaeratrahlpumpenvakuum bis zu einer maximalen Badtemperatur von 90 ⁰C abdestilliert«

Der Gehalt dea RUckatandea an 3-Dimethylamino-2~cyanacrylaäureäthyXester entspricht einer Auabeute von 79 % der Theorie bezogen auf eingesetzten Cyaneaaigaäureäthyleater,

Beiapiel 6

99 g Cyanessigsäuremethyleater, 91,5 g Dimethylformamid und 200 Bl Tetrachlorkohlenstoff werden analog Beiapiel 2 umgeaetzt» Man erhält 109,5 g 3-Dimethylamino-2-cyanacrylsäuremethyleeter ala farbloae Kriatalle vom F· 97 bis 99 °G« Baa sind 71 % der Theorie.

Claims (3)

1. Patentansprüche

   ie Verfahren zur Herstellung von 3-Dimethylamino-2~cyan acryleäureestem der allgemeinen Formel

   - CH = G - COOR
   I
   CN

   worin R einen gegebenenfalls verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Kondensation von Cyanessigsäureestern mit Dimethylformamid und in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Acetanhydrid, Phosphoroxidchlorid, Chlorameiaensäureäthylester oder Phosgen und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base als Säureacceptor, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel

   ITC - CH₂ - COOR ' II

   worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Dimethylformamid in Gegenwart von.Thionylchlorid als Kondensationsmittel im Molverhältnis 1 : 1 : 1 bis 1 : 2 : 2, vorzugsweise 1:1:1 bis 1 : 1,25 : 1,25, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 90 C, vorzugsweise zwischen 40 und 90 ⁰C in Abwesenheit von Säureacceptoren wie tertiären organischen Basen in einem indifferenten Lösungsmittel kondensiert.

   'I'll UUi

   ~ 12 -
2. 2, Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferentes organisches Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff wie Toluol oder ein Halogenkohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid verwendet wird*
3. 3» Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Cyanessigsäureester der Formel II und das Dimethylformamid vorlegt und das Thionylchlorid allmählich zugibt«