CZ99594A3 - 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds - Google Patents

2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ99594A3
CZ99594A3 CZ94995A CZ99594A CZ99594A3 CZ 99594 A3 CZ99594 A3 CZ 99594A3 CZ 94995 A CZ94995 A CZ 94995A CZ 99594 A CZ99594 A CZ 99594A CZ 99594 A3 CZ99594 A3 CZ 99594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
substituted
atom
Prior art date
Application number
CZ94995A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Dr Straub
Siegfried Dr Dipl Ing Goldmann
Jurgen Dipl Ing Stoltefuss
Martin Dr Bechem
Rainer Prof Dr Gross
Siegbert Dr Hebisch
Joachim Dr Hutter
Howard-Paul Dr Rounding
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ99594A3 publication Critical patent/CZ99594A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových 2-amino-4-heteroaryl-l,4-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště v prostředcích pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že některé 2-amino-3,4-dihydropyridiny a 6-amino-3,4-dihydropyridiny mají vedle antiarytmického účinku také účinek potlačující absorpci lipidů.
Také byly již popsány 2-amino-l,4-dihydropyridiny s vasodilatorickým a antihypertensivním účinkem a jiné s positivním inotropním účinkem a neutrálním chováním vůči cévnímu syctému (viz EP 515 940) . Z publikací jsou rovněž známé 1,4-dihydropyridiny s positivním inotropním účinkem, které jsou v poloze 4 substituovány heterocykly (viz EP A 450 420) .
Určité 4-thiochromonyl substituované 1,4-dihydropyridiny jsou zahrnuty v obecném popise v EP A 123 095 , bez toho, že by však byly konkrétně jmenovány.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I
(I) ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu, nebo .
RJ
R·“ tvoří společně kruh vzorce
přičemž
A značí kyslíkový atom nebo atom síry, skupinu
-Οχ- nebo -CH2CH2- .
R3 značí heterocyklický arylový zbytek vzorce
ve kterém
B značí kyslíkový atom nebo atom síry,
R5 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a
R6 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto ary^jvou skupinu až dvakrát stejně nebo různě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem halogenu a značí skupinu vzorce -CO-NR7R8 , -CO-D-R^ nebo
-P(0)(OR10)(OR11) , přičemž 7 fi
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalky1thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R7 a R8 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nena sycený heterocyklus, nebo tento hetrocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce S(0)a , -CO- nebo NR12 , přičemž a značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R12 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou al kýlovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenal koxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo ary lovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stej ně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylo6 vou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, čtyřčlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahr nující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkyl thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
-0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
-NH-S02- , -S(0)b- nebo -NR13 ’ přičemž b má význam uvedený výše pro a a je s ním stejné nebo různé a
R^·3 má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo hete rocyklickým zbytkem vzorce
nebo přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené arylideny a cykleny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkoxy lovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, ato mem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hy8 droxyskupinou, skupinou -0-N02 , aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-r14 > -CONR^^R1^ nebo -NR17R18 , přičemž
R74 má význam uvedený výše pro substituent -17 >
R a je s ním stejný nebo různý a r!5, rI? a r!8 mají význam uvedený výše
Q , pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a rIQ a R77 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tvoří společně za zahrnutí kyslíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený karbocyklus, a jejich soli.
Uvedené fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají bud’ jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R7 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou,
O
R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh vzorce přičemž
A značí kyslíkový atom nebo atom síry, skupinu
-CH2- nebo -CH2CH2- ,
R3 značí heterocyklický arylový zbytek vzorce
O
ve kterém
B značí kyslíkový atom nebo atom síry, r5 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 2 uhlíkovými atomy a r6 značí fenylovou skupinu nebo tuto fenylvou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu, nebo pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu a
R4 značí skupinu vzorce -CO-NR7R8 , -CO-D-R9 nebo
-P(O)(OR10)(OR11) , přičemž
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo tri12 fluormethoxyskupinou nebo
Ύ R f
R' a R° tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)a , -CO- nebo -NR12 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
2
R značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny mohou být samy substituovány atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, ethylovou skupinou, ethoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinou,
D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R^ značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až dvakrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -0-C0- ,
-NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- , -S(0)bnebo -NR13 , přičemž
b má význam uvedený výše pro a a j e s ním
stejné nebo různé a
R13 má význam uvedený výše pro substituent
R12 a je s ním stejný nebo různý,
nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě pyrylidenovou skupinou nebo heterocyklickým zbytkem vzorce •N N — (CH2)c “ \ zN' X (CH2)d nebo
Npřičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropy14 lovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou , -CONR15R16 nebo
-NR17R18 , přičemž
R14 má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a
R15, R16, R17 a R18 mají význam uvedený výše pro substituenty R7 a R8 a jsou s nimi stejné nebo různé, a
R1® a R11 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R3^ a R11 tvoří společně za zahrnutí kyslíkového ato mu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený karbocyklus, a jejich soli.
Obzvláště výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém rI značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo methoxyethoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
2
R a R tvoří společně kruh vzorce přičemž
O
A^ \x
A značí kyslíkový atom nebo atom síry, skupinu
-CH2- nebo -CH2CH2- ,
R' značí heterocyklický arylový zbytek vzorce
ve kterém
B značí kyslíkový atom nebo atom síry, r5 značí vodíkový atom, atom chloru nebo methylovou skupinu a r6 značí fenylovou skupinu nebo tuto fenylvou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu, nebo pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu a
R4 značí skupinu vzorce -CO-NR7R8 , -CO-D-R9 nebo
-P(0)(OR10)(OR11) , přičemž
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methyylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,
D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R9 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -0-C0- , -NH-CO- nebo -NR13 , přičemž
R^3 značí vodkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíko vými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, nebo nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R^4 , -CONR^^R·'^ nebo
-NR17R18 , přičemž
R14 má význam uvedený výše pro substituent R·*’ a je s ním stejný nebo různý a
R^·3, r!6, a r!8 mají význam uvedený výše
Q pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A] buď nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
R3-CHO (II) ve kterém má R výše uvedený význam, přímo se sloučeninami obecného vzorce III (III)
Ri NH2
2 ve kterém má R a R výše uvedený význam a se sloučeninami tautomerních vzorců IV a IVa .Ra .Ra h2n^nh (IV) h2n nh2 (IVa) ve kterých má R4 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C , nebo se [B] ylidenové sloučeniny obecného vzorce V r3
NC (V) ve kterém maj i R1 a R3 výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecných vzorců VI , popřípadě Via (VI)
E^NH
(Via) ve kterých má R^ výše uvedený význam a
E značí aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 ař 4 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti inertních organických rozpouštědel a při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C , přičemž v případě, že E značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přidávají se amoniové soli, jako je octan amonný.
Pro případ čistých enantiomerů se buď vzniklá diastereoisomerní směs takových sloučenin obecného vzorce I , ve kterých R2 značí definovaný chirální zbytek, nejprve rozdělí, potom se převede na odpovídající karboxylové kyseliny (R2 = H) a v posledním kroku se esterifikuje, nebo se odpovídající diastereomery přímo nechají reagovat s odpovídajícími alkoholy, obzvláště ve formě alkoholátů.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
[A]
NC
CO2CH h2nxZ^nh x 1
NaOAc
---► +
[B]
Jako rozpouštědla jsou pro uvedené postupy vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, a dále kyselina octová, amidy, jako je dimethylformamid, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodné je možno v závislosti na odpovídající variantě postupu [A] a [B] uvést methylalkohol, isopropylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril a tetrahydrofuran.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C , výhodně 20 až 100 °C , obzvláště při teplotě varu odpovídajícího rozpouštědla.
Uvedené postupy se mohou provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všechny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je například 2-butylalkohol, 1-fenylethylalkohol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů, deriváty hydroxyaminokyselin a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Který ze způsobů je optimální, se musí rozlišit případ od případu, přičemž mnohdy je účelné využít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo dělení podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.
vzorce II jsou nové v případě, že
Aldehydy obecného a
R značí zbytky vzorce
R<
. R5 1- nebo 3 R6 I
a mohou se například vyrobit tak, že se
a) nechají reagovat substituované pyridiny obecného vzorce VII
(VII), ve kterém má R3 výše uvedený význam, výhodně značí atom chloru, r6 má výše uvedený význam,
L značí ochrannou skupinu aminoskupiny, jako je napři24 klad terč.-butylkarbonylová skupina a
M značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nejprve s protonovými kyselinami, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou , následující hydrogenací v inertních rozpouštědlech se cykli suje na sloučeniny obecného vzorce VIII
ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam, a v posledním kroku se v organických rozpouštědlech nebo v naftalenu, výhodně v naftalenu, oxiduje methylová skupina výhodně pomocí oxidu seleničitého,
b) cyklisuj í se sloučeniny obecného vzorce IX
R, (IX), ve kterém maj í R3, a M výše uvedený význam, přes diazotovaný stupeň (NH2 -> N2 ) na sloučeniny obecného vzorce X
H
(X), ve kterém mají R3 a R6 výše uvedený význam, ve druhém stupni se pomocí systému PCI5/POCI3 převedou na sloučeniny obecného vzorce XI
(XI), ve kterém mají R3 a R6 výše uvedený význam, hydrogenuj i se a nakonec se methylová skupina v inertních rozpouštědlech oxiduje.
jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Jako rozpouštědla jsou pro uvedené postupy vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, a dále kyselina octová, amidy, jako je dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například toluen. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel .
Oxidace sloučenin obecných vzorců VIII a X se provádí všeobecně oxidačními činidly, jako je například chromylchlorid, cerammoniumnitrát, oxid stříbrn^ý, oxid seleničitý nebo oxid chromový ve spojení s anhydridem kyseliny octové. Výhodný je oxid seleničitý.
Oxidace se může provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Výhodně se pracuje za nor27 málního tlaku.
Jako base jsou pro jednotlivé stupně postupu vhodné obvyklé hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, výhodně hydroxid sodný a hydrogenuhličitan sodný.
Sloučeniny obecných vzorců VIII, X a XI jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se S-nitroskupina ve známé sloučenině 2-chlor-3,4-dimethyl-5-nitropyridinu nejprve redukuje na odpovídající 5-aminoskupinu pomocí obvyklých metod, například hydrogenací za použití palladia na uhlí v dioxanu, potom se blokuje aminoskupina reakcí s pivaloylchloridem, intermediárně se deprotonuje pomocí n-butyllithia v tetrahydrofuranu a v posledním kroku se nechá reagovat s 2,2-dialkoxyacetofenonem.
Sloučeniny obecnývh vzorců III, IV, IVa, V, VI, Via a IX jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Předcházející způsoby výroby jsou uváděny pouze pro ozřejmění, výroba sloučeniny vzorce I není omezena pouze na tyto postupy. Stejným způsobem je použitelná každá modifikace těchto postupů pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků. Ovlivňují kontrakční sílu srdce a tonus hladkého svalstva.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ovlivnění patologicky změněného krevního tlaku, jako koronární terapeutika a pro ošetření srdeční insufficience.
Kromě toho se mohou použít k ošetření poruch srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro odstranění otoků sliznic a pro ovlivnění hospodaření se solemi a kapalinami.
Účinky na srdce a cévy byly zjišťovány na isolovaných perfundovaných srdcích morčat. K tomu se použijí srdce morčat o hmotnosti 250 až 350 g. Zvířata se usmrtí ranou do hlavy, otevře se thorax a do vypreparované aorty se zavede kovová kanyla. Srdce s plícemi se oddělí z thoraxu a přes aortovou kanylu se při probíhající perfusi napojí na perfusní aparaturu. Plíce se oddělí na plicních stopkách. Jako perfusní medium slouží Krebs-Henseleitův roztok (1) (118,5 mmol/1 chlorid sodný, 4,75 mmol/1 chlorid draselný, 1,19 mmol/1 dihydrogenfosforečnan draselný, 1,19 mmol/1 síran hořečnatý, 25 mmol/1 hydrogenuhličitan sodný, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), jehož obsah chloridu vápenatého činí 1,2 mmol/1 . Jako substrát poskytující energii se přidává 10 mmol/1 glukosy. Před perfusi se roztok filtrací zbaví částic. Tento roztok se sytí karbogenem (95 % 02 , 5 % C02) pro zachování hodnoty pH 7,4 . Srdce se perfundují konstantním tokem (10 ml/min) při teplotě 32 °C pomocí rotační válečkové pumpy.
Pro měření srdeční funkce se latexový balón, naplněný kapalinou, který je přes sloupec kapaliny spojený s tlakovým snímačem, zavede přes levou předsíň do levé komory a registrují se isovolumetrické kontrakce na rychlozapisovači. Perfusní tlak se registruje pomocí tlakového snímače, který je před srdcem ve spojení s perfusním systémem. Za těchto podmínek ukazuje pokles perfusního tlaku koronární dilataci, přírůstek, popřípadě úbytek levé ventrikulární kontrakční amplitudy a pokles, popřípadě vzestup kontraktility srdce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se aplikují do perfusního systému ve vhodných zředěních krátce před isolovanými srdci.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na běžné přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxický^h a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná látka přítomna vždy v koncentraci v rozmezí asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je postačující k dosažení požadovaného účinku.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou použít také organická rozpouštědla jako pomocní rozpouštědla.
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště však perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat pro dosažení odpovídajících výsledků uvedené látky při intravenosní aplikaci v množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylester kyseliny 2-amino-5-kyano-6-methyl-4-(3-fenyl-1,7-nafthyridin-5-yl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové
g (8,5 mmol) hyridin-5-karboxylové a smíchá se s 0,7 ml aldehydu kyseliny 3-fenyl-l,7-naftse suspenduje ve 20 ml ethylalkoholu (8,5 mmol) 5-methylisoxazolu. Po31 tom se přidá roztok 196 mg sodíku ve 14 ml ethylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Potom se přidá 1,42 g hydrochloridu ethylesteru kyseliny amidinooctové a 0,51 ml (8,5 mmol) kyseliny octové a reakční směs se vaří po dobu 16 hodin. Po ochlazení se přidá 10 g silikagelu a směs se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové. Po zahuštění čistých frakcí se získaný zbytek krystalisuje rozetřením s diethyletherem. Získají se takto 2 g krystalického produktu.
Příklad 2
Isopropylester kyseliny 2-amino-5-kyano-6-methyl-4-[3-(4-fluoprfenyl)-1,7-nafthyridin-5-yl]-1,4-dihydropyridin-3-karboxylová
0,5 g (1,98 mmol) aldehydu kyseliny 3-(4-fluorfenyl)-1,7-nafthyridin-5-karboxylové se rozpustí ve 20 ml isopropylalkoholu a rozmíchá se s 0,161 ml 5-methylisoxazolu. Potom se přidá roztok 46 mg sodíku v 5 ml isopropylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Dále se přidá 358 mg (1,98 mmol) hydro32 chloridu kyseliny amidinooctové a 0,113 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se vaří po dobu 15 hodin. Po ochlazení se přidají 3 g silikagelu a zahustí se ve vakuu. Zís kaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové. Po zahuštění čistých frakcí se produkt krystalisuje rozetřením s diethyletherem. Získá se takto 104 mg krystalického produktu.
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 a 2 se získají sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 a 2 .

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ó i í: r, ?,
    K “ í'2
    1. 2-fimino-4-heteroaryl-l,4-dihydropyridiny obecného-----vzorce I
    XI (I) ve kterém
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou,
    R2 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R1 a R tvoří společně kruh vzorce přičemž
    A značí kyslíkový atom nebo atom síry, skupinu
    -CH2- nebo -CH2CH2- ,
    R3 značí heterocyklický arylový zbytek vzorce
    O ve kterém
    B značí kyslíkový atom nebo atom síry,
    R3 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a r6 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto aryl<j/ou skupinu až dvakrát stejně nebo různě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
    12 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem halogenu a r4 značí skupinu vzorce -CO-NR7R8 , -CO-D-R^ nebo
    -P(0)(OR10)(OR11) , přičemž 7 8
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R? a R8 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento hetrocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce S(0)a , -CO- nebo NR12 , přičemž a značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R·*·2 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, při40 čemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, čtyřčlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahr nující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkyl thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
    -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -S02-NH- ,
    -NH-SO2- , -S(0)b- nebo -NR13 ’ přičemž b má význam uvedený výše pro a a je s ním stejné nebo různé a
    R^3 má význam uvedený výše pro substituent R-*-2 a je s ním stejný nebo různý nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo hete rocyklickým zbytkem vzorce přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené arylideny a cykleny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -C02-R14 , -CONR^^R1^ nebo -NR17R18 , přičemž
    R14 má význam uvedený výše pro substituent * R12 a je s ním stejný nebo různý a
    R1^, R1^, a pl8 mají význam uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
    R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tvoří společně za zahrnutí kyslíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený karbocyklus, a jejich soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou,
    R2 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R7 a R2 tvoří společně kruh vzorce přičemž
    O
    A \x značí kyslíkový atom nebo atom síry, skupinu
    -CH2- nebo -CH2CH2- ,
    R2 značí heterocyklický arylový zbytek vzorce ve kterém
    B značí kyslíkový atom nebo atom síry, r5 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 2 uhlíkovými atomy a r6 značí fenylovou skupinu nebo tuto fenylvou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu, nebo ' pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu a
    R^ značí skupinu vzorce -CO-NR7R8 , -CO-D-R^ nebo -P(0)(OR10)(OR11) , přičemž
    R' a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cykleny samy mohou být substituo45 váné atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo
    R7 a R8 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)a , -CO- nebo -NR12 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R^2 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny mohou být samy substituovány atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, ethylovou skupinou, ethoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinou,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R9 značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -0-C0- ,
    -NH-CO- , -S02-NH- , -NH-SO2- , -S(0)bnebo -NR12 , přičemž b má význam uvedený výše pro a a je s ním stejné nebo různé a
    R12 má význam uvedený výše pro substituent R12 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě pyrylidenovou skupinou nebo heterocyklickým zbytkem vzorce přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R14 , -CONR^^R^^ nebo -NR17R18 , přičemž má význam uvedený výše pro substituent 1 2
    R a je s ním stejný nebo různý a
    R15, r16, r17 a r!8 mají význam uvedený výše
    7 Q , pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a rIO a rH jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo r1® a rH tvoří společně za zahrnutí kyslíkového ato mu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený karbocyklus, a jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou,
    R2 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo methoxyethoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R1 a R2 tvoří společně kruh vzorce přičemž
    A značí kyslíkový atom nebo atom síry, skupinu
    -CH^- nebo -CH2CH2- ,
    R3 značí heterocyklický arylový zbytek vzorce ve kterém
    B značí kyslíkový atom nebo atom síry, r5 značí vodíkový atom, atom chloru nebo methylovou skupinu a značí fenylovou skupinu nebo tuto fenylvou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu, nebo pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu a
    R4 značí skupinu vzorce -CO-NR7R8 , -CO-D-R9 nebo
    -P(O)(OR10)(OR11) , přičemž
    R^ a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methyylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R9 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -0-C0- , -NH-CO- nebo -NR13 , přičemž značí vodkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, nebo nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R14 , -CONr15r16 nebo -NR17R18 , přičemž má význam uvedený výše pro substituent a je s ním stejný nebo různý a
    R1^, R1^, R17 a R18 mají význam uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stej né nebo různé, a a jejich soli.
  4. 4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou,
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R1 a R2 tvoří společně kruh vzorce přičemž
    A značí kyslíkový atom nebo atom síry, skupinu
    -CH2- nebo -CH2CH2- ,
    R' značí heterocyklický arylový zbytek vzorce ve kterém
    B značí kyslíkový atom nebo atom síry,
    R3 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a r6 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylvou skupinu až dvakrát stejně nebo různě substituovanou atomem halo53 genu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem halogenu a
    R4 značí skupinu vzorce -CO-NR^R8 , -CO-D-R^ nebo
    -P(0)(OR10)(OR11) , přičemž
    R2 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, hydro•xyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R7 a R8 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento hetrocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce S(0)a , -CO- nebo NR12 , přičemž a značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R72 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu ‘ se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo ary lovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, čtyřčlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující •síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahr nující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
    -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
    -NH-S02- , -S(0)b- nebo -NR13 ’ přičemž
    b má význam uvedený výše pro a a je s ním stejné nebo různé a R13 má význam uvedený výše pro R·1·2 a je s ním stejný nebo substituent různý
    nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickým zbytkem vzorce (CH2)c
    N(CH2)d nebo Xo-N přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené arylideny a cykleny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R·*·4 , -CONr13r16 nebo -NR17R18 , přičemž
    R^·4 má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a r1\ r!7 a r18 mají význam uvedený výše
    7 R pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
    R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlí kovými atomy, nebo tvoří společně za zahrnutí kyslíkového ato mu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený karbocyklus, a jejich solí , vyznačující se tím, že se [A] buď nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
    R3-CHO (II) a
    ve kterém má R výše uvedený význam, přímo se sloučeninami obecného vzorce III ve kterém má R a R výše uvedený význam a se sloučeninami tautomerních vzorců IV a IVa
    H2N^NH (IV)
    H2N nh2 (IVa) ve kterých má R4 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C , nebo se [B] ylidenové sloučeniny obecného vzorce V r3
    NCyJ
    Rr (V) ve kterém maj i
    R1 a R3 výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecných vzorců VI , popřípadě Via (VI)
    E^NH ve kterých má R4 výše uvedený význam a
    E značí aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 ař 4 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti inertních organických rozpouštědel a při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C , přičemž v případě, že E značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přidávají se amoniové soli, jako je octan amonný.
  5. 5. Aldehydy obecného vzorce II
    R3-CHO ve kterém
    R značí zbytek vzorce nebo
    Rs ve kterém
    R3 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a
    R^ značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylvou skupinu až dvakrát stejně nebo různě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo pyridylovou nebo thienylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem halogenu.
  6. 6. Způsob výroby aldehydů podle nároku 5 obecného vzorce II , vyznačující se tím, že se
    a) nechají reagovat substituované pyridiny obecného vzor ce VII ve kterém má R3 a R3 má výše uvedený význam,
    L značí ochrannou skupinu aminoskupiny a
    M značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nejprve s protonovými kyselinami, následující hydrogenací v inertních rozpouštědlech se cykli suje na sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém mají
    R*
    R3 a R6 (VIII), výše uvedený význam, a v posledním kroku se v organických rozpouštědlech oxiduje methylová skupina,
    b) cyklisují se sloučeniny obecného vzorce IX *6 (IX), ve kterém maj i a M výše uvedený význam, přes diazotovaný stupeň (NH2 -> N2+) na sloučeniny obecného vzorce X (X), ve kterém maj í R^ a R^ výše uvedený význam, ve druhém stupni se pomocí systému PCI5/POCI3 převedou na sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam, hydrogenují se a nakonec se methylová skupina v inertních rozpouštědlech oxiduj e.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
  8. 8. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
  9. 9. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 převedou popřípadě za použití běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
  10. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v léčivech s positivním ionotropním účinkem.
CZ94995A 1993-04-27 1994-04-26 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds CZ99594A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4313696A DE4313696A1 (de) 1993-04-27 1993-04-27 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ99594A3 true CZ99594A3 (en) 1994-11-16

Family

ID=6486454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94995A CZ99594A3 (en) 1993-04-27 1994-04-26 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5434153A (cs)
EP (1) EP0622365A1 (cs)
JP (1) JPH06321943A (cs)
CN (1) CN1100725A (cs)
AU (1) AU671001B2 (cs)
CA (1) CA2121963A1 (cs)
CZ (1) CZ99594A3 (cs)
DE (1) DE4313696A1 (cs)
FI (1) FI941915A (cs)
HU (1) HUT70540A (cs)
IL (1) IL109439A0 (cs)
NO (1) NO941519L (cs)
NZ (1) NZ260385A (cs)
PH (1) PH30808A (cs)
RU (2) RU94014627A (cs)
SK (1) SK47994A3 (cs)
ZA (1) ZA942884B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005025507A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Phamaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
CA2752603C (en) 2009-02-18 2016-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bi- and tricyclic indazole-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946026A (en) * 1972-03-06 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2242786A1 (de) * 1972-08-31 1974-03-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3989708A (en) * 1972-08-31 1976-11-02 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2639257A1 (de) * 1976-09-01 1978-03-02 Bayer Ag Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3311003A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4011106A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5254692A (en) * 1990-04-06 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4134760A1 (de) * 1991-10-22 1993-07-08 Bayer Ag Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4202526A1 (de) * 1992-01-30 1993-08-05 Bayer Ag Neue 4-cinnolinyl- und 4-naphthyridinyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
ZA942884B (en) 1995-01-04
FI941915A (fi) 1994-10-28
US5478937A (en) 1995-12-26
CA2121963A1 (en) 1994-10-28
FI941915A0 (fi) 1994-04-25
PH30808A (en) 1997-10-17
NO941519L (no) 1994-10-28
DE4313696A1 (de) 1994-11-03
NZ260385A (en) 1996-04-26
RU94014627A (ru) 1997-02-20
RU94014255A (ru) 1997-02-20
NO941519D0 (cs) 1994-04-26
JPH06321943A (ja) 1994-11-22
HU9401191D0 (en) 1994-07-28
HUT70540A (en) 1995-10-30
CN1100725A (zh) 1995-03-29
EP0622365A1 (de) 1994-11-02
IL109439A0 (en) 1994-07-31
AU5922294A (en) 1994-11-03
AU671001B2 (en) 1996-08-08
SK47994A3 (en) 1994-12-07
US5434153A (en) 1995-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05506216A (ja) 医薬としてのピリジン
US5100900A (en) Positive inotropically active 4-quinolyl-dihydropyridines and use thereas
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
US5502062A (en) 2-amino-4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation, and their use
US5326772A (en) Diaryl compounds for their use
US5436342A (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
JPH03503525A (ja) 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体
US5550245A (en) 3-quinolyl-substituted dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds
AU664406B2 (en) New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
US5508406A (en) Quinolyl-dihydropyridine esters, processes for their preparation, and their use in medicaments
SK48194A3 (en) 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds
CZ100194A3 (en) Esters of 2-amino-5-cyano-4-quinolyl dihydropyridine, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
JPS62298593A (ja) 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂ］ピリジン誘導体及びその製造法