HUT70540A - 2-aminio-4-heteroaryl-1,4-dihidropyridines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents
2-aminio-4-heteroaryl-1,4-dihidropyridines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active component Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70540A HUT70540A HU9401191A HU9401191A HUT70540A HU T70540 A HUT70540 A HU T70540A HU 9401191 A HU9401191 A HU 9401191A HU 9401191 A HU9401191 A HU 9401191A HU T70540 A HUT70540 A HU T70540A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- branched
- straight
- alkyl
- same
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
2-Amino-4-heteroaril-l,4-dihidropiridin-származékok, eljárás i
ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó i gyógyszerkészítmények
BAYER AG., Leverkusen, Németország
Feltalálók:
Dr Alexander Straub, Wuppertal,
Dr. Siegfried Goldmann, Wuppertal,
Jürgen StoltefuB, Haan,
Dr. Martin Bechem, Wuppertal,
Prof. Dr. Rainer GroB, Wuppertal,
Dr. Siegbert Habisch, Wuppertal,
Dr. Joachim Hütter, Wuppertal,
Dr. Howard-Paul Rounding, Wuppertal,
Németország
A bejelentés napja: 1994. 04. 26.
Elsőbbsége: 1993 04. 27. (P 4313696.6)
Németországban
79206-1174 OE/Hoj
A találmány új, 2-amino-4-heteroaril-l,4-dihidropiridin-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, különösen szív-keringési betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerké• szítményekre vonatkozik.
Ismert, hogy bizonyos 2- és 6-amino-3,4-dihidropiridin-származékok az anti-aritmiás hatásuk mellett a lipidek abszorpcióját gátló hatással is rendelkeznek.
Ismert az is, hogy bizonyos 2-amino-l,4-dihidropiridinszármazékok értágító és vérnyomsácsökkentő hatásúak, míg másokról ismert, hogy pozitív inotrop hatással rendelkeznek és messzemenően semleges viselkedésűtek az érrendszerrel szemben (EP 515940 számú szabadalmi leírás). Publikációkból ismertek ugyancsak bizonyos 1,4-dihidropiridin-származékok, amelyek a 4helyzetben heterociklusos csoporttal vannak szubsztituálva és ezekről pozitív inotróp hatást ismertetnek (AP-A 450420).
Bizonyos 4-tio-kromonil-szubsztituált 1,4-dihidropiridineket általánosan ismertetnek az EP-A 123095 számú szabadalmi leírásban anélkül, hogy ott konkrét vegyületeket megneveznének.
A találmányunk új, (I) általános képletnek megfelelő 2amino-4-heteroaril-l,4-dihidropirin-származékokra vonatkozik, amely képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva van,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsz-3-
tituálva van, továbbá lehet nitro-, ciano- vagy forrnilesöpört is, vagy
R1 és R2 jelentése együttesen (a) általános képletnek megfelelő csoport - amely képletben t A jelentése oxigén- vagy kénatom, -CH2- vagy -CH2CH2csoport,
R3 jelentése (b)-(f) általános képleteknek megfelelő heterociklusos arilcsoport, amely képletekben B jelentése oxigén- vagy kénatom,
R5 jelentése hidrogén- vagy halogéntom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxiesoport,
R6 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-2-szeresen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxiesoport, vagy lehet még egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése -CO-NR7R8, -CO-D-R9 vagy -P(0)(OR10)(OR11) általános képletű csoport, amely képletekben
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet
··· ···· ·· · · hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos, telített vagy telítetlen max. 10 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, hidroxi-, cianovagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi-, aril-tio-csoport, 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és a gyűrűk halogénatommal, ciano- vagy max. 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal szubsztituálva lehetnek, továbbá jelenthet még 6-10 szénatomos arilcsoportot vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot, amelyek az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaznak és amelyek adott esetben egy vagy kétszeresen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy
R7 és R8 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-8-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben oxigénatommal vagy egy S(0)a, -CO vagy -NR12 általános képletű csoporttal meg van szakítva, amely
-5képletekben a értéke 0, 1 vagy 2, r!2 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos árilesöpört, amely adott esetben egy vagy két* szeresen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, ciano- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxivagy halogén-alkil-tio-csoport, lehet továbbá egy ciklusos egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxi-, halogén-, 6-10 szénatomos aril- vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy 0 heteroatomok közül 3 heteroatomot tartalmaz és amely csoportok 1-2-szeresen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, ciano- vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, és a heterociklusos csoport adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, halogénatom, 6-10 szénatomos • · • ·· · · · · · « • · · · · · · ·· ··· ···· ·· ··
-6arilcsoport, 4-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül, max. 3 heteroatomot tartalmaz vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben még a 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituálva is lehet, D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom, R9 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos árucsoport vagy 4-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és amely csoportok adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, -alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy lehet még ciklusos, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően oxigénatommal vagy valamely következő csoporttal meg lehet szakítva: -CO-, -CO-NH-, -0-C0-, -C0-0-, -NH-CO-, so2-NH-, -NH-SO2-, -S(O)b vagy -NR13 - amely képletekben b jelentése azonos a fentiekben a-ra megadott jelentésekkel és lehet azzal azonos vagy különböző,
R13 jelentése azonos a fentiekben R12-nél megadott jelentésekkel és lehet azzal azonos vagy
-7eltérő, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően 6-10 szénatomos arilidén-csoporttal vagy egy (g)~(j) általános képleteknek megfelelő ciklusos csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben c és d jelentése azonos vagy különböző és lehet vagy 2, és az arilidén- és ciklusos csoportok még valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxivagy halogén-alkil-tio-csoport, és a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, nitro-, ciano-, hidroxi-, -0-N02 csoport vagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi- vagy aril-tio-csoport vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és ahol a cikléncsoportok még 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy a
-8szénhidrogéncsoport még szubsztituálva lehet valamely következő általános képletű csoporttal:
-CO2-R14, -CONR15R16 vagy -NR17R18 amely képletekben R14 jelentése azonos a fentiekben R12-re megadott jelentésekkel és azzal lehet azonos vagy különböző, és
R15, R16, R17 és R18 jelentése azonos a fentiekben R7 és R8 szubsztituensekre megadott jelentésekkel és jelentéseük lehet azokkal azonos vagy attól eltérő, r10 és R11 jelentése azonos vagy különböző és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy együttesen az oxigénatommal együtt egy 5-7-tagú telített karbociklusos csoportot alkotnak.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek sói is.
A találmány szerinti fiziológiásán elfogadható sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, előnyösek például a következő savakkal képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav vagy a szerves savak közül a karbon- vagy szulfonsavak, így például az ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoesav vagy metánszulfonsav, etánszulfonsav, fenilszulfonsav, toluolszulfonsav, vagy naftalin-diszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formákban fordulnak elő, amelyek vagy mint kép- és tükörkép izomerek (enantiomer) vagy mint nem kép- és tükörkép izomerek ff
-9(diasztereomerek) viselkednek. A találmány vonatkozik így az antipodokra, valamint a racém formákra, valamint a diasztereomerek keverékére is. A racém formák, valamint a diasztereomerek ismert módon a megfelelő sztereoizomer alkotókra bonthatók.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
RÍ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva van,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, lehet továbbá nitro-, ciano- vagy forrnilesöpört, vagy
R1 és R2 jelentése együttesen (a) általános képletű csoport, amely képletben
A jelentése oxigén- vagy kénatom, -CH2- vagy -CH2CH2-csoport,
R3 jelentése valamely (b)-(f) általános képleteknek megfelelő heterociklusos csoport, amely képletekben B jelentése oxigén- vagy kénatom,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport,
R6 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil- vagy
-10«· · · ··«· ·· ··· ···· ·· · · alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy lehet még egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy cikloporpil-, ciklohexil- vagy ciklopentil-csoport vagy piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése -C0-NR7R8, -CO-D-R9 vagy -P(0)(OR10)(OR11) általános képletnek megfelelő csoport, amely képletekben R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, ciklusos, telített vagy telítetlen max. 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fluor-, klór-, bróm-, hidroxi-, fenil- vagy piridil-csoport, ahol a ciklusos csoportok még fluor-, klóratommal, ciano- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy trifluor-metil- vagy trifluor-metoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy jelenthetnek még fenil- vagy piridilcsoportot, amelyek adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil—tio—, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy
R7 és R8 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-7-tagú telített vagy ·« • · · · · · * «« « · ···· ·· «·· ···· ·· ··
-11telítetlen heterociklusos csoportot alkotnak, amely adott esetben oxigénatommal vagy egy S(O)a-CO vagy -NR12 csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben a jelentése 0, 1 vagy 2
R12 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy egy ciklusos vagy egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely kővetkező csoporttal szubsztituálva lehet: fluor- vagy klóratom vagy fenil- vagy piridilcsoport, amelyek még fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek, és a heterociklusos csoport adott esetben egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, fluor-, kóratommal, fenil- vagy piridilcsoporttal vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehet,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom,
R9 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal trifluor-metilvagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek vagy jelenthet még ciklusos, vagy egyenes • · · 4 • 4
-124 4« • 4 vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 10 szénatomos szénhidrogéncsoportot, amely adott esetben
1-2-szeresen, azonosan vagy különbözően oxigénatommal vagy valamely következő csoporttal meg lehet szakítva:
-CO-, -0-C0-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -S(O)b- vagy -NR13 amely képletekben b jelentése azonos a fentiekben a jelentésénél megadottakkal és azzal azonos vagy különböző,
R13 jelentése azonos a fentiekben
R12_nél megadott jelentésekkel és azzal azonos vagy különböző, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-2-szeresen azonosan vagy különbözően fenilidéncsoporttal vagy valamely (g)-(j) általános képletnek megfelelő ciklusos csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben c és d jelentése azonos vagy különböző és lehet 1 vagy 2, és a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-2-szeresen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fluor-, klór-, nitro-, ciano-, hidroxi-, -O-NO2, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-tio-, alkoxi- vagy acil-oxi-csoport, fenil-, fenoxi-, fenil-tio- vagy piridilcsoport, ahol a ciklusos csoportok még 1-2-szeresen, azonosan vagy különbözően fluor- vagy
-13···· · *· *<“ ·· ···« · · · · ♦ • « · · · ·* • · · · ·«·· ·· ···«««· «9 ·· klóratommal vagy ciano- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva vannak vagy a szénhidrogéncsoport egy -CC^-R1^, -CONR^-^R18 vagy -NR17R18 általános képletű csoporttal szubsztituálva van, amely képletekben
R14 jelentése azonos a fentiekben R12-nél megadott jelentésekkel és azzal azonos vagy különböző, és
R15, R16, R17 és R18 jelentése azonos a fentiekben az R7 és R8-nál megadott jelentésekkel és azzal azonos vagy különböző, rIO és R11 jelentése azonos vagy különböző és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R10 és R11 jelentése a hozzájuk kapcsolódó oxigénatommal együtt egy 6-tagú karbociklusos csoport, valamint a fenti vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy metoxi-etoxi-karbonilcsoport, vagy nitro-, ciano- vagy formilesöpört,
R1 és R2 jelentése együttesen (a) általános képletnek megfelelő laktongyűrű, amely képletben ··*· ·· ·* ·· * · · « · • · · · » «· ·· · · ··»· ·· ··· ·»·· ·· ··
-14A jelentése oxigén- vagy kénatom, -CH2- vagy -CH2CH2 -csoport,
R3 jelentése valamely (b)-(f) általános képleteknek megfelelő heterociklusos csoport, amely képletekben
B jelentése oxigén- vagy kénatom
R5 jelentése hidrogén- vagy klőratom, vagy metilcsoport, R6 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: fluorvagy klóratom, nitro-, trifluor-metil- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy lehet még egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-, ciklohexil- vagy ciklopentil-csoport vagy piridilvagy tienilcsoport, amelyek még adott esetben fluorvagy brómatommal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése -CO-NR7R8 vagy -CO-D-R9 általános képletű csoport, amely képletekben
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos telített vagy telítetlen max. 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely utóbbi még fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxivagy etoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom,
R9 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy egy ciklusos vagy egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen max. 8 szénatomos szénhidrogéncso-15port, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal -0-C0-, -NH-CO- vagy -NR13 csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben
R13 jelentése hidrogénatom vagy max. 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy jelenthet még fenilcsoportot is, és a szénhidrogéncsoport még adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fluor-, klór-, ciano-, hidroxi-, fenoxi-, fenil-tio- vagy piridilcsoporttal szubsztituálva lehet vagy pedig valamely következő általános képletű csoporttal van szubsztituálva:
-CO2-R14, -CONR15R16 vagy -NR17R18 amely képletekben R14 jelentése azonos a fentiekben R13-ra megadott jelentésekkel, és lehet azzal azonos vagy különböző, és
R15, R16, R17 és R18 jelentése azonos a fentiekben R7 és R8 jelentésére megadottakkal és lehet azzal azonos vagy különböző, valamint a fenti vegyületek sói.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) e(JY (II) általános képletnek megfelelő aldehidet - a képletben R3 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - valamint a (IV) és (IVa) általános képletű tautomer vegyületekkel - a képletekben R4 jelentése a fenti - reagáltatunk inért oldószerben 10-150°C közötti hőmérsékleten, vagy • · · · · ·· • · · · * · · · ·· «······ ·· ··
-16b) θ9Υ (v) általános képletű ilidén-vegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése a fenti - egy (VI) , illetve (Vla) általános képletű vegyülettel - a képletekben R4 jelentése a fenti és E jelentése aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - reagáltatunk, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében 10-150°C közötti hőmérsékleten és abban az esetben, ha E jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, még ammóniumsó, így például ammónium-acetát jelenlétében.
A tiszta enantiomerek esetében az (I) általános képletű vegyületek kapott diasztereomer keverékét - amelyek képletében R2 jelentése egy meghatározott királis csoport először elválasztjuk, majd a megfelelő karbonsavvá alakítjuk és egy utolsó lépésben észterezzük, vagy pedig a diasztereomereket közvetlenül a megfelelő alkoholokkal, különösen alkoholátokkal átészterezzük.
A találmány szerinti eljárást az A és B reakcióvázlatokon szemléltetjük.
A találmány szerinti eljárásnál oldószerként bármely ismert, inért szerves oldószer alkalmazható, amely a reakciókörülméynek között nem változik. Ilyenek például előnyösen a következők: alkoholok, így például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, éterek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, acetonitril vagy amidok, így például hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetil-formamid, továbbá ecetsav vagy halogénezett szénhidrogének, így például metilén-klorid, széntetraklorid vagy szénhidrogének, így például benzol vagy toluol. Eljárhatunk úgy is, hogy a megnevezett oldószerek • ·
-17keverékét alkalmazzuk. Előnyösen az a) vagy b) eljárás változattól függően metanolt, izopropanolt, etanolt és n-propanolt, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, általában +10 és +150°C, előnyösen +20 és +100°C közötti hőmérsékleten, különösen a mindenkori oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de eljárhatunk úgy is, hogy csökkentett vagy emelt nyomáson (például 0,5-3 bar nyomáson) dolgozunk. Általában normál nyomást alkalmazunk.
Királis észtercsoportként bármely enantimor-tiszta alkohol észtere alkalmazható, így például a következőké: 2-butanol, 1-fenil-etanol, tejsav, tejsavészter, mandulasav, mandulasavészter, 2-amino-alkohol, cukorszármazékok, hidroxi-aminosav-származékok, valamint sok más egyéb, enantiomer-tiszta alkohol.
A diasztereomerek elválasztását általában vagy frakcionált kristályosítással, őszlopkromatográfiával vagy Craig-megosztásssal végezzük. Azt, hogy melyik az optimális eljárás esetről esetre kell eldönteni, gyakran célszerű az egyes eljárások kombinációját alkalmazni. Különöse alkalmas elválasztási eljárás a kristáylosítás vagy a Craig-megosztás, illetve ezek kombinációja.
A (II) általános képletű aldehidvegyületek közül újak azok a vegyületek amelyekben R3 jelentése C vagy D általános képletű csoport, és ezeket a következőképpen állítjuk elő:
a) egy (VII) általános képletű szubsztituált piridint - a képletben • ·
-18R5 jelentése a fentiekben megadott, előnyösen klóratom,
R6 jelentése a fenti,
L jelentése amino-védőcsoport, előnyösen terc-butil-karbonil-csoport, és
M jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport először egy protonsavval, előnyösen sósavval reagáltatjuk, majd ezt követően hidrogénezéssel egy (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületté - a képletben R5 és R6 jelentése a fenti ciklizáljuk inért oldószerben, majd egy utolsó lépésben szerves oldószerben vagy naftalinban, előnyösen naftalinban, a metilcsoportot előnyösen szelén-dioxiddal oxidáljuk, vagy abban az esetben, ha R3 jelentése (c) általános képletű csoport
b) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R5, R6 és M jelentése a fenti - egy diazotálási lépéssel (NH2~>N2+) egy (X) általános képletű vegyületté - a képletben R5, R6 jelentése a fenti - ciklizálunk, majd egy második lépésben a PCI5/POCI3 jelenlétében a kapott vegyületet egy (XI) általános képletű vegyületté - a képletben R5, R6 jelentése a fenti alakítjuk, hidrogénezzük, majd a metilcsoportot inért oldószerben oxidáljuk.
Azok a (II) általános képletnek megfelelő aldehidek, amelyek képletében R3 jelentése (e), (f) vagy (b) általános képletű csoport, ismertek és ismert módszerekkel előállíthatok.
A fenti eljárásnál oldószerként bármely inért szerves oldószer alkalmazható, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen például a következőket alkalmazzuk:
alkoholok, így például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, éterek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter vagy amidok, így például hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetil-formamid, vagy ecetsav, valamint metilén-klorid, szén-tetraklorid vagy toluol. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk.
A (VIII) és (X) általános képletű vegyületek oxidációját általában oxidálószer jelenlétében, így például kromil-klorid, cerammónium-nitrát, ezüst(II)-oxid, szelén-dioxid vagy króm(VI)-oxid, valamint ecetsavanhidrid jelenlétében végezzük. Előnyösen szelén-dioxidot alkalmazunk.
Az oxidációt végezhetjük normál nyomáson vagy csökkentett vagy emelt nyomáson (például 0,5-5 bar közötti értéken), előnyösen normál nyomáson dolgozunk.
Az egyes eljárási lépéseknél bázisként a szokásos alkálifém- és földalkálifém-hidroxidokat és -karbonátokat, előnyösen nátrium-hidroxidot és nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
A (VIII), (X), és (XI) általános képletű vegyületek újak és a fentiekben említett eljárásokkal állíthatók elő.
A (VII) általános képletű vegyületek újak és például úgy állítjuk elő, hogy az ismert 2-klór-3,4-dimetil-5-nitropiridin vegyületben az S-nitrocsoportot először a megfelelő 5-aminocsoporttá redukáljuk szokásos módszerekkel, így például H2/Pd/C felhasználásával dioxánban végzett hidrogénezéssel, majd ezt követően a kapott vegyületet pivaloil-kloriddal az aminocsoporton blokkoljuk, az intermediert n-butil-lítiummal
-20tetrahidrofuránban deprotonáljuk, majd egy utolsó lépésben 2,2-dialkoxi-acetofenonnal reagáltatjuk.
A (III), (IV), (IVa), (V), (VI), (Vla) és (IX) általános képletű vegyületek ismertek vagy szokásos ismert módszerekkel előállíthatok.
Az előzőekben ismertetett előállítási eljárást csupán az érthetőség kedvéért adtuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása nincs erre az eljárásra korlátozva, hanem ezen eljárás bármely módosítása hasonlóképpen alkalmazható a találmány szerinti vegyületek előállításához.
A találmány szerinti vegyületek előre nem látható, igen értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A vegyületek befolyásolják a szív kontrakciós erejét, valamint a simaziom tónust. Ezek a vegyületek ily módon gyógyszerként felhasználhatók a patológiai elváltozású vérnyomás befolyásolására, továbbá alkalmazhatók koronáriás gyógyszerként, valamint szívelégtelenségek kezelésére. Ezen túlmenően alkalmasak szívritmuszavarok kezelésére, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya lohasztására, valamint a só- és vízháztartás befolyásolására.
A szív és érrendszeri hatást izolált, perfundált tengerimalac szív alkalmazásával vizsgáltuk. Ehhez 250-300 g tömegű tengerimalacok szívét alkalmaztuk. Az állatokat a fejre mért ütéssel megöltük, a toraxot menyitottuk és a szabaddá preparált aortába egy fémkanült építettünk. A szívet a tüdővel együtt a toraxból elválasztottuk és egy aortakanülön keresztül egy perfúziós berendezéshez kötöttük folyamatos perfúzióra. A tüdőt a tüdőgyökereknél elválasztottuk. Perfúziós közegként
Krebs-Henseleit-oldatot alkalmaztunk (118,5 mmól/1 NaCl, 4,75 mmól/1 KC1, 1,19 mmól/1 KH2PO4, 1,19 mmól/1 MgSŰ4, 25 mmól/1 NaHC03, 0,013 mmól/1 Na2EDTA), amelynek CaC12-tartalma 1,2 mmól/1 volt. Energiaszállító szubsztrátumként 10 mmól/1 glükózt adagoltunk. A perfúzió előtt az oldatot részecskementesre szűrtük. Az oldatot karbogén alkalmazásával (95% O2, 5% CO2) pH=7,4 értékre állítottuk be. A szíveket konstans árammal (10 ml/perc) 32°C hőmérsékleten egy görgős nyomószivattyú segítségével perfundáltuk.
A szív funkciók mérésére egy folyadékkal töltött latex ballont - amely egy folyadékoszlopon keresztül egy nyomás felvevővel van összeköttetésben - a bal pitvaron keresztül a bal szívkamrába vezettünk és az izovolumetriás kontrakciót egy gyors írószerkezet segítségével regisztráltuk. A perfúziós nyomást egy nyomásfelvevő segítségével regisztráltuk, amely a szív előtt a perfúziós rendszerrel kapcsolatban állt. Ilyen körülmények között a perfúziós nyomás csökkenése koronáriás dilatációt, a bal-ventrikuláris kontrakció amplitúdó csökkenése, illetve növekedése a szív kontrakció képességének csökkenését, illetve növekedését jelzi. A találmány szerinti vegyületeket a megfelelő hígításban a perfúziós rendszerbe adagoltuk közvetlenül az izolált szív előtt.
A találmány szerinti új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk, ezek lehetnek például tabletták, drazsék, pirulák, granulátumok, aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok. Ezek előállításához inért, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hozdozóanyagokat vagy oldószereket alkalmazunk. A találmány
-22szerinti készítményekben a gyógyászatilag hatásos vegyületeket általában 0,5-90 tömeg%-ban alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, amelyek kielégítsek ahhoz, hogy a megadott dózis intervallumot biztosítsák.
A találmány szerinti készítményeket például előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal elkeverjük, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, ahol például, ha higítószerként vizet alkalmazunk, még adott esetben segédoldószerként szerves oldószer is felhasználásra kerülhet.
Az adagolást szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán.
Általában előnyös, ha intravénás adagolásnál a dózis 0,001-1 mg/kg, még előnyösebben 0,01-0,5 mg/kg annak érdekében, hogy a kívánt hatást elérjük, orális adagolás esetén a dózis 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg.
Mindazonáltal, adott esetben szükséges lehet a fenti mennyiségektől eltérni, mégpedig a testtömeg, illetve az adagolás módja, a gyógyszerrel szembeni egyéni érzékenység, a készítmény formája és az adagolás ideje, illetve inetrvalluma függvényében. így egyes esetekben kielégítő lehet a megadott mennyiségeknél kevesebb, míg más esetekben azoknál nagyobb mennyiségek alkalmazása. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén előnyös, ha azokat naponta több kisebb dózisra szétosztva adagoljuk.
• · • ·
-23··
1. példa
2-Amino-5-ciano-6-metil-4-(3-fenil-l,7-naftiridin-5-il)-
-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-etilészter ((1) képletű vegyűlet g (8,5 mmól) 3-fenil-l,7-naftiridin-5-karboxaldehidet 20 ml etanolban szuszpendálunk és elkeverjük 0,7 ml (8,5 mmól) 5-metil-izoxazollal. Ezután hozzáadunk 14 ml etanolban oldott 196 mg nátriumot és a kapott keveréket 2 órán át 50°-on keverjük. Ezután 1,42 g amidino-ecetsav-etilészter-hidrokloridot és 0,51 ml (8,5 mmól) ecetsavat adagolunk és a keveréket 16 órán át forraljuk. A keverék lehűlése után 10 g kovasavat adagolunk és az anyagot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (toluol/ecetsavészter), majd a tiszta frakciókat betöményítjük és éterrel való elkeveréssel kristályosítjuk. Ily módon 2 g kristályos anyagot nyerünk.
2. példa
2-Amino-5-ciano-6-metil-4-(3-(4-fluor-fenil) -1, 7-naftiridin-5-il)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-izopropilészter ((2) képletű vegyület
0,5 g (1,98 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-1,7-naftiridin-5-karboxaldehidet feloldunk 20 ml izopropanolban, hozzáadunk 0,161 ml 5-metil-izoxazolt, majd 5 ml izopropanolban oldott 46 mg nátriumot és a kapott keveréket 2 órán keresztül 50°-on keverjük. Ezután 358 mg (1,98 mmól) amidino-ecetsav-propilészter-hidrokloridot és 0,113 ml jégecetet adagolunk és az anyagot 15 órán keresztül forraljuk. A reakciókeverékhez ···· ♦ ·· ·· ·· • ·· · ·· ·· · • · · · · ·· ·· · · »··· ·· ··· ·«·· ·· ··
-24lehülés után 3 g szilikagélt adunk, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (toluol/ecetsavészter), majd a tiszta frakciókat betöményítjük és éterrel való elkeveréssel kristályosítjuk. Ily módon 104 mg kristályos anyagot nyerünk.
A fenti 1. és 2. példákban leírtak szerint állítjuk elő a következő 1. és 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket is.
-251. táblázat
nh2
Példa száma
R3
R4 •COgOgHg
-CO2-CH(CH3)2
-CO2(CH2)2CH3
o.p
232
233
239
-CO2CH(CH3)2 250
-CO2CH(CH3)2 226
-CO2C2H5
265 • · • · · β · · • · · ·« táblázat
• 4
Példa száma R1 R2 R* o.p. Enantiomer/diasztereomer/forgatóképesség
Φ L Φ 4J
N u <c •H Q
| w | <o | ||
| X | X | ||
| o | o | ||
| CM | CM | ||
| o | o | ||
| <o X | O t | <> X | O |
| o — | -o- x | o — | -ó— x |
| CM | CM | ||
| o | o | ||
| o « | o 1 |
| in CM | rH e 0 Λ | Λ <0 Λ | ja <0 Λ | Λ α Λ |
| X | ||||
| X | ο | |||
| 9 | 9 | |||
| CM | CM | |||
| u> | 'cm | 'cm | ||
| X | ο | X | X | |
| CM o | | X | Ο | Ο | |
| Ο | t | 1 | ||
| Cl | CM | CM | CM | |
| o | Ο | Ο | ο | |
| o 1 | ο 1 | ο t | ο 1 |
-CO2-CH(CH3)2
O t- CM
Claims (10)
1. (I) általános képletű 2-amino-4-heteroaril-l,4-dihidropiridin-származékok, valamint sóik - a képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva van,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, továbbá lehet nitro-, ciano- vagy formilcsoport is, vagy
R1 és R2 jelentése együttesen (a) általános képletnek megfelelő csoport - amely képletben
A jelentése oxigén- vagy kénatom, -CH2- vagy -CH2CH2csoport,
R3 jelentése (b)-(f) általános képleteknek megfelelő heterociklusos arilcsoport, amely képletekben
B jelentése oxigén- vagy kénatom,
R5 jelentése hidrogén- vagy halogéntom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport,
R6 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-2-szeresen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos • · · · • · » · · ·· • · · · ♦··· ·· ··« ··<»· ·· *·
-29alkoxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxicsoport, vagy lehet még egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése -CO-NR7R8, -CO-D-R9 vagy -P(0)(OR10)(OR11) általános képletű csoport, amely képletekben
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos, telített vagy telítetlen max. 10 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, hidroxi-, cianovagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi-, aril-tio-csoport, 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy 0 heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és a gyűrűk halogénatommal, ciano- vagy max. 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal szubsztituálva lehetnek, továbbá jelenthet még 6-10 szénatomos arilcsoportot vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot, amelyek az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaznak és amelyek adott esetben egy vagy kétszeresen azonosan vagy különbözően ····
-30valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy
R7 és R8 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-8-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben oxigénatommal vagy egy S(O)a, -CO vagy -NR12 általános képletű csoporttal meg van szakítva, amely képletekben a értéke 0, 1 vagy 2, r!2 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos árilesöpört, amely adott esetben egy vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, ciano- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxivagy halogén-alkil-tio-csoport, lehet továbbá egy ciklusos egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxi-, halogén-, 6-10 szénatomos aril- vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül 3 heteroatomot tartalmaz és amely csoportok 1-2-szeresen • · ·
-31azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, ciano- vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, és a heterociklusos csoport adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, halogénatom, 6-10 szénatomos arilcsoport, 4-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben még a 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituálva is lehet,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom,
R9 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 4-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és amely csoportok adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, -alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy lehet még ciklusos, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 12 szénatomos szénhidrogéncsoport, • · *
-32amely adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően oxigénatommal vagy valamely következő csoporttal meg lehet szakítva: -CO-, -CO-NH-, -0-C0-, -C0-0-, -NH-CO-, SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(0)b vagy -NR13 amely képletekben b jelentése azonos a fentiekben a-ra megadott jelentésekkel és lehet azzal azonos vagy különböző,
R13 jelentése azonos a fentiekben R12-nél megadott jelentésekkel és lehet azzal azonos vagy eltérő, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően 6-10 szénatomos arilidén-csoporttal vagy egy (g)-(j) általános képleteknek megfelelő ciklusos csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben c és d jelentése azonos vagy különböző és lehet
1 vagy 2, és az arilidén- és ciklusos csoportok még valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxivagy halogén-alkil-tio-csoport, és a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, nitro-, ciano-, hidroxi-, -O-NO2 csoport
4 · ·
-33vagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi- vagy aril-tio-csoport vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy 0 heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és ahol a cikléncsoportok még 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy a szénhidrogéncsoport még szubsztituálva lehet valamely következő általános képletű csoporttal:
-CO2-R14, -CONR15R16 vagy -NR17R18 amely képletekben R14 jelentése azonos a fentiekben R12-re megadott jelentésekkel és azzal lehet azonos vagy különböző, és
R15, R16, R17 és R18 jelentése azonos a fentiekben R7 és R8 szubsztituensekre megadott jelentésekkel és jelentéseük lehet azokkal azonos vagy attól eltérő, r10 és R11 jelentése azonos vagy különböző és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilesöpört, vagy együttesen az oxigénatommal együtt egy 5-7-tagú telített karbociklusos csoportot alkotnak.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek, valamint sóik, amelyek képletében
-34r! jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva van,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, lehet továbbá nitro-, ciano- vagy formilesöpört, vagy
R1 és R2 jelentése együttesen (a) általános képletű csoport, amely képletben
A jelentése oxigén- vagy kénatom, -CH2- vagy -CH2CH2-csoport,
R3 jelentése valamely (b)-(f) általános képleteknek megfelelő heterociklusos csoport, amely képletekben B jelentése oxigén- vagy kénatom,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport,
R6 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy lehet még egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy cikloporpil-, ciklohexil- vagy ciklopentil-csoport vagy piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése -CO-NR7R8, -C0-D-R9 vagy -P(O)(OR10)(OR11)
-35• · · · · · ··· ···· · · Μ általános képletnek megfelelő csoport, amely képletekben R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, ciklusos, telített vagy telítetlen max. 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fluor-, klór-, bróm-, hidroxi-, fenil- vagy piridil-csoport, ahol a ciklusos csoportok még fluor-, klóratommal, ciano- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy trifluor-metil- vagy trifluor-metoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy jelenthetnek még fenil- vagy piridilcsoportot, amelyek adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil—tio—, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy
R7 és R8 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot alkotnak, amely adott esetben oxigénatommal vagy egy S(O)a-CO vagy -NR12 csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben a jelentése 0, 1 vagy 2
R12 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy egy ciklusos vagy egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: fluor- vagy klóratom vagy fenil- vagy piridilcsoport, amelyek még fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek, és a heterociklusos csoport adott esetben egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, fluor-, kóratommal, fenil- vagy piridilcsoporttal vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehet,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom,
R9 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal trifluor-metilvagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek vagy jelenthet még ciklusos vagy egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 10 szénatomos szénhidrogéncsoportot, amely adott esetben 1-2-szeresen, azonosan vagy különbözően oxigénatommal vagy valamely következő csoporttal meg lehet szakítva:
-C0-, -0-C0-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -S(0)b- vagy -NR13 amely képletekben • · · • · · · ·· ·· · • · · · · ·♦ ·· · · ···· • · «······ ·· · ·
-37b jelentése azonos a fentiekben a jelentésénél megadottakkal és azzal azonos vagy különböző, R13 jelentése azonos a fentiekben R12-nél megadott jelentésekkel és azzal azonos vagy különböző, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-2-szeresen azonosan vagy különbözően fenilidéncsoporttal vagy valamely (g)-(j) általános képletnek megfelelő ciklusos csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben c és d jelentése azonos vagy különböző és lehet 1 vagy 2, és a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-2-szeresen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fluor-, klór-, nitro-, ciano-, hidroxi-, -O-NO2, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-tio-, alkoxi- vagy acil-oxi-csoport, fenil-, fenoxi-, fenil-tio- vagy piridilcsoport, ahol a ciklusos csoportok még 1-2-szeresen, azonosan vagy különbözően fluor- vagy klóratommal vagy ciano- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituálva vannak vagy a szénhidrogéncsoport egy -CO2-R14, -CONR15R16 vagy -NR17R18 általános képletű csoporttal szubsztituálva van, amely képletekben • ·
-38• · · · ·
R14 jelentése azonos a fentiekben R12-nél megadott jelentésekkel és azzal azonos vagy különböző, és
R15, R16, R17 és R18 jelentése azonos a fentiekben az R7 és R8-nál megadott jelentésekkel és azzal azonos vagy különböző,
R10 és R31 jelentése azonos vagy különböző és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R10 és R11 jelentése a hozzájuk kapcsolódó oxigénatommal együtt egy 6-tagú karbociklusos csoport, valamint a fenti vegyületek sói.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó következő vegyületek - a képletben R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy metoxi-etoxi-karbonilcsoport, vagy nitro-, ciano- vagy formilcsoport,
R1 és R2 jelentése együttesen (a) általános képletnek megfelelő laktongyűrű, amely képletben
A jelentése oxigén- vagy kénatom, -CH2- vagy -CH2CH2 -csoport,
R3 jelentése valamely (b)-(f) általános képleteknek megfelelő heterociklusos csoport, amely képletekben
B jelentése oxigén- vagy kénatom
R5 jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy metilcsoport,
R6 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben valamely • ·
-39következő csoporttal szubsztituálva lehet: fluorvagy klóratom, nitro-, trifluor-metil- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy lehet még egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-, ciklohexil- vagy ciklopentil-csoport vagy piridilvagy tienilesöpört, amelyek még adott esetben fluorvagy brómatommal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése -CO-NR7R8 vagy -CO-D-R9 általános képletű csoport, amely képletekben
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy fenilesöpört, vagy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos telített vagy telítetlen max. 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely utóbbi még fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxivagy etoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom,
R9 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport vagy egy ciklusos vagy egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen max. 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal -0-C0-, -NH-CO- vagy -NR13 csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben
R13 jelentése hidrogénatom vagy max. 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy jelenthet még fenilcsoportot is, és ·· · ·· ·· · • · · 9 · ·« ·· · · ···« ·· ··· ··♦· ·· ·«
-40a szénhidrogéncsoport még adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fluor-, klór-, ciano-, hidroxi-, fenoxi-, fenil-tio- vagy piridilcsoporttal szubsztituálva lehet vagy pedig valamely következő általános képletű csoporttal van szubsztituálva:
-CO2-R14, -CONR15R16 vagy -NR17R18 amely képletekben
R14 jelentése azonos a fentiekben R13-ra megadott jelentésekkel, és lehet azzal azonos vagy különböző, és
R15, R16, R17 és R18 jelentése azonos a fentiekben R7 és R8 jelentésére megadottakkal és lehet azzal azonos vagy különböző, valamint a fenti vegyületek sói.
4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására - a képletben
RÍ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva van,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, továbbá lehet nitro-, ciano- vagy formilcsoport is, vagy
R1 és R2 jelentése együttesen (a) általános képletnek megfelelő csoport - amely képletben
A jelentése oxigén- vagy kénatom, -CH2- vagy -CH2CH2csoport,
R3 jelentése (b)-(f) általános képleteknek megfelelő
-41heterociklusos arilcsoport, amely képletekben
B jelentése oxigén- vagy kénatom,
R5 jelentése hidrogén- vagy halogéntom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport,
R6 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-2-szeresen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxicsoport, vagy lehet még egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése -CO-NR7R8, -CO-D-R9 vagy -P(O)(OR10)(OR11) általános képletű csoport, amely képletekben
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos, telített vagy telítetlen max. 10 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, hidroxi-, cianovagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi-, aril-tio-csoport, 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és a gyűrűk halogénatommal, ciano- vagy max. 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal szubsztituálva lehetnek, továbbá jelenthet még 6-10 szénatomos arilcsoportot vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot, amelyek az S, N vagy 0 heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaznak és amelyek adott esetben egy vagy kétszeresen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy
R7 és R8 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-8-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben oxigénatommal vagy egy S(0)a, -CO vagy -NR12 általános képletű csoporttal meg van szakítva, amely képletekben a értéke 0, 1 vagy 2,
R12 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, ciano- vagy egyenes vagy elágazó
-43láncu 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxivagy halogén-alkil-tio-csoport, lehet továbbá egy ciklusos egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxi-, halogén-, 6-10 szénatomos aril- vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy 0 heteroatomok közül 3 heteroatomot tartalmaz és amely csoportok 1-2-szeresen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, ciano- vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, és a heterociklusos csoport adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, halogénatcn, 6-10 szénatomos arilcsoport, 4-7-tagű telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben még a 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituálva is lehet, D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom,
-44···· « ·· r· ·.
·· · · · ·· ·
- · · ·· ··· * · · · « · · · ·· ··· «··· ·· <β
R9 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos árucsoport vagy 4-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és amely csoportok adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, -alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy lehet még ciklusos, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen max. 12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően oxigénatommal vagy valamely következő csoporttal meg lehet szakítva: -CO-, -C0-NH-, -0-C0-, -CO-O-, -NH-CO-, SO2-NH-, -NH-SO2-, -S(0)fo vagy -NR13 amely képletekben b jelentése azonos a fentiekben a-ra megadott jelentésekkel és lehet azzal azonos vagy különböző,
R13 jelentése azonos a fentiekben R12-nél megadott jelentésekkel és lehet azzal azonos vagy eltérő, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően 6-10 szénatomos arilidén-csoporttal vagy egy (g)-(j) általános képleteknek megfelelő ciklusos csoporttal meg lehet szakítva, amely képletekben c és d jelentése azonos vagy különböző és lehet
-45·· ·· ·· * · · · · • · « ·» • « « * · • ···« «· ··
1 vagy 2, és az arilidén- és ciklusos csoportok még valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxivagy halogén-alkil-tio-csoport, és a szénhidrogéncsoport adott esetben 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, nitro-, ciano-, hidroxi-, -O-NO2 csoport vagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi- vagy aril-tio-csoport vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely az S, N vagy O heteroatomok közül max. 3 heteroatomot tartalmaz és ahol a cikléncsoportok még 1-3-szorosan azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: halogénatom, cianocsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoport, vagy a szénhidrogéncsoport még szubsztituálva lehet valamely következő általános képletű csoporttal:
-CO2-R14, -CONR15R16 vagy -NR17R18 amely képletekben R14 jelentése azonos a fentiekben R12-re megadott jelentésekkel és azzal lehet azonos vagy különböző, és
R15, R16, R17 és R18 jelentése azonos a fentiekben R7 ···· f »« ·· • ·· * · · . · · · · • « · · * ·· ·»· ···· ··
-46és R8 szubsztituensekre megadott jelentésekkel és jelentéseük lehet azokkal azonos vagy attól eltérő, r!° és R11 jelentése azonos vagy különböző és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilesöpört, vagy együttesen az oxigénatommal együtt egy 5-7-tagú telített karbociklusos csoportot alkotnak azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletnek megfelelő aldehidet - a képletben R3 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - valamint a (IV) és (IVa) általános képletű tautomer vegyületekkel - a képletekben R4 jelentése a fenti - reagáltatunk inért oldószerben 10-150°C közötti hőmérsékleten, vagy
b) egy (V) általános képletű ilidén-vegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése a fenti - egy (VI), illetve (Vla) általános képletű vegyülettel - a képletekben R4 jelentése a fenti és E jelentése aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - reagáltatunk, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében 10-150°C közötti hőmérsékleten és abban az esetben, ha E jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, még ammóniumsó, így például ammónium-acetát jelenlétében.
5. (II) általános képletnek megfelelő aldehidvegyületek a képletben
R3 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyek képletében
R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy egyenes ···· • · · ·::.·· ·· ·»· ·*·· 99 α<·
-47vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, és
R6 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-2-szeresen azonosan vagy különbözően ' valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet:
i halogénatom, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, * .
trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxicsoport, lehet továbbá egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piridil- vagy tienilesöpört, amelyek adott esetben még halogénatommal szubsztituálva lehetnek.
6. Eljárás az 5. igénypont szerinti (II) általános képletű aldehidvegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) θΰΥ (VII) általános képletű szubsztituált piridinvegyületet - a képletben
R5 és R6 jelentése a fenti,
L jelentése amino-védőcsoport, és
M jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport először egy protonsavval reagáltatjuk, majd ezt követően (VIII) általános képletű vegyületté ciklizáljuk hidrogénezéssel - a képletben R5 és R6 jelentése a fenti inért oldószerben, majd ezt követően a metilcsoportot szerves oldószerben oxidáljuk, abban az esetben, ha R3 jelentése (c) általános képletű csoport
b) θ9Υ (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R5, R6 és M jelentése a fenti - diazotálási lépéssel (NH2->N2 +) (X) általános képletű vegyületté - a képletben R5 és R6 jelentése a fenti - ciklizálunk, majd egy második lépésben PCI5/POCI3 jelenlétében (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk - a képletben R5 és R6 jelentése a fenti -, hidrogénezzük, majd a metilcsoportot inért oldószerben oxidáljuk.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik alkalmazása szív-érrendszeri betegségek kezelésére.
8. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazza.
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy sóját adott esetben szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal elkeverve adagolásra alkalmas készítménnyé alakítunk.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik alkalmazása pozitív inotrop hatású gyógyszerkészítményekben.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4313696A DE4313696A1 (de) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401191D0 HU9401191D0 (en) | 1994-07-28 |
| HUT70540A true HUT70540A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=6486454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401191A HUT70540A (en) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | 2-aminio-4-heteroaryl-1,4-dihidropyridines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active component |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5434153A (hu) |
| EP (1) | EP0622365A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06321943A (hu) |
| CN (1) | CN1100725A (hu) |
| AU (1) | AU671001B2 (hu) |
| CA (1) | CA2121963A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ99594A3 (hu) |
| DE (1) | DE4313696A1 (hu) |
| FI (1) | FI941915A (hu) |
| HU (1) | HUT70540A (hu) |
| IL (1) | IL109439A0 (hu) |
| NO (1) | NO941519L (hu) |
| NZ (1) | NZ260385A (hu) |
| PH (1) | PH30808A (hu) |
| RU (2) | RU94014627A (hu) |
| SK (1) | SK47994A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA942884B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| CA2752603C (en) | 2009-02-18 | 2016-04-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bi- and tricyclic indazole-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3946026A (en) * | 1972-03-06 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE2242786A1 (de) * | 1972-08-31 | 1974-03-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US3989708A (en) * | 1972-08-31 | 1976-11-02 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3311003A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5254692A (en) * | 1990-04-06 | 1993-10-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4134760A1 (de) * | 1991-10-22 | 1993-07-08 | Bayer Ag | Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4202526A1 (de) * | 1992-01-30 | 1993-08-05 | Bayer Ag | Neue 4-cinnolinyl- und 4-naphthyridinyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1993
- 1993-04-27 DE DE4313696A patent/DE4313696A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-31 AU AU59222/94A patent/AU671001B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 EP EP94105777A patent/EP0622365A1/de not_active Withdrawn
- 1994-04-20 US US08/230,468 patent/US5434153A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 CA CA002121963A patent/CA2121963A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-22 NZ NZ260385A patent/NZ260385A/en unknown
- 1994-04-25 PH PH48148A patent/PH30808A/en unknown
- 1994-04-25 FI FI941915A patent/FI941915A/fi unknown
- 1994-04-26 ZA ZA942884A patent/ZA942884B/xx unknown
- 1994-04-26 JP JP6109205A patent/JPH06321943A/ja active Pending
- 1994-04-26 NO NO941519A patent/NO941519L/no unknown
- 1994-04-26 HU HU9401191A patent/HUT70540A/hu unknown
- 1994-04-26 RU RU94014627/04A patent/RU94014627A/ru unknown
- 1994-04-26 CZ CZ94995A patent/CZ99594A3/cs unknown
- 1994-04-26 SK SK479-94A patent/SK47994A3/sk unknown
- 1994-04-26 RU RU94014255/04A patent/RU94014255A/ru unknown
- 1994-04-26 IL IL10943994A patent/IL109439A0/xx unknown
- 1994-04-27 CN CN94104685A patent/CN1100725A/zh active Pending
-
1995
- 1995-01-23 US US08/377,063 patent/US5478937A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA942884B (en) | 1995-01-04 |
| FI941915A (fi) | 1994-10-28 |
| US5478937A (en) | 1995-12-26 |
| CA2121963A1 (en) | 1994-10-28 |
| FI941915A0 (fi) | 1994-04-25 |
| PH30808A (en) | 1997-10-17 |
| NO941519L (no) | 1994-10-28 |
| DE4313696A1 (de) | 1994-11-03 |
| NZ260385A (en) | 1996-04-26 |
| RU94014627A (ru) | 1997-02-20 |
| RU94014255A (ru) | 1997-02-20 |
| NO941519D0 (hu) | 1994-04-26 |
| JPH06321943A (ja) | 1994-11-22 |
| HU9401191D0 (en) | 1994-07-28 |
| CN1100725A (zh) | 1995-03-29 |
| EP0622365A1 (de) | 1994-11-02 |
| IL109439A0 (en) | 1994-07-31 |
| CZ99594A3 (en) | 1994-11-16 |
| AU5922294A (en) | 1994-11-03 |
| AU671001B2 (en) | 1996-08-08 |
| SK47994A3 (en) | 1994-12-07 |
| US5434153A (en) | 1995-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208124B (en) | Process for producing pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| HUT74618A (en) | Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid | |
| DE3445852A1 (de) | Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0116708A1 (de) | Neue substituierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CA1283105C (en) | 1,4-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| IE911143A1 (en) | New 4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicament | |
| US5502062A (en) | 2-amino-4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation, and their use | |
| HUT70486A (en) | 3-quinolyl-substituted dihydropyridine derivatives, process for producing them and their use for producing pharmaceutical compositions | |
| HUT61538A (en) | Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HUT70540A (en) | 2-aminio-4-heteroaryl-1,4-dihidropyridines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| HUT70487A (en) | 2,6-disubstituted-4-quinolyl-dihydropyridine derivatives, process for producing them and their use for producing pharmaceutocal compositions | |
| AU664406B2 (en) | New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments | |
| US5508406A (en) | Quinolyl-dihydropyridine esters, processes for their preparation, and their use in medicaments | |
| JPH05222031A (ja) | アリールキノリル置換１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 | |
| EP0172509A2 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-Dihydropyridine und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU188342B (en) | Process for preparing new dihydropyridine derivatives | |
| US5504209A (en) | 2-amino-5-cyano-4-quinolydihydropyridine esters, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| FR2511370A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine a activite vasodilatatrice et d'hypotension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |