CZ96799A3 - Sloučenina 6-O-methylerytromycin A 9-hydrazon, způsob přípravy 6-O-methylerytromycin A 9-hydrazonu a způsob přípravy 6-O-methylerytromycin A 9-oximu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Navrhovaný vynález se zabývá novým derivátem ó-O-methylei ylroniycinu A, 6-0-met hyleryt rom yc i n 9-hydrazonem, a způsobem přípravy zmíněného derivátu. Zmíněny derivát je totiž vhodným meziproduktem pro přípravu antibiotického léčiva ό-0-methyleiytromycinu A (klaritvomycin)

Dosavadní stav techniky

Lrytromycin A je považován za jedno z nejbezpečnějších antibiotik Ovšem v kyselém prostředí ztrácí tato sloučenina velmi rychle svou antibaktcriálni aktivitu díky inlermolckulární cyklí/aci. Jednou z možnosti, jak zlepšit stabilitu molekuly, je prevence zmíněné cyklizacc. methylací hydroxylove skupiny v pozici 6 6-0- met hyleryt rom vc i n A je velmi účinný při léčbě, bakteriálních infekci při orálním způsobů podávám I Asistuje několik známých způsobů přípravy 6· O-met h\lery i i om vc i nu A Příkladem iníj/e byt selektivní methylace livdioxyloxe skupiny \ pozici 6 deiivaiu ei \ 11 oni vc i n u A, která zahrnuje konvei/i derivátu civtiomveinu A s chráněnými 2 hydroxylovy mi skupinami a schráněnými J d i met hy I a m i nosk u pi na ill i, na ruz.ne typy substituovaných oximovvch derivátu, a následnou inetbylaei hvdro\ylo\ych skupin v pozici <>. odstraněni chrámcích skupin, deoximaci v pozici 6 a obnovu d i met hv I a mi no skupiny v pozici 2 za \ zinku 0-Oinelhylei \ liomycmu A Icmo způsob priprav v |e popsán v l.uropean Patent 195,966 a y L.uropean Patent I 5H.467 Podobně li 9 patent 4,⁽⁾90,602 popisuie zdokonaleny způsob selektivní melhylace hydroxylove skupiny v pozici ei yiluoinycin A 9-oxímu. kléry |e založen na chránění hydroxylovych skupin v pozicích 2 a 4 substituovanými silvlovymi skupinami a hydroxylove skupiny 9-oximové jednotky alkoxyalv lovou skupinou Zmíněné chránící skupiny jsou následně po methylací hydroxylove skupiny v pozici 6 snadno odstraněny

Přestože je selektivní niethylacc ó-liydroxylovc skupiny zmíněnými metodami možná, jedná se o komplikované procesy, jako například o katalytickou redukci za účelem odstranění chrání cích skupin následné po inelbylaci (zmíněné Evropské patenty) a nebo o pui ifikaci kolonovou clu omtaogi al ii (US. Patent).

Podstata vynálezu

Předmětem navrhovaného vynálezu je ó-O-nielhylcrytroniyciii A 9-hydrazon, který je vhodným meziproduktem pro píipi avu ó-O-ineliiylcryiromyciiiu A, a způsob jeho pří pra v v

Konkrétně se navrhovaný vynález zabývá novou sloučeninou 6-0methylcrytiomycin Λ 9-hydrazoncm (zde nazývaným sloučenina I) se vzorcem I

NI I

PP A. ·

- / o

’P/ (1)

Dále je předmětem navrhovaného vynalezu příprava 6-0-niet livlei yt rumyci n A 9-hyd i,·)/υιιιι z 6-()-jnethyleryt rom ycm Λ 9 azinových derivátu, zahrnující reakci sloučenin se vzorcem II ·, /

Ap

OD

ť.ť I I • 4 «4 * » 4 ····

4» kde Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, K.2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nesubstituovaná či substituovaná arylová skupina, nebo R| a R2 společně tvoří lineární nebo větveny řetězec alkylenového kruhu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylcndialkylenovou skupinu, kde je alkylenová jednotka tvořena 2 až 3 atomy uhlíku, nebo arylcndialkylenovou skupinu, kde jsou alkyienové jednotky tvořeny 1 až 2 atomy uhlíku, R₃ a R₄ jsou nezávisle atomy H nebo substituované silylové skupiny, s hydra/,inem za přítomnosti kyseliny v rozpouštědle, a případně odstraněni silvlovych chránících skupin V jednom z preferovaných provedení vynálezu je zmíněny hydrazin přidáván ve formě vodného roztoku, vybraného ze skupiny obsahující hydrát liydraznni nebo hydrocblorid liydrazinu.

V dalším preferovaném nrnvedpní wnálc/ii je ~r 11 \ / 1 r· í-» 11 o 7 j , V O C I t _V » I V- V u Vy J .

ekvivalentu zmíněného hydíazinn na I ekvivalent sloučeniny se vzorcem li.

V dalším, ještě výhodnějším, provedeni vynalezu je /míněná kyselina vybrána ze skupiny obsahující kyselinu mravenči, kyselinu octovou, kyselinu propionovou a kyselinu chlorovodíkovou, přičemž zmíněná kyselina je přítomna v takovém množství, aby pl) roztoku bylo v rozmezí od 5,5 do S.O Ro/poušledlem je vodny ίο/tok alkoholu, který je vvbran ze skupinv obsahující methanol, ethanol a 2 propanol Použité mno/slvi rozpouštědla se pohybute v ίο/mezi od 0.9 do li) ml 11a I u sloučeniny se \/oicem II Dalším z aspektii na\ 1 hovaneíio vynálezu je způsob přípravy ó-Ometln lei vtromycin A 9-o.\ii)iu / 6A)-met hylei yt i ontyc 1 ti A 9-livdt azinu, kleiv zahrnuje reakci b-O-mel hyder yl ro mycí π A 9- hydra/i nu s hydroxyla mtnem za piilomriosli kyselin v \ rozpouštědle \ lednom / \vhodiiveh piovedeni navrhovaného \ v nalezu je /míněny li y di υ \ \ I a m 111 přidáván vc founě vodného roztoku nebo ve ioiině liydrochloridu hydroxylaminu. kde je použilo iieiitieně 1 5 ekvivalentu zmíněného hvdroxvlam i nu na jeden ekvivalent b-O-rnet hy leryt romyein A 9li\d 1 a/111 u a kde je zmíněna kyselina vybrána ze skupiny obsahující kyselinu mravenči, kyselinu octovou, kyselinu propionovou a kyselinu chlorovodíkovou, a |c přítomna v množství, u p 1 a v u 11 c 1 m pil roztoku 11a hodnoty 5,5 až 8,0 Zmíněným rozpouštědlem je alkohol, který je vybrán ze skupiny, obsahující methanol, ethanol a 2-propanol Zmíněné rozpouštědlo

Β · • Β ·

Β BBBB « je použito v množství od 0,9 do JO ml na 1 g ó-O-methylerytromycin A 9hydrazinu.

V dalším z provedení vynálezu zahrnuje výše zmíněný způsob přípravy ještě jeden krok, a to deoximaci 6-O-methylerytromycin A 9-oximu za vzniku 6O-metliylerytromycínu A.

Sloučenina se vzorcem ti může byt konvertována na sloučeninu se vzorcem 1 například následujícím způsobem, (bránící skupiny bydroxylovýcli skupin v pozicích 2'a 4'' (R_t a K.,) sloučenin se vzorcem II mohou byt snadno odslianěny ve vodném roztoku alkoholu a v přítomnosti kyseliny při pokojové teplotě za vzniku 9-azinových derivátů 6-O-methylerytromycinu A s obecným vzorcem lil

i i .r <m,

Vž\\ kde R| a R_? jsou definovaný slepič jako ve vzorci II Způsoby přípravy sloučenin se vzorci II a III byly popsaný autory navrhovaného vynalezu v II. S pec i ficat ion \o I 2IOS-4

Sloučeniny se vzorcem lil. získané v v še popsaným způsobem, mohou bvt snadno konveitovanv na sloučením se vzorcem i icakei s h\dra/ιnem za přítomnosti kyseliny v alkoholovém ro/noiišiědle Příkladem muže by! přidaní kyseliny mravenči a hvdra/inii k suspenzi sloučeniny se vzorcem !!! v mel harioiu Za stalého mícháni směsi při teplotě 55 (' až 62 (' vzniká sloučenina se vzorcem l Kyselina miavenči je přidavana v množství, které upraví pH reakční směsi na hodnoty 5,5 až 8,0, íaděp však na hodnoty 7,0 až 8,0. Množství hydíazinu je větší než 1,5 ekvivalentu na I ekvivalent sloučeniny se vzorcem III Uydrazin může byl přidáván ve formě vodného • 9 «9 « » * 9 9

9 9 9

999 999

9

9 9 9 roztoku, hydrátu hydrazinu, hydrochloridu hydrazinu nebo hydrazin sulfátu, Vzhledem k tomu, že průběh reakce může být monitorován pomocí eh rontatografie na tenké vrstvě nebo vysoko účinné kapalinové chromaíografie (HPLC). je reakce zastavena pote, co je výchozí materiál spotřebován. Alternativně, neboť produkce hvdrazonu z axinu probíhá v kyselých podmínkách, může tento proces obyčejně proběhnout ve stejném čase, jako výše zmíněné odstranění chránících skupin Kyselina (tj. kyselina mravenči, kyselina octová a podobně) je například přidána k roztoku sloučeniny se vzorcem 11 ve vodném roztoku alkoholu (methanol, ethanol atp.), a směs jc míchána při pokojové teplotě, čímž dojde k odstraněni silylovvch skupin v pozicích 2'a 4 sloučeniny 1! !)a!e je ke směsi přidán hydrazin (vc kterékoliv z výše zmíněných forem) a reakční směs je zahřata

ΓΙΑ $ S ^tJ f' J17 ^<Ύ'' V 9 V7niL'l» C I Zi I I £ vwCentny se vzorcem 1. Kyselina jc přidávaná v množství, které upraví pil reakční směsi na hodnoty 5,5 až 8,0. raději však na hodnoty 7,0 až 8,0 Množství hydrazinu je větší než 1,5 ekvivalentu na I ekvivalent sloučeniny se vzorcem II, raději pak 6 až 10 molárních ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny II Rozpouštědlo je použito v mno/stvi od 0.9 do 10 ml, raději pak 1 až 3 ml na I g sloučeniny se vzorcem II Reakční teplota se může pohyboval v rozmezí od pokojové tcplolv až do teplot v odpalovaní rozpouštědla nenaději je pou/ivana teplota ^s 5 ( až 02 (’ Ačkoliv muže sloučenina 1 podle navrhovaného wnale/u existoval ve doni i/omernieli formách (svn a aut i- formv h ydra/onov e skupiny v pozici 9) pro i·,; navu hov anebo vynalezu je vhodná kterákoliv ze ziuinénvch forem, stejně jako i jejich směs \ avr lu ι\;iiiv vynalez tudíž umožňuje získával 6-O - met h v le r vt rum v v i n A s velkvm vvtéžkem Sloučenina I muže bel převedena na 6-0 metliv lei vl i oni ve ι n A například následujícím způsobem

Sloučenina I ie z i ca nov a na s hydroxy Ia m i nem \ alkoholu (tj mel ha no! u. elhanolu atp ) v přítomnosti kyseliny /a zvýšené teploty na 6-Omethyiei vtromvcin .A 9-oxiin Aby bvl výtěžek (>-O-methvleryti omycin .A 9oxi mu velký, musí byt molarni poměr hydro.xylam i nu a sloučeniny I ne|incně 1,5: I, laději pak <>-10 1 Kyselina je přidavana v množství klete upraví [til reakční směsi na hodnoty 5,5 až 8,0, raději však na hodnoty 6,0 až 7,0 Množstvu rozpouštědla, použitého v reakci, je 0,9 až 10 ml, raději pak 1 až 5 • · ·

4 4 ·

• 4 · • 4 4 * «* «X 4 ·* «· • 4 · 4 4 4 · 4 «444 •44444 444 444

4 4 4 «4 4 ·· · · ml na 1 g sloučeniny 1. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od pokojové teploty až do teploty odpařování rozpouštědla, nejradčji je používána teplota 55 °C až 62 °C Hydroxylamin může být přidán do reakce ve formě vodného roztoku nebo jako hydrochlorid hydroxylaminu. Okamžik ukončeni reakce může být stanoven pomoci chromatografie na tenké vrstvě nebo UPLC jako čas, kdy z reakční směsi úplně vymizí výchozí sloučenina 1. Takto získaný 6-O-methylerytromycín A 9-oxim může být snadno deoximací konvertován na ó-O-methylcrytromyein A Deoximaee ]C prováděna standardními postupy které jsou odborníkům dobře známé (viz. např patent US. 4,990,602). Krátce shrnuto. 6-O-mcthylerytromycin A 9-oxim reaguje s hydrogensiřicitancm sodným (nebo s inetabisulfitem sodným) v přítomnosti kyseliny mravenčí vc vodném roztoku alkoholu (například ethanolu) při rcfluxní teplotě. Roztok je zchlazen, alkalizován a přesrážen vodným roztokem hydroxidu sodného. Takto získaná sraženina je přefiltrována, promyta a rckrystalizována z alkoholu

Navrhovaný vynalez je dále ilustrován příklady provedeni vynalezu, které ukazují způsob přípravy sloučeniny I, a příkladem B. který zobrazuje způsob p r i p r a v y 6 - O - m e l h y I e ryti o m y c i n u A

Přestože bude vynalez dále popsán na konkrétních příkladech a v souvislosti s konkrétními výhodnými provedeními, lak, aby mohly byl jednot ln e aspekty vynalezu pinč pochopeny, v /adnem případe nejsou zmíněné přiklade pioecdetn vynalezu limitující Naopak, za předmět \\nalc/u jsou považovaný všechny alternativy, modifikace a ekvivalentní uprav v lak. jak |sou vymezeny následujícími patentový mi nároky Přiklade provedeni vynalezu lede' zahrnuji některé zvláště v vloni ne aspekte provedeni v vnale/u a slou/ι především pro Busliaci piaktickeho provedeni v\nalezu Následující přiklade b\ mele byl chápány jako jiiikladv konkrétního způsobů provedeni jednotlivých aspektu vynálezu a jako způsob i lusl i a! i v n i ho popisu zvláště výhodných aspektu a jsou zde uvedeny za účelem sna/.šibc» pochopení pusiiipú svnic/v ste|iié jako piincipu a celkove koncepce navrhovaného vynalezu • ♦ · » « · « · ♦ II * · 1 · ·

9»« 9 9

Příklady provedení vynálezu

Λ.

Příprava 6-O-methylerytromycin A 9-cyklohexanonazinu z 2',4-Ob i s( 11 i - m e t li y 1 s i 1 yl)-6- O-ni e t h v 1 e i y t1 omy c i n A 9-cyklohexanonazinu

K roztoku 20 g 2 ,4' -0-bis(tri-niethylsilyl)-6-0-niethylerytroniycin A 9cyklohexanonazmu v 50 ml směsi ethanol/voda (10/1) bylo přidám) 2,8 ml 99% kyseliny mravenči a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin Reakční směs byla pote zředěna 60 ni! vody a pH bylo upraveno na hodnotu 11 45% vodným roztokem hydroxidu sodného při teplotě 15 až 20 ^UC. Směs byla dále extrahována octanem cthylnatym. Oiganická frakce byla promyla vodou a saturovaná vodným roztokem chloridu sodného a vysušena nad hezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za .sníženého tlaku za vzniku 16,2 g 6-O-niethylerytromycin A 9cyklohexanona/iini ve formě pěny.

m.p. (bod tam) 176 179 ^C,C (rekrystaíizováno z ethanolu) |a |n’· 144.2'C (e 1.0, CHCI ,)

Příklad 1: Příprava 6-O-met li vlerv I rotnve i n A 9-hvdrazonu / 6-Om e! h v 1 e r v t r o m v cm \ 9 - v v k 1 o h e \ a η o n a /1 n u

K suspenzi 16 g 6-()-met h vlei yt i om v c i n A 9-eyk lohexauonazi nu (připraveného podle piikladu A) ve 15 ml met hanobí bylo přidáno 0.9 ml 99% k v se 11 n v miavenči a 5 ml monohvdraln hydrazinu a leakčm směs byla 3 hodiny míchami pí i 00 a/ 0? C Pote byla reakěni směs rozředěna 65 ml vod\. /a stalého chlazeni ledem alkali/ovanu (pil I I) 45% odnym roztokem hvdioxidii sodného a miehana pri 5 C přes noc Vytvořena sraženina bvla sehraná fibiaei a r rkiys!ah/o\w z ethanolu za vzniku 7,35 g 6-Omet hvlervl loinvei η A 9-hydra/onu m p i So i 89 '( ( dec). (σ |ib

3.5 ^,:C (c

1.0, CHCI o 'll-NMR (Cf)ClQ ó(ppm) 0,8.3(311. 1. CJf%C-IS)|, 2.29(611. s, CN(CH J, .3,20(311, s, 6-OCHO. 5..3.3(5 IR s. 5-OCHO * Μ 4» 4 44 »«

4·« 4 · * * 4 4 ·

444 4 4 4 4 44 4

4 4 » · 4 4444 4 444 «44 • 4 4 « * 4 « 4

4 4 4 · 4 44 * ·* *4 ”C-NMR (CDCh) - Ó(ppm) - 9,45(()-17), 10,61(015), 14,55(C-20),

40,2913¹-N(CH₃)₂J, 49,45(3''-OCHn), 5 1,75(6-OCH<), 96,35(0-1“),

ΙΟ2,33(€-Γ), 167,67(0-9), 1 75,05(0-1),

MS(I ΛΒ) m/z 763(Mi 1')

Příklad 2: Příprava 6-O-methyleiytromycin A 9-hydrazonu z 2',4 '-Ob i s( 1 r i m et hy 1 s i 1 y 1) - 6 - O - m et li y 1 a e r y 1 ro m y c i n A 9 - cyk 1 oba x a n on a zi nu

Kc směsi 20 g 2 ,4 ' -O-bis(tnmel hy Isi Iyl )-6-()-met hylacrvlromyci η A 9 cyklohaxanonazinu s 50 ml ethanolu a 3 ml vody bylo přidáno 2,8 ml 99% kyseliny mravenči a směs byla míchána při pokojové tcplolč po dobu 3 hodin Pote bylo k roztoku přidáno 11,2 ml monohydíálu hydra/inu a směs (nll 8) byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 60 až 62 °C. Poté byla reakční směs rozředěna 50 ml vody, za stálého chlazení ledem alkalízována (pil 11) vodným roztokem hydroxidu sodného, míchami při 5 °C po dobu 2 hodin a potě ponechaná při stejné teplotě přes noc Bezbarvá sraženina byla přefiltrována, promyla vodou a vysušena při 50 C za vzniku 9.7 g 6-0mel hy Icryt romyci η A 9-hydrazonu, který byl shodnv se sloučeninou, získanou v přikladu i

Příklad 3: Příp rava (,-()-mel h\lei vt miiivc i η λ 9 hvdia/.onu z 2 ,4 -()bi\ ( 1 ri met hy I s 11 v! ) 6 () - mcl h\ I acι v11 om vet η A ‘i - a _L et o na z i n u

Ke směsi 1,2 5 g 2 .4 -O-hi$( 111 met hy 1 si I γ I)-ó-()-mel h v láci y 11 omvcí n A 9aeetonazi nu s 10 ml ethanolu a O.š mi \ody b\lo přidáno 0.5 ml 99% kyselím mravenči a vnes b\la míchami pil pnkoiose tcplolč po dobu 5 hodin Pote bylo k ,ο/toku přidáno 0 / ml monohvdiatu hvdra/inu a směs (pil 8) bvla nnebana po dobu I Imdiiiv při teplí’!/· on _a> (-.2 0 Pote byla reakční směs zchlazena lo/tedena 20 m! vod\ a a! k a! i zo\ami (pl! I I) posiupiiým přik a pa van i m vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs byla dalc míchami při 5 '( po dobu 2 hodin a pole ponechaná při stejne teplotě přes noc Bezbarvá sraženími byla přefiltrována. prornvla vodou a vysušena při 50 'C, za vzniku 0,83 g (i-()-methylerytromycin A 9-hydiazonu, který byl shodnv se sloučeninou, získanou v přikladu I «··* * * * » • · · · ··· · · · « • · · · ♦ ·*·«·· ··· ··· ······ · · f ΜΙ Μ «« « ·· · ·

Příklad 4: Příprava 6-0-met hyieryti omycin A 9-oxitnu z 6-0methylerytromycin A 9-hydrazonu

K suspenzi 5 g 6-0-mcthylerytromycin Λ 9-hydrazonu. získaného postupem podle přikladu 2, ve 25 ml methanolu bylo při 65 '^JC přidáno 2,5 ml 50% vodného roztoku hydroxylaininu a dále .3 g hydrocliloridu bydroxylami nu ve 3 ml vody. Reakční směs (pil 6) byla míchána při 60 C po dobu 25,5 hodinv. Poté byla směs zchlazena na pokojovou teplotu, rozředěna 25 ml vody, aíkalizována (na pH II) 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahovaná octanem cthylnalvm Organická frakce byla promyta vodou a saturovaná vodným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku 4.7 g 6-O-niethy!erytromycin A 9-oximu.

m p 248 °C 25) (rozpuštěno při 169 ^CC až 185 °C, a znovu při 248 až 251 ”(') (rek ryst al i zo vano / el ha nolu-pel rolet beru ) [oj,,²² 91.5 ( (c 1,0. (ΊΚΊΟ 'll-NMR (CDC!,) ó(ppm) 0.83|3H, t, (ΊI J ('-1 5) |. 2,56(611. s, 3'%<< II,) i. 5. 10(311, s. 6-()(00), .05 3(311. s. 5 0(010) (WIR ((0,)00i díppm) 0.21(0 -17). lo. 61(0-15). 0097(0-20).

40.40(3 -0((00)0 40 4S( O - () ( 11 . i % 10(oO(0O). ⁽%.())((' O )

I ΙΟ^Ί.70(0- .i.l 70,3o(0-v) I 75.67(( - I )

MS(IAB) ni z 764(0111 )

Piipi ava 6-()-mel hviet x li omvci nu A /. 6-0 met hvlei vli omvc ι n A 9

OMinu

Ke 2 g 6 O meihvlerytiomyi in A ‘Oixiniii. získaného postupem podle přikladu 0 a 0.1 g metabíMÍ ičili-tuu sodného ve 2o mi roztoku ethanol.O oda (00) bvlo přidáno 0.25 ml 09°« kyseliny mravenci a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 100 minut Pote byla reakční směs zředěna 30 ml vody, aikalizovana (pil I I) 5% \odnvm roztokem hvdioxidu sodného a za stalého chlazení ledem michana po dobu 2 hodin Vytvořena sraženina byla «· 0» 0 ·· ·· • 0 0 0 · · ♦ 0 · · 0 0 0 0 · ·· » • » 0 * 9 * ···· · ··* *··

0 * 0 0 0 * * «0·00· · · · ·· · · oddělena filtrací a rckrystalizována z ethanolu za vzniku 1,4 5 g 6-0niethylerytroinycinu A »i p 222 °C - 225 °C |a]i/° -93,3°C (c - 1,0, CHCI,).

Odborníku je jisté zřejmé, že vynález není limitován konkrétními detaily, uvedenými v předcházejících ilustrativních příkladech a ži- konkr élnt provedení navrhovaného vynálezu mohou nabývat dalších specifických forem, které nevycházeli ze zde uvedených konkrét nich přikladli Je tedy zcela zřejmé, že uvedené způsoby provedení, stejně jako jednotlivé příklady, must být brány v úvahu jen jako iiusíi aiivni a nikoliv limitující. Rozsah navrhovaného vynalezu vystihují přiložené patentové nároky spise než předchozí popis, a veškere změny a modifikace, provedené v rozsahu znění patentových nároku a ve shodě s nimi jsou tudíž také předmětem vynalezu * · • «

1 • · * * « · · • «· * · · · • · ·«* ··«·! • · · · · · ·*·· «· « « ·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Sloučenina 6-O-methylerytromycin A 9-hydrazon se vzorcem I:

NH f

2. Způsob pí ιρι a\v 6 O-met hyleryíronívcin A 9-hydiazonu / (Íeriváíu 6-0met hy leryl roinycm A 9-azinu v y z n a č u j i c i se t i ni . z e zahrnuje icakci sloučenin se vzorcem II

RZ \z

A

00 H 'N

OH, kde R i je atom vodíku nebo alkylova skupina s I až (> atomy uhlíku, R? je alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, nebo nesubst ituova na či • · « · • » · * * ·*·· ··· · v * ·

IQ · · · «·»· · · · · ¹ - · · ··· ····«« ······ ···«·· · · • · · · ·· «· substituovaná arylová skupina, nebo Ri a R₂ společně tvoří lineární nebo větveny řetězec alkylenového kruhu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylendialkylenovou skupinu, kde je alkylenová jednotka tvořena 2 až 3

Ί i /Λ m i' 11 I * 1·· i i l·-» r> >i ro I o n 4 i o 1 l· v 1 <a η Λ w Λ i i ί'Ι'ΐ i Λ i ni» !/ rl η icr.ii □ 1 l· \ t I η rv i < &

ui V li i y O i ι l i l\ u ii ou \ / o i j i u o u i u i iv j i v 11 w v o . ϊ i v ti j / ι 11 tj Iv u Vz j \ / n o i li j i v li \ ? v v jednotky tvořeny I až 2 atomy uhlíku, R_:i a R₄ jsou nezávisle atomy II nebo substituované silylové skupiny, s hydrazineni za přítomnosti kyseliny v rozpouštědle, a připadne odstranění silylových chránících skupin

3. Způsob podle na loku 2 v v / n <i c u ι i c i s c lim. z e zmíněny hydrazin |c přidáván ve formě vodného roztoku, vybraného zc skupiny obsahující hydrát hydí azmu a li y u i ocliloi id hydí azmu.

4. Způsob podle nároku 2 vyznačující se i i m , ž e je použito více než 1,5 ekvivalentu zmíněného hydíazinu na jeden ekvivalent sloučeniny se vzorcem II

5. Způsob podle nároku 2 v v z n a č u j i c i se lim, že zmíněna kyselina je vybrána ze skupiny obsahující kyselinu mravenči, k v se linu octovou, kyselinu propionovou a kyselinu chloi ovod ikovou

6. Způsob pudle nauiku kyselinu |e pí 11 oni na \ 2 \ \ z n a ě u m no / sl \ i. z a 11 šl 1 i c i se ujieim pil lim š s ;) / s / e () z ni ι n č n a /, Způsob podle nároku 2 \ v z n a č u j ro/jiou šl ed I e m ie vodnv alkohol i c i se lim. ž e z m i neii vin 8. Z pusoh pod 1e na rok u 7 \ \ / n a ě u 1 i e i se lim / e / m i ii e n v .sil ·. h ... 1 ......U .. . dlMíiiui j y \ v ι ’ l i l 11 / k. > i.....:. ., i.i, r\ u p ι i ‘ \ u ΐ'.κι nu | ti i ΠΊ C i k d ΐ’ι G ! ,,_ř L ,, ,, 1 V l 1 1 11 i 1 < t J Ί ,-Λ d . J 1 V» j7 U J 1 V / f 9. Způsob podle naioku rozpouštědla je 0.9 až 2 \ v /. n a č u j i c i s e 1 0 ml na 1 y sloučeniny se t 1 lil . v z. 0 r c e m z e II miioŽsl v i 10 Způsob přípravy ()-()- met hy 1 e i v 1 loniyc i n Λ 9-o\][i)u z 6-0- met by leryt romycin Λ 9-hvdrazonu v v z n a č u j 1 c I s e t i m , ž e

• · · · · · • v »1 · · zahrnuje reakci 6-O-methylerytromycin A 9-hydrazonu s hydroxylaminem za přítomnosti kyseliny v rozpouštědle.

11, Způsob podle nároku 10 v y z n a č u j i c i se tím, ž e z m i n ě n ý hydroxvlanii n je přidáván ve formě vodného roztoku nebo hydrochloridu liyd loxylami n u

12. Způsob podle nároku 10 v v z n a č u j i c, i se t i m . ž e je použito nejméně 1.5 ekvivalentu zmíněného hydroxylaminu na jeden ekvivalent 6-O-melhyleiytromycin A 9-hydrazonu

13. Způsob podle nároku I 0 v y z n a č li j i c i se ti ni , ž e zmíněná

l.....aIí,..,. .... .... u .. .. i. . i. .. .. k : i.....-i:................. x: i....... i :....

isyáviniíi j v vyuidiiíi z.c υμιιιγ u υ 11 u j j c i Kyselinu i j j i a v v 11 cé , ry^ciinu octovou, kyselinu propionovou a kyselinu chlorovodíkovou

14. Způsob podle nároku 10 v y značujíci se lim, z e zmíněná kyselina je přítomna v mno/sivi, zajišťujícím pil 5,5 až X.O

1 5. Z p u s o h zmíněným podle nároku loz potí Št éd lem | e ; I 0 v y z II k o h o i n a c u | i e i s e t i m . / e 1 6 Zpusob podle nároku 1 ^; \ \ z n a č ti JICI se lim /. e zmi něny alkohol |e \ v bran ze skupiny obsa liu j i c 1 m et ha no 1. et ha no 1 a 5 propanol 17, Z. pu sub potí le nároku 10 v t z nač ll | 1 0 1 se t i ni / e ni n o z sl \ i ro / pnu št et: h vdi a/u mi Ha je o.o <i/ |o m! na 1 0 (>-() - met li\ lei vl i o ni vc i n \ 9 . 1 Ji, / IX 1 1 v í \ h ' · r ^{tJ ,K}'¹' ρ o d! c h 3 ί ί) k 11 i d \ \ / n a č l 1 JICI »·· .¼ 1 1 !>-> 1 V l 1 J ! 1 / e zahrnuje další krok deoxi mači b-O- mel h v 1 e i yii o in vc i n A O-οχι mu za vzniku 0-O-

mel hy Iervl mni\ cι n u A