CZ9302005A3 - Azaquinoxalines, process of their preparation and their use - Google Patents

Description

JUDr. J. TRAPLOVA A PARTNEŘI 1 - advokAtň! a patentová kancelAř t 17000 Praha 7, U průhonu 36

Azachinoxaliny, způsob jejich přípravy a jejich použití

c.

/ f

Oblast techniky ' θ χ| ₇ £ *

Vynález se týká azachinoxalinů, způsobu jejich přípravy 0Ί$0ύ a jejich použití. |

H

Dosavadní stav techniky I . .

Základní strukturní skelet pteridinů a pyridopyrazinů je již dlouho znám (D.J.Brown, Fused Pyrimidiny, sv.III: Pteridines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E.C.Taylor a A. Weissberger, nakl. John Wiley and Sons, Inc.1988; G.W.H.Cheeseman, R.F.Cookson, Condensed Pyrazines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E.C.Taylor a A.Weissberger, nakl.John Wiley and Sons, Inc.1979). 0 pyrazinopyridazinech toho lze v literatůře zatím nalézt málo (R.N.Castle, Condensed Pyridazines Including Chinolines and Phthalazines in The Chemistry of Heterocyclic Coumpounds, E.C. Taylor a A.Weissberger, nakl. John Wiley and Sons, Inc.1973).

Nenasycené deriváty xanthopterin a isoxanthopterin patří k nejdůležitějším přírodně se vyskytujícím pteridinům. Protinádorová účinnost těchto látek stimulovala celou řadu syntetických prací (například E.C.Taylor, R.F.Abdulla, K.Tanaka a P.A.Jacobi,

J.Org.Chem.1975, 40,2341, W.Pfleiderer Chem.Ber.1974,107,785).

Kyseliny tetrahydro-2-oxo-8-aminopyrido/2,3-b/pyrazin-7karboxylové jsou popsané v jedné z patentových přihlášek firmy Squibb and Sons,Inc. jako protizánětové sloučeniny a jako sedativa (US 4077-955, 17.2.1977). V patentové přihlášce firmy Ferrosan A/S jsou popsané 3-substituované 4,5-dihydro-5-isopropyl4-oxoimidazo/1,5-a/chinoxaliny a -6-azachinoxaliny se silnou afinitou k benzodiazepinovým receptorům (EP 320-136-A, 8.12.1987). N-Karboxymethylpyrido/2,3-b/pyrazin-2(1H)-ony jsou mezi jinými nárokovány jako inhibitory aldosoreduktázy v patentové přihlášce firmy Carpibem SA (EP 162-766-A, 18.5.1984).

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že určité azachinoxaliny mají protivirovou účinnost. Předmětem vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I

(I) a jejich tautomerní forma obecného vzorce Ia

(Ia) přičemž v uvedených obecných vzorcích 1) n znamená 0, 1, 2 nebo 3, jednotlivé substituenty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu,-alkoxylovou skupinu, alkoxyalkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, přičemž alkylové skupiny mohou být substituovány atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, acyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, nitro-skupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo až pěti jeden na druhém nezávislými £ zbytky R substituovanou fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxy-skupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž □ θ

R znamena atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR¹ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu jsou obsaženy nejméně jedena nejvíce dva atomy dusíku,

X znamená atom kyslíku, atom síry, atom selenu nebo substituovaný atom dusíku N-R , přičemž R má níže uvedené významy,

5

R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu,případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkinylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou , fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxyskupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxyskupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkenyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinu, případně substituováno atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkenyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, ( cykloalkyl)-(alkyl) karbonylovou skupinu případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, ( cykloalkenyl)-(alkyl) karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkenyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylamino- a dialkylaminokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylamino- a dialkenylaminokarbonylovou skupinu,případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomemchloru, hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou, alkylthio-skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl(thiokarbonyl)ovou skupinu,(arylthio)karbonylovou skupinu, (arylthio)thiokarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, přičemž R má výše uvedený význam, nebo až třemi jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu,

4 . . „ ,

R a R mohou být stejne nebo odlišné a nezávisle jeden na dru8 hém znamenají atom vodíku, aikylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkyl sulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfi nylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou sku pinou, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benžoyloxy-skupi nou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfi nylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karba9 moylovou skupinou, nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylo6 vou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, pncemz R má výše uvedený význam, /25 3 4 s výjimkou sloučenin, ve kterých R a R nebo/a R a R současné znamenají atom vodíku.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obec něho vzorce I, popřípadě obecného vzorce Ia, ve kterých 2) n znamená 0, 1 nebo 2, jednitlivé substituenty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylové skupiny mohou být substituované atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alkyloxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo zbytkem R^ substituovanou fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž

R^ znamená atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR^ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu mohou být obsaženy nejméně jeden a nejvýše dva atomy dusíku,

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo substituovaný atom dusíku N-R , přičemž R má níže uvedené významy,

5 '

R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, {cykloalkyl)-(alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, (cykloalkenyl)-(alky1)ovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkylkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje až 6 uhlíkových atomů, alkenylkarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)karbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkenyl)karbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomu, (cykloalkyl)-(alkyl)karbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, (cykloalkenyl)-(alkyl)karbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyloxykarbo nylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou, alkinyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkinylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, fenylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthiokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylamino- a di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve kterých každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyaminokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, di(alkenyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkenylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylsulfonylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylsulfonylový zbytek obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nebo g

zbytkem R substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, přičemž alkylový, alkenylový, popřípadě alkinylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo g

až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R substituova12 nou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu, přičemž alkylový, alkenylový, popřípadě alkenylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,

R³ a R⁴ mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována hydroxy-skupinu, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahují cí 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinou obsahujíc 1 až 4 uhlíkové atomy, di(alkyl)aminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyl sulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aminokarbonylovou skupinou, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů , až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituova nou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R má výše uvedený význam,

5 3 4 s výjimkou sloučenin, ve kterých R a R nebo/a R a R současně znamenají atom vodíku.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce Ia, ve kterých 3) n znamená 0, 1 nebo 2, jednotlivé substituenty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlí kových atomů, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, di(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které první alky lovy zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo g

fenylovou skupinu substituovanou zbytkem R , přičemž g

R znamená atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR^ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu mohou být obsaženy nejméně jeden a nejvýše dva atomy dusíku,

X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

5

R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alky1thiokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthiokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylsulfonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nebo θ

zbytkem R substituovanou arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, přičemž alkylový, popřípadě alkenylový zbytek obsahuje vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R má výše uvedený význam, nebo až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,

4

R a R' mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxylovou skupinou , alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou fenyiovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž r6 má výše uvedený význam, s výjimkou sloučenin, ve kterých R^ a R⁵ nebo/a R^ a R^ současně znamenají atom vodíku.

Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce la, ve kterých 4) n znamená 0 nebo 1 , jednotlivé substituenty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující až 3 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, di(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR^ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu jsou obsaženy nejména jeden a nejvýše dva atomy dusíku,

X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

5

R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomu, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo

2-, 3- nebo 4-pikolylovou skupinu,

4 , , - , . .

R a R mohou být stejne nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována alkylthio-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, , - - 2 5 3 4 s výjimkou sloučenin, ve kterých R a R nebo R a R současné znamenají atom vodíku.

Obzvláště výhodnými základními strukturami výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce la jsou

3.4- dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(ΊH)-on, popřípadě -thion,

3.4- dihydro-1,4,6-triazanaftalen-2(1H)-on, popřípadě -thion,

1.2- dihydro-1,4,6-triazanaftalen-3(4H)-on, popřípadě -thion,

3.4- dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on, popřípadě -thion a

1.2- dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-3(4H)-on, popřípadě -thion.

Alkylové skupiny uvedené ve výše zmíněných definicích obecných substituentů mohou být přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny výhodně 1 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 1 až 6 uhlíkových atomů a zejména 1 až 4 uhlíkové atomy. Příklady těchto skupin jsou methylová skupina, ethylová slupina, propylová skupina, 1-methylethylová skupina, butylová skupina, 1-methylpropylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 1,1-dimethylethylová skupina a podobné skupiny.

Alkenylové skupiny uvedené ve výše zmíněných definicích obecných substituentů mohou být přímými nebo rozvětvenými alkenylovými skupinami, které obsahují 1 až 3 dvojné vazby. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, zejména 2 až 6 uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou 2-propenylová skupina, 1-methylethenvlová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-methyl-2-propenylová skupina 3-methyl-2-butenylová skupina, 2,3-dimethyl-2-butenylová skupina,

3.3- dichlor-2-propenylová skupina, pentadienylová skupina a podobné skupiny.

Alkinylové skupiny uvedené ve výše zmíněných definicích obecných substituentů mohou být přímými nebo rozvětvenými alkinylovými skupinami, které obsahují 1 až 3 trojné vazby. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 3 až 6 uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou 2-propinylová skupina a 3-butinylová skupina, jakož i podobné skupiny.

Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny uvedené ve výše zmíněných definicích obecných substituentů obsahují, pokud není uvedeno jinak, výhodně 3 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 4 až 6 uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou cyklopro pylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cyklohexenylová skupina.

Acylové skupiny uvedené ve výše zmíněných definicích obecných substituentů mohou být alifatickými, cykloalifatickými nebo aromatickými acylovými skupinami. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny výhodně 1 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 2 až 7 uhlíkových atomů. Příklady acylových skupin jsou formylová₉skupina, acetylová skupina, chloracetylová skupina, trifluoracetylová skupina, hydroxyacetylová skupina, glycylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, pivaloylová skupina, cyklohexanoylová skupina nebo benzoylová skupina.

Arylové skupiny uvedené ve výše zmíněných definicích obecných substituentů jsou výhodně aromatickými skupinami obsahujícími 6 až 14 uhlíkových atomů, zejména 6 až 10 uhlíkových atomů, jakými jsou například fenylová skupina a naftylová skupina .

Ve výše uvedených heterocyklických kruzích, popřípadě heteroarylových skupinách přichází jako heteroatomy v úvahu zejména například atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž v případě nasyceného kruhu obsahujícího jako heteroatom atom dusíku tento kruh obsahuje skupinu N-Z, ve které Z znamená 2 2 atom vodíku nebo R , kde R má vždy výše uvedený význam.

Pokud není uvedeno jinak, mají heterocyklické kruhy výhodně 1 až 15 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, zejména 3 až 11 uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomy.

V případě heterocyklických kruhů, popřípadě heteroarylových skupin uvedených ve výše zmíněných definicích obecných substituentů přichází v úvahu například thiofenová skupina, furanová skupina, pyridinová skupina, pyrimidinová skupina, indolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, oxazolová skupina, thiazolová skupina nebo isothiazolová skupina.

Aralkylovými skupinami uvedenými ve výše zmíněných definicích obecných substituentů jsou například benzylová skupina, fenylethylová skupina, naftylmethylová skupina nebo styrylová skupina.

Výše uvedené substituénty R¹ až R^ jsou výhodně trojnásobně, obzvláště dvojnásobně, zejména jednou substituovány vždy uvedenými substituénty.

V případě složených skupin uvedených ve výše zmíněných definicích obecných substituentů (jakou je například arylalkoxykarbonylová skupina) jsou výhodnými specifikacemi jednotlivých dílčích skupin těchto složených skupin ty specifikace, které byly uvedené jako výhodné pro odpovídající jednotlivé substituénty.

V závislosti na různých substituentech mohou sloučeniny obecného vzorce I a la obsahovat více asymetrických uhlíků. Do rozsahu vynálezu tedy patří jak čisté stereoisomery, tak i jejich směsi, mezi které patří například příslušný racemát. Čisté stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a la (Ib a Ic) mohou být připraveny známými způsoby nebo modifikovanými postupy známých způsobů přímo nebo dělením připravených stereoisomerních směsí.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce Ia, ve kterých jednotlivé obecné substituenty mají významy, které byly definovány výše pod 1) až 4), jehož podstata spočívá v tom, že se

A) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom kyslíku a zbytky R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a n mají významy definované pod 1) až 4), uvede sloučenina obecného vzorce II

H

4 ve kterém R , R a R mají významy definované pod 1) až 4), v reakci se sloučeninou obecného vzorce III

R - L¹ (III) ve kterém R má významy, které byly uvedeny výše pod 1) až 4) pro 5 2 z

R a R s výjimkou atomu vodíku, hydroxy-skupiny, alkoxylové skupiny, aryloxy-skupiny, acyloxy-skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, arylaminové skupiny, acyl aminové skupiny a L znamená odštěpítelnou skupinu, nebo se

B) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry a zbytky r\ R^, R³, R^ a R^ mají významy definované pod

1) až 4), připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a zbytky R až R^D mají významy definované pod 1) až 4), se sulfuračním činidlem, nebo se

C) sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém X a zbytky R až r5 mají významy definované pod 1) až 4), připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

H

popřípadě obecného vzorce IVa

(IVa)

4 5 ve kterých X, R , R , R a R mají 4), se sloučeninou obecného vzorce významy uvedené pod III az

R - L¹ (III ) ve kterém R má významy, které byly uvedeny výše pod 1) až 4) pro 2

R s výjimkou atomu vodíku, hydroxy-skupiny, alkoxylové skupiny, aryloxy-skupiny, acyloxy-skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, arylaminové skupiny, acylaminové skupiny a L¹ znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se

D) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a zbytky R¹ až R^ mají významy definované pod 1) až 4), připraví cyklizací sloučeniny obecného vzorce V

R²

, 1 „ 5 ρ ve kterem R az R mají významy definované pod 1) až 4) a L znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu, případně halogenovanou acyloxy-skupinu, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu,nebo se

E) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, R a R znamenají atom vodíku a R až R mají významy definované pod 1) až 4), připraví z azachinoxalinonů obecného vzorce XI

R²

(XI ) ve kterém R¹ až R³ mají významy definované pod 1) až 4), adicí vodíku na vazbu C=N, nebo se

F) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a R¹ až R⁵ mají významy definované pod 1) až 4), připra ví ze sloučenin obecného vzorce VI

R² (R')n

(VI) _ 12 5 ve kterem R , R a R mají významy definované pod 1) až 4), reakcí s chloroformemnebo bromoformem a karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII

R³-CO-R⁴ (XIII) „ 3 4..

ve kterem R a R mají významy definované pod 1) až 4), nebo s alfa-(trihalogenmethyl)alkanolem obecného vzorce XIV

Hal₃C-C(OH)-R³R⁴ (XIV) ve kterém Hal znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a R³ a R⁴ mají významy definované pod 1) až 4), nebo se

G) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, R¹, R , R³ a R⁴ mají významy definované pod 1) až 4) a T5 5

R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (alkoxy)-(alky1)ovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, di(alkylamino}-(alkyl)ovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)alkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkenvl)alkylovou skupinu, ve které cykloalkenylovy zbytek obsahuje 6 až 8 uhlíkových atomů, až pěti jeden na g

druhém nezávislými zbytky R substituovanou arylalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, připraví redukční alkylací sloučeniny obecného vzorce I, ve kte- „5 rem R .,123 znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku a R , R , R a R⁴ mají významy uvedené pod 1) až 4) karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XV

R-C(=O)-R (XV) ve kterém

R a R''' jsou stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloaikylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (alkoxy)-(alkyl)ovou skupinu, ve které alkoxy27 lovy zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, di(alkylamino)(alkyllovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 6 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)alky lovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkenyl)alkylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 6 až 8 uhlíkových atomů, až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky g

R substituovanou arylalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 0 až 2 uhlíkové atomy, nebo

R a R'' ' mohou být vzájemně spojeny za vzniku 4- až 8-členného kruhu.

Výše uvedený způsob A) se výhodně provádí za následujících podmínek.

Obecný substituent L' v obecném vzorci III znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jakou je například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, vhodný radikál kyseliny sírové, ester alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo případně halogenovaná acyloxy-skupina.

Tato reakce se vhodně provádí v inertním rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, jakými jsou toluen nebo xylen, nižší alkoholy, jakými jsou methanol nebo ethanol nebo 1-butanol, ethery, jakými jsou tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, jakými jsou Ν,Ν-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon, acetonitril, nitrobenzen, dimethylsulfoxid,nebo směsi těchto rozpouštědel.

Rovněž mohou být použity dvoufázové systémy s vodnými roztoky bází v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, jakým je například benzyltriethylamoniumchlorid.

K zachycení kyseliny uvolněné v průběhu reakce může být potřebná přítomnost vhodné báze, jakou je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako uhličitan sodný, uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, alkoxid, jako methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, organolithio vá sloučenina, jako butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid, hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, fluorid alkalického kovu, jako fluorid draselný, nebo organická báze, jako triethylamin nebo pyridin

Mnohdy se používá přídavek soli jodu, například jodid draselný. Reakce se obvykle provádí při teplotě -10 až 160 °C, výhodně při okolní teplotě.

Před prováděním reakce musí být případné nukleofilní substituenty, jakými jsou například hydroxy-skupiny, merkaptoskupiny nebo aminové skupiny, s výjimkou polohy 1 nebo/a 4 ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III vhodným způsobem derivatizovány nebo musí být uvedené substituenty opatřeny zpětně odštěpitelnými obvyklými ochrannými skupinami, jakými jsou napři klad acetylová skupina nebo benzylová skupina.

Pro reakci popsanou v rámci způsobu B) se jako sulfurační činidlo výhodně používá 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo), bis(tricykloheylcín)sulfid, bis(tri-n-butylcín)sulfid, bis(trifenylcín)sulfid, bis(trimethylsilyl)sulfid nebo sulfid fosforečný.

Reakce se vhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například sirouhlík, toluen nebo xylen, při okolní nebo zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu reakční směsi a pokud možno za bezvodých podmínek. Jestliže se použije zmíněný cín- nebo silylsulfid, potom je vhodné provádět uvedenou sulfurační reakci v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid boritý.

‘ V případě přítomnosti dalších karbonylových skupin ve sloučenině obecného vzorce I, například ve sloučenině, ve které X znamená atom kyslíku a jeden nebo více zbytků r”' až znamenají acylovou skupinu, musí být karbonylová skupina před sulfurační reakcí chráněna známými postupy vhodnou ochrannou skupinou, například acetalací. Následné odštěpení ochranné skupiny vede k požadované sloučenině.

V případě reakce, která je výše popsána pod způsobem C), je L vhodnou odštěpitelnou skupinou, jakou je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, vhodný radikál kyseliny sírové, skupina esteru alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo případně halogenovaná acyloxy-skupina.

Reakční podmínky pro tuto reakci odpovídají reakčním podmínkám, za kterých se provádí způsob A.

Cyklizace prováděná v rámci způsobu D) se provádí ve vhod^ném rozpouštědle, jakým je methanol, ethanol, Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, v přítomnosti báze ( 'hodnými bázemi jsou uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako uhličitan sodný, uhličitan vápenatý nebo uhličitan sodný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalckých zemin, jako hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, alkoxidy, jako methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, organolithiová sůl, jako butyllithíum nebo lithiumdiisopropylamid, hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, nebo organická báze, jako triethylamin nebo pyridin, přičemž posledně uvedené sloučeniny mohou být použity také jako rozpouštědlo) nebo organické nebo anorganické kyseliny, jakými jsou kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná. Reakce se vý30 hodně provádí při teplotě až 120 °C, obzvláště výhodně při teplotě okolí.

1-52

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R až R a L ma jí významy definované pod 1) až 4), popřípadě pod D), mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce VI

W

R

I

HH

NH (VI)

2 5 - z ve kterém R , R a R mají významy definované pod 1) až 4), alkylací sloučeninou obecného vzorce VII

(VII)

4 2 ve kterém R^J, R⁴ a L^z mají významy definované pod 1) až 4), popřípadě pod D) a L má význam definovaný pod A). Reakční podmínky pro tuto alkylaci odpovídají reakčním podmínkám, za jakých provádí způsob A).

se

Za vhodných podmínek se přitom současně provádí uzavření kruhu za vzniku azadihydrochinoxalinu obecného vzorce I.

3-5 2

Sloučeninv obecného vzorce V, ve kterém R , R az R u L mají významy definované pod 1) až 4), popřípadě pod D) a R znamená atom vodíku, mohou být také připraveny ze sloučenin obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém R^, R³ až R³ a Y mají významy definované pod 1) až 4), popřípadě pod D), redukcí nitroskupiny na aminovou skupinu známými způsoby.

Za vhodných podmínek, například při redukci v přítomnosti kyseliny, může přitom současně dojít k uzavření kruhu za vzniku azadihydrochinoxalinu obecného vzorce I.

Uvedená redukce se provádí standardními postupy (viz např. Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), E.Muller (vydavatel); G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957; sv. XI/1,str. 360-490), například chloridem zinečnatvm v kyselině octové, chloridem titanitým v kyselině chlorovodíkové nebo katalytickou hydrogenací, přičemž volba redukčního činidla je určena chemickou stabilitou jednotlivých substituentů r\ R³ až R³. Je-li například jeden ze zbytků alkenylovou skupinou, zvolí se za účelem zahování dvojné vazby první z uvedených způsobů.

Ortho-diaminopyridiny, -pyridaziny a -pyrimidiny, které jsou potřebné jako výchozí látky pro popsané syntézy, jsou známé z příslušné odborné literatury nebo jsou komerčně dostupné nebo mohou být syntetizovány postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v literatuře.

Ν-ortho-nitropyridyl-, N-ortho-nitropyridazyl- a N-orthonitropyrimidylaminokyselinové deriváty obecného vzorce VIII, ve

5 - - 2 kterém R a R až R mají významy definované pod 1) az 4) a L znamená skupinu OR^z, kde R^z znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně vždy například halogenem substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethylovou skupinu, mohou být získány například aminací ortho-halogennitropyridinů, popřípadě -pyrimidinů obecného vzorce IX (R’)n

(IX) ve kterém R^ má významy uvedené pod 1) až 4) a L znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, aminokyselinami nebo jejich estery obecného vzorce X

ve kterém R³, R^, R³ a mají významy uvedené pod 1) až 4) nebo jsou případně definovány výše.

Tato reakce může být provedena v přítomnosti anorganické nebo organické pomocné báze, jakou je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid sodný nebo triethylamin. Výhodné je použití inertního rozpouštědla při teplotě 0 až 150 °C, výhodně při teplotě zpětného toku. Vhodnými rozpouštědly jsou ethery s otevřeným řětězcem nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, aromatické uhlovodíky, například toluen nebo chlorbenzen, alkoholy, například ethanol, isopropanol nebo glykolmonomethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo 1,3-dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidon.

N-ortho-nitrofenylaminokyseliny obecného vzorce VIII, ve kterém L^z znamená hydroxy-skupinu, mohou být převedeny v případě, že je to žádoucí, o sobě známými standardními postupy na deriváty kyselin obecného vzorce VIII, ve kterém L znamená alkoxylovou skupinu, případně halogenovanou acyloxy-skupinu, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Ortho-halogennitropyridiny a -pyrimidiny obecného vzorce IX a aminokyseliny obecného vzorce X jsou známé z odborné literatury nebo jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v literatuře.

Reakce, která je výše popsána v rámci způsobu E), se výhodně provádí katalytickou hydrogenací (vodíkem) nebo hydrosilylací (alkylsilany, například difenylsilanem) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například Raneyův nikl nebo paladium na uhlí, přítlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa nebo za použití redukčního prostředku ze skupiny komplexních hydridů kovu, jakým je tetrahydroborát sodný nebo kyanotrihydroborát sodný, nebo za použití kovů, popřípadě solí kovů a kyseliny, například za použití systému zinek/kyselina octová nebo chlorid cínatý/kyselina chlorovodíková. Vhodně se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jakým je nižší alkohol, například methanol nebo isopropanol, ether, například tetrahydrofuran nebo glykoldimethvl34 ether, dipolární aprotické rozpouštědlo, jakým je N,N-dimethylformamid, aromatický uhlovodík, jakým je toluen nebo xylen, nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě -20 až 100 °c, výhodně při okolní teplotě.

V případě přítomnosti substituentů ve sloučeninách obecného vzorce XI, které by mohly být za popsaných podmínek hydrogenovány nebo redukovány, například v případě přítomného oxo-substituentu, je zapotřebí použití mezi produktu obecného vzorce XI, ve kterém jsou přítomné substituenty, které nemohou být hydrogenovány nebo redukovány, avšak které mohou být derivatizovány na žádoucí skupiny, jako například hydroxy-skupina. Uvedené substituenty mohou být také chráněny obvyklými ochrannými skupinami, například acetalovou ochrannou skupinou, které mohou být po proběhnutí reakce odstraněny .

Azachinoxaliny obecného vzorce XI, ve kterém R^ až R³ mají významy definované pod 1) až 4), mohou být získány známým způsobem spočívajícím v kondenzaci ortho-aminu obecného vzorce VI, ve kterém R a r mají významy uvedené pod 1) až 4) a R znamená atom vodíku, s alfa-ketokarboxylovou kyselinou obecného vzorce XII

R³-CO-COOR⁸ (XII) n 8 >

ve kterém R^J má významy definované pod 1) až 4) a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

Vhodně se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až 150 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkoholy, například ethanol nebo 2-methoxyethanol, ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklické ethery, například glykoldimethylether nebo tetrahydrofuran, nebo dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid nebo acetonitril.

Reakce, která je výše popsána v rámci způsobu F), se vhodně provádí ve dvoufázovém systému, tvořeném organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, tvořeným, popřípadě tvořenou například halogenovaným uhlovodíkem, například dichlormethanem nebo 1,2-dichlorethanem, nebo aromatickým uhlovodíkem, například toluenem nebo xylenem, a koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jakým je například hydroxid sodný nebo hydroxid barnatý. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jakým je například benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumbromid.

Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při okolní teplotě.

Substituenty ve sloučeninách obecného vzorce VI a XIII, po případě XIV, které nejsou za uvedených reakčních podmínek stabilní, musí být nahrazeny takovými substituenty, které mohou být derivatizovány na požadované skupiny. Tyto substituenty mohou být také opatřeny obvyklými ochrannými skupinami, které mohou být po proběhnutí reakce opětovně odstraněny.

Reakce, která je výše popsána v rámci způsobu G) se výhodně provádí katalytickou hydrogenací (vodíkem) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například v přítomnosti paladia na uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa nebo za použití redukčního činidla ze skupiny komplexních hydridů kovů, jakými jsou tetrahydroborát sodný nebo kyanotrihydroborát sodný nebo triacetocymonohydroborát sodný. Vhodně se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jakým je nižší alkohol, jako například methanol nebo isopropanol, ether, jako například tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenovaný uhlovodík, jako například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, při teplotě -20 až 100 °C, výhodně při okolní teplotě. Výhodná je přítomnost kyseliny, jakou je například kyselina octová nebo kyselina trifluoroctové, nebo Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid titaničitý. V případě přítomnosti substituentů ve sloučeninách obecného vzorce I a XV, které by mohly být za popsaných podmínek hydrogenovány nebo redukovány, například v přítomnosti oxo-substituentu, je zapotřebí použít meziprodukt obecného vzorce I a XV, ve kterých jsou pří36 tomné substituenty, které za daných podmínek nereagují, avšak které mohou být derivátizovány na požadované skupiny (například hydroxy-skupina). Rovněž je třeba vyvarovat se skupin , které jsou labilní v přítomnosti kyselin, jakou je například acetalová skupina,·nebo skupin, které za uvedených reakčních podmínek reagují, jakou je například primární amonová skupina. Tyto skupiny mohou byt také chráněny obvyklými ochrannými skupinami.

Předmětem vynálezu je dále léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Předmětem vynálezu je také použití slou cenin obecného vzorce I

a jejich tautomerní formy obecného vzorce Ia

přičemž v uvedených obecných vzorcích I a Ia n znamená 0, 1, 3 nebo 3, jednotlivé substituenty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, aikylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, přičemž alkylové skupiny mohou být substituovány atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, acyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, ammokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, nitro-skupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, N-methvlpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R substituovanou fenyiovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenoxykarbonvlovou skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, f e.nylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxy-skupinu, anilinosulfonvlovou skupinu, fenylsulfonylaminovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž znamena atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, aikylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenyiovou skupinu, fenoxy-skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR nebo atom dusíku, přičemž v kruhu jsou obsaženy nejméně jede a nejvíce dva atomy dusíku,

X znamená atom kyslíku, atom síry, atom selenu nebo substi2 2 tuovaný atom dusíku N-R , přičemž R má níže uvedené významy,

R a R mohou byt stejne nebe odlišné a nezávisle ječen na druhem znamena j i atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu,přípádně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-sknpinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio skuoinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfcnvlovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkinylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenvlovcu skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkaoto-skuoincu, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoylcxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxvlcvou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupmou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskucincu, karboxvlovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, rhioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jedu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkenyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfenylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skucincu, alkvlkarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinu, případně substituováno atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkenyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkyl)-(alkyl) karbonylovou skupinu případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkenyl)-(alkyl) karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkenyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylamino- a dialkylaminokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylamino- a dialkenylaminokarbonylovou skupinu,případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomu chloru, hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou, alkylthio-skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl(thiokarbonyl)ovou skupinu,(arylthio)karbonylovou skupinu, (arylthio)thiokarbonylovou skupinu, aryloxykarbonvlovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, přičemž R má výše uvedený význam, nebo až třemi jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonvlovou skupinu nebo heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu, u . ~ ,

R a R' mohou byt stejne nebo odlišné a nezávisle jeden na dru42 hém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou,. alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkyl sulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfi nylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou sku pinou, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxv-skupi nou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfi nylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karba43 moylovou skupinou, nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R⁶ substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam,

Dřičemž

R' nebe R^ a R³ mohou také být částí nenasyceného nebo nasyceného karbo- nebo heterocyklického kruhu, který je případné substituován atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylthio-skupinou, oxoskupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž heterocyklický kruh obsahuje jako heteroatomy atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, přičemž v případě nasyceného kruhu obsahujícího jako heteroatom atom dusíku tento kruh obsanuje skupinu N-R nebo N-K, kde R má výše uvedený význam, pro výrobu léčiv pro léčení virových onemocnění, zejména pro léčení nemocí vyvolaných virem nedostatečnosti lidského imunitního systému.

Léčiva podle vynálezu mohou být použita enterálně (perorálně), parenterálně (intravenózně), rektálně, subkutánně, intramuskulárně nebo lokálně (topicky).

Tato léčiva mohou mít formu roztoků, prášků (tablet, kapslí, včetně mikrokapslí), mastí (krémů nebo želé) nebo čípků.

Jako pomocné látky pro takové formulace přichází v úvahu farmaceuticky obvyklá kapalná nebo pevná plniva a nastavovadla, rozpouštědla, emulgační činidla, maziva, činidla korigující chut, barviva nebo/a pufrovací látky.

Vhodně se podávají dávky 0,1 až 30, výhodně 0,2 až 10, mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti pacienta jednou nebo vícekrát denně. Použité dávkovači jednotky se vhodně řídí danou farmakokinetikou použité účinné látky, popřípadě použitého galenického přípravku. Použité dávkovači jednotky sloučenin podle vynálezu činí například 1 až 5000 mg, výhodně 50 až 500 mg.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podány v kombinaci s dalšími protivínovými prostředky, jakými jsou například nukleosidové analogy, inhibitory proteázy nebo inhibitory adsorpce a imunostimulátory, Interferony, interleukiny a kolonie-stimulující faktory (například GM-CSF, G-CSF, M-CSF).

Testy účinnosti

Testování účinnosti přípravků proti HIV v buněčné kultuře

Metodika

Prostředí:

RMPI, pH 6,8

Úplné prostředí navíc obsahuje 20 % fetálního telecího séra a 40 IU/ml rekombinantního interleukinu 2.

Buňky:

Lymfocyty izolované z čerstvé dárcovské krve pomocí gradientní odstředivky Ficoll se po přidání 2 g/ml fytohemaglutininu (Wellcome) kultivují v úplném prostředí po dobu 36 hodin při teplotě 37 °C pod 5 % CC^. Po přidání 10 % DMSO se při hustotě buněk 5 x 106 buněk/ml zmrazí a přechovávají v kapalném dusíku. Za účelem provedení testu se buněčný preparát ponechá roztát, promyje se prostředím RPMI a kultivuje se v úplném prostředí po dobu 3 až 4 dnů.

Násada:

Testované přípravky se rozpustí v DMSO a nastaví úplným prostředím na koncentraci 1 mg/ml. Do jamek 24-jamkové plotny se předloží 0,4 ml prostředí. Po přidání 0,1 ml rozpuštěného přípravku do horní řady jamek plotny se přenesením vždy 0,1 ml získají řady geometrických zředění účinných látek přípravků. Kontrolní jamky bez obsahu přípravku obsahují vždy 0,4 ml úplného prostředí s 0,5 % DMSO. Kultury lymfocytů s hustotou buněk 5 x 105 buněk/ml se infikují přidáním 1/50 objemu supernatantu z HlV-infikované kultury lymfocytů. Titr těchto supernatantů byl určen finálním zředěním s 1 - 5 x 106 infekčních jednotek/ml. Po 30 minutách inkubace při teplotě 37 °C byly infikované lymfocyty odstředěny a vyjmuty stejným objemem prostředí. Z této buněčné suspenze se vždy 0,6 ml přidá do všech jamě<testovací plotny. Násady se inkubují po dobu 3 dnů při teplotě 37 °C.

Vyhodnocení:

Infikované buněčné kultury se zkoumají pod mikroskopem na přítomnost obřích buněk, které ukazují na aktivní množení viru v buněčné kultuře. Minimální koncentrace přípravku, při které nedo chází k žádné tvorbě obřích buněk, je označena jako inhibiční koncentrace proti HIV (MHK). Za účelem kontroly byly supernanty z kultur testovány na přítomnost HlV-antigenu pomocí testu HIVAntigen podle pokynů výrobce (Organon).

Výsledky:

Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 1

Tabulka 1

Sloučenina z příkladu č.	Test s kulturou buněk T MHK (/yg/mi)
2	> 0.8
8	0.08
10	1.0
11	0.2
37	> 1,0
41	> 2,0

- 46 Testování látek na inhibici HIV-reverzní transkriptázy

Aktivita reverzní transkriptázy (RT) byla stanovena pomocí testu Scintillation Proximity Assay (SPA). Souprava činidel pro tento test RT-SPA je komerčně dostupná u firmy Amersham/Buchler (Braunschweig). Enzym RT (klonován z HIV v E.coli) pochází od firmy HT-Biotechnology LTD, Cambridge (VB).

Násada:

Test byl proveden podle pokynů dodaných výrobcem s následujícími modifikacemi:

- k testovém pufru byl přidán albumin hovězího séra ve finální koncentraci 0,5 mg/ml,

- test byl proveden v Eppendorfově reakční nádobce při objemu násady 100 ml,

- RT-koncentrát poskytnutý výrobcem (5000 U/ml) byl zředěn v Tris-pufru (20 mM, pH 7,2, 30 % glycerinu) na aktivitu 15 U/ml,

- inkubační doba pro násady činila 60 minut (37 °C),

- po zastavení reakce a nárůstů perličkovou suspenzí se 130 ml násada převede do 4,4 ml Tris-HCl-pufru (10 mM, pH 7,4, 0,15M NaCl) a beta-počítačem se měří aktivita tritia.

Testování látek

Za účelem předběžného stanovení inhibiční aktivity se látky rozpustí v DMSO (kmenový roztok, c=1 mg/ml) a testují ve zředěním 10 \ 10 ², 10 ² atd. v DMSO.

Za účelem stanovení hodnot IC^q se kmenové roztoky inhibitorů dále zředí v Tris-HCl-pufru (50 mM, pH 8) a testují ve vhodných koncentracích.

Z grafického vynesení závislosti RT-aktivity na logaritmu

- 47 koncentrace dané testované látky se stanoví koncentrace testované látky způsobující 50% inhibici aktivity enzymu.

Získané výsledky jsou uvedený v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina z příkladu č.	Test s reverzní transkriptázou
JC50(//g/mJ)
2	1-10
8	0.1-1
10	0.1-1
11	0.1-1
20	1-10
37	0.1-1

V následující části popisu bude vynález popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jedno značně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (3RS)-3-Methyl-3,5-dihydro-1,4,6-triazanaftalen-2(1H)-on

3-Methy-1,4,6-triazanaftalen-2(1H)-on (J.W.Clark-Lewis,

R.P.Singh, J.Chem.Soc.1962,3162)(3,1 g 0,02 molu) se hydrogenuje ve 300 ml methanolu v přítomnosti paladiového katalyzátoru (10% paladium na uhlí) při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po ukončené spotřebě vodíku se hydrogenační katalyzátor odsaje, filtrát se zbaví rozpouštědla, zbytek se rozetře s diethyletherem a odsaje. Tímto způsobem se získá 2,6 g (82 %) požadovaného produktu. Teplota tání: 230 °C (za rozkladu).

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):

δ = 1,27 (d, J = 7 Hz, 3 H),

3,87 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H),

6,24 (br. s, 1 H),

6,69 (d, J = 5 Hz, 1 H),

7,75 (d, J = 5Hz, 1 H),

7,92 (s, 1 H),

10,53 ppm (br. s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 164

Příklad 2 (3S)-6-Chlor-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

N-(6-Chlor-3-nitro-2-pyridyl)alaninmethylester (A) a N-/6 (1 -(methoxykarbonyl)ethylamino)-3-nitro-2-pyridyl/alaninmethy1ester (B)

L-Alaninmethylesterhydrochlorid (8,4 g, 0,06 molu) se rozpustí ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku přidá 16,6 ml (0,12 molu) triethylaminu.

Potom se za intenzivního míchání pomalu přikape 10,7 g (0,05 molu)

2,6-dichlor-3-nitropyridinu ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž reakční teplota vystoupí nad 40 °C. Po dalších 3 hodinách při okolní teplotě se reakční směs nalije na asi 400 ml ledové vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy,tvořené směsí ethylacetátu a heptanu nejdříve v objemovém poměru 1:5 a potom v objemovém poměru 1:2, izoluje 9,0 g (69 %) sloučeniny A ve formě žlutého oleje.

Ή-ΝΜπ (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 1,51 (d, J = 7 Hz, 3 H),

3,69 (s, 3 H),

4,73 (quint., J = 7 Hz, 1 H),

6,89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),

8,48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),

8,67 ppm (d, J = 7 Hz, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 260

Polárnější frakce je tvořena 2,4 g (15 %) sloučeniny B, která má formu žluté pevné látky.

Teplota tání: 113-114 °C.

’H-NMR (200 MHz, DMSO-d_e):

<5= 1,35 - 1,45 (m, 6 H),

3.65 (s, 3 H),

3,69 (s, 3 H),

4,46 (quint., J = 7 Hz, 1 H),

4.65 (quint., J = 7 Hz, 1 H),

6,09 (d, J = 9.5 Hz, 1 H),

8,05 (d, J = 9.5 Hz, 1 H),

8,43 (d, J = 7 Hz, 1 H),

8,96 ppm (d, J =7 Hz, 1 H).

MS: (M+H)⁺=327.

Sloučenina A (9,0 g, 0,05 molu) se rozpustí v methanolu a získaný roztok se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu a při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po ukončené spotřebě vodíku se hydrogenační katalyzátor odsaje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Pevný zbytek se rozmíchá s diethyletherem, přičemž se získá 2,4 g čistého produktu (teplota tání: 236-237 °C.

Zbytek z matečného louhu se rozpustí ve 150 ml horké ledové kyseliny octové a získaný roztok se ponechá stát, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se zahustí, zbytek se rozmíchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odsaje, přičemž se získá 4,9 g produktu tajícího při teplotě 235 - 236 °C. Po rekrystalizací z ethanolu se získá 2,4 g požadovaného produktu. Teplota tání: 239 - 240 °C.

^-NMR (200 MHz, DMSO-d_e):

<5 = 1,43 (d, J = 7.5 Hz, 3 H),

4,06 (q, J = 7.5 Hz, 1 H),

6,59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),

6,95 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),

7,33 (br. s, 1 H),

10,45 ppm (br. s, 1 H).

MS: (M 4- H)⁺ = 198

Příklad 3 (2RS)-1-N-(Isopropenyloxykarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,6triazanaftalen-3(4H)-on (2RS)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,6-triazanaftalen-3(1H)-on (A.Albert, G.B.Barlin, J.Chem.Soc. 1963, 5156)(570 mg, 3,5 mmolu) se rozpustí ve 30 ml bezvodého pyridinu a roztok se ochladí na ledu. K takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá 0,42 ml (3,8 mmolu) isopropenylesteru kyseliny chlormravenčí a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Po zahuštění, chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 20:1 a krystalizaci ze směsi pentanu a diethyletheru se získá 100 mg (12 %) požadovaného produktu.

Teplota tání: 170-171 °C.

’Η-ΝΜΗ (200 MHz, DMSO-d_e):

δ = 1,20 (d, J = 7.5 Hz, 3 H),

1,98 (s, 3 H),

4,75 - 4,90 (m, 3 H),

7,65 (d, J = 6 Hz, 1 H),

8,19 (d, J = 6 Hz, 1 H),

8,23 (s, 1 H),

10,96 ppm (br. s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 248

Příklad 4 (2RS)-1-N,4-N-Bis-(isopropenyloxykarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro1,4,6-triazanaftalen-3(4H)-on (2RS)-2-Methyl-1,2-dihydro-1,4,6-triazanaftalen-3(1H)-on (A.Albert, G.B.Barlin, J.Chem.Soc. 1963,5156)(570 mg, 3,5 mmolu) se suspenduje v 80 ml bezvodého dichlormethanu, načež se k této suspenzi po kapkách přidá roztok 408 mg (3,5 molu) uhličitanu sodného. Za intenzivního míchání se přikape 0,42 ml (3,8 mmolu) isopropenylesteru kyseliny chlormravenčí, načež se směs míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu sodného se oddělí fáze. Vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem, načež se sloučené organické fáze vy52 suší nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční sestavy tvořené směsí ethylacetátu a hep tanu v objemovém poměru 1:1 se získá 420 g produktu ve formě světlého oleje, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi penta nu a diethyletheru.

Výtěžek: 300 mg (35 %), teplota tání: 96-97 °C.

’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 1,20 (d, J = 7.5 Hz, 3 H),

1,99 (s, 3 H),

2,03 (s, 3 H),

4,87 (d, J = 7.5 Hz, 2 H),

4,96 (q, J = 7.5 hz, 1 H),

7,70 (d, J = 6 Hz, 1 H),

8,41 (d, J = 6 Hz, 1 H),

8,63 ppm (s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 332

Příklad 5 (3RS)-4-N- (Isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,6triazanaftalen-2 (1H)-on

Postupem popsaným v příkladu 3 se ze sloučeniny z příkl du 1 získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání: 236 °C.

’Η-ΝΜβ (200 MHz, DMSO-d_e):

δ = 1,20 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,95 (s, 3 H),

4,6 - 5,0 (m, 3 H),

6,97 (d, J = 6 Hz, 1 H),

8,23 (d, J = 6 Hz, 1 H),

8,72 (br. s, 1 H),

11,11 ppm (br. s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 248, (M - (CH₃)2CO + H)⁺ = 190

Příklad 6 a příklad 7 (2RS)-2-Methyl-1-N-(3-methyl-2-buten-1-yl)-1,2-dihydro-1 ,4,6triazanaftalen-3(4H)-onhydrobromid (příklad 6) a (2RS)-2-methyl-1-N,4-N-bis-(3-methyl-2-buten-1-yl)-1,2-dihydro1,4,6-triazanaftalen-3(4H)-onhydrobromid (příklad 7) (2RS)-2-Methyl-1,2-dihydro-1,4,6-triazanaftalen-3(1H)-on (A.Albert, G.B.Barlin, J.Chem.Soc.1963, 5156)(570 mg, 3,5 mmolu) se rozpustí ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a získaný roztok se po přidání 445 mg (4,2 mmolu) uhličitanu sodného a 0,49 ml (4,2 mmolu) 3-methyl-2-buten-1-ylbromidu míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Jako nepolární frakce se získá sloučenina podle příkladu 7.

Výtěžek: 170 mg, teplota tání: 110-115 °C.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 1,42 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,69 (s, 3 H),

1,76 (s, 6 H),

1,78 (s, 3 H),

4,4 - 4,55 (m, 3 H),

4,83 (m, 2 H),

5,06 (m, 1 H),

5,38 (rn, 1 H),

6,90 (d, J = 6 Hz, 1 H),

- 54 7,80 (s, 1 Η),

8,06 (d, J = 6 Hz, 1 H),

9,20 ppm (br. s, 1 H).

MS: (M + H)* = 300

Polárnější frakce obsahuje sloučeninu podle příkladu 6. Výtěžek: 630 mg, teplota tání: 203 °C.

'H-NMR (200 MHz, DMS0-d_a):

δ = 1,42 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,75 - 1,8 (m, 6H),

4,38 (q, J = 7 Hz, 1 H),

4,79 (d, J = 8 Hz, 2 H),

5,35 (m, 1 H),

6,83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),

7,63 (d, J = 2 Hz, 1 H),

8,00 (dd, J = 7.5, 2Hz, 1 H),

9,08 (br. s, 1 H),

10.93 ppm (br. s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 232

Příklad 8 (3S)-6-Chlor-3-methyl-4-N-(3-methyl)-2-buten-1-yl)-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Sloučenina z příkladu 2 (988 mg, 5,0 mmolů) se suspenduje ve 40 ml bezvodého 1,2-dichlorethanu. K získané suspenzi se za míchání přidá 840 mg (10 mmolů) 3,3-dimethylakroleinu a potom

1,9 ml(25 mmolů) kyseliny trifluoroctové. Směs se ochladí na ledu, načež se k takto ochlazené směsi po částech přidá 2,1 g (10 mmolů) triacetoxymonohydroborátu sodného a směs se míchá při teplotě 0°C a potom ještě při okolní teplotě po dobu 3 hodin Reakční směs se potom přidá k asi 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, fáze se rozdělí a vodná fáze se třikrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Chromatografie na silika gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:2 poskytne 650 mg (49 %) požadované sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.

Teplota tání: 136-137 °C.

δ = 1,24 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,71 (s, 6 H),

3,74 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 1 H),

4,37 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H),

5,23 (m, 1 H),

6,65 (d, J = 8 Hz, 1 H),

6,98 (d, J = 8 Hz, 1H),

10.61 ppm (s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 266

Příklad 9 (3S)-6-Chlor-1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro1 , 4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Sloučenina z příkladu 2 (988 mg, 5,0 mmolů) se rozpustí ve 30 ml bezvodého pyridinu. Po přidání 0,6 ml (5,5 mmolu) isopropenylesteru kyseliny chlormravenčí se směs míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a třikrát promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:2 se izoluje požadovaná sloučenina, která se rekrystalizuje ze směsi diethyletheru a pentanu.

Výtěžek: 380 mg (27 %).

Teplota tání: 86-87 °C.

’H-NMR (200 MHz, DMSO-d_e):

δ = 1,35 (d, J = 6 Hz, 3 H),

2,0 (s, 3 H),

4,16 (q, J = 6 Hz, 1 H),

4,95 (s, 2 H),

6,82 (d, J = 9 Hz, 1 H),

7,45 (d, J = 9 Hz, 1 H),

7,60 ppm (br. s, 1 H).

MS (M -r H)+ = 282

Příklad 10 (3S)-6-Chlor-1-N,4-N-bis-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Sloučenina z příkladu 2 (988 mg, 5,0 mmolů) se rozpustí v 80 ml bezvodého dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 593 mg (7,5 mmolu) bezvodého pyridinu. Potom se ke směsi přikape při teplotě 0 °C 663 mg (5,5 mmolu) isopropenylesteru kyselí ny chlormravenčí. Směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplo tě okolí, načež se třikrát promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí acetonu a heptanu v objemovém poměru 1: 4 se izoluje 360 mg (25 %) produktu ve formě oleje.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆):

δ = 1,20 (d, J = 7-5 Hz, 3 H),

1,98 (s, 3 Η),

2,01 (s, 3 Η),

4,81 (s, 2 Η),

4,97 (s, 2 Η),

5,04 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 7,49 {d, J = 8 Hz, 1 H),

8,02 ppm (d, J = 8 Hz, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 366

Příklad 11 a příklad 12 (3S)-6-Chlor-3-methyl-4-N-(2-pikolyl)-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on (příklad 11) a (3S)-6-chlor-l-N-hydroxy-3-methyl-4-N-(2-pikolyl)-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on (příklad 12)

2,6-Dichlor-3-nitropyridin (4,3 g, 0,02 molu) v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu a 3,3 ml (0,024 molu) triethylaminu se společně s 3,9 g (0,02 molu) N-(2-pikolyl)alaninmethylesteru zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu zpětného toku. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se vyjme ethylacetátem a dvakrát promyje vodou. Po vysušení nad síranem sodným a zahuštění se získá 6,9 g N-(6-chlor-3-nitro2-pyridyl)-2-pikolyl)alaninmethylesteru ve formě hnědého oleje, který se přímo použije v následující hydrogenaci.Olej se rozpustí ve 100 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje v přítomnos ti Raneyova niklu při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po ukončené spotřebě vodíku se hydrogenační katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 20:1. Z nepolární frakce eluátu se získá 720 mg (12 %) sloučeniny podle příkladu 11.

Teplota tání: 185 °C ^-NMR (200 MHz, DMSO-d_s):

δ = 1,27 (d, J = 6.5 Hz, 3 H),

4,11 (q, J = 6.5 Hz, 1 H),

4,43 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),

7,2 - 7,4 (m, 2 H),

7,75 (dt, J = 8, 2.5 Hz, 1 H),

Z polárnější frakce eluátu se získá 1,75 g (29 %) sloučeniny podle příkladu 12.

Teplota tání: 183 °C.

¹H-NMR (200 MHz, DMS0-d_e):

δ = 1,31 (d, J = 7 Hz, 3 H),

4,33 (q, J = 7 Hz, 1 H),

4,45 (d, J = 16 Hz, 1 H),

5,15 (d, J = 16 Hz, 1 H),

6,77 (d, J = 8 Hz, 1 H),

7,2 - 7,4 (m, 2 H),

7,75 (dt, J = 7.5, 2 Hz, Τ H),

8,52 (m, 1 H),

10.92 ppm (s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 305

Příklady 13a 14 (3RS)-3-Methy1-4-N-(3-methyl-4-buten-1-yl)-3,4-dihydro-1,4,6triazanaftalen-2(1H)-onhydrobromid (příklad 13) a (3RS)-3-methyl-1-N,4-N-bis-(3-methyl-4-buten-1-yl)-3,4-dihydro

1,4,6-triazanaftalen-2(1 Η)-onhydrobromid (příklad 14)

Sloučenina z příkladu 1 (570 mg, 3,5 mmolu) se rozpustí ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a získaný roztok se po přidání 445 mg (4,2 mmolu) uhličitanu sodného a 0,49 ml (4,2 mmolu) dimethylallylbromidu míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Z nepolární frakce eluátu se získá 160 mg sloučeniny podle příkladu 14.

Teplota tání: 103-105 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_e):

δ = 1,35 (d, J = 6.5 Hz, 3 H),

1,60 (s, 3 H),

1,80 (s, 3 H),

1,83 (s, 3 H),

4,26 (q, J = 6.5 Hz, 1 H),

4,58 (d, J = 7.5 Hz, 2 H),

4,95 - 5,1 (m, 3 H),

5,45 (m, 1 H),

7,32 (d, J = 7 Hz, 1H),

7,48 (br. s, 1 H),

8,01 (d, J = 2 Hz, 1 H),

8,25 ppm (dd, J = 7, 2Hz, 1 H).

MS (M 4- H)⁺ = 300

Z polárnější frakce eluátu se získá 300 mg sloučeniny podle příkladu 13.

Teplota tání: 167-168 °C.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 1,35 (d, J = 6.5 Hz, 3 H),

1,79 (br. s, 3H),

I, 82 (br. s, 3 H),

4,20 (q, J = 6.5 Hz, 1 H),

4,96 (d, J = 7.5 Hz, 2H),

5,41 (m, 1 H),

7.12 (d, J = 6.5 Hz, 1 H),

7,36 (br. s, 1 H),

7,94 (br. s, 1 H),

8.13 (dd, J = 6.5, 2 Hz, 1 H),

II. 58 ppm (br. s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 232

Příklad 15

6-Chlor-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí

9,21 g (0,06 molu) hydrochloridu methylesteru kyseliny 2-aminoisomáselné a 16,6 ml (0,12 molu) triethylaminu, přičemž současně dojde k vyloučení triethylaminhydrochloridu. K získané směsi se po kapkách přidá roztok 10,7 g (0,05 molu) 2,6-dichlor-3-nitropyridinu ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 3 hodinách zahřívání na teplotu 60 °C se reakční směs nalije do ledové vody, směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methyl-terc.butyletheru a heptanu v objemovém poměru 1:9 se izoluje 5,64 g (41 %) methylesteru kyseliny N-(6-chlor-3~nitro-2-pyridyl)-2-aminomáselné.

Teplota tání: 96-97 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_s):

δ = 1,60 (s, 6 H),

3,62 (s, 3 H),

6,89 (d, J = 9 Hz, 1 H),

8,43 (br. s, 1 H),

8,47 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H). MS (Μ + ΗΓ = 274

Methylester kyseliny N-(6-chlor-3-nitro-2-pyridyl)-2aminoisomáselné (4,0 g, 14,6 mmolu) se hydrogenuje ve 250 ml metha nolu v přítomnosti Raneyova niklu při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po ukončené spotřebě vodíku se hydrogenační katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:2. Získá se 1,89 g (61 %) sloučeniny podle příkladu 15.

Teplota tání: 229 °C.

^-NMR (200 MHz, DMSO-d8):

δ = 1,30 (s, 6 H),

6,61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),

6,95 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),

7,36 (s, 1 H),

10.43 ppm (s, 1 H).

MS (M + H)⁺ =212

Příklad 16

3,3-Dimethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Methylester kyseliny N-(6-chlor-3-nitro-2-pyridy1)-2-aminoisomáselné (příprava viz příklad 15) (3,0 g, 10,8 mmolů) se rozpustí v přebytečném roztoku methoxidu sodného v methanolu (100 ml) a získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Roztok se potom zahustí, zbytek se vyjme ethylacetátem, třikrá promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po krystalizaci ze směsi methyl-terc.butylesteru a heptanu se získá 2,14 g (73 %) methylesteru kyseliny N-(6-methoxy-3-nitro-2-pyridyl)-2aminoisomáselné.

Teplota tání: 92 °C.

¹H-NMR (200 MHz, DMS0-d_e):

= 1,63 (s, 6H),

3,60 (s, 3H),

3,80 (s, 3H),

6,24 (d, J = 9 Hz, 1H),

8,34 (d, J = 9 Hz, 1H),

8,73 ppm (br. s, 1H).

Methylester kyseliny N-(6-methoxy-3-nitro-2-pyridyl)-2aminoisomáselné (1,5 g, 5,6 molu) se hydrogenuje postupem, popsaným v příkladu 15, přičemž se po krystalizací z diethyletheru získá 770 mg (66 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 194-195 °C

MS (M + H)⁺ = 208.

Příklad 17 (3RS)-3,6-Dimethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

2,3-Diamino-6-methylpyridin (3,0 g, 0,024 molu) a 3,2 ml (0,028 molu) ethylesteru kyseliny pyrohroznové ve 100 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vyloučená sraženina tvořená 3,6-dimethyl1 ,4,5-triazanaftalen-2(1H)-oněm (3,9 g) se odsaje, vysuší a přímo použije.při následující hydrogenaci. Reakcí, která je analogická s reakcí popsanou v příkladu 1 se získá 2,27 g (58 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 203-205 °c

Ή-NMR (200 ΜΗς, DMSO-d₆):

δ = 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H),

2.20 (s, 3H),

3,94 (dq, J = 7, 2 Hz, 1H),

6,42 (d, J = 9 Hz, 1H),

6,72 (br. s, 1H),

6,84 (d, J = 9 Hz, IH),

10.20 ppm (br. s, 1H).

MS (M fc H)* = 178

Příklad 18 a příklad 19 (3RS)-4-N-(Isopropenyloxykarbonyl)-3, 6-dimethyl-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on (příklad 18) a (3RS)-1-N, 4-N-bis-(isopropenyloxykarbonyl)-3,6-dimethyl-3,4-dihydro-l ,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on (příklad 19)

Sloučenina z příkladu 17 (0,75 g, 4,2 mmolu) se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidají 4 ml bezvodého pyridinu a 0,72 ml (5,1 mmolu) isopropenylesteru kyseliny chlormravenčí. Směs se potom míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C, načež se promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla se zby tek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:2.

Jako nepolární frakce se izoluje 480 mg (31 %) sloučeniny podle příkladu 19 ve formě oleje.

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H),

1,95 (s, 3H),

2,01 (s, 3H),

2,45 (s, 3H),

- 64 4,75 - 4,8 (m, 2Η},

4.93 (s, 2H),

5,02 (q, J = 7.5 Hz, 1H),

7,22 (d, J = 8 Hz, 1H),

7,81 ppm (d, J = 8 Hz, 1H).

MS (M + H)⁺ = 345

Polárnější frakce je tvořena 200 mg (18 %) sloučeniny podle příkladu 18.

Teplota tání: 138-140 °C.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d_a):

δ = 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H),

1.93 (s, 3H),

2,38 (s, 3H),

4,65 - 4,85 (m, 3H),

7,07 (d, J = 8 Hz, 1H),

7,26 (d, J = 8 Hz, 1H),

10.71 ppm (s, 1H).

MS (M + H)⁺ =262

Příklad 20 (3RS)-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,6-dimethyl-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thio

Sloučenina z příkladu 18 (100 mg, 0,38 mmolu) se míchá se 130 mg (0,23 mmolu) Lawessonova činidla v 10 ml bezvodého toluenu po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:1. Izoluje se 40 mg (38 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 120-121 °C ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 1,22 (d, J = 7 Hz, 3H),

1,93 (s, 3H),

2,41 (S, 3H),

4.75 (s, 2H),

5,20 (q, J = 7 Hz, 1H),

7,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 1H),

12.75 ppm (br. s, 1H). MS (M + H}⁺ = 278

Příklad 21 (1's,3S)-6-/1'-(methoxykarbonyl)ethylamino/-3-methyl-3,4-dihydro

1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

1,63 g (5 mmolů) sloučeniny B z příkladu 2 se hydrogenuje postupem, který je analogický s postupem hydrogenace sloučeniny A z příkladu 2, v přítomnosti Raneyova niklu a při tlaku vodíku 0,1 MPa. Zbytek po zpracování se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 150:1. Získá se 510 mg (39 %) požadova ného produktu.

Teplota tání: 191-192 °C.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d_e): d = 1.25 (d, J = 7.5 Hz, 3 Hz), 1.32 (d, J =

7.5 Hz, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.84 (dq, J = 2 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.35 (dq,

J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.26 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 9.8 (br s, 1 H)

MS: (Μ + ΗΓ = 265

Příklad 22 (2RS)-2-Methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-3-(4H)-on (3RS)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5, 7-tetraazanaftalen-2-(1H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 17, se 3,11 g (28 mmolů) 4,5-diaminopyrimidinu uvedev reakci s ethylesterem kyseliny pyrohroznové (reakční podmínky: 12 hodin při teplotě 85 °C). Vyloučená sraženina se odsaje, vysuší a přímo hydrogenuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, za použití paladiového katalyzátoru (10% paladium na uhlí). Surový produkt získaný tímto způsobem se potom chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10:1. Získá se

3,0 g (65 %) (2RS)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen 3-(4H)-onu, teplota tání: 165 °C a

0,404 g (9 %) (3RS)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2- ( 1H)-onu, teplota tání: vyšší než 290 °C.

(2RS)-2-Methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-3-(4H)-on ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): d = 1.29 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.98 ( dq, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 6.48 (br s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 11.1 (br s, 1 H)

MS: (M + H)⁺ = 165 (3RS)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2-( 1H)-on ’Η-ΝΜΗ (200 MHz, DMSO-d₆): d = 1.36 (d, J = 7 Hz, 3 H), 4.18 (dq, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 7.68, (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H5, 10.45 (s, 1 H) MS: (M + H)⁺ = 165 (Přiřazení chemických struktur oběma sloučenina bylo provedeno

- 67 pomocí NOE-NMR-analýzy odpovídajících karbamátů z příkladů 23 a 24) .

Příklad 23 (3R,S)-4-N-(isopropoxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-2(1H)-on

0,1 g (0,61 mmolu) (3RS)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-2-(1H)-onu z příkladu 22 se postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3, uvede v reakci s 0,81 ml (0,73 mmolu) isopropylchlorformiátu a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Získá se 40 mg (26 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 155-156 °C.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): d = 1.21 (d, 3H), 1.25 (d, 3 H), 1.30 (d, 3H),

4.75 (q, 1 H), 4.98 (hept., 1 H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1 H), 11.00 (br s, 1 H) MS: (M + H)⁺ =251

Příklad 24 (2RS)-1-N-(isopropoxykarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftale-3(4H)-on

0,5 g (3,05 mmolu) (2RS)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-3-(4H)-onu z příkladu 22 se za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3, uvede v reakci s 4,05 ml (3,66 mmolu) isopropylchlorformiátu a získaný surový produkt se potom chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 2:1. Získá se 250 mg (33 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 160-162 °C.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d_e): d = 1.23 (d, 3 H), 1.28 (d, 3 H), 1.33 (d, 3 H),

4.88 (q, 1H), 4.98 (hept., 1 H), 8.61 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H), 11.68 (br s, 1 H) MS: (M + ΗΓ = 251 .

Příklad 25 (2RS)-1-N-(Isopropoxykarbonyl)-2-methy1-1,2-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-3(4H)-thion

100 mg (2RS)-1-N-(isopropoxykarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-3(4H)-onu z příkladu 24 se za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, uvede v reakci s Lawessonovým činidlem. Po zahuštění surového produktu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 30 mg (28 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 203-204 °C.

¹H-NMR (200 MHz; DMSO-d_e): d = 1.26 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 4.98, (hept., 1 H), 5.31 (q, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 13,40 (br s, 1 H) MS: (M + H)⁺ = 267

Příklad 26

S-3-Methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2-(1H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, avšak za použití jednoho molárniho ekvivalentu triethylaminu, se 5 g (27 mmolů) (-)-S-methyl-L-cysteinmethylesteru uvede v reakci s 3,51 g (22,5 mmolu) 2-chlor-3-nitropyridinu (reakční podmínky: 5 hodin při teplotě 80 °C). Po zpracování reakční směsi se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu, acetonu a methyl-terc.butyletheru v objemovém poměru 5:1:1. Získá se 3,3 g (45 %) N-(3-nitropyrid-2-yl)-(-)-S-methyl-L-cysteinmethylesteru. Teplota tání: 95-97 °C.

Tento produkt byl bezprostředně použit v následujícím reakčním stupni.

3,3 g (12,2 mmolu) N-(3-nitropyrid-2-yl)-(-)-S-methyl-Lcysteinmethylesteru se za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 15, hydrogenuje v methanolu v přítomnosti Raneyova niklu při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po zpracování reakční směsi a chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá 891 mg (35 %) S-3-methylthiomethyl~3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2-(1H)-onu.

Teplota tání: 225-228 °C.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_e): d = 2.07 (s, 3 H), 2.89 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.78 (br s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.61 (d, 1H), 10.48 (br s, 1 H)

MS: (M + H)⁺ = 210

Příklad 27

3-(R,S)-Fenyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, avšak za použití jednoho molárního ekvivalentu triethylaminu, se 4,45 g (27 mmolu) D/L-fenylglycinmethylesteru uvede v reakci s 3,51 g (22 mmolu) 2-chlor-3-nitropyridinu. Po zpracování reakční směsi a sloupcové chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu, acetonu a methyl-terc.butyletheru v objemovém poměru 5:1:1 se získá 3,27 g (42 %) N-(3-nitro pyrid-2-yl)-(D,L)-fenylglycinmethylesteru.

Teplota tání: 70 °C.

3,17 g (11 mmolů) N-(3-nitropyrid-2-yl)-(D,L)-fenylglycinmethylesteru se za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, hydrogenuje v přítomnost Raneyova niklu. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:2 se získá 1,11 g (45 %) 3-(R,S)-fenyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-onu.

Teplota tání: 250 °C.

’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d₅): d = 5.08 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.96 (m, 1 H), 7.30 (m, 5 Η), 7.45 (br s, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 10.55 (br s, 1 H)

MS: (M + H)⁺ = 226

Příklad 28

4-Isopropoxykarbonyl-3-(R,S)-feny1-3,4-dihydro-l,4,5-triazanaftalen-2 (1H)-on

Bis-(1,4-isopropoxykarbonyl)-3-(R,S)-fenyl-3,4-dihydro-1,4,5triazanaftalen-2(1H)-on

0,5 g (2 mmoly) 3-(R,S)-fenyl-3,4-dihydro-l,4,5-triazanaftalen-2(1H)-onu z příkladu 27 se postupem , který je analogicky s postupem popsaným v příkladu 3, uvede v reakci s isopropylchlorformiátem použitým jako halogenid kyseliny mravenčí. Po zpracování reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:2 se získá 0,44 g (70,7 %) 4-isopropoxykarbo ny1-3-(R,S)-feny1-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-onu, teplota tání: 227 °C, jakož i

0,1 g (13 %) bis-(1,4-isopropoxykarbonyl)-3-(R,S)-fenyl-3,4dihydro-1, 4,5-triazanaftalen-2(1H)-onu, teplota tání: 98 °C.

4-Isopropoxykarbony1-3-(R, S ) -feny1-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on ’Η-ΝΜβ (200 MHz, DMSO-d_e): d = 1.23 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.98 (hept., 1H), 5.91 (s, 1 H), 7.11 - 7.37 (m, 7 H), 8.08 (m, 1 H),

11.07 (br s, 1 H)

MS: (M -i- H)⁺ =312

Bis-(1,4-isopropoxykarbonyl)-3-(R,S)-fenyl-3,4-dihydro 1,4,5triazanaftalen-2(1H)-on ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): d = 1.26 (d, 3 H), 1.31 (d, 3 H), 1.35 (2 d, 6 H), 5.01 (hept., 1 H), 5.16 (hept., 1 H), 6.13 (s, 1 H), 7.11 - 7.38 (m, 6 H),

7.66 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H)

MS: (M -ř H) ⁺ = 398

Příklad 29

4-Isopropoxykarbonyl-3-(R,S)-fenyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thion

200 mg (0,64 mmolů) 4-isopropoxykarbonyl-3-(R,S)-fenyl3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-onu se za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, uvede v reakci se 400 mg Lawessonova činidla (reakční podmínky: 10 hodin při teplotě 80 °C). Surový reakční produkt se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a heptanem v objemovém poměru 1:2. Získá se 130 mg (62 % 4-isopropoxykarbonyl-3-(R,S)-fenyl-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thionu.

Ťeplota tání: 188-189 °C ^-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): d = 1.28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 3 H), 5.00 (hept., 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 5 H), 7.51 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 13.11 (br s, 1 H)

MS: (M + H)⁺ = 328

Sloučeniny podle následujících příkladů 30 až 46 byly připraveny výše uvedenými postupy. Syntetizované sloučeniny mají následující fyzikální vlastnosti.

Příklad 30

3,3-Dimethyl-6-methoxy-7-pyrid-4-yl-3, 4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Teplota tání: vyšší než 270 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): d= 1.33 (s, 6 H), 3.83 (S, 3 H), 7.15 (br s, 1 H), 7.26 (br s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 8.51 (m, 2 H), 10.20 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 285

Příklad 31

3-Fenyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on

Teplota tání: 250 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): ó = 5.08 (m, 1 H), 6.59 (dd, J - 5 Hz a

Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 747 a 1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 5 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 10.55 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 226

Příklad 32

6-Chlor-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen2(1H)-on

Teplota tání: 202-204 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.08 (s, 3 H), 2.73 - 3.05 (m, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 8.38 (br s, 1 H), 10.62 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 224

Příklad 33

4-Isopropoxykarbonyl-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-tri azanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 127-130 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.22 (d, J = 7 Hz, 3 H), 4.30 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.49 (dd, J = 9 Zr a 8 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 5 Hz a 13 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8 Hz a 1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 5 Hz a 1 Hz, 1 H),

10.88 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 296

Příklad 34

6-Chlor-3-feny1-3,4-dihydro-l,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 236 °C ^-NMR (200 MHz, DMSO-d₆: δ = 5.13 (br s, 1 H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1 H),

6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 5 H), 7.93 (br s, 1 H), 10.63 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 260

Příklad 35

6-Chlor-1-isopropoxykarbonyl-3-feny1-3,4-dihydro-1,4,5—triazanaftalen-2(1H)-on

Teplota tání: 162-163 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.32 (d, J = 7 Hz, 6 H), 5.12 (hept.,

J = 7 Hz, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.45 (m, 6 H),

8.36 (br s, 1 H)

MS (M + 1) ⁺ = 346

Příklad 36

6-Chlor-4-isopropoxykarbonyl-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 198-200 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 5.14 (hept., J = 7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.64 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 330

Příklad 37

4-lsopropoxykarbonyl-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaf talen-2 ( 1H)-thion Teplota tání: 188-191 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆: δ = 1.23 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.46 (dd, J = 4 Hz a 14 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 4 Hz und 14 Hz, 1 H), 4.93 (hept., 1 H), 5.31 (dd, J = 4 Hz a 12 Hz) 7.25 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 1 Hz _a 5 Hz, 1 H)

MS (M + 1}⁺ = 312

Příklad 38

3-Methylthiomethyl-3-methoxy-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen 2(1H)-on

Teplota tání: 173-174 °C ^-NMR (200 MHz, DMS0-d₆): 2.08 (s, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.29 (m, 1 H), 5.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 10.25 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 240

Příklad 39

6-Chlor-3-fenyl-1-(isopropenyloxykarbonyl)-3,4-dihydro-1,4,5triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 147-148 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.02 (s, 3 H), 4.96 (2 s, 2 H), 5.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.45 (m, 6 H), 8.31 {d, J = 2 Hz, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 344

Příklad 40

3-Methylsulfinylmethyl-4-isopropoxykarbonyl-3,4-dihydro-1,4,5 triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 157-159 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_g): δ = 1.22 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.28 (d, J =

Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.78 - 3.13 (m, 2 H), 4.92 (hept., J = 7 Hz, 1 H),

5.20 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 10.95 (br s, 1 H) MS (M + 1)⁺ = 312

Příklad 41

3-MethylsulfonyImethy1-4-isopropoxykarbony1-3,4-dihydro-1,4,5triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 209-212 °C ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆: 6 = 1.20 (d, J = 7 Hz, 3 H) 1.28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.20 - 3.48 (m, 2 H), 4.92 (hept., 1 H), 5.36 (dd, J = 4 Hz a 9 Hz, 1 H), 7.27 (dd. J = 5 Hz a 8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2 Hz a 8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 5 Hz a 2 Hz), 11.03 (br s, 1 H)

MS (M -i- 1)⁺ = 328

Příklad 42

4-Isopropoxykarbonyl-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 176 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 1.20 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.26 (d, J = 1 Hz,

H), 2.08 (s, 3 H), 4.92 (hept., a superpon.m, 2 H), 7.11 (dd, J = 4 Hz a 8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8 Hz a 1 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 4 Hz a 1 Hz, 1 H), 9.61 (br s, 1 H), 10.03 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 311

Příklad 43

3-Methyl-6-propylamino-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 190 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.90 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.25 (d, J =

Hz, 3 H), 1.49 (hex., 2 H), 3.05 (dt, J = 7 Hz, 2 H), 3.83 (dq, J = 7 Hz a

Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.75 (br s, J = 7 Hz, 1 H), 6.21 (br s,

H), 6.73 (d, 1 H), 9.78 (br s, 1 H)

MS (Μ + 1Γ = 221

Příklad 44

3-Methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydro-1, 4,5-triazanaftalen-2(1H)-on Teplota tání: 172 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.27 (d, J = 7 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H),

2.36 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.30 (T, 4 H), 3.88 (dq, J = 7 Hz a 2 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.43 (br s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 9,97 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 262

Příklad 45

3-Methyl-6-(N-n-propylisopropoxykarbonylamino)-4-isopropylkarbo nyl-5-azachinoxalin-2(1H)-on Teplota tání: 65 °C ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (ΐ, J = 7 Hz, 3 H), 1.09 - 1.33 (m,

H), 1.54 (pent., J = 7 Hz, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 4.74- 5.05 (m, 3 H), 7.36 (pr 5, 2 H), 10.75 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 393

Příklad 46

3-Methyl-6-(isopropoxykarbonylamino)-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)on

Teplota tání: pěna ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_e: δ = 1.23 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3,94 (dq, J= 7 Hz a 2 Hz, 1 H), 4.85 (hept., 1 H), 6.60 (br s, 1 H),

6.94 (p5q, 2 H), 9.28 (br s, 1 H), 10.22 (br s, 1 H)

MS (M + 1)⁺ = 265

Kromě sloučenin připravených ve výše uvedených příkladech je možné jako příklady sloučenin podle vynálezu uvést také následující sloučeniny:

(2RS)-1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,6triazanaftalen-3(4H)-thion, (3RS)-4-(isopropenyloxykarbonyl)-3-meťnyl-3,4-dihydro-1,4,6triazanaftalen-2(1H)-thion, (2RS)-2-methyl-1-N-(3-methyl-2-buten-1-yl)-1,2-dihydro-1,4,6triazanaftalen-3(4H)-thion, (3S)-6-chlor-3-methyl-4-N-(3-methyl-2-buten-1-yl)-3,4-dihydro1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-thion,

6-chlor-3-methyl-4-N-(2-pikolyl)-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen 2(1H)-thion,

6-/1-(methoxykarbonyl)ethylamino/-3-methyl-4-N-(2-pikolyl)-3,4dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on, (3RS}-3-methyl-4-N-(3-methyl-4-buten-1-yl)-3,4-dihydro-1,4,6triazanaftalen-2(1H)-thion,

6-chlor-3,3-dimethyl-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,4-dihydro1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-on,

6-chlor-3,3-dimethyl-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,4-dihydro1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-thion,

6-chlor-3,3-dimethyl-4-N-(2-pikolyl)-3,4-dihydro-1,4,5 triazanaftalen-2(1H)-on,

6-chlor-3,3-dimethyl-4-N-(2-pikolyl)-3,4-dihydro-1, 4,5-triazanaftalen-2(1H)-thion,

Ί9

3,3~dimethyl-4-N-(isopropenyloxykarbonyl) -6-methoxy-3,4-drhydro1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-on,

3.3- dimethyl~4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-6-methoxy-3,4-dihydro1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-thion,

3.3- dimethyl-6-methoxy-4-N-(2-pikolyl)-3,4-dihydro-1,4,5 -triazanaftalen-2(1H)-on,

3.3- dimethyl-6-methoxy-4-N-(2-pikolyl)-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thion,

6-dimethylamino-3,3-dimethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaf talen-2 ( 1H)-on,

3,3-dimethyl-6-methoxy-4-N-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydro-1,4,5triazanaftalen-2(1H)-on,

3,3-dimethyl-6-methoxy-4-N-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydro-1,4,5triazanaftalen-2(1H)-thion,

6-chlor-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H) on,

6-chlor-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-l ,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

6-chlor-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methylthiomeťnyl-3,4-dihydro-l , 4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,480 dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thion,

6-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethy1-3,4-dihydro

1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-on,

6-chlor-4-N-(isopropyoxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro1.4.5- triazanaftalen-2(lH)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro- 1 ,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-acetyl-3-fenyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-fenyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-fenyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)-3,4-dihydro1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)-3,4-dihydro1.4.5- triazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)-3,4-dihydro1 , 4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-thion,

1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-2-methylthiomethyl-1,2-dihydro1 ,4,6-triazanaftalen-3(4H)-on,

1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-2-methylthiomethyl-1,2-dihydro1,4,6-triazanaftalen-3(4 H)-thion,

1-N-(isopropyloxykarbonyl)-2-methylthiomethyl-1,2-dihydro-1,4,6triazanaftalen-3(4H)-on,

1-N-(isopropyloxykarbonyl)-2-methylthiomethyl-1,2-dihydro-1,4,6tríazanaftalen-3(4H)-thion,

2- (ethoxykarbonylmethyl)-1-N-(isopropyloxykarbonyl)-1,2-dihydro1,4,6-triazanaftalen-3(4H)-on,

3- (ethoxykarbonylmethyl)-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3,4-dihydro1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

6-chlor-3- (ethoxykarbonylmethyl) ’-4-N-( isopropyloxykarbonyl )-3,4dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

3-(ethoxykarbonylmethyl)-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-6-methoxy3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

6-dimethylamino-3-(ethoxykarbonylmethyl)-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaf talen-2 ( 1H)-on,

6-dimethylamino-3-(ethoxykarbonylmethyl)-4-N-(isopropyloxykarbonyl ) -3 , 4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on,

5.8- di-(trifluormethyl)-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,4-dihydro1 , 4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

5.8- dichlor-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro1 , 4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

5-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro

1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

5-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

8-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

8-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-5-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-5-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-8-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4- N-(isopropyloxykarbonyl)-8-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

5- chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

5-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

8-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

8-chlor-4-N-{isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-5-methoxy-3-methylthiomethyl-3,41,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-5-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-di83 hydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-8-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N- ( isopropyloxykarbonyl) -8-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,6,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaf talen-2 ( 1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-1 ,4,5,7tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,3-dimethy1-3,4-dihydro-1 ,4,5,7tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N- ( isopropyloxykarbonyl) -3-met'nylthiomethyl-3,4-dihydro-1 ,4,5,7 tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5,7 tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

6-chlor-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7 tetraazanaftalen-2(lH)-on,

6-chlor-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl~3,4-dihydro-1,4,5,7 tetraazanaftalen-2(lH)-thion,

6-chlor-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro1 , 4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

6-chlor-4-N-{isopropenyloxykarbony1)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro1,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

- 84 6-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethy1-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

6-chlor-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methy1thiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

6-amino-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-2(1H)-on,

6-amino-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

6-amino-4-N-( isopropenyloxykarbonyl) -3,3-dimethyl-3,4-di’nydro1.4.5.7- tetraazanaftalen-2(1H)-on,

6-amino-4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro1.4.5.7- tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

6-amino-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro1.4.5.7- tetraazanaftalen-2(1H)-on,

6-amino-4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro1.4.5.7- tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-6-methoxy-3-methyl-3,4-dihydro1.4.5.7- tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,3-dimethyl-6-methoxy-3,4-dihydro1.4.5.7- tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-3,3-dimethyl-6-methoxy-3,4-dihydro1.4.5.7- tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-on,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydro- 1 ,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion,

1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaf talen-3 (4H)-on,

1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-3(4H)-thion,

1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-3(4H)-on,

1-N-(isopropenyloxykarbonyl)-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-1,4,5,7tetraazanaftalen-3(4H)-thion,

1-N-(isopropyloxykarbonyl)-2-methylthiomethy1-1,2-dihydro-1,4,5,7 tetraazanaftalen-3(4H)-on,

1-N-(isopropyloxykarbonyl)-2-methylthiomethyl-1,2-dihydro-1,4,5,7 tetraazanaftalen-3(4H)-thion,

4-N-(isopropyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5,7-tetraazanaftalen-2(1H)-thion a

4-N-(isopropenyloxykarbonyl)-6-/1 -(methoxykarbonyl)ethylamino/3-methyl-3,4-dihydro-1,4,5-triazanaftalen-2(1H)-on.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ ?/ -Ji

   NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I - í.

   R² a jejich tautomerní forma obecného vzorce la (la) přičemž v uvedených obecných vzorcích 1) n znamená 0, 1, 2 nebo 3, jednotlivé substituenty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu,

   II hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, přičemž alkylové skupiny mohou být substituovány atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, acyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, nitro-skupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo až pěti jeden na druhém nezávislými £ zbytky R substituovanou fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxy-skupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž

   TJ θ

   R znamena atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyano-skupinu trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

   III

   V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR¹ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu jsou obsaženy nejméně jedena nejvíce dva atomy dusíku,

   X znamená atom kyslíku, atom síry, atom selenu nebo substi2 2 tuovaný atom dusíku N-R , přičemž R má níže uvedené významy,
2. 2 5

   R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu,případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu, případné substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkinylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

   IV cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkenyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, v

   alkylkarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkenyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, ( cykloalkyl)-(alkyl) karbonylovou skupinu případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, ( cykloalkenyl)-( alkyl) karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinu, připadne substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkenyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou,

   VI alkylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylamino- a dialkyíaminokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylamino- a dialkenylaminokarbonylovou skupinu,případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atonem chloru, hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou, alkylthio-skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, ary1(thiokarbonyl)ovou skupinu,(arylthio)karbonylovou skupinu, (arylthio)thiokarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, přičemž R má výše uvedený význam, nebo až třemi jeden na druhém nezávislými zbytky R substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu,

   R³ a R^ mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druVII hém znamenají atom vodíku, aikylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aikenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxy-rskupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karba

   VIII moylovou skupinou, nebo g

   až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž R⁶ má výše uvedený význam,

   2 5 3 4 s výjimkou sloučenin, ve kterých R a R nebo/a R a R současné znamenají atom vodíku.

   2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, popřípadě

   Ia, ve kterých 2) n znamená 0, 1 nebo 2, jednotlivé substituenty R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylové skupiny mohou být substituované atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alkyloxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminovou

   IX skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo θ

   zbytkem R substituovanou fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž r6 znamená atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

   V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR¹ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu mohou být obsaženy nejméně jeden a nejvýše dva atomy dusíku,

   X znamená atom kyslíku, atom síry nebo substituovaný atom „ 2 - - 2 dusíku N-R , přičemž R má níže uvedené významy,

   2 5

   R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující

   1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující

   2 až 6 uhlíkových atomů, alkinyiovou skupinu obsahující
3. 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)-(alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlí kových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, (cykloalkenyl)-(alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkylkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje

   1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylkarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)karbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkenyl)X karbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)-(alkyl)karbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, (oykloalkenyl)-(alkyl)karbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyloxykarbo nylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou, alkinyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkinylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, fenylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthiokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylamino- a di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve kterých každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenýtininokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, di(alkeny1)aminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkenylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylsulfonylový zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylsulfonylový zbytek obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nebo zbytkem R^ substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, přičemž alkylový, alkenylový, popřípadě alkinylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovaXI nou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu, přičemž alkylový, popřípadě alkenylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,

   3 4

   R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována hydroxy-skupinu, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, di(alkyl)aminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aminokarbonylovou skupinou, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R má výše uvedený význam,

   - z 2 5 3 4 s výjimkou sloučenin, ve kterých R a R nebo/a R a R současné znamenají atom vodíku.

   XII

   3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, popřípadě la, ve kterých 3) n znamená 0, 1 nebo 2, jednotlivé substituenty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu., trifluormethoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlí kových atomů, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, di(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které první alky lový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu substituovanou zbytkem R , přičemž

   R znamená atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

   V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR^ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu mohou být obsaženy nejméně jeden a nejvýše dva atomy dusíku,

   X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   2 5

   R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující

   1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující

   2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující

   3 až 6 uhlíkových atomů, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek

   XIII obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylthiokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthiokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylsulfonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nebo zbytkem R^ substituovanou arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, přičemž alkylový, popřípadě alkenylový zbytek obsahuje vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R má výše uvedený význam, nebo až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R^ substituovanou heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,

   3 4

   R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxylovou skupinou, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, v z 6 až dvěma jeden na druhém nezávislými zbytky R substituovanou fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž r6 má výše uvedený význam, s výjimkou sloučenin, ve kterých R² a R^ nebo/a R³ a R^ současně znamenají atom vodíku.

   -XIV
4. 4. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, popřípadě la, ve kterých 4) n znamená 0 nebo 1, jednotlivé substituénty R¹ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující

   1 až 3 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, di(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

   V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR¹ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu jsou obsaženy nejména jeden a nejvýše dva atomy dusíku,

   X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   2 5

   R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující

   2 až 6 uhlíkových atomů, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo

   2-, 3- nebo 4-pikolylovou skupinu,

   R^ a R⁴ mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která

   XV je případně substituována alkylthio-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, s výjimkou sloučenin, ve kterých R² a R⁵ nebo R³ a R⁴ současně znamenají atom vodíku.
5. 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, popřípadě la podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že se

   A) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

   X znamená atom kyslíku a zbytky R¹ , R², R³, R⁴, R⁵ a n mají významy definované pod 1) až 4), uvede sloučenina obecného vzorce II

   H z 13 4 , ve kterem R , R a R mají významy definované pod 1) až 4), v reakci se sloučeninou obecného vzorce III

   R-L¹ (III) ve kterém R má významy, které byly uvedeny výše pod 1) až 4) pro 5 2 z

   R a R s výjimkou atomu vodíku, hydroxy-skupiny, alkoxylové skupiny, aryloxy-skupiny, acyloxy-skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, arylaminové skupiny, acylXVI aminové skupiny a I? znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se

   B) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry a zbytky R¹ , R^, r\ R⁴ a R^ mají významy definované pod

   1) až 4), připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a zbytky R¹ až R⁵ mají významy definované pod 1) až 4), se sulfuračním činidlem, nebo se

   C) sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém X a zbytky R¹ až r5 mají významy definované pod 1) až 4), připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV (R )n—f |

   N (IV) popřípadě obecného vzorce IVa (R¹ )n-1

   (IVa) ve kterých X, R¹ , r\ r⁴ a R^ mají významy uvedené pod 1) až

   4), se sloučeninou obecného vzorce III

   XVII

   R-L¹ (III) ve kterém R má významy, které byly uvedeny výše pod 1) až 4) pro 2

   R s výjimkou atomu vodíku, hydroxy-skupiny, alkoxylové skupiny, aryloxy-skupiny, acyloxy-skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, arylaminové skupiny, acylaminové skupiny a L¹ znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se

   D) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a zbytky R¹ až R³ mají významy definované pod 1) až 4), připraví cyklizací sloučeniny obecného vzorce V _ i „ 5 _z 2 ve kterem R až R mají významy definované pod 1) až 4) a L znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu, případně halogenovanou acyloxy-skupinu, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo se

   E) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, R^ a R³ znamenají atom vodíku a R¹ až R³ mají významy definované pod 1) až 4), připraví z azachinoxalinonů obecného vzorce XI (XI)

   XVIII ve kterém R¹ až R³ mají významy definované pod 1) až 4), adicí vodíku na vazbu C=N, nebo se

   F) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a R¹ až R³ mají významy definované pod 1) až 4), připra ví ze sloučenin obecného vzorce VI (R')n (VI) z 1 2 5 z z ve kterém R , R a R mají významy definované pod 1) až 4), reakcí s chloroformem nebo bromoformem a karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII

   R³-CO-R⁴ (XIII) ve kterém R³ a R⁴ mají významy definované pod 1) až 4), nebo s alfa-(trihalogenmethyl)alkanolem obecného vzorce XIV

   Hal₃C-C(OH)-R³R⁴ (XIV) ve kterém Hal· znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a R³ a R⁴ mají významy definované pod 1) až 4), nebo se

   G) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom , 1 2 3 4 ..

   kyslíku, R , R , R a R mají významy definované pod 1) az 4) a _D5

   R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,

   XIX která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

   XX cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 ' uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až
6. 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 uhlíkových atomů která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, • (alkoxy)-(alkyl)ovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsa» huje 1 až 6 uhlíkových atomů, di(alkylamino)-(alkyl)ovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)alkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkenyl)alkylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 6 až 8 uhlíkových atomů, až pěti jeden na g

   druhém nezávislými zbytky R substituovanou arylalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,

   XXI připraví redukční alkylaci sloučeniny obecného vzorce I, ve kte^{rem R} 123 znamena atom vodíku a X znamena atom kyslíku a R , R , R a R^ mají významy uvedené pod 1) až 4) karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XV

   R-C(=O)-R^Z (XV) ve kterém

   R a R jsou stejne nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

   XXII alkinylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 uhlíkových atomů která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenyiovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (alkoxy)-(alkylJovou skupinu, ve které alkoxyXXIII lovy zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, di(alkylamino)(alkyl)ovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 6 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, (cykloalkyl)alkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, (cykloalkenyl)alkylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 6 až 8 uhlíkových atomů, až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky θ

   R substituovanou arylalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek vždy obsahuje 0 až 2 uhlíkové atomy, nebo

   R a R^z'' mohou být vzájemně spojeny za vzniku 4- až 8-členného kruhu.

   6. Sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.
7. 7. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce la podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4.
8. 8. Způsob výroby léčiva podle nároku 7, vyznačený tím, že se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce la přivede s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami do vhodné aplikační formy.
9. 9. Použití sloučenin podle jednoho nebo více z nároků 1 až

   4 pro výrobu léčiv pro léčení virových onemocnění.
10. 10.

    Použití sloučenin obecného vzorce I

    XXIV a jejich tautomerní formy obecného vzorce Ia

    R⁵ přičemž v uvedených obecných vzorcích I a Ia n znamená 0, 1,2 nebo 3, jednotlivé substituenty R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu,

    XXV hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, přičemž alkylové skupiny mohou být substituovány atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkyl- ^r aminovou skupinou, acyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxy- * karbonylovou skupinou, nitro-skupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo až pěti jeden na druhém nezávislými g

    zbytky R substituovanou fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxy-skupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu nebo heteroarylovou « skupinu, přičemž

    6 z ♦

    R znamena atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

    XXVI

    V, W, Y a Z znamenají skupinu CH, skupinu CR¹ nebo atom dusíku, přičemž v kruhu jsou obsaženy nejméně jede a nejvíce dva atomy dusíku,

    X znamená atom kyslíku, atom síry, atom selenu nebo substituovaný atom dusíku N-R , přičemž R má níže uvedené významy,

    2 5

    R a R mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu,případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkinylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

    - XXVII cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (cykloalkenyl)-(alkyl)ovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

    XXVIII alkylkarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, fenylovou skupinou, kyano-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, hydroxy-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylami_A novou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxo-skupinou, thioxo» skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinu, případně substituováno atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (oykloaikenyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkyl)-(alkyl) karbonylovou skupinu případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, (cykloalkenyl)-(alkyl)karbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou « atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkenyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou,

    XXIX alkylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylthiokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylamino- a dialkylaminokarbonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylamino- a dialkenylaminokarbonylovou skupinu,případně substituováno· atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atorrem chloru, hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou, alkylthio-skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, θ

    nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl(thiokarbonyl)ovou skupinu,(arylthio)karbonylovou skupinu, (arylthio)thiokarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, přičemž R má výše uvedený význam, nebo až třemi jeden na druhém nezávislými zbytky R⁸ substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalky1karbonylovou skupinu nebo heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu,

    R a R mohou být stejne nebo odlišné a nezávisle jeden na druXXX hém znamenají atom vodíku, alkyiovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, acylaminovou skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, merkapto-skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkylthio-skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbaXXXI moylovou skupinou, nebo až pěti jeden na druhém nezávislými zbytky substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž R⁶ má výše uvedený význam, přičemž

    3 4 3 5

    R u R nebo R a R mohou také být částí nenasyceného nebo nasyceného karbo- nebo heterocyklického kruhu, který je případně substituován atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy-skupinou, aminovou skupinou, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, acyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylthio-skupinou, oxoskupinou, thioxo-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž heterocyklický kruh obsahuje jako heteroatomy atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, přičemž v případě nasyceného kruhu obsahujícího jako heteroatom atom dusíku tento kruh obsa2 2 huje skupinu N-R nebo N-H, kde R má výše uvedený význam, pro výrobu léčiv pro léčení virových onemocnění.