CZ72198A3

CZ72198A3 - Epoxy-azetidinony, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ72198A3
Application number: CZ98721A
Authority: CZ
Inventors: Mirjana Tomic; Mice Kovačevic
Original assignee: Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija, Dioničko Društvo
Priority date: 1997-03-13
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 1998-11-11
Also published as: HUP9800542A3; PL325306A1; SK30498A3; NO981089D0; NO981089L; BA98291A; KR19980080207A; HU9800542D0; AR011965A1; RU2144537C1; CA2229019A1; CN1197071A; HUP9800542A2; JPH10306093A; EP0864570A1; BG102318A; HRP970146A2

Description

Vynález se týká epoxy-azetidinonů, které jsou novými ?

meziprodukty pro syntézu 1-oxapenamú a jiných potenciálních ₄ inhibitorů β-laktamáz.

(i

V Dosavadní stav techniky

Při dosavadním stavu informací je známo, že radikál kyseliny butenóvé nádusíku_: 4-oxoazetidinu se konvertuje na epoxid pouze v případě 2-halo- a 2-propenyloxy-dérivátů. Vzhledem k elektrofilní povaze alkenů, které mají dvojnou vazbu konjugovahou se skupinou akceptoru elektronů, se vyskytuje velmi málo epoxy-azétidinonú, takže je velmi obtížné dosáhnout reakce alkenů s peroxidy a perkyselinami (viz publikaci The Chem. Het. Comp.; Smáli Ring Het. část 3, Oxiranes, 1985, str. 25).

Výzkumníci japonské společnosti Sionogi and Co, Ltd. připravili difenylmetylester 2-[2-oxiranylmetoxy-4-oxo. 3 {[(fenylmetoxy)karobonyl]amino}-l-azetidinyl]-3,3-dimetyloxirankarbonové kyseliny jako meziprodukt při přípravě

7p-amino-l-oxadethiacefalosporinu [DE 2735408 (1978)]. V jiném známém případě výzkumníci university Queen's Univ. King, Kanada, připravili metylester 2-[2-chloro-4-oxo-

3-{[(2,2,2- trichloretoxy)karbonyl]amino) -1-azetidinyl]

-3,3-dimetyl-oxirankarbonové kyseliny [GB 1,510.795], který Γ ν.·>ι i, i r nr 'íciioío t i \ 1 ttz.* J- v. λ. £j.i_ xpj-ci jl ciuu \ x j í υ / j ·

Při našich výzkumech jsme zjistili, že některé deriváty ’ ·- - 4-bxóazetidin“2-šulfóhóvé⁷ kyšeliny7' která ^ má βϋιΒΞΐϊΐΐιβηνs dvojnou vazbou konjugovanou s karbonylovou skupinou karbonové kyseliny nebo její derivát na azetidinovém dusíku, mohou být transformovány na vhodné epoxy-azetidinony. Podle našich znalostí dosavadního stavu techniky epoxidy

4-oxoazetidin-2-sulfonové kyseliny a jejich derivátů nejsou známy.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou epoxy-azetidinony obecného vzorce I:

O

(I) kde substituenty mají následující význam:

R¹ je skupina isoxazolyl-karbonylamino, ftalimido, fenylacetylamino, fenoxyacetylamino, alfa-fenylglycylamino, benzyloxykarbonylamino, silylamino, alfa-hydroxyetyl a metoxy-skupina,

R je alkylaminosulfonyl-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, . benzylaminosulfonyl, isoxazolyl-aminosulfonyl, chlorsulfonyl, alkyloxysulfonyl s 1 až 4 atomy uhlíku arylsulfonyl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku a acyloxy-skupina,

R je benzyloxy, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, silyloxy, hydroxy, benzylamino, alkylamiho s 1 až 4 atomy uhlíku, silylamino, amino, halogen a alkyl s 1 až 4 atomu C, *5

R = R je vodík, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy C, silyloxy, hydroxy a amino-skupina.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy epoxy-azetidinonu obecného vzorce I, při němž se tyto sloučeniny připraví epoxidací azetidinonů obecného vzorce II:

kde substituenty mají následující význam: R¹ ' je' isoxazolyl-karbonylamino, fenylacetylamino, fenoxyacetylamino, ¥ amino, ben zyloxykarbonylamino, alfa-hydroxyetyl a metoxy-skupina, ftalimido, alfa-fenylglycýlsilylamino, r2 je alkylaminosulfinyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonyl s 1 až 4 atomy C, benzylaminoSulfinyl, benzylaminosulfonyl, isoxazolyl-aminosulfinyl, isoxazolyl-aminosulfonyl, chlorsulfinyl, chlorsulfonyl, alkyloxysulfinyl s 1 až 4 atomy C, alkyloxysulfonyl s 1 až 4 atomy C, arylsulfonyl, alkyloxy s 1 až 4 atomy C a acyloxyskupina,

R je benzyloxy, alkoloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, silyloxy, hydroxy, benzylamino, alkylamino s 1 až 4 atomy C, silylamino, amino, halogen a alkyl s 1 až 4 atomy C,

R = R je vodík, halogen, alkyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, silyloxy, hydroxy a amino-skupina.

Podrobný popis vynálezu t* Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit ;________četnými známými postupy-,__popsanými a----citovanými--v monografiích podávajících přehled chemie beta-laktamů (The

Org. Chem. of β-lactams, 1993; Chem. and. Biol. of β-Lactam

Antib. , Ceph. and Pěnic.: Chem. and Biol., 1972).,Dále, sloučeniny obecného vzorce II, v němž R znamená alkylaminosulfinyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonyl s 1 až 4 atomy C, benzylaminosulfinyl, benzylaminosulfonyl, isoxazolyl-aminosulfinyl, isoxazolyl-aminosulfonyl, chlorsulfonyl, chlorsulfinyl, alkyloxysulfinyl s 1 až 4 atomy C, alkyloxysulfonyl s 1 až 4 atomy C, je možno připravit postupem popsaným Takedou (Takeda Chem. Ind. Ltd. vé vynálezu EP 95764 A3 (1983) a Plivou v USP 5,250.525 (1993) a USP 5,466.686 (1995).

Vycházeje z polosyntetického penicilinu (cloxacilinu), tento vynalez také popisuje některé nové sloučeniny obecného k ^: vzorce II , z třídy kyselin 4-oxoazetidih-2-sulfinových a

4-oxoazetidin-2-sulfonových nebo jejich chloridů a amidů, které obecně jsou předmětem našeho dřívějšího vynálezu (USP

5,466.686 (1995), Pliva) a jsou transformovatelné na I.

Epoxydování takto 4-oxoazetidin-2-sulfinové o kterých bylo nyní zjištěno, že epoxy-azetidinony obecného vzorce připravených derivátů kyseliny a 4-oxoazetidin-2-sulfonové se

provádí s pomoci peroxidu vodíku za přítomnosti kyseliny mravenčí v organickém rozpouštědle, většinou v etylacetátu nebo v chlorovaných rozpouštědlech, výhodně v metylenchloridu, postupuje-li se s kyselinou chlorperbenzoovou. Reakční doba závisí na typu substrátu II, a většinou je zapotřebí silného míchání při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší než -10 ⁰ C, má-li se zabránit degradaci azetidinonového kruhu. Epoxydovat lze také s použitím jiných známých činidel, popsaných a citované v publikaci The Chem. of Bet. Comp., Smáli Ring Het. - část 3, Oxiranes,“ 1985, str. 29 - 40.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I jako meziproduktů pro sloučenin a mají potenciální inhibiční

Tím jsou míněny přípravu jiných beta-laktamových aktivitu proti i 1-oxapenamové deriváty

1-oxapenamových sloučenin, které beta-laktamá zám.

klavulanátového typu, které vzhledem k výsledkům s kyselinou klavulanovou jsou známé jako potenciální inhibitory beta-laktamáz.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je názorně předveden v následujících Příkladech, na jejichž základě je možno jej použít i pro přípravu dalších azetidinonových analogů obecného vzorce II, které jsou podrobněji popsány ve vynálezu.

Příklad 1 (5R,6R)Benzyl 6-[3 -<o-chlorfenyl)-5 metyl-4 -isoxazolyl]-kárbonylámino-penicilanát '

V dimetylformamidu (600 ml) se rozpustil kloxacilin sodný (10 g, 22 mmol) a za stálého míchání se do roztoku přidal benzylbromid (2,9 ml, 24 mmol). Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs ponechala skapávat na směs ledu a vody (600 ml). Výsedná suspenze byla míchána další dvě hodiny, roztok byl dekantován a tuhý zbytek byl rozpuštěn v dichlormetanu (200 ml). Roztok byl sušen nad Na₂SO₄, sfiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Zbylo 7,18 g (67,6 %) olejovitého produktu. Chromátograficky na silikagelové koloně v benzen-etylacetátovém rozpoustédlovém sysému byl separován produkt, který měl Rf = 0,54 (benzen : etylacetát =5:1).

<IR (film): 3400m, 1785vs, 1740s, 1670vs, 1600m, 1500m,

1440-1450bm, 1295s, 1200m, 1185m, 750m a 700m cm^-^.

300 MHz ¹H NMR(CDCl-j) 6:1,32 (6H, S, CMe₂), 2,78 (3H, s, CH₃-isoxazol), 4,33 (1H,s,C₃H), 5,15 (2H,s,CH₂~C₆H₅),

5,44 (1H, d, J=4,32 Hz, CgH) , 5,76 (1H, dd, J=4,3 a.9,3 HZ,

C₆H), 5,97 (1H, d, J=9,3 HZ, CONH), 7,57-7,26 (9Η, m, CgH₄ a C₆H₅) ppm.

Příklad 2 (5R,6R) Benzyl 6-[3 -(o-chlorfenyl)-5 -metyl-4 -isoxazolyl]-karbonylamino-penicilanát-sulfoxid (5R,6R) Benzyl 6-[3 -(o-chlorfenyl)-S -metyl-4 -išoxazolyl]ή

-karbonylamino-penicilanát (7,2 g, 14 mmol) byl rozpuštěn v ledové kyselině octové (30 ml) a za stálého míchání byl přidán 30 % peroxid vodíku (2,5 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 10 hodin při teplotě místnosti, a potom byla f vkládána po kapkách na směs ledu a vody (60 ml). Výsledná ’ suspenze byla míchána 5 hodin. Získaná sraženina (precipitát) byla sfiltrována, promyta vodou a vysušena. Výsledný ‘produkt (4,8 g, ‘ 66,5 %) výkrystaližovai z etylacetátu; b.t. 153 - 155° C; R_f = 0,36 (benzen : etylacetát =5:1).

Analýza produktu’C₂₆H₂₄N₃C10gS (542,00):

vypočítáno: C 57,61; H 4,46; N 7,75; Cl 6,54; S 5,92 % zjištěno: C 57,54; H 4,51; N 7,83; Cl 6,90; S 5,79 %

IR(CH₂C12): 3360S, 1790vs, 1755vs, 1675VS, 1605s,

1500vs, 1455m, 134.0m,' 1295m, 1270m, 1205vs, 1035m, 765m,

755s, 700m cm^-1.

300 MHz ¹H NMR(CDC1₃) S:l,02 a 1,55 (6H, 2s, CMe₂),

2,73 (3H, s, CH₃-Ísoxazol) , 4,53 (1H, s, C-jH) , 4,96 (lH, d,

J=4,6 Hz,C₅H), 5,14 a 5,26 (2H, 2d, J=ll,7 Hz, CH₂-C₆H₅),

6,12 (1H, dd, J=4,6 a 10,3 Hz, C₆H), 6,90 (1H, d, J=10,3 Hz, CONH), 7,27-7,53 (9H, m> CgH₄ a CgHg) ppm.

Příklad 3 ) (2R, 3R) 1—(1 -benzyloxykarbonyl - 2 -metyl-propen-1 -yl)

-2-isopropylamino-sulfinyl-3-[3 -(o-chlorfenyl)-5 -metylisoxazol-t4 -yl]-karbonylamino-4-oxoazetidin

Byla připravena suspenze CaO (1,22 g, 22 mmolů) v toluenu (200ml), a potom bylo s pomocí Dean-Starkovy kolony oddestilováno asi 20 ml rozpouštědla. Do ochlazené (na 40°C) suspenze za stálého mícháni byl přidán (5R,6R) benzyl

6-/3 -(o-chlorfenyl)-S -mety1-4 -isoxazolyl/-karbonylaminopenicilanát-sulfoxid (2,0 gm 3,7 mmolú) a N-chlorimid kyseliny jantarové (0,55 g, 4,15 mmolů), a reakční směs byla míchána po dobu 90 minut pod zpětným chladičem, ochlazena na 15 °C, a potom byl přidán isopropylamin (0,9 ml; 11 mmolů). Míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu dalších + ' tří hodin, směs byla sfiltrována, filtrát byl vymyt vodou (3 x 30 ml), sušen nad Na₂SO₄, a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustil v dichlormetanu (30 ml), a odpařil až na takřka bílou pěnovitou hmotu. Surový produkt (2,06 g, 93 %) býl vyčištěn chrómáťográfičký ná šilikágelóvé koloně s pomocí směsi rozpouštědel dichlormetan etylacetát. vzledem k různé konfiguraci na síře byly separovány dva epimerní sulfinamidy.

R_f = 0,32 (dichlormetan : etylacetát = 4 : 1); b.t.: 53 °C.

IR (KBr): 4310-3290bm, 1780VS, 1725m, 1675s, 1605m, 1515-1495bm, 1450-1430bm, 1385m, 1365m, 1335m, 1290m, 1210S, lllOm, 1060m, 970m, 695m, cm^-1.

300 MHz ¹H NMR (CĎC1₃): 1,05 (6H,ABq, J=6,3 Hz, CHMe₂), 2,09 a 2,22 (6H, 2s, CMe₂), 3,31-3,38 (2H, m, S-NH a CHMe₂), 4,81 (1H,. J=5,4 Hz, C₂H) 5,12 a 5,30 (1H, ld, J=12,3 Hz, CH₂-Č₆H₅), 5,71 (1H, dd, J=5,l a 9,9 Hz, C₂H), 6,32 (1H, d, J=9,9 Hz, CONH), 7,23-7,54 (9H, m, ΟθΗς a C₆H₄) ppm.

Rf = 0,22 (dichlormetan : etylacetát = 4 : 1); b.t. 65° C.

IR (KBr): 3410-3220bw, 1780VS, 1720m 1672S 1600m 1580-1495bm 1385m 1365m 1290m 1215s 1055s 970w 755m 705w cm^-1.

300 MHZ ¹H NMR(CDC1₃): l,09(6H, t, J 6,3 Hz, CHMe₂), 1,96 a 2,24 (6H, 2s, CMe₂), 2,80 (3H,s, Me-isoxazol) , 3,38 (1H, m, CHMe₂), 3,86 (1H, J=6,3 Hz, S-NH), 4,66 (1H, d,

J=5,l Hz, C₂H₅), 5,14 a 5,25 (2H, 2d, J=12,2 Hz, CH₂-C₆H₅),

5,73 (1H, 2d, J=4,8 a 9,4 Hz, C^H), 6,96 (1H, d, J=9,4 Hz,

CONH), 7,26-7,55 (9H, m, CgHg a CgH₄)ppm.

Přiklad 4 (2R,3R) 1-(1 -benzyloxykarbonyl - 2 -metyl-propen-1 -yl) -2-isopropylamino-sulfonyl-3-[3 -(o-chlorfenyl)-5 -metylisoxazol-4 -yl]-karbonylamino-4-oxoazetidin.

Suspenze (2R,3R) 1-(1 -benzyloxykarbonyl-2 -metyl-propen1 -yl)-2-isopropylamino“Sulfinyl-3-[3 -(o-chlorfenyl)-5 -metyl-isoxazol-4 -yl]-karbonylamino-4-oxoazetídínu (4,'Ó g,

6,5 mmolu) v dichlormetanu (160 ml) byla ochlazena na 5°C, a za stálého míchání byl přidán dichlormetan (150 ml), a jednotlivé vrstvy byly separovány. Organická část byla promyta vodou, sušena nad Na₂S0₄, a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt (4,0 g, 98 %) byl vyčištěn chromátograficky na silikagelové koloně s pomocí směsi rozpouštědel dichlormetan-etylacetát. Bylo izolováno 3,6 g (89%) produktu; který měl Rf = 0,80 (dichlormetan :

etylacetátu =4 : 1) a bod tání 70 - 75°C.

IR (CH₂C1₂): 3400m, 1790vs, 1730s, 1685VS, 1605s,

1520vs, 1440-1425bm, 1390 a 1370m, 1335s, 1290m, 1260m,

1215s, 1060m, 1005m, 895m, 760s, 760m cm^-'’’.

300 MHz ¹H NMR (CDC1): 1,00 (6H, ABq, J=6,6 Hz, CHMe₂), 1,29 a 2,23 (6H, 2s, CMe₂), 2,78 (3H, S, Me-isoxazol), 3,29 (1H, m, CHMe₂), 3,83 (1H, d, J=8,l Hz,

S-NM),'4,96 (1H, d, J=5,l Hz, C₂H), 5,07 a 5,30 (2H, 2d,

J=12,l HZ, CH₂-C₆H₅), 5,86 (1H, dd, J=5,l a 10,2 Hz, CgH) ,

6,3 (1H, d, J=10,2 Hz, CONH), 7,27-7,55 (9H, m, CgH₅ a C₆H₄)ppm.

t t·

Příklad 5 (ljR,2R,3R) 1-(1 -benzyloxykarbonyl-2 -metyl-1 ,2 -epoxypropen-1 -yl)-2-isopropyl-amino-sulfonyl-3-[3 -(o-chlorfenyl) -5 -metyl-isoxazol-4 -yl]-karbonylamino-4-oxo-azetidin

Ze sulfonamidu:

a) (1R,2R) 1-(1 -benzyloxykarbonyl-2 -metyl-propen-1 -yl) -2-isopropylaminosulfonyl-3-[ 3 -(o-chlorfenyl)-5 -metylisoxazol-4 -yl]-karbonylamino-4-oxoazetidin (2,0 g, 3,25 mmolů byl rozpuštěn v dichlormetanu (100 ml), a za stálého míchání byl přidáván roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (0,06 g“, 3, 57 mmólú) v dichlormetánu (30 ml) .' Reakční směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodiny, a extrahovala se nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄> sfiltrovala a odpařovala se za sníženého tlaku až na téměř bílou pěnovítou hmotu, která se potom chromátograficky čistila na silikagelové koloně směsí rozpouštědel dichlormetan - etylacetát. Byl izolován produkt, který měl Rf = 0,47 (dichlormetan + etylacetát = 10 : 1) a bod tání

142 - 143° c (isopropanol).

m/e 631 (M⁺ + 1).

Analýza produktu ^c29^3i^N4^1O8® (631,11).

vypočteno: C 55,19; stanoveno: C 55,00;	H 4,95; N 8,88;	Co 5,62; Cl 5,95;	S 5,08 % S 4,86 %
H 5,22;	N 8,58;
IR (CH₂C1₂):	3400m,	3320s,	1800VS,	1755S	f	1735m,
1680vs, 1535-1505bs, 1460m,	1420m,	1375m,		1335S,

1270-1240bm, 1125s, 1060m, 1005m, 760s, 735s, 700m cm“¹.

300 MHz ¹H NMR (CDCl₃)fi: 0,98 a 1,17 (6H, 2d, J=6,6Hz, CHMe₂), 1,43 a 1,52 (6H, 2s, CMe₂), 2,76 (3H, s, Me-isoxazol), 3,47-3,54 (1H, m, CHMe₂), 4,54 (lH,<d, J=5,4 Hz, C₂H), 4,80 (1H, d, J%7,7 Hz, S-NH), 5,17 a 5,32 (2H, 2d, J=ll,8 Hz, CH₂-C₆H₅), 5,91 (1H, dd, J=5,4 a 10,5 Hz,

C₃H), 6,29 (1H, d, J=10,2 Hz, CONH), 7,27-7,51 (9H, m, C₆H₅a C₆H₄)ppm.

b) Postup z Příkladu 5a) byl opakován při teplotě -10°C, při čemž reakce (1R,2R) 1—(1 -benzyloxykarbonyl-2 -metyl-propen-1 -yl)-2-dsopropyl-amino-sulfonyl-3-[3 -(o-chlorfenyl)-5 -metylisoxazol-4 -yl]-karbonylamino-4-oxo-azetidinu proběhla v době 6,0 hodin. Po vyčištění surového produktu na silikagelové koloně směsí rozpouštědel dichlormetan-etylacetát byl izolován produkt identický se sloučeninou popsanou v příkladu 5a).

' c) Roztok (1R/2R) 1-(1 -behzýloxykařbóhyl-2 -métylprdpén-1'’

X U . | , 1

-yl)-2-isopropylaminosulfonyl-3-[3 -(o-chlorfenyl)-5 -metylisoxazol-4 -yl]-karbonylamino-4-oxoazetidinu (200 mg, 0,32 mmolů) byl ochlazen ňa 5 °C, a byl přidán 30% peroxid vodíku (2,0 ml) a kyselina mravenčí (0,6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny při teplotě 5 °C. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou (20 ml) a sušena nad Na₂SO₄, sfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromátograficky na silikagelové koloně směsí rozpouštědel dichlormetan - etylacetát byl izolován produkt identický s produktem popsaným v Příkladu 5a).

Ze sulfinamidu:

d) K roztoku (1R,2R)1-(1 -benzyloxykarbonyl-2 -metylpropen -1 -yl)-2-isopropylaminosulfinyl-3-[3 -(o-chlorfenyl)-5 -metylisoxazol-4 -yl]-karbonylamino-4-oxo-azetidinu (200 mg, 0,33 mmolů) v dichlormetanu (20 ml) byl přidán roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (120 mg, 0,70 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin, a potom byla zpracována stejně jako v Příkladu 5a). Zě surového produktu byl izolován chromátograficky na silikagelové koloně směsí rozpouštědel dichlormetan - etylacetát produkt, který byl identický s produktem popsaným v Příkladu 5a).

e) Ze surového produktu, získaného způsobem popsaným v Příkladu 4, tedy chromátográficky na silikagelové koloně s použitím směsi rozpouštědel dichlořmetan - etylacetát, byla izolována látka totožná s látkou popsanou v Příkladu 5a).

Claims

Epoxy-azetidinonové deriváty obecného vzorce i kde

R¹ 3-o-chlorf enyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, ftalimido, fenylacetylamino, fenoxyacetylamino, α-fenylglycylamino, benzyloxy-karbonylamino, silylamino, α-hydroxyetyl a metoxy-skupina, o

R je alkylaminosulfonyl s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylaminosulfonyl, 5-metyl-isoxazol-3-yl-aminosulfonyl, chlorsulfonyl, alkyloxysulfonyl s 1 až 4 atomy uhlíku, arylsulfonyl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, a acyloxy-skupina,

O

R je benzyloxy, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, siíyloxy, hydroxy, benzylamino, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, silylamino, amino, halogen a alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

R⁴ = R⁵ je vodík, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku siíyloxy, hydroxy a amino-skupina.
2. Epoxy-a2etidinonové deriváty podle nároku 1, kde R¹ je 3-o-chlorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, R²je isopropyl-aminosulfonyl. R³ je benzyloxy a R⁴ = R⁵je vodík.
3. Epoxy-azetidinonové deriváty podle nároku 1, kde R¹ je

3-o-chlorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, R²je isopropyl-aminosulfonyl, R³ je hydroxy-skupina a R⁴ = R⁵ je vodík
4. Epoxy-azetidinonové deriváty podle nároku 1, kde R³ je 3-o-chlorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, R²je isopropyl-aminosulfonyl, R³ je benzylymíno a R⁴ = R⁵ je vodík.

•1 jí
5. Epoxy-azetidinonové deriváty podle nároku 1, kde R³ je 3-o-dichlorfenýl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, R² je isopropylaminosulfonyl, R³ je benzyloxy a R⁴ = R⁵ je vodík.
6. Epoxy-azetidinonové deriváty podle nároku 1, kde R³ je 3-o-chlorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, R²je 5-metyl-isoxazol-3-yl-aminosulfonyl, R³ je benzyloxy a R⁴ = R⁵ jé‘vodík.
7. Epoxy-azetidinonové deriváty podle nároku 1, kde R³ je 'í ' π

3-o-chlorfenyl-5-metyl-isoxázol-4-yl-karbonylamino, R je chlořsulfonyl, R³ je benzyloxy a R⁴ = R⁵ je vodík.
8. Epoxy-azetidinonové deriváty podle nároku 1, kde R³ je 3-o-chlorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, R²je metoxy, R³ je benzyloxy a R⁴ = R⁵ je vodík.
9. Epoxy-azetidinonové deriváty podle nároku 1, kde R³ je 3-o-chlorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, R²je acetyl, R³ je benzyloxy a R⁴ = R⁵ je vodík.
10. Způsob přípravy epoxy-azetidinonů obecného vzorce I, v němž substituenty mají význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, že epoxidační reakci se podrobí azetidinony obecného vzorce II kde

R¹ 3-o-chlorf enyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-karbonylamino, ftalimido, fenylacetylamino, fenoxyacetylamino, a-fenylglycylamino, benzyloxy-karbonylamino, silylamino, a-hydroxyetyl a metoxy, o _Λ

R je alkylaminosulfinýl s 1 až 4 atomy uhlíku/ isopropylaminosulfonyl, 5-metyl-isoxazol-3-ylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, chlorsulfinyl, chlorsulfonyl, metoxy, acetyl, metylsulfonyl a metylthio, metyloxysulfonyl,arylsulfony1,

R³ je benzyloxy, alkyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, silyloxy, hydroxy, benzylamino, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, silylamino, amino, halogen a alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

R⁴ = R⁵ je vodík, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku silyloxy, hydroxy a amino.
11. Použití epoxy-azetidinonových derivátů jako meziproduktů pro přípravu nových oxapenamových analogů, a to především potenciálních inhibitorů β-laktamáz.