CZ69594A3

CZ69594A3 - Pressurized aerosol composition

Info

Publication number: CZ69594A3
Application number: CZ94695A
Authority: CZ
Inventors: Suresh Nagarbhai Mistry; Mark Gibson
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-09-23
Publication date: 1995-11-15
Also published as: MX9205483A; SK34094A3; HU210818A9; NO307124B1; CN1071832A; AU654397B2; JPH07502262A; IL103238A0; DK0605578T3; WO1993005765A1; EP0534731A1; ATE132739T1; FI941388A; DK0605578T4; BG61752B1; DE69207606D1; SK279456B6; EP0605578B1; DE69207606T2; RO114735B1

Description

Tlakovaná aerosolová komoozice

ρ.·< = q

Ά Γ* 7171¹ V

Vynález se týká šlakovaných aerosolových kompozic, zekompozic určených pro inhalování léčiv.

idní stav techniku

Tiakované aerosoly určené pro podání léčiv a pro ostatní aplikace obvykle obsahují jeden nebo více zkapalněných chlor* fiucruhlovodíků (CFC), které v aerosolové kompozici plní funkci hnacího média. Tyto látky jscu vhodné pro použití při uvedených aplikacích proto, še mají poradovanou tenzi par (nebo mohou oyc -mršeny v pczaccva; neřadovaném rozmezí) a mnozsmvrcn x cosazenr v ooesmate nemanr začnou c.nut ani vunr.

j p o s * e o n r c n ± e m e c n >vár.r ezonevé vrstvv ve vr ;e ve.novana zr.acna pozornost zte.nňn.ní části atmosféry, Bylo zjištěno, r it e .< uvece.nemu ztenčovaní ozo.nove vrstvv ciocnazi v cus;

vypc^s-cem uvesesyen ch-.or:?dcrj3lovoc;K’j do at.T.csfery a toto .scéno ro x nrecanr a_te;

-naorcn meerr oro n se ccsuc pouzrva;r cn.or:.ucrttxo· vodík’.·. Cílem těchto snah ~e, že aerosclv src mnohé aclikace es;

cxaxovanv za o:

;_ynu, zeiusrxu a un^cvocrxu. .srcmen^ ;ato n.nacr meera ne-sou ocecr.e vnocna prc poca.rr reerv inhalaci, ponevac:

vátá nebo/a -lak v zásobníku klesá pří každém použití tlakovane.no inhalačnrho zařízení, v důsledku čehož dochází k nereoro— ;lová hnacr media bvlv rovněž r.avrženv hvdr .axo aer h alespoň *ecsn atom vodíku není substituován fluorem'. Nicméně je velmi obtížné najít susper.daČnr činidla, která jsou v uvedených hydroce.nfiuoralkanech rozpustná a která jsou schopná stabilizovat susoe.nze léčiv.

ani lucralka.ny (oj. fluoralkany, ve koe;

Nyní bylo s překvapením spis polymery, které jsou rozpustné v uv cích médiích a jsou současně s „ / v .

leciv.

·' S C i O V V C fl fl * 5. ‘

Podstata vynálezu .vo

Vynález poskytuje tlakovému aerosol? obsahující zkaoalněrý hvdroce.tžlucralka.t, tu dispergovatelné v tomto hydroce.trlucralkaru n.ý ve zkapalněném hydroce.trlucralkaru, jejíž podstata spočívá v tom, že polymer zahrnuje periodické strukturní jednotky, které jsou zvoleny z množiny zahrnující jednotky na bázi amidu a jednotky na bázi esteru karbcxylov' uV6CGVV7n DOi VXS Veď V Itvzs CV“ DUU nOIHCDC·^ νν.βν / t DC_VVtďU obsahující stejné periodické strukturní jednotky, nebo krpclymer, což znamená, že polymer obsahuje kromě buo jednotek na bázi amidu nebo jednotek na bázi esteru karbcnvjzvé kyseliny ještě další strukturní jednotky, tímto kopcljvmeren muže být ;axe kopoaym.er ocsarujica současné tax i jec.rotxy na naze e; polymery mohou být buo b’ do¹ w θ V V„ xar.

r-, t·^ .2.

nese struxtumu jeorctxv ccs< ιόν strukturní jednotkou na b< :a bázi i-ethvlertyrrclrdon-2· :em je homopclymer obsahující i a o a z z. i -e tn vj. o v r r o _ z. z z n-u ~z:

-a oázu amiuu, . TaKcve k;

u. vynocj ednctk; m pclymeiednctkv

Obecně bylo zjištěno, že přijatelné suspenze poskytuj: polyvinyloyrrclidonv s širokým rozmezím střední molekulové hmotnosti. I když je možné polymery charakteri z ovát jejich hmotnostní střední molekulovou hmotností, viskczitní střední molekulevou hmotností nebo číselnou střední molekulovou hmotností, je obvyklejší charakterizovat polymery, obzvláště polymery jako pclyvinylpyrrolidcny, hodnotou X, která je stanovena z měření jejich viskozity za použití Fikentscherovy rovníce 'axentscher, Cellusochemie, j 93 2 , 1 3, 3 5-54 a 71-74 )

Obzvláště výhodný polymer má hodnotu X od 13 do 150, výhodněji od 15 do 120. Jako specifická rozmezí hodnou X lze uvést 10-14 15-1S, 23-32, 83-100 a 115-125.

Vhodnými polymery obsahujícími periodické strukturní jednotky na bázi esteru karboxyiové kyseliny jsou polyvinylacetáty a kopolymery vinvlacetátu a vinylpyrrolidonu, tj. polyvinyipyrrolidcn-vinyl acetátové kopolymery. Bylo zjištěno, že obzvláště stabilní suspenze poskytuje polyvinylacetát s hmotnostní střední molekulovou hmotností 250 030.

Jako další makové polymery lze uvést kopolymery na bázi esterů kvselinv akrvlové a kyseliny methakrylcvé, zejména tako vé kopolymery, ve kterých byly methyl- a ethylesterové skupiny nahrazeny nízkým obsahem trimeuhylamoniummeuhylových skupin, vvhočně v ooměru 1:20, zejména ze taxové ,<coc_vmer' poměru 1:40. 3ylo zjištěno, icstní střední molekulovou

Množstva -—».n£rz v komocz letce, která má být dispergována, užitém polymeru, nit Q , CGCQ 1 až 1 oec.ce vsax ouce toto· % hmotnosti, vvhodněž množstva oouvmeru j c s u _ a z — j i?.—n a υ , u ’ mc t.ncs t a.

Kompozice pocae vynaaezu monou xr: vat i jiné pomocné látky, zejména pomoc.o· ; o>o_vmeru oosa.no— .átkv určené ke

K mociaixaca chuti xomoozaoe. Jaxo soecaricxa m .ze u polyethoxylované sloučeniny, zejména polyethylenglykol. výhodný je polyethylenglykol mající střední molekulovou hmotnost od

200 do 3000, výhodně od 400 do 2000 , například 1500. Jako další polyethoxylované sloučeniny, které mohou být použity jako maziva, lze uvést polysorbáty, například polysorbát 80, a alkvlarylpolvetheralkoholy, například tyloxapol. Jako další mazací pomocné látky mohou být uvedeny vysokomolekulární zcela halogenované chlorfiuoruhlovodíkv a estery mastných kyselin se středním uhlíkovým řetězcem. Množství maziva v aerosolové kompozici bude záviset na ostatních složkách kompozice, ta účinné látce, na konstrukci ventilu a podobně. Obecně je výhodné, jesuliže aerosolová kompozice obsahuje 0,0’ až 4 % hmotnosti, výhodněji 0,1 až 2 % hmotnosti, maziva.

inm-sacharin. V oříoadě,že oomocná látk

Pomocné látky modifikující chut, které mohou být přidány do kompozice podle vynálezu, zahrnují olej máty peprn.é, mentol, Dentomir.t (Oentomint je ochrannou známkou), sacharin modifikující chut ma pevnou konsistence, pcuziva se výhodně v jemně práškové formě. Její obsah v aerosolové kompozici bude záviset ne dané kompozici a na použité pomocné látce modifikující chut. obecně je výhodné, když je tato pomocná látka v aerosolové kompozici obsažena v množství od 0,005 do 4 % hmotnosti, výhodněji v množství od 0,01 do 1 % hmotnosti.

nvcrocenz_uora_.<en sve xterem x znamená cele číslo od 1 do 2, y - z - 2 x - z a v a z -'sou oba alesocň rovné 1 .

Specifickými zajímavými hydrogenzluorslkany v rámce vynálezu jsou CF.CFFX (hnací médium, 134a), CF'CHFu (hnací méj Z x dium 152a) a CF^CHFCF^ (hnací médium 227). Obzvláště výhodným

- 5 hnacím médiem ie hnací médium 227.

Obecně by cenze par směsi hnacího média měla být v rozmezí, které je vhodné a přípustné pro aerosolová hnací média. Tato tenze par může bým modifikována smísením jednoho nebo několika hvdroce.nf luoralkanú nebo/a některého dalšího činidla .Kuzicmo nozi par ve vnodnych pomerecn.

Je výhodné, jestliže tenze par směsi leží v rozmezí od 0,14 do 0,5 MPa, výhodněji od 0,26 do 0,56 MPa a je například rovna asi 0,42 MPa,

V některých případech je výhodné přidat do aerosolové kompozice pomocnou látku, která je schopná zvýšit rozpustnost polymeru nebo jiné pomocné látky v hnacím médiu. Bylo zjištěno, že polymery pcužicé v rámci vynálezu mají rozpustnost v hnacím médiu řevnou alespeň 0,0002 % hmotnosti, výhodně alespeň 0,00' i hmotnosti, obzvláště 0,01 % hmotnosti a zejména 0,1 % hmotnosti. Pomocnými látkami schopnými zvýšit rozpustnost polymeru jscu pomocné látky, kreré jsou polárnější než zkepalně hnací médium, přičemž pelarira je definována jako realtivní Kaurihc butanclo>dnota, která ie ooesána v evrooské oatentové cřihlašee

Ί ;n.<lacv tamto pcuzire ^;íklad ech;

mrzením uvedeným v 0 372 ~ , bvic pomocr.ycn „arén :rcoanol. Nicméně ' / 2 ; i : . uSK;

„ze uvesc a„.<C.'.u_. , i:ay;-.\.cu e_nc.:i-u_ c v rozporu že je zapceřebí pouze velme me„eno množství takové pomocné „áčky. Obzvlášrě bylo zjištěno, že dobré kompozice mohou být připraveny v hnacím médiu 134a za použití polyvinylpyrrolidenu jako polymeru, množiny účinných látek a méně než 13 %, výhodně méně než 5 %, výhodněji méně než 2 % a například 2,2 % hmornosti e chán o1u ,

Becivy, Kuere monou cyr cispercovany v hnací směsi podle vynálezu, jsou jakákoliv léčiva, která jsou konvenčně aplikovatelná do plic nebo/a nosu inhalací tlakevané aerosolové formulace. Takovvmi lécivv jsou účinné lárkv oro ooužití při profylaktickém nebo kurativním léčení reverzibilních obstrukčních onemocnění dýchacích cest, například účinné lánky jako sodium cromoglycate, nedccromil sodium, ihalovatelné steroidy, například beclomethascne diprcpicnát, fluticascne propíonát, budesonide a tipredane, a bronchodílatátcry, jako salbutamol, reproterol, terbutaline, formczercl, pirbuterol, isoprenaline, salmeterol, fenotercl a jejich soli, a anticholinergní činidla, jako ipratropium bromid, cxiuropium bromid č atropin, jakož i kombinace dvou nebo více těchto lanek, například kombinace profviaktickébo činidla s bronchcdílatátorem, například kombinace sodium cromcglycatu se salbutamclem.

:vl-bena-methvicnoli:

Jako další léčiva lze uvést antihisnaminy, například clemastine, pentamidi.n a jejich seli, ac: bromid, peptídové hormony jako inzulín a amylin, arnag< bradykininu, inhibitory ?LA_?, annagenisty ?A?, inhibitory lipc xygenázy, antagonisty leukotrienů, CNS-účinné látky, jako antago.nisty NMDA, glutamátové antagonisty, CCK agonisny a a.nna gonisny, makrolidové sloučeniny včetně ?K 506, rapamycin, cv>i sporir. a strukturně příbuzné sloučeniny, vitamíny, vakcíny, například vakcínu MMR a pclio-vakcíny a vektory pro genovou terapii, například plasmidy obsahující geny určené pro korekci generických poruch, jakou je cysuická íibróoa.

melo výhodně mít takovou distribuci velikosti částic, že vysoký obsah častiv má velikost schopnou proniknout hluboko dc pli Výhodně je takové léčivo ve formě mající snřední orůměr řásníc od 0,01 do 10,um, výhodněji od 0,1 do 4 /um, například asi 2 /

nebe 3 /jm.

Množství léčiva v kompc: ίο _e~Ky £ ne. knenv me výhodně obsahuje 0,01 až 15 % hmeunes“ :avnseu na povaze ucm Nicméně k omp ctíce víhodně 0,1 až 10 % hmotnosti a nejvýhodněji 0,5 až 5 % hmotnosti léčiv

Dalším předmětem vynálezu je způsos přípravy tiakované aerosolové kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se práškové léčivo a polymer dispergují ve zkapalněném hydrogentluoraikanu.

Uvedené kompozice mohou být zejména produkovány technikou chlč neoo tiaxovanim .

;ecrni c;

• C. Z C^T ocn_azer.e zkapalněně nr.aci medium a intenzivním mícháním se ze směsi připraví disperze. Alternativně může být uvedená disperse připravena smísením složek pouze s částí ochlazeného kapalného hnacího média a zbytek tohoto média se přidá až za uvede něho intenzivního míchání. Alikvcty disperzní kompozice se potom plní do ochlazené aerosolové nádobky, která se potom utěsní vhodnvm ventilem, naoříklad dávkovačům ventilem.

není tlakováním,	se složky zave
se skrze ventil	přidá pod tlak

sperze siozek ve	zkapalněně dis
. tlakem skrze ven	til oln.í do vh

rri tecnnice tlakové nádoby , načež sí něr.é hnací médium a kompozici se potom : aerosolových nádobek opatřených vhodnými ventily, napříkla; dávkovacími ventilv.

cynoca tia/.ovane aercsc-cve Kompozice poc^e vj spočívá v tom, že polymer má rozpustnost, která zaru; disoerzi léčiva a bezocruchcvv chod aerosolového ventilu.

Výhodou kompozice podle vynalezu může být také to, že tako kompozice je bez chuti a zápachu a že má tenzi par, kter; je vhcdná pro podáni léčiva inhalací, a také to, že ;e ve uo nání s kompozicemi obsahujícími chlortlucruhlovodíky bezpečná a přijatelná pro okolní životní prostředí. Kromě toho může být aerosolová kompozice méně dráždivě než odpovídající kompozice obsahující konvenční povrchově aktivní látky, jako kyselinu olejovou a scrbitantrioleát.

Kvalita aerosolové komoozice oodle vvnáiezu může bvt vyhodnocena následujícími testy ) Odlučovací doba

Skleněná láhev obsahující kompozici se pětkrát mírně zatřepe, načež se vzpřímeně postaví na podložku. Potom se zmeonzna.KU

terý uplyne od	postavení láhve do	zpozorování pr	vního
flokulace nebo	odlučování prásku z	hnacího média	ÍSJ i
času se pokrač	uje až do okamžiku,	kdy dcjde k up	l.oému
prášku, které	je definováno tak,	že skrze hnací	mé-

‘i raaxv snancarcnrnc novrnoveno dium mohou být přečteny tisku a to odshora nebo dna v závislosti na tom, zda účinná látka plove vzhůru, či klesá (S₂). v některých kompozicích vůbec nedojde k úplné separaci. Pro zákalovv faktor vyhodnocený známkou

N<

/to Kompozice se scénová až 5, přičemž 1 znamená, íčky, zatímco 5 zr.alená že je suspendováno převážné množství účinné látkv.

2) Disperzní test

Tento disperzní test kompozic formulovaných v sercso.ovvch nádobkách majících dávkovači ventil může bvt nroveden za ocu:

SK.

uno vrceszupraK_ao zypu, Který je popsán .E.óell-e:

10;,

Mazací ne,<

Maz;

ncrneK Kompozic muže on z crmu1a:

co aerosolové nacctKv a uza riKovany.m cavKovacrm ventilem, ze .· vratná pružina. Dřík ventilu se vy; se zaznamená v Newtonech, výsledky mazacího účinku kompozice.

z vynocnoce.t napj.ne.nr.· mezní zezo nacco.Kv moc :éhc bvla odstraněna ictc měření z>cskvznou r ) Jednotnost dávkování

Jednotnost dávkování se vyhodnotí vypouštěním odměřených (dávkovačům ventilem) dávek aerosolu z aerosolové nádobky do filtrační nálevky, skrze kterou protéká dostatečný proud vzduchu k tomu, aby byla odsáta celá uvolněná dávka. Filtrační nálevka se potom promyje vhodným rozpouštědlem, načež se stáno ví množství léčiva v promývací kapalině. Takto se stanoví i množství léčiva utkvělé na hubičce ventilu aerosolové nádobky. Změna vypouštěné dávky v průběhu životnosti aerosolové nádobky je mírou jednotnosti dávkování. Při variantě tohoto testu může být také stanovena jednotnost dávkování po stání a sice tak, že se aerosolová nádobka protřepe, potom ponechá stát v klidu po předem stanovenou dobu, načež se stanoví uvolněná dávka výše uvedeným způsobem.

Tvorba sedimentačního koláče

Kompozice urcen.e pro testovaní se naplní do plastickou hmotou cvrstvených skleněných lahví. Vzorky kompozic v lahvích se potom ponechají stát po dobu nezbytnou k dosažení úplné sed mentace a zhutnění práškové hmoty, například po dobu 3 měsíců. Potom se láhve rukou pozvolna převracejí až do úplně převrácené polohy. Zaznamená se počet takových převrácení lahví nezbyt

r.v .< oosazeni uc_n vrácení je mírou s .< tomu, ze snac.

notnost dávkování, lze u k resusoenc ování účinné látkv.

roce* a znutnovam Kompozice, cznueoem ani částic je podstatné prc jedaždé kompozice, která vyžaduje více nez pet taxovýcn ' ' ·» - -r- * & rs · “o m i. t·*. i _ \i, ocexavat vznix ootizi tm ounoocmoci >cu:

nesleču11ci časti oooisu bude vvnalez blaze obfasn·: příkladů jeho konkrétního provedení, které však mají .ustrační charakter a nikterak neomezují rozsah wná:ez’ý- je mdncznačně vvmezen formulací oatentovvch ná:

ků o

Příklady provedení vynálezu

Metoda

Pozacovane množství mixronizova.ne prášku) účinné látky, suspendačr.iho činidla a cs ných látek se odváží do plastickou hmotou ovrstvec ných nádobek a hrdla nádobek se uzavřou vho' nádobek se ootom zavede ořeoouštěcím věnčil , cr~íc j emn sto žních pcmoc:venycn s .< _ e n e^—br ventilem. Po ocžadcvané množství zkapalněného hnacího média a obsahy nádobek se vystaví účinku ultrazvuku až do dokonalého pronášení všech složek kompozice. Pokud není výslovně uvedeno jinak, činí obsah nápln 20 ml.

Materiály

Účinné látkv

Všechny účinné látky jsou mikronic: účinné látky bezvodé, avšak nedocromil soc glvcate se používají v jejich vyvážené hyz ré každv obsahuje asi 10 % hmotnosti vodv

Polyethylerglvkolv (PaG)

Střední molekulová hmotnost oclvechvlenclvkc' -«->·’zutých v následujících příkladech j· následujícím za zkratkou PPG.

*any. Ccvy.r_e ;scu /zim. a soci um cromc‘ΞΣΟ ΣΟΖΓΓπβ, V 6 K*

Í2ÚL CKOJ-ilL u pc :íslem 200, 400 naiOKarocncvy ole;

k .

’e cr·] kulárních zcela haz.ocenovan.ycn cn_orřuucruhl.cvoca.<ú odvezen; od chlcrtr i ί 1 uor ethylenu, které jsou komerčně dcscupné u cí: Halokarbon Products Sorpcration, New Jersev, 'ISA.

Miglyoly

Miglyolové neutrální oleje

Miglyolové neutrální oleje jsou estery mastných kyselin se středním uhlíkatým řetězcem, které jsou někdy označovány jako frakciencvané kokosové oleje. Miglyol je ochranná známka firmy Huls AC-. 3vly použity následující oleje:

Miclvol 8:0

Triclvcerid C-/C,_Λ-mastnvch kvselin kokosového člene, y 1 Q - - - zaovanv c.

ia.<o nrrcivceruc uvse-inv xčtr

-/ xaprano ré. Tato lanka splňuje požadavky britského Lékopisu 1368 :ro heslo· f rakcio.novanv kokosové olei . Je to nízkoviskózní olej s neutrální chutí a vůní a s t;

.onou zaka^u n

HN<

ω<

než 0 o-_voerv±esner rraucroncvanvcn 2^.. o kokosového cleje vázanv k;

kvse.

nraovan CTFA jako drgiyceryksukcanat kyše ncvé. Tento clej má teplotu zákalu nižší pustný v alkoholu a má viskozitu přibližn o r r o 2. z n e rovnou i .

rove, utery je u_asuliny kaprylové/kaprinež -30 ^CC, je rozě 2Ξ0 m?a.s a hustotu v2)--'-eno.νχ,ο-aresner .nasvoe.n· icvse.ra s C./u, .-,-un^ikCvvm

^.\earea z a u a - u nu;

eseenry použité polyvuny_pyrrcli lineárními homcoolvmerv vvtvořervm' ny jsou v poesnate -radikálovou oclvmí v w¹ . nt

2

N-vinylpyrrolidonu. Označení ?7 PVP(C15) a PVP(C30) se vztahují ně dostupným u GAP Chemical Cc Plasdo.ne. Označení PVP/17P? se 17PF, což je polyvinvlpyrrolido llidon ie recistrovaná ochranná (F29/32;, P7?(X9Q), ?Y?(K120), k polyvinylpyrroliconúm komerč pcraticn pod ochrannou známkou stahuje k produktu Koiiidon komerčně dostupný u BASF {Koz γ.£~λ a j .

Způsoby	přípravy p o i yv i ny1r
které jsou zde	použity, produkují
molekuly s nestejnou délkou řerězc
ie charakterizo	vány jejich hodnoto
ní viskozity za	použití Fikentcher
Cellusochemie,	1932, 13, 58-54 a 7
být rovněž char	a k t e r i z o v á n y jejich
vou hmotností (	Mw), viskozitní stř
(Mv) a číselnou	střední molekulové

rrolidonů a dalších polymer olymerní směsi obsahující . Takové polymery jsou obvv

K, která se stanoví z měře vy rovnice (H. Fike.ntscher, -74). Tyco polymery mohou hmotnostní srřední molekulo dní molekulovou hmotností rnorro sr í ( Mn).

uvecene oolvvinvipvrroliac:

iccnotv veličin:


K	Mw	Mv

?v? 17 PF	15-18	p n Q Γ	—	^Λ ~ 'Ά
K29/32	29-32	-	-	-
K90	94-6	1 2 S 0 0 0 0	V f' l' ^Λ fa U U U u	-
K 1 20	12 0-5	--· 0 4. Cí V 'w '2	1450000	-
C1 5	i~-i	1 0500	7 0 00	2 C 0 0
C30	30,5-1	6 2 5 0 C	3800	1 6 500

ymery jsou koa E a I těchto

Polwinvlovrrolidcn .“Vlaí arové kooolvmerv

Póly viny 1 pyrrol i don- vir. merčr.e dostupné u GA? Chemical ρ o 1 y v i n y 1 p y r r o 1 i d c n - v i n v 1 a o e t a ve formě 50% roztoků v ethanol £-650 se vztahuje k bílému, ro rolvyinvlcvrrolidc.ru a vi.nvlao lacetátové kopci

Corporation. Řad ových kopolymer resp. isopropan praš ováním sušen ' J. ΓΓ — *_r ^Ί Q “· ^? ů je dodávána clu. Označení ému polymeru že uvedené charaKoeristrKv.

Charakteris kccolvmerů:

ky použitých polyvinylpyrrolido /inylacerétových

		Hodnota H	Poměr PVP/7A
P7P/7A	S-630	30-50	6 0/40
	Ξ-535	30-50	5 0/50
	Σ-535	25-35	5 0/50
		_	52 <1 ·-'* ^Γϊ

>.cpc_ymery krylcvé

Pou na ca z a esteru kvse.

-zet 4,* -r.

a merhakrylové jsou kopolymery synrerí zcva.re esterů kvselinv akrvlové a kvseiir.v methakrvievá s nízkvm C JS Ξ 3.'^ ΘΓΡι X J - ** * ~ ** 1 C 2 Ύ1Ο Γ í. O7V ^Λ * z - · *·q OJTi* 7 C ⁿ * C amoniových skupin k neutrálním esterům kyseliny (methíakrylové činí 1:40. Hmotnostní střední molekulová hmotnost j< biižně rovna 1 50000. Použitvm oclvmereir. je Hudramit RS ?M

1 4 komerčně dostupný u Rohn Pharma GmbH (Su na ochranná známka).

e registrovaPolyvinylacetaty

Pouzí vou hmotnost ý polyvinvlacetát má hmotnostní s rovnou asi 26 000.

ční molekuloKompozice obsahující polyv 227 oiidcn a mna c médium

V hnacím medium 227 Plasdone C30 vana ochranná známka firmy GAP Chemicals lují následující účinné látky (v uvedený iivinvlcvrroličonem:

s 0,05 % hmotnosti ?v?(C-30) Terbutaline sulfát Peciomethasone diprcpionát Salbutamol sulfát Fluticasone propionét Reprcteroi hydrochlorid Fenoterol hydrobromid Sodium cromociycate Sodium cromociycate Iprarropium bromid Penuamidine isoethionát Clemestíne

A c e t y i - b e t a - m e r h y I c h c 1 i n - i r o m Budesonide

b) s 0,1 % hmotnosti P7PH7 '. Fenoterol hydrobromi

2. Terbutaline sulfát

3. Salbutamol sulfát

Plasdone je Corporation) h kcncentrac egistrcξθ forinu ch) s po mg/ml 5 my.'ml 4 mg/ml 4 mg. 'ml n _._iC. /-i mg/ml ' O¹ mg, 'ml ” Γι _ν· V ií! — , ii. «L

0, 3 mg/' 4 mg, ''mi 4 ng/ml

0 mg. 'ml 4 mc ^zml mo/ml mg/ml 4 mg/'ml

5

c) s 0,02ΰ % hmotnosti PVP(C30 i . Tioredane mg/ml

Kompozice obsahující polyvinylpyrrolidon-vinylacetáto vý kopolymer ve hnacím médiu 227

Ve hnacím médiu 227 se v uvedených koncentracích íorm iásledující účinné látkv:

s 0,05 ξ hmotnosti PVP/VA S-S3Q Terbutaline sulfát Beclomethasone dipropionat Salbutamol sulfát Fluticasone propionát Reproterol hydrochlorid Fenctercl hydrcbromid Scdium cromoclycate Sodium cromoclycate Ipratrcpium bromid Acetyl-beta-methylcholin-brom: 3'udesonide mc/ml 4 mg/ml 4 mc/mi i C mc/n.I 4 mc/ml rrr,nn ~ic umu mc/ml % hmot;

£30

Kompozice cnsar.Ujici PVr neoo rVP/VA, hnací medium 227 a oclveuhvlenclvkol

V hnacím médiu 227 se v lu'í s 0,5 * hmotnosti ΡΞ2600 :

a' s 0,0 5 * hmotnosti PVPÍC30)

Salbutamol sulfát

2. Sodium cromoclycate

3. Reorcterol hvdrochlorid mc 'm_ mc/ml mc ml

b) .

2. 3. t,.

s 0,05 % hmotnosti PVR/VA S-630

Salbutamol sulfát Sodium cromoclyoate Reproterol hydrochlorid Budeš:

mc/ml mc/ml 1 0 mg/iTil mc/ml c 1 .

I z .

0,1 ξ hmotnost1 RVP(17?R)

Terbutaline sulfát řencterol hvdrobromid mc/ml mc/ml

D) Kompozice obsahující kopolymery na bázi esterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové a hnací médium 227

V hnacím médiu 227 se formulují společně s 0,1 % hmotnosti produktu Rudragit RS (Eudragit je ochranná známka firmy Róhn Rharma GmbH) v uvedených koncentracích následující účinné 1 a t k v.

a) rerouti_ _ne

Seclomethasone dipropionát Salbutamcl sulfát

Reproterol hvdrochlcrid Sodo um cromoguycate

Acetvl-beca-methvlcholin-brom o mc/mu 5 mc/ml 4 mc/ml mc/m.1

0 mc/ml 1 0 mg.ml 0,6 mc/ml 4 mc/ml 1 0 mc 'ml o; Komocztce ící 0,5 % hmotn:

0

11. Seclomethasone diprcploná

12. Sodium cromcclycate

13. Reproterol hydrochlorid

14. Řencterol hvdrobromid mc/ml 50 mc/ml 10 mc/ml mg/ml

7

Ξ) Kompozice v hnacím médiu 134a

naa-eca-lci ucmne ^atxy:
J TÍD^eČSTie	10 mg/ml
?v?;cíoí	0,1 % hmotnosti
í-	5,0 % hmotnosti
2. Eipreáane	10 mc/ml
PVP(C30)	0,1 % hmotnosti
Ethanol	10,0 % hmotnosti
3. Neáocromil soáium	2 0 mg/ml
? vri v;o i	0,1 % hmotnosti
Ethanol	5,0 % hmotnosti
4. Neáocromil soáium	20 mg/ml
Z3’’O ' * Γ,	0,1 % hmotnosti
Ethanol	10,0 % hmotnosti
Z rr. 4 . Λ y Z C .. S	10 mc/ml
-,ť- r _ C *? ~ r v r / vb 0 ó u	0,1 i hmotnosti 5,0 % hmotnosti
č. Ticrešar.G	1 0 mg /'ml
?V?íC zC;	0,25 % hmotnosti 5,0 % hmotnosti
7. Ti credaae	1C rng/ml
Γ / ť í C J 0 7	0,5 ΐ hmotnosti
Ξ a. h a a. c 1	5,0 % hmotnosti
c. Neáocromil soáium	20 mg/ml
?V?/'VA £-6 3 0	0,1 % hmotnosti
Ethanol	5,0 % hmotnosti

9.	Nedocrcrr.il sod i um ?VP(C30) Ethanol	20 mc/ml
0,25 5,0	% hmotnost % hmotnosti
10.	Nedocromil sodium	2 0 mc
	?V?(C5G)	0,5	% hmotnosti
	Ethar.cl	5,0	% hmotnosti
1 1 .	Tipredane	1 0 mc
	?V?(C3G)	0,1	% hmotnosti
	PEG 600	0, 5	% hmotnosti
	Ethanol	5, %	% hmotnosti
12.	Tipredane	1 0 mc	/ml
	?V?(C3C)	OJ	% hmotnosti
	PEG 600	0,5	% hmotnosti
	Ethane1	10,0	% hmotnosti
13.	Nedocromil sodium	2 0 mc	/ml
	PVPÍC5G)	0,1	% hmotnosti
	PEG 600	0,5	% hmotnosti
	Ethanol	5,0	% hmotnosti
'4.	Nedocrtir.il sod tun	20 mc	./m.l
	D;’·^ ί - ;,Γ, '	0,1	% hmotnosti
	z? c £ n f .d 1— <. Iw¹	0,5	% hmotnosti
	Ethane 1	10,0	% hmotnosti
15.	Nedocromil sodium	2 0 mc	/ml
	?y?(G3o;	0,05	% h mot no s t
	PEG 600	0,5	% hmotnosti
	Ethane1	0,2	% hmotnosti
16.	Seci omethasone diprcpicnát	5 mc	z -v
	PVP/VA £-630	0,1	% hmotnosti
	Ethanol	2,0	% hmotnosti

17. Beclomethason aipropionát PVP/VA S-630 r,tnanoi mg/ml

0,1 % hmotnosti 5,0 % hmotnosti

18. Beclomethasone dipropionát PVPÍC30) Ethanol ^ls/

0,1 % hmotnosti 5,0 i hmotnosti

F) Kompozice obsahující polyvinylacetal

a) ve hnacím médiu 134a

1. Tipredane

Polyvinvlacetát mc/mi

0,042 % hmotnost;

2. Nedocromil sodium oc1vvi n vla cet έt

0 mc/mi nmctn

1. Tipredane

Polyvinvlacetát mc/mi

0,035 % hmotnost:

.\eo o c r orr.i i s oc i um v - -C,

G) Kompozice obsahující pólyvinylpyrrolidcn s rúzn.j notami K ~t nochm médiu 227 se společně s 0,1 * hmotnost;

v i nv 1 o v r r o 1 i n u m a 5 í c uh c u vece no u hodn o koncentracích následující účinné láukv:

a;

i .

2.

?V?(K29/32) Tipredane Nedocromil sodium Sodium cromoglycat;

0 mc/mi mg/ml )

. 2.

c) .

d) i .

2.

v ?

Peproteroi hydrochlorid Salbutamol sulfát ?V?(K90)

Tipredane

Nedocromil sodium, ? v ? (K t z O i

Tipredane

Nedocromil sodium

PVP(C15)

Tipredane

Nedocromil sodium mg/ml 4 mg/ml mg/ml 2 0 mel ml mg/ml 2 0 mg/ml mg/ml 20 mg/ml

Kompozice obsahující pclyvinylpyrrclicon/vinylacetátové kopolymery s rúzr.ýmí poměry vinylpyrroiidonu a vinylacetátu

Ve hnacím médiu 227 se společně s 0,1 * hmotnosti PVP/VA najícím uvedené poměry vinylpyrroiidonu a vinylacetátu formulují v uvedenveh koncentracích nedocromil sodium a ticredane:

Necocroim socc^-

0 mc, ''mi ( 30/70 ) ídane 1 0 mg/m) PVP/VA Ξ-53Ξ PVP/VA 1-5 35 PVP/VA Ξ-335 (50/30) (50/50) ί 3 0/7 0)

I)	Další fc	rmulace s obsahem	t ipredanu
Příklad	Tipredane í mg/ml)	ΡΤΡ,/νλ £-630 (% hmotnosti)	P7P/C30 % hmotnosti)	· -‘ir;
1		0,0025		134a
A i	4	0,01		134a
5	4	0,025		134a
4	4	0,05		134a
5	10	0,0025		134a
6	10	0,01		134a
7	10	0,025		134a
S	10	0,05		134a
9	30	0,0025		134a
10	30	0,01		134a
1 1 Λ Μ	30	0,025		13*2
12	30	0,05		4 A i u4a
13	4	0,0025		A·* — »«> '
14	4	0,01		A A —
15	4	0,025		227
Ιό	4	0,05		•wfc- ·
17	10	0,0025		A* A
1S	10	0,01		227
19	10	0,025		*--· >
20	10	0,05
21	30	0,0025
22	30	0,01
	0	n no<
fc—'				— w '
24	30	0,05		-- 1
25	A		0,0025	134a
26	4		0,01	134a
27	4		0,025	' J _Λ
23	4		0,05	134a
->	10		n rv^c klOVfc.	134a
30	10		0,01	134a
31	10		0,025	134a
32	10		0,05	134a
33	30		0,0025	134a
34	30		0,01	134a
35	30		0,025	134a
36	30		0,05	134a
37	4		0,0025	227
38	n		0,01	227

(pokračování)

39	X	0,025	227
40	4	0,05	227
41	10	0,0025	227
42	10	0.01	227
43	10	θ',025	227
44	10	0,05	227
45	30	0,0025	227
46	30	0,01	227
47	30	0,025	227
4S	30	0,05	227

J) Kcmoczice obs iátxv

Ve hnacím médie 227 s 2,1 % hmotnosti ?V?/VA S-630 se připraví následující kompozice:

1. Nedocromíl scdium 20 mg/ml

	Olej z má	ty pec mé	3,1 % hmct.cos
2.	Necccr cm.i	1 scdium	2j Γ^Ό’/τι'
	V ~ -1 - '
	* -'——		v/Vw' Ό . _..s_
	Samarie		0,03 % hmerno
	T ? η. *· uc.		10 mg/ml
	Nechci		0,05 % hrneme
	S í. C 51 čč 25 n		0,0 3 % hrneme
X)	Komoo z ice	cbsahu'ící další nemocné	' / « '_k, , ,

2a účelem scanovení účinku různých pomoenveh lánek ve funkci ventilového maziva se ve hnacím médiu 227 cřicraví následující komoczice

0,1 % hmotnosti

0,5 % hmotnosti

0,C5 % hmotnost

U r U -i % Γ,ΪΏΟ C Γ.CS í

a) Nedocromil sodium PVP/C3Q

Mazivo

Mentol

Sacharin (ve formě jemného prášku)

Maziva:

PEG 200

PEG 400

PEG 600

PEG 1000

Miglyol 810

Miglyol 829

Miglvol 840

Ethvloleát

Halokarbonový olej

Tyloxapol

Polysorbate 80

b) Nedocromil sodium PV?(C30)

PEG 1500 Mentol

Sacharin (ve formě jemného prásku)

c) Tipredane ?V?(C30)

Mazivo

Ma živa;

PEG 600 PEG 1000

0,10 % hmotnost 0,20 % hmotnost 0,15 * hmotnost

- rt

U , ! L tmctncs· umctnost

PVP(C30) Mazivo

0,1C % hmotnost 0,2 0' % hmotnost

Maziva : PPG 600 PPG 1000 PPG 1500

Claims

NAROK Y

í)<

1. Tlakovaná aerosolová kompozice obsahují hydrcge.nfluoralkan, v něm dispergované práškcv mer rozpustný ve zkapalněném hydrogenílucralkanu, v y značená t i m , že polymer zahrnuje periodické strukturní jednotky, které jsou zvoleny z množiny zahrnující strukturní jednotky odvozené od amidu a strukturní jednotky odvozené od esteru karboxylové kyseliny.
2. Tlaxovana aerosolová kompozice podle nárok: čená ním, že polymer obsahuje periodické strukturní jednotky obsahující amidovou skuoinu.

unaxovar.a .erosoí

Kompozice poc. , že oolvmer ;

utctkv _r ulakcvaná aerosolová kompozice podle některého z nárckť až 3, vyznačená tím, že polymerem je polyvinylpyrrclidcn.
5. Tlaxovana aerosolová kompozice i a z 3, v v 2 n a c e n a t ffi ;nsanujuci pc uocickí ;vrro.

>on-e nextere.tc :e polymerem je ΐ £ n — 7 — -λ —~ - t narox;

.axovana aerosolová xonoozuce ooc_e nextere z naroxu

1 až 3 nebo nároku 5,vyznačená tím, že polymerem je polyvinylpyrrolidon/vinylacetátový kopolymer.
7. Tlakovaná aerosolová kompozice podle nároku 1, vyznačená t í m , že polymerem je polyvinylacetát nebo kopolymer esterů kvselinv akrvlcvé a kyselinv methakrylové.
8. Tlakovaná aerosolová cházejících nároků, v y z n polymeru činí 0,00001 až 10 kompozice podle některého z pfedačená tím, že koncentrace % hmotnosti.
9. Tlakovaná aerosolová kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená t í m , že léčivo je zvoleno z množiny zahrnující terbucaline sulfát, beclomethasone diprcpicnát, salbutamcl sulfát, fiuticasone propionát, reproterol hydrochlorid, fenorercl hydrobromid, sodium cromoglycate, nedocromil sodium, tipredane, pentamidine isoethionát, ciemastine, acetyl-beta-methyicholin-bromid a budesonide.