CZ5827U1 - Analgetlcký přípravek s protizánětlivým a antiseptickým účinkem - Google Patents

Description

Technické řešení se týká analgetického přípravku s protizánětlivým a antiseptickým účinkem, který je určený hlavně pro použití v dutině ústní.

Dosavadní stav techniky

Pro terapii zánětů v dutině ústní (např. parodontální choboty, otlaky, ulcerace sliznice nebo něhojící se extrakční rány) se používá široká paleta přípravků, nejčastěji obsahujících sloučeniny s antiseptickými účinky, zpravidla v kombinaci s adstringentně působícími látkami. Účinnou složkou antiseptických preparátů mohou být bisguanidiny, bispyridiny, soli některých kovů, oxidační činidla, fenoly, pyrimidiny, kvarterní amoniové sloučeniny a některé rostlinné extrakty, z nichž nejvíce je používaný extrakt z Matricaria chamomilla. Novější preparáty často využívají výrazný antimikrobiální účinek extraktu Sanguinaria canadensis (Molinari, J. A., Molinari, G. E.: Is Mouthrinsing Before Dental Procedures Worthwhile ?, in JADA, 123, 75-80, (1992)). Kortikoidy, používané na tlumení zánětlivé odezvy hlavně na začátku léčby, mají protizánětlivou aktivitu bez antiseptického účinku. Je-li u přípravku požadována též analgetická účinnost, bývá do něj přidáno vhodné lokální anestetikum.

V souvislosti s renesancí přírodních léčiv v humánním lékařství byla v nedávné době testována na protizánétlivé účinky řada přírodních látek a jejich derivátů, např. bisabolol, aescín, terpenické alkoholy a rostlinné polyfenoly. Výraznou protizánětlivou aktivitu mají také kvarterní benzo/c/fenenthridinové alkaloidy (Lenfeld, J., Kroutil, M., Maršálek, E., Slavík, J., Preininger, V., Šimánek, V.: An Antiinflammatory Activity of Quarternary Benzophenanthridine Alkaloids from Chelidonium majus, in Planta Med., 43 . 161-165 (1981)), které byly navrženy k léčení zánětlivých onemocnění sliznic a kůže. Kromě toho byl popsán analgetický účinek některých kvarterních benzo/c/fenenthridinových alkaloidů v intravenosní aplikaci (Arzneim.-Forsch. 10, 135-137 (1960)).

Další z látek s protizánětlivými účinky je kyselina rosmarinová, což je hlavní složka extraktu z léčivých rostlin jako např. černohlávek obecný, meduňka lékařská, šalvěj lékařská, rosmarin, atd. kromě protizánětlivých účinků vykazuje antimikrobiální a antioxidaóní vlastnosti, nebyly u ní dosud popsány účinky analgetické. Antimikrobiální aktivita byla prokázána vůči některým nepatogenním bakteriím (Kuhnt, M., Próbstle, A., Rimpler, H., Bauer, R., Heinrich, M.: Biological and Pharmacological Activities and Further Constituents of Hyptis verticillata, in Planta Med., 61, 227-232 (1995)), rostlinným patogenním bakteriím a plísním (Ravn, H., Andary, C., Kovács. G., Molgaard, P.: Caffeic Acid Esters as In vitro Inhibitors of Plant Pathogenic Bacteria and Fungi, in Biochem. Syst. Ecol., 17, 175-184 (1989)). Protizánětlivý účinek kyseliny rosmarinové byl prokázán v in vitro s lidskými trombocyty (Gracza, L., Koch, H., Lóffler, E.: Isolierung von Rosmarinsáure aus Symphytum oficinale und ihre anti-inflammatorische Wirksamkeit in einem In-vitro Modell, in

-1CZ 5827 Ul

Arch. Pharm. (Weinheim), 318,1090-1095 (1985)), v in vivo pokusech na potkanech (Zenk, M., Etschenberg, E., Graf. E.: Verwendung von Rosmarin bei der Bekámpfung von Entzúndungen und hierbei eingesetzte Arzneimittel,in DE Patent 29 52 114 AI (1981)) a dále u opic, kde při aplikaci na gingivu dutiny ústní došlo k redukci zánětu a byl rovněž zaznamenán antiplakový účinek (Van Dyke, T. E., Braswell, L., Offenbacher, S.: Inhibition of Gingivitis by Topical Application of Ebselen and Rosmarinic Acid, in Agents Action, 19,376-377 (1986)).

Velkou nevýhodou preparátů uvedených v úvodním odstavci je, že nespojují ve svém účinku vysokou analgetickou a protizánětlivou aktivitu s požadovanou retencí v epitelu sliznice a s antiseptickou aktivitou vůči mikroorganismům v chobotech a subgingiválním zubním plaku. Dlouhodobější doplňkové užívání mnohých antiseptik je často omezeno jejich negativními vedlejšími účinky (např. chlorhexidindiglukonát vyvolává zvýšenou tvorbu zubního kamene a způsobuje ztrátu chuťových vjemů), protizánět1ivě působící kortikoidy mají navíc nežádoucí hormonální aktivitu.

Podstata technického řešení

Uvedené nedostatky odstraňuje analgetický přípravek s protizánětlivým a antiseptickým účinkem podle předloženého technického řešení, jehož podstata spočívá v tom, že prostředek obsahuje jako účinnou složku směs alespoň jednoho benzo/c/fenanthridinového alkaloidu a kyseliny rosmarinové ve fyziologicky neškodném vehikulu. Alkaloid resp. směs alkaloidů jsou vybrány ze skupiny zahrnující chelerythrin, sanguinarin, chelirubin, chelilutin, sanguirubin a sanguilutin. Zjistilo se, že je vhodné, když přípravek obsahuje ve vehikulu 0,001 až 2 % hmot. alkaloidu (resp. směsi alkaloidů) a 0,5 až 5 % hmot. kyseliny rosmarinové nebo rostlinného extraktu obsahujícího tuto kyselinu. Alkaloid může být v přípravku ve formě farmaceuticky akceptovatelné soli (např. chlorid) nebo ve formě báze, kyselina rosmarinové může být volná nebo ve formě soli s farmaceuticky akceptovatelným kovem (např. sodná sůl).

Analgetický přípravek podle technického řešení se dále vyznačuje tím, že obsahuje benzo/c/fenan-thridinové alkaloidy a kyselinu rosmarinovou nebo rostlinný extrakt obsahující tuto kyselinu, a dále obsahuje farmaceuticky akceptovatelnou zinečnatou sůl 0,2-3 hmotn. %, glycerol 2-10 hmotn. %, acesulfam K 0,01-0,05 hmotn. %, polidocanol 0,05-0,2 hmotn. %, ethanol 5-30 hmotn. %, kyselinu sorbovou 0,02-0,07 hmotn. %, karboxymethylcelulosu 0,1-5 hmotn. %, aromatické látky a chuťová korigencia v citrátovém pufru o pH 4-6, případně také povrchově aktivní a abrazivní látky a leštidla.

Analgetický přípravek podle technického řešení má, při výrazném snížení hyperalgesie vyvolané zánětlivým onemocněním, zachované účinky protizánětlivé a antiseptické, přičemž přídavek kyseliny rosmarinové zvyšuje analgetický účinek samotných kvarterních benzo/c/fenanthridinových alkaloidů. Je proto vhodný na léčbu poranění a zánětů, zejména na ústní sliznici. Kromě širokospektrálního účinku je výhodný i z ekonomického hlediska, zjistilo se také, že analgetický přípravek podle technického řešení se může aplikovat v různých aplikačních formách, jako např. teku-2CZ 5827 Ul tý gel, masážní gel, adhesivní pasta, zubní pasta, ústní voda, sprej a podobně.

Příklady provedení

Příklad 1

Sušená droga Prunella vulgaris (289 g) byla extrahována v Soxhletově přístroji methanolem (4000 ml, 20 hod.), methanol byl odpařen, zbytek byl rozpuštěn ve vodě (750 ml), okyselen (H₂SO₄) na pH 3-4 a roztok byl extrahován desetkrát petroletherem (200 ml). Vodná fáze byla extrahována desetkrát ethylacetátem (150 ml), odpařením ethylacetátu bylo získáno 9,66 g odparku obsahujícího (HPLC) 60 % kyseliny rosmarinové. Tento extrakt byl dále použit dle příkladu 2.

Příklad 2

Odparek extraktu z Prunella vulgaris (viz příklad 1, 9,0 g) byl rozpuštěn ve směsi toluenaceton 1:1 (10 ml) a nanesen na sloupec silikagelu L 40/100 (450 g). K eluci byl použit toluen (200 ml), potom směs toluen-aceton 35:65. Frakce obsahující (TLC) kyselinu rosmarinovou byly spojeny a odpařeny. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (100 ml), kyselina rosmarinová vykrystalovala po naočkování a stání 24 h v lednici. Po odfiltrování, promytí studenou vodou a sušení (P₂O₅, 50 °C) bylo získáno 3,23 g produktu, b. t. 167-170 °C. Tento produkt byl dále použit dle příkladu 3.

Příklad 3

Navážka 3 g karboxymethylcelulosy 300 se nechá za občasného promíchání bobtnat 24 hodin v 67 g studeného citrátového pufru o pH 5. Přenese se do NTS láhve a vysterilizuje se při teplotě 105 ’C a expozici 60 minut. Po vychladnutí se gel vychladí v ledničce asi na 5 °C. Otáčením láhve se gel ještě promísí a nechá vytemperovat na pokojovou teplotu, za přísně aseptických podmínek se přidá 0,3 g směsi (3:7) komerčně dostupných chloridů sanguinarinu a chelerythrinu, po jejím rozpuštění se přidají 2 g kyseliny rosmarinové nebo 4 g extraktu Prunella vulgaris (černohlávek obecný) a nakonec se gel doplní 30 g ethanolu. Po dokonalém rozpuštění a promísení se provádí rozplnění gelu do sterilních tub v aseptickém prostředí.

Takto připravený analgetický přípravek byl testován na hyperalgesii vyvolané kvasnicovým a karageninovým zánětem na samicích potkana kmene Wistar. Pro srovnání byl použit preparát obsahující 1 % analgetický účinného diclofenacu (Voltaren Emulgel).

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

3CZ 5827 Ul

Tabulka 1

Ovlivnění zánětlivé hyperalgesie způsobené kvasnicovým a karageninovým zánětem (x ±95% mez spolehlivosti) a > b

Preparát Zánětlivá hyperalgesie Zanětliva hyperalgesie (mm Hg) (mm Hg)

kontrola	170±56	276±77
san.+ chel.3:7	182±60	302±89
0,3 %	nesig.	nesig.
kys.rosmarin.	219±38	284±76
2 %	nesig.	nesig.
san.+ chel.3:7	267±93	384±61
0,3 % + kys.rosmarin 2 %	p < 0,05	p < 0,02
Voltaren-	240±95	351±110
-Emulgel	p < 0,05	nesig.

^akvasnicový zánět, ^karagemnový zánět, san. = sanguinarin, chel. = chelerythrin, kys. rosmarin. = kyselina rosmarinová p < 0,02 = rozdíl mezi kontrolou a vzorkem je statisticky významný s pravděpodobností p > 98 % p < 0,05 = rozdíl mezi kontrolou a vzorkem je statisticky významný s pravděpodobností p > 95 % nesig. = rozdíl mezi kontrolou a vzorkem je statisticky nevýznamný .

Kvasnicový zánět tlapky potkana byl vyvolán aplikací 0,1 ml 20% suspenze pivovarských kvasnic. Gel se aplikoval lokálně v množství 0,05 ml na dorsum tlapky, 3 h po vyvolání zánětu. Zánětlivá hyperalgesie na tlak (Randallova-Seittova metoda) byly měřeny 5 h (karagemnový zánět) a 6 h (kvasnicový zánět) po aplikaci testovaných látek.

Z tabulky 1 vyplývá, že směs sanguinarinu, chelerythrinu a kyseliny rosmarinové (č. 4) významně (p < 0,05, resp. 0,02) snižuje zánětlivou hyperalgesii v porovnání se stejnou směsí alkaloidů bez kyseliny rosmarinové (č. 2) nebo v porovnání s kyselinou rosmarinovou (č. 3), čímž se dostává na úroveň analgetika na bázi diclofenacu.

Claims (3)

NÁROKY NA OCHRANU

1. Analgetický prostředek s protizánětlivým a antiseptickým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje směs jednoho nebo více benzo/c/fenanthridinových alkaloidů, to jest chelerythrinu, sanguinarinu, chelirubinu, chelilutinu, sanguirubinu a sanguilutinu v množství od 0,001 do 2 % hmotnosti přípravku a kyseliny rosmarinové nebo rostlinného extraktu obsahujícího uvedenou kyselinu v množství od 0,5 do 5 % hmotnosti přípravku, ve fyziologicky neškodném vehikulu.

2. Analgetický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkaloid je v bazické formě nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelné soli.

3. Analgetický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina rosmarinová je v kyselé formě nebo ve formě soli s farmaceuticky akceptovatelným kovem.

Analgetický přípravek podle nároků laž 3, vyznačující se tím, že kromě benzo/c/fenanthridinových alkaloidů a kyseliny rosmarinové obsahuje farmaceuticky akceptovatelnou zinečnatnou sůl 0,2 až 3 hmotn. %, glycerol 2 až 10 hmotn. %, acesulfam K 0,01 až 0,05 hmotn. %, polidocanol 0,05 až 0,2 hmotn. %, ethanol 5 až 30 hmotn. %, kyselinu sorbovou 0,02 až 0,07 hmotn. %, karboxymethylcelulosu 0,1 až 5 hmotn. %, aromatické látky a chutová korigencia v citrátovém pufru o pH 4-6, popřípadě povrchově aktivní a abrazivní látky a leštidla.