CZ52494A3 - 2-DebenzoyI-2-acyltaxoIové deriváty, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

Abstract

2-Debenzoyl-2-acyltaxoIové deriváty, 2-debenzoyl-taxolo- vé deriváty a analogy tíchto sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená Ri alkylovou skupinu nebo substituovanou skupinu; Rž předstauje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík a c(O)R»; Ř3 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík, chránící skupiny, Rb a skupiny C(O)Rb; Rx je vybrán ze skupiny zahrnující vodík a C(O)Rc; přičemž R», Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, s tou podmínkou, že R* má jiný význam než fenyiová skupina a 3-hydroxyfe- nylová skupina. Do rozsahu řešení náleží rovněž způsob přípravy těchto sloučenin, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, které jsou použitelné k léčení rakoviny. Do rozsahu řešení rovněž náleží nové meziprodukty, kterých je možno použít pro přípravu výše uvedených sloučenin nebo pro přípravu dalších jiných sloučenin.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 2-debenzoyl-taxolových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, 2-debenzoyl-2acyltaxolových analogů odvozených od výše uvedených sloučenin, způsobu přípravy těchto látek, farmaceutického prostředku a použití uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky jsou známa proti nádorová léčiva na bázi taxolových sloučenin dále uvedeného strukturního vzorce (1), které mají vynikající klinickou účinnost proti nádorům na vaječníku a proti rakovinč prsu, přičemž bylo rovněž v předběžně prováděných studiích zjištěno, že projevují dobrou účinnost vůči ne-malobunččnému karcinomu plic, viz. Taxol : A Unique Antlneoplastlc Agent Wlth Significant ActivLty ln an Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms, Ann. Intern. Med., 111, 273-279 (1989), a “Phase II Trial of Taxol, an Active Drug in the Treatment of Metastatic Breast Cancer , J. Nati. Cancer Inst., 83, 1797-1805 (1991). Taxol byl poprvé izolován Vanim a kol., přičemž jeho struktura byla poprvé uvedena v Wani a Kol., Plant Anti-Tumor Agents. VI. The Isolation and Structure of Taxol. A novel Anti-Leukemic and Anti-Tumor Agent From Taxus Brevifolia” J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2325. Taxol byl zjištěn v kůře kmene tisu, Taxus bravifolia, a rovněž i v T. baccata a T. cuspidata. Všechny tyto odkazy slouží pouze jako odkazový materiál.

Velice důležité je zaměřit se na postup přípravy analogů taxolu, zejména z důvodu klinické účinnost taxolu a omezeným zdrojům této sloučeniny. Postup připravy analogů této sloučeniny by mohl vést k syntéze sloučenin s větší účinností než je účinnost taxolu (čímž se sníží potřeba tohoto léčiva), ke sloučeninám s vynikající biologickou dostupností nebo ke sloučeninám, které jsou snadněji synteticky přepravitelné než je postup přípravy taxolu, přičemž by bylo možno použít zdrojů, které jsou snadno k dispozici. Správnost a vhodnost tohoto přístupu je možno potvrdit na příkladu syntézy analogu taxolu, a sice taxoteru strukturního vzorce (2) , který se liší od taxolu pouze povahou N-acylového substituentu a nepřítomností

10-acetylové skupiny, neboť o tomto taxoteru se uvádí, že v některých případech je přibližně dvakrát aktivnější než taxol, viz. Chemical Studies of 10-deacetyl Baccatin III. Hemisynthesis of Taxol Derivatives, Tetrahedron, 42, 4451-4460 (1986), a Studies With RP56976 (taxotere) :

A Semi-Synthetic Analogue of Taxol J. Nati. Cancer Inst., 83, 2S8-291 (1991).

Podle dosavadního stavu techniky byly připraveny četné analogy taxolu, které jsou modifikovány na C-13 postranním řetězci, viz. patent Spojených států amerických č.

059 699. Mnoho z těchto derivátů, které mají modifikace na C-13 postranním řetězci, projevuje proti nádorovou účinnost, viz. například The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., 52, 1-34 (1991) a reference zde uváděné, *Synthesis and Evaluation of some water-soluble prodrugs and derlvatives of taxol with anti-tumor actívíty, J. Med., Chem. 35, 145-151 (1992), Biologically Active Taxol Analogues with Deleted Α-Ring Side Chain Substituents and Variable C-2’

Configurations, J. Med. Chem., 34, 1176-1184 (1991),

Relationships Between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, 992-998 (1991).

Mezi faktory, které přispívají k tomu, že v současné době je nedostatek taxolových derivátů v porovnání s významem, jaký tyto sloučeniny mají jako protinádorové látky, je možno zařadit : velký rozměr a složitost těchto sloučenin, přítomnost více reaktivních míst a přítomnost mnoha stereospecifických míst, což značně ztěžuje přípravu analogických sloučenin taxolu, dokonce i sloučenin, které jsou velmi blízkými analogy. Značný počet vedlejších reakčních mechanismů přicházejících při přípravě těchto analogů v úvahu, ke kterým může během této přípravy dojít i při provádění těch nejjednodušších reakcí, vede k nepředvídatelnosti nově prováděných reakcí.

I když taxol projevuje celkem příznivou antineoplastickou účinnost, existuje v tomto oboru potřeba vyvinutí sloučenin, které mají ještč vyšší antineoplastickou účinnost. Předpokládá se, že změnou určitých částí taxolovč strukxury by bylo možno připravit sloučeniny s lepší antineoplastickou účinností. Nicméně výše uvedené problémy vyskytující se při syntéze těchto nových analogických sloučenin taxolu až dosud zabraňovaly nebo přinejmenším zpomalovaly vývoj dalších derivátů taxolu, přičemž bylo až dosud připraveno pouze několik těchto analogických sloučenin, jako je například výše uváděný taxoter, které mají podobnou účinnost nebo větší účinnost než u taxolu. Vzhledem k tomu, ze se předpokládá, že tetracyklické taxanové jádro přispívá k antineoplastické účinnosti sloučenin, které toto jádro obsahují, je při přípravě nových derivátů taxolu a analogů taxolových sloučenin vhodné měnit substituenty v kruhu. Na základě těchto studií podle dosavadního stavu techniky se vyvozují závěry, že tyto deriváty budou projevovat antineoplastickou účinnost. Ovšem složitost taxolové molekuly a jeho analogů značně znesnadňuje výměnu určitých substituentů v molekule těchto sloučenin. Zejména je možno uvést, že až dosud bylo podle.......

dosavadního stavu techniky nemožné selektivně deacylovat taxolovou molekulu na poloze C-2 a takto připravit taxolové analogy modifikované na poloze C-2. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že zde existuje evidentní potřeba vyvinout postup přípravy debenzoylovaných taxolových analogů a obdobných sloučenin modifikovaných na poloze C-2, které projevují antineoplastickou účinnost, a meziproduktů tohoto procesu. Rovněž v tomto oboru vyvstává nutnost vyvinout postup přípravy těchto nových sloučenin, které by bylo možno vhodným způsobem použít k léčení rakoviny. Vzhledem k tomu, že taxol a taxolové analogy mají malou rozpustnost ve vodě, vyskytuje se v tomto oboru potřeba vyvinout takové taxolové analogy modifikované na poloze C-2, které mají lepší rozpustnost ve vodě, což usnadňuje podávání těchto látek pacientům trpících rakovinou.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří taxolové analogy, které maj i modifikovaný substituent na poloze C-2 této taxolové molekuly.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnčž náleží taxolové analogy, které projevují antineoplastickou účinnost.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnčž náleží taxolové analogy, které projevují lepší in vivo účinnost jestliže jsou použity jako protinádorové látky.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží taxolové analogy, které mají lepší rozpustnost ve vodč v porovnání s taxolem.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukty, které jsou vhodné k přípravě taxolových analogů, a které mají modifikované substituenty na poloze C-2. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží taxolové analogy, které mají modifikované substituenty na poloze C-2, a které jsou vhodné k léčení rakoviny.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsoby přípravy takto definovaných derivátů taxolu a taxolových analogů, které mají. modifikované substituenty na poloze C-2.

Konkrétně uvedeno podstatu uvedeného vynálezu tvoří

2-debenzoy l.taxolové analogy, 2-debenzoyl-2-acyltaxolové analogy, postup přípravy těchto nových sloučenin a meziprodukty, kterých je možno použít při těchto postupech přípravy.

Těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít k léčení pacientů trpících rakovinou nebo jako meziproduktů pro přípravu dalších sloučenin, kterých je možno použít ,k léčení rakoviny. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu připraví taxolové analogy, které mají lepší in vivo účinnost než taxol, přičemž se tyto taxolové analogy používají jako protinádorové látky. Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu se připraví taxolové analogy, které mají lepší rozpustnost ve vodě v porovnání s taxolem.

Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno zahrnout sloučeniny obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

R| alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík a C(O)R_a,

R2 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík, skupinu OH, oxochránící skupiny (jako je například triethylsilyloxyskupina), skupina OR^ a skupina OCÍOjR^,

R^ představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík, skupinu OH a skupinu OC(O)R_c, přičemž R_a, R^ a R_c jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, s tou podmínkou, že R_a má jiný význam než fenylová skupina a 3-hydroxyfenylová skupina, a

R4 představuje vodík nebo skupinu OH.

V alternativním provedení podle uvedeného vynálezu patří do rozsahu vynálezu výše uvedené sloučeniny, ve kterých znamená :

- 8 R2 skupinu OH nebo oxychránící skupinu,

R5 představuje atom vodíku nebo skupinu C(O)R_a, kde R_a je alkylová skupina nebo substituovaná arylová skupina,

R4 je skupina OH, a/nebo

R-£ představuje zbytek obecného vzorce II :

(II) ve kterém znamená :

Ar arylovou skupinu,

Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, alkoxyskupiny a arylové skupiny,

X znamená vodík nebo chránící skupinu, a

Y je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, chránící skupiny, alkyloylové skupiny, substituované alkyloyLové skupiny, substituované aryloylové skupiny a aryloylové skup í ny,

Mezi další výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce 5 :

O ve kterém znamená :

R zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík a skupiny C(O)R_a, ve kterých R_& znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, arylové skupiny a subsxixuované arylové skupiny, s podmínkou, že R_& má jiný význam než fenylovou skupinu a 3-hydroxyfenylovou skupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu paxří sloučeniny obecného vzorce III :

o ve kterém znamená :

Z skupinu C(O)OC(CH3)-j,

R-£ je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík a skupinu 0(0)00(013)3,

R2 je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík a skupinu C(O)R_a, ve které R_a znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny (jakq je například C^H^) a substituované arylové skupiny, a

R3 znamená chránící skupinu [jako je například triethylsilylová skupina nebo skupina 0(0)00(0113)3], nebo atom vodíku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které obsahují antineoplasticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny specifikované výše.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob léčení rakoviny, jehož podstata spočívá v tom, že se______ léčenému subjektu podává antineoplasticky účinné množství přinejmenším jedné ze sloučenin, které byly uvedeny a specifikovány výše.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy první sloučeniny obecného vzorce IV :

ve kterém znamená :

R| alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu,

R2 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík a C(O)R_a,

Rj představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík, chránící skupiny, R^ a C(O)Rb

R4 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík a skupinu C(O)R_c, přičemž R_&, R^ a R_c jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny.

s tou podmínkou, že R_a má jiný význam než fenylová skupina a 3-hydroxyfenylová skupina, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, ve kterém se nahradí část přítomná na poloze C-2 druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující taxol a analogické sloučeniny taxolu.

Například je možno uvést, že při aplikování tohoto postupu je možno postupovat tak, že touto druhou sloučeninou je sloučenina obecného vzorce V :

ve kterém znamená :

R5 alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu,

Rg představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík a C(O)Rj,

R7 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík, chránící skupiny, Rg a C(O)R_e,

Rg představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík a skupinu C(O)R_c, přičemž Rj, R_g a R_c jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a. substituované arylové skupiny,

- a tento postup dále zahrnuje stupeň, ve kterém se tato druhá sloučenina uvádí do reakce s hydroxidem lithným,

- přičemž tento postup dále zahrnuje reakci s acylačním činidlem, po kterém následuje stupeň, ve kterém se odstraňuje chránící skupina,

- kde tento stupeň, ve kterém se odstraňuje chránící skupina zahrnuje reakci s kyselinou mravenčí,

- a uvedené acylační činidlo obsahuje reakční činidlo vybrané ze skupiny zahrnující haiogenidy kyselin, β-laktamy, anhydridy a karboxylové kyseliny.

Podle dalšího provedení postupu podle uvedeného vynálezu má uvedená první sloučenina obecný vzorec 13 :

ve kterém znamená :

R zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny,

- přičemž v tomto postupu je uvedenou druhou sloučeninou taxo 1,

- a tento postup dále zahrnuje stupeň, ve kterém se do reakce uvádí di-t-buty1diuhličitan,

Druhá sloučenina se takto převede na sloučeninu obecného vzorce VI :

ve kterém znamená :

chránící skupinu, a

R představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, arylové skupiny a subsxixuované arylové skupiny.

Tenxo posXup dále zahrnuje sxupeň, ve kxerém se odsxraňuje chránící skupina, přičemž toto odsxraňování chránící skupiny se provádí ihned po sxupni přidávání acylačního činidla,

- přičemž uvedený sxupeň odsxraňování chránící skupiny zahrnuje přídavek kyseliny mravenčí.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy první sloučeniny obecného vzorce VI :

ve kxerém znamená :

chránící skupinu, a

R předsxavuje zbyxek zvolený ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, subsxixuované alkylové skupiny, arylové skupiny a subsxixuované arylové skupiny.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží analogické sloučeniny taxolu, ve kterých byla benzoylová skupina nahražena acylovou skupinou nebo skupinou C(O)R_a, ve které R_a je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aíkylové skupiny, substituované aíkylové skupiny, alkenylovč skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, s tou podmínkou, že R_a neznamená fenylovou skupinu nebo 3-hydroxyfenylovou skupinu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy taxolových analogů, které mají hydroxy-subst ituent nebo acyloxy-substituent jiné než jsou benzoyloxy skupina a 3-hydroxybenzoyloxyskupina, na poloze C-2 B-kruhu taxanového tetracyklického jádra, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v odstranění benzoylové části z uvedené polohy C-2 taxolového kogeneru, který má benzoyloxyskupi nu na uvedené poloze C-2.

V alternativním provedení výše uvedeného postupu mají taxolové analogy obecný vzorec I :

ve kterém znamená ;

R| alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík a C(O)R_a,

R2 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík, skupinu OH, oxochránící skupiny, skupina OR^, a skupina OC(O)Rj₃,

R-j představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík, skupinu OH a skupinu OC(O)R_c, přičemž R_a, R^ a R_c jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, s tou podmínkou, že R_a má jiný význam než fenylová skupina a 3-hydroxyfenylová skupina, a

R4 představuje vodík nebo skupinu OH.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží taxolové analogy, které obsahují substituované benzoyloxy substituenty na poloze C-2. Jako příklad těchto substituentů je možno uvést meta-substituovanč benzoylové skupiny, metaa para-substituované benzoylové skupiny a ortho-substituované benzoylové skupiny, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah uvedeného vynálezu nijak omezen. Do uvedeného rozsahu rovněž náleží analogy, ve kterých je fenylový kruh benzoylové části nahražen heterocyklickou částí. Jako příklad těchto sloučenin, které ovšem nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu, je možno uvést sloučeniny v dále uváděné tabulce č. I, viz. sloučeniny 13a, 13c-13t a 13y-13ee. Rovněž jsou v rozsahu uvedeného vynálezu uvedeny některé preparativní postupy, které rovněž nijak neomezují jeho rozsah.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití uvedených sloučenin při léčení rakoviny.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelnč zjištěno, že acylací hydroxylové skupiny na poloze C-2 taxolové analogické sloučeniny za pomoci

3,5-f 1 uorbenzoové kyseliny, po které následuje odstranění chránící skupiny z takto získané sloučeniny, se připraví sloučenina, která je přibližně 25 000-krát účinnější než je účinnost taxolu, pokud se týče antineoplastické účinnosti, což bylo prokázáno zkouškami na buněčné kultuře. Sloučeninu takto připravenou je možno znázornit obecným vzorcem VII :

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použít k léčení pacientů trpících rakovinou nebo jako meziproduktů pro přípravu sloučenin, které je možno použít k léčení rakoviny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu mají taxolové analogy lepší in vivo účinnost při použití jako protirakovinová činidla v porovnání s dosud známými sloučeninami nebo s meziprodukty. Podle dalšího výhodného provedeni podle uvedeného vynálezu máji tyto taxolové analogické sloučeniny lepší rozpustnost ve vodě v porovnání s taxolem.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou těmito sloučeninami taxolové sloučeniny nebo obdobné taxolové sloučeniny, které obsahují meta-substituovanou benzoy1oxyskupi nu na poloze C-2 B-kruhu tetracyk1 ického jádra. Ve výhodném provedení je možno mezi tyto meta-substituenty zařadit halogeny (jako je například chlor brom, fluor, jod), alkoxylové skupiny (jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, atd.), dvojatomovč skupiny (jako jsou například skupiny CN, NC, atd.), lineární trojatomové skupiny (jako jsou například skupiny Nj, NCO, atd.) a zbytky obsahující azidovou skupinu, přičemž ovšem rozsah vynálezu není na výčet těchto zbytků nijak omezen. Tato meta-substituovaná benzoyloxyskupina může kromě toho obsahovat ne-vodíkový para-substituent a/nebo ortho-substituenty.

Podle jalšího výhodného provedení patří do rozsahu uvedeného vynálezu sloučeniny obecného vzorce VIII :

v ve kterém znamená :

alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu,

R2 představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH, alkyloxyskupi nu, aryloxyskupinu, oxochránící skupiny (jako je například triethylsilyloxyskupina) a skupinu OC(O)R_a,

R3 představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího .vodík, skupinu OH a skupinu OC(O)R|j, kde R_a a R^ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny,

T, U, V, V a X jsou libovolné substituenty, s tou podmínkou, že T, U, V, V a X nejsou všechny atomy vodíku, a v případě, že T, U, V a V jsou atomy vodíku, potom X má jiný význam než skupina OH, a v případě, že T, U, V a X jsou atomy vodíku, potom V má jiný význam než skupina OH, a

R4 je vodík nebo skupina OH.

Podle dalšího výhodného provedení patří do rozsahu uvedeného vynálezu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém znamená :

Rj skupinu obecného vzorce IX :

YO ve kterém znamená :

Ar arylovou skupinu,

Z představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, alkoxyskupiny [jako je například skupina OCCCH^)^] a arylové skupiny (jako je například skupina C^Hj) , a

Y je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, chránící skupiny, alkyloylové skupiny a aryloylové skupiny, a

T, U, V, V a X jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogeny, alkoxylové skupiny, dvoj atomové skupiny a lineární troj atomové skupiny.

V alternativním provedení podle uvedeného vynálezu může být substituent X zvolen ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny.

Podle uvedeného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce X :

ve kterém znamenaj i :

T, U, V, V a X různé substituenty, s tou podmínkou, že T, U, V, V a X nejsou všechny atomy vodíku, a v případě, že T, U, V a V jsou atomy vodíku, potom X není skupina OH, a v případě, že T, U, V a X jsou atomy vodíku, potom V není skupina OH.

Podle dalšího alternativního výhodného provedení patří do rozsahu uvedeného vynálezu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém znamená :

X skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny, substituované alkylové skupiny, amidové skupiny, aminové skupiny, nitroskupiny a karboxylové skupiny, nebo

T, U, V, V a X představují všechny atomy fluoru.

Do rozsahu uvedeného vynálezu patří postupy léčení rakoviny, které spočívají v podání antineopI asticky účinného množství libovolné taxolové analogické sloučeniny, která byla uvedena výše.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy první sloučeniny obecného vzorce VIII :

(Vili)

V ve kterém znamená :

R| alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu,

R₂ představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH, alkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, oxochránící skupiny a skupinu OC(O)R_a,

R3 představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH a skupinu OC(O)Rg, kde R_& a Rg mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny,

R4 představuje vodík nebo skupinu OH, a

T, U, V, V a X jsou libovolné substituenty, s tou podmínkou, že T, U, V, V a X nejsou všechny atomy vodíku, a v případě, že T, U, V a V jsou atomy vodíku, potom X má jiný význam než skupina OH, a v případě, že T, U, V a X jsou atomy vodíku, potom V má jiný význam než skupina OH, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, ve kterém se benzoylov.á část na poloze C-2 druhé sloučeniny obecného vzorce XI :

ve kterém znamená :

R4 atom vodíku nebo skupinu OH,

R$ je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skup i na,

Rg je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH, alkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, oxychránící skupinu (jako je například triethylsilyloxyskupina) a skupinu OC(O)R_a, a

R^ je skupina zvolená ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH a .skupiny OC(O)Rg, ve kterých R_a a Rg mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny alkinylové skupiny a arylové skupiny, nahradí substituovanou benzoylovou částí, s tou podmínkou, že jestliže oba ortho-substituenty, para-substituent a jede meta-substituent na uvedené benzoylové části představují atom vodíku, potom druhý meta-substituent je jiný než vodík nebo skupina OH.

Alternativní výhodné provedení uvedeného postupu přípravy první sloučeniny, popsané výše, zahrnuje řešení, podle kterého :

R^ představuje skupinu obecného vzorce IX :

(IX) ve kterém znamená :

Ar arylovou skupinu,

Z představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alk.inylové skupiny, alkoxylové skupiny [jako je například skupina OCÍCHj)^] a arylovč skupiny (jako je například skupina CgH^), a

Y je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího vodík, chránící skupiny, alkyloylovč skupiny a aryloylové skupiny, dále podle kterého T, U, V a V představují atom vodíku a X je skupina vybraná ze-souboru zahrnujícího halogeny, dvojatomové skupiny a lineární trojatomové skupiny, a podle kterého Y v uvedené druhé sloučenině představuje triethylsilylovou skupinu a Rg znamená triethylsilyloxyskupinu,

- přičemž podle tohoto provedení se uvedená druhá sloučenina podrobí debenzoylaci reakcí ve směsi obsahující vodný roztok hydroxidu sodného, katalyzátor fázového přenosu a organické rozpouštědlo, přičemž se připraví sloučenina s hydroxylovou skupinou na poloze C-2,

- přičemž takto získaná sloučenina, která má hydroxylovou skupinu na poloze C-2, se uvede do reakce v následujícím stupni s meta-CgH^X-COOH.

Příklady provedení vynálezu

V následujícím budou blíže ilustrovány sloučeniny podle uvedeného vynálezu, jejich postup přípravy, meziprodukty a postup přípravy těchto meziproduktů.

Na přiložených výkresech jsou na obr. 1 až 6 ilustrovány postupy přípravy těchto zmiňovaných sloučenin.

Na obr. 1 je ilustrován reakční postup, pří kterém taxol reaguje s přebytkem di-terč.-butyldiuhličitaném v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), přičemž se připraví 2’,7-di(t-butoxykarbonyloxy)taxol , ’ , 7 ,N-tri(τ-butoxykarbonyloxy)taxol a 1,2 ’ , 7,N-tet ra(t-butoxykarbonyloxy)taxol.

Na obr. 2 je ilustrován reakční postup, při kterém se do reakce uvádí. 2’,7,N-tri(t-butoxykarbony1oxy)taxol s hydroxidem lithným LiOH, přičemž se připraví 2’ , 7 ,N-t ri(t-butoxykarbonyloxy)-2-debenzoyl taxol , načež po delším časovém intervalu je výsledkem této reakce rozštěpení D-kruhu taxanového skeletu.

Na obr. 3 je ilustrován reakční postup, při kterém se do reakce uvádí 2’,7,N-tri(t-butoxykarbonyloxy)2-debenzoyltaxol s acylačním činidlem, přičemž se získá 2 ’ , 7 ,N-tri(t-butoxykarbonyloxy)-2-debenzoyl-2-acyltaxol a potom následuje odstranění oxychránící skupiny působením kyseliny mravenčí za vzniku 2-debenzoyl-2-acyltaxolu.

Na obr. 4 je ilustrován reakční postup, podle kterého se do reakce uvede taxol s jedním ekvivalentem di-terč.-butyIdiuhliči tanu v přítomnosti

4-dimethy1aminopyridi nu, čímž se získá 2 ’ - t-butoxykarbonyloxy derivát tuxolu, přičemž potom následuje reakce s triethylsilylchloridem, čímž se získá 2 ’ -t-butoxykarbonyloxy-7-triethylsilyltaxol, a následuj e reakce s přebytkovým množstvím di-t-butyldiuhliči tanu za vzniku 2’,N-di-t-butoxykarbonyloxy-7-triethylsilyltaxolu.

Na obr. 5 je ilustrován reakční postup, podle kterého se do reakce uvede 2’,N-t-butoxykarbonyloxy-7(triethylsilyl)taxol s hydroxidem lithným, přičemž se získá 2’ ,N-d.i-t-butoxykarbonyloxy-2-debenzoy1-7(triethylsilyl)taxol, načež následuje reakce s acylačnim činidlem a následné odstraněni chránící skupiny kyselinou mravenčí za vzniku 2-debenzoyl-2-acyl-taxolu.

Na obr. 6 je ilustrován reakční postup, podle kterého se do reakce uvádí taxol s triethylsilylchloridem v přítomnosti imidazolu, přičemž se připraví

2’ , 7-(triethylsilyl)taxol, načež následuje reakce s hydroxidem sodným za podmínek fázového přenosu, čímž se připraví 2-debenzoyl-2’,7-(triethylsilyl)taxol, a potom následuje reakce s karboxylovou kyselinou za vzniku

2-debenzoy1-2 ’ , 7 -1 ri ethy.ls.ily l.-acy 1 taxol u .

Pokud nebude výslovně v kontextu tohoto popisu uvedeno nebo jinak poznamenáno, potom použité termíny mají stejný význam jako je běžně používáno v oboru organické chemie, přičemž definice zde uvedené a použité odpovídají standardním pravidlům, jako je například uvedeno v Grant & Hackh’s Chemical Dictionary, 5th edition,

McGraw-ΗίΓΙ, 1987; Streitwieser a kol., Introduction to Organic Chemistry, 2nd edition, Macmillan, 1981; a March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, Wiley, 1985, čímž není rento výčet nijak omezován.

Termínem alkylová skupina se v tomto popisu míní uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

V některých výhodných provedeních se tímto termínem míní nižší, aíkylové skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku v hlavním řetězci a celkově až 10 atomů uhlíku, přičemž uvedenou nižší alkylovou skupinou se míní zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž tímto není jejich výčet nijak omezen.

Do rozsahu termínu substituovaná alkylová skupina je možno zařadit výše uvedené aíkylové skupiny, které mají jako substituenty atomy halogenů (jako je například chlor, brom), nitroskupinu, sulfátovou skupinu, sulfonyloxyskupinu, karboxyskupinu, karboxylátovou skupinu, fosfátovou skupinu [jako je například OP(O)(OH)2> OP(0)(OR)(OH)] , karbo-nižší alkoxyskupinu (jako je například karbomethoxyskupina, karboethoxyskupina) , aminovou skupinu, mono- a di-nižši alkylaminovou skupinu (jako je například methylaminová skupina, dimethylaminová skupina, karboxamidová skupina, sulfonamidová skupina, diethylaminová skupina, methylethylaminová skupina), amid-nižší alkoxyskupinu (jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina) , nižší alkanoyloxyskupinu (jako je například acetoxyskupina), alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu.

aryloxyskupinu a kombinace těchto skupin (jako jsou například alkylbenzensulfonátové skupiny), přičemž tímto není rozsah uvedeného termínu nijak omezen.

Výše použitý termín aryl má všeobecné známý význam v oboru organické chemie, přičemž tímto termínem aryl se rovněž míní heterocyklickč aryly. Substituované arylové zbytky mají stejné substituenty jako je uvedeno výše v případě substituovaných alkylových skupin, přičemž do rozsahu tohoto termínu rovněž náleží arylové zbytky, které mají nižší alkylové substituenty, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupina, atd., přičemž tímto není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen.

Výše uvedeným termínem libovolný substituent se v rámci uvedeného vynálezu míní pouze takové substituenty, které jsou schopné vazby na polohu C-2 taxanovčho tetracyklického jádra, přičemž tento substituent zároveň není nekompatibilní se zbytkem taxolové analogické struktury (to znamená, že není tento substituent příliš veliký, aby byla vyloučena jeho vazba na polohu C-2, nebo že není příliš reaktivní, aby to vedlo k rychlému rozkladu struktury taxolu nebo taxolové analogické sloučeniny).

Výše uvedeným termínem analogická sloučenina taxolu nebo analog taxolu se míní sloučeniny, které obsahují taxanové tetracyklické jádro a acetylovou skupinu na poloze C-4.

V rámci uvedeného vynálezu je možno chránící skupiny použít ke chránění hydroxylových skupin nebo NH skupiny amidové skupiny.

Uvedený vynález se týká odstraňování benzoylové skupiny přítomné v molekule taxolu a taxolových derivátech na poloze C-2, čímž se připraví 2-debenzoylové taxolové analogy. Tyto 2-debenzoylové taxolové analogy je možno znovu acylovat acylačními činidly, čímž se připraví

2-debenzoyl-2-acylové taxolové analogy.

Na přiloženém reakčním schématu na obr. 1 je ilustrován postup zpracování taxolu (1) přebytkovým množstvím di-terc.-butyldiuhličitanu (BOC2O) v přítomnosti

4-dimethylaminopyridinu (DMAP), čímž se převede tato sloučenina v průběhu pěti dní na směs obsahující 2’,7-di(t-BOC)taxol (sloučenina 6), 2’,7’,N-tri(t-BOC)7 taxol (sloučenina 7) a 1,2’,7,N-tetra(t-B0C)taxol (sloučenina 8), přičemž v těchto sloučeninách t-BOC znamená terč. butoxykarbonylovou skupinu.

Sloučeninu 8 je možno isolovat po opatrném zpracování, při kterém se nepoužívá acidických podmínek, ovšem nej vhodnějš í je převeden í této sloučeniny na tri(t-BOC)taxol (sloučenina 7) za použití mírných kyselých podmínek při tomto zpracovávání. Při použití tohoto postupu je možno tento tri(t-BOC)taxol (sloučenina 7) získat s výtěžkem 41 % a di (t-BOC)taxol (sloučenina 6) s výtěžkem 32 %, takže kombinovaný výtěžek je 73 %.

Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že zpracováním taxolových analogů, ve kterých byly polohy C-2’ a C-7 chráněny t-BOC skupinami, hydroxidem lithným se dosáhne selektivní hydrolýzy na poloze C-2. Například je možno uvést, že podle reakčního schématu zobrazeného na obr. 2 se zpracováním

2’,7,N-tri(t-BOC)taxolu hydroxidem lithným tato sloučenina převede na 2’ ,7,N-tri(t-BOC)-2-debenzoy 1 taxol (sloučenina 9) :

Při provádění tohoto postupu se 2-debenzoyLová skupina rozštěpí, ovšem t-BOC skupiny se nerozštěpí a nerozštěpí se ani žádné jiné esterové funkční skupiny. Jestliže se reakce s hydroxidem lithným provádí po delší časový interval, potom dojde ke konverzi sloučeniny 9 na přesmyknucý produkt 10, přičemž až dosud nebylo možno získat sloučeninu 9 bez určitého podílu sloučeniny 10.

Konverzi 2’ ,7 , N-tri-(t-BOC)-2-debenzoyltaxolu (sloučenina 9) na 2-debenzoyltaxol nebylo až dosud podle dosavadního stavu techniky možno provést běžně používanými t-BOC štěpícími činidly, neboť současné s odstraněním chránící skupiny došlo k přesmyku za vzniku isotaxolu 11 :

Na reakčním schématu na obr. 3 je ilustrován na příkladném provedení, které nijak neomezuje rozsah tohoto vynálezu, postup přípravy 2-debenzoyl-2-acyltaxolových sloučenin opětnou acylací debenzoylovčho derivátu (sloučenina 9) požadovanou acylovou skupinou, čímž se získá chráněný derivát 12. Odstraněním chránící skupiny z tohoto derivátu 12 za pomoci 99 %-ní kyseliny mravenčí se získá taxolovy analog 13 :

Podstata druhého postupu přípravy 2-debenzoyl-2acyltaxolovýeh sloučenin spočívá v selektivním chránění polohy C-7 chránící skupinou, jako je například triethylsilylová skupina. Výhodná provedení tohoto druhého postupu syntézy C-2 analogů taxolu jsou ilustrována pomocí reakčních schématu na obr. 4 a 5. Taxol se nejprve převede na svůj 2’-t-B0C derivát (sloučenina 14) a tato sloučenina se potom zpracuje triethylsilylchloridem, čímž se získá 2 ’-t-BOC,7-triethylsilylový derivát 15. Nakonec se tato sloučenina 15 zpracuje znovu di-t-buty1diuh1 iči taném, čímž se připraví N-t-BOC,2’-t-BOC,7-triethylsilylový derivát (sloučenina 16).

Tento taxolový derivát 16 je možno potom podrobit debenzoylaci postupem, který již byl dříve popsán, čímž se získá 2-debenzoylový analog (sloučenina 17). Opčtnou acylací sloučeniny 17 za pomoci požadované acylovč skupiny se potom získá acylový derivát 18, ve kterém C(O)R představuje libovolnou požadovanou acylovou skupinu. Odstraněním chránící skupiny z této sloučeniny 18 za pomoci 99 %-ní kyseliny mravenčí se získá 2-debenzoyl-2-acyltaxolový derivát 13. Jedním z příkladů tohoto syntetického postupu je převedení sloučeniny 17 zpět na taxol benzoylací této sloučeniny za vzniku uvedeného benzoylového derivátu 16 a odstraněním chránící skupiny z této sloučeniny za vzniku taxolu. Reakcí sloučeniny 17 s 3-(3-trifluormethyl)3H-diazirin-3-yl-fenoxyoctovou kyselinou se získá ’ ,N-di(t-BOC)-7-(triethylsilyl-2-debenzoyl-2(3-(3trifluormethyl)-3H-diazirin-3-yl)fenoxyacetyltaxol, přičemž tuto sloučeninu je možno v následující fázi podrobit odstranění chránící skupiny za vzniku dále uvedené sloučeniny obecného vzorce XII :

Ve zvláště výhodném provedení postupu přípravy 2-debenzoyl-2-acyltaxolových analogů se substituent na poloze C-2 převede z acylové skupiny na hydroxyskupinu bazickou katalyzovanou hydrolýzou za podmínek fázového přenosu. Toto provedení výhodného postupu přípravy 2-debenzoyl-2-acyltaxolových analogů je ilustrováno na reakčním schématu na obr. 6. Převedení taxolu 1 na 2’,7-di(triethylsilyl)ový derivát 21 této sloučeniny probíhá hladce a s dobrým výtěžkem, přičemž se taxol zpracovává triethylsilylchloridem a imidazolem v DMF. Klíčovou reakcí v tomto reakčním postupu je tedy hydrolýza sloučeniny 21 za podmínek fázového přenosu vodným roztokem hydroxidu sodného. Při této reakci se převede sloučenina 21 na

7-di(triethylsilyl)-2-debenzoyltaxol (sloučenina 22). Acylací této sloučeniny 22 vhodnou benzoovou kyselinou nebo substituovanou benzoovou kyselinou nebo jinou karboxylovou kyselinou se získá chráněný 2-dehenzoyl-2-acy1 taxo Iový analog 23, ze kterého je potom možno snadno odstranit chránící skupinu za vzniku 2-debenzoyl-2-acyltaxolu (sloučenina 13).

Acylace sloučeniny 22 za pomoci různých aromatických karboxy1ových kyselin v přítomnosti dicyk1ohexy1karbodi imidu a 4-py rrol idinpyridinu vede k přípravě různých

2-debenzoyl-2-acyltaxolových sloučenin 13. V dále uvedené tabulce č. 1 jsou uvedeny hodnoty účinnosti několika těchto 2-debenzoyl-2-acyltaxolových sloučenin, přičemž tyto hodnoty byly stanoveny pomocí testů na buněčných kulturách, při kterých bylo použito lymfocytových leukemických buněk P-388, a tyto hodnoty byly porovnány s účinností taxolu.

Sloučeniny, které vykazovaly hodnoty (taxo I) menší než 1 byly účinnější než taxol při provádění těchto testů. Další podrobnosti týkající se tohoto testu na buněčných kulturách je možno nalézt v Abbott, B.J. Protocol 14 of Instruction 275, National Cancer Institute, National /nstitutes of Health, January 24, 1978.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že sloučeniny, které postrádají benzoylovou skupinu, jako jsou například sloučeniny 13b, jsou méně účinné nebo přibližné stejně účinné jako taxol. Zejména jsou podle uvedeného vynálezu významné sloučeniny obsahující ortho-substituovanou benzoylovou skupinu, jako jsou například sloučeniny 13o, přičemž u těchto sloučenin bylo zjištěno, že mají vyšší biologickou účinnost v porovnání s taxolem. Zejména důležité je podle uvedeného vynálezu zjištění, že sloučeniny s meta-substituovanou benzoylovou skupinou mají mnohem větší biologickou účinnost než taxol (to znamená sloučeniny 13c,

13d, 13f ) . Například je možno uvést, že

2-debenzoyl-(m-azidobenzoy1)taxol (to znamená sloučenina 13f) projevuje účinnost vůči P-388 leukémii in vitro 500-krát větší než je tomu u taxolu. Současné provedené výzkumy týkající se použití těchto sloučenin rovnčž prokázaly, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu s fluorem substituovanými, benzoylovými skupinami mají zejména vysokou biologickou účinnost. Například je možno uvést, že 2-debenzoyl-2-(3,5-difluorbenzoyl)taxol (to znamená sloučenina 13t) projevuje účinnost vůči P-388 leukémii in vitro, která je 25 000-krát větší než je tomu u taxolu. Tyto sloučeniny uvedené v souvisící patentové přihlášce Spojených států amerických představují takto velíce slibné látky pro použití jako protirakovinová léčiva, jestliže se podávají v antineoplasticky účinném množství pacientům trpícím rakovinou.

Kromě přípravy nových 2-debenzoyltaxolových a 2-débenzoyl-2-(acyl)taxolových sloučenin patří do rozsahu uvedeného vynálezu další výhodná provedení zahrnující obdobné a příbuzné sloučeniny těchto 2-debenzoyltaxolových a 2-debenzoyl-2-(acyl)taxolových sloučenin, ve kterých byly provedeny růzpými modifikacemi změny ve struktuře taxolu, jako je například změna substituentů na C-l poloze, C-7 poloze, C-10 poloze a/nebo na C-13 poloze postranního řetězce, přičemž tímto konkrétním uvedením možných obdobných sloučenin a variací na uvedených polohách není rozsah vynálezu nijak omezen.

Mezi zejména výhodné modifikace těchto sloučenin, kterými ovšem není rozsah tohoto vynálezu nijak omezen patří takové 2-debenzoyl-2-(meta-substituovaný benzoyl)taxolové sloučeniny a sloučeniny obdobné taxolu, které mají lepší rozpustnost ve vodě nebo stabilitu. Tyto ve vodě rozpustné deriváty je možno připravit postupy, které jsou uvedeny v patentech Spojených států amerických ě. 5 059 699 a 4 942 184, přičemž tímto není rozsah vynálezu nijak omezen, a skupiny pomocí kterých je možno dosáhnout zvýšení rozpustnosti, které jsou popisovány v těchto patentech, je možno připojit na sloučeniny podle uvedeného vynálezu za účelem zvýšení jejich rozpustnosti podobným způsobem jako je uvedeno v těchto patentech.

Podle dosavadního stavu techniky je velmi dobře známo, že hydroxylovou skupinu na uhlíku C-7 v taxolu a baccatinu III je možno snadno epimerizovat, přičemž tato epimerizace má malý vliv na biologickou účinnost, viz. například The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., 52,

1-34 (1991). V této souvislosti je třeba poznamenat, že do rozsahu uvedeného vynálezu náleží jak jednotlivé enantiomery na uhlíku C-7 tak současně i oba tyto enantiomery odvozené od sloučenin podle vynálezu. Nicméně přichází velmi často v úvahu výhodně zabránit epimerizaci na C-7 hydroxylové skupině, přičemž v následujících příkladech konkrétního provedení se této epimerizaci zabraňuje chráněním C-7 hydroxylové skupiny předtím, než se taxolová sloučenina nebo její analog vystaví působení podmínek, které katalyzují epimer i zaci.

Kromě acylací a konverze acyloxyskupiny na hydroxyskupinu na poloze C-7 a C-10, jejichž některá provedení jsou jako příklady uváděné v literatuře podle dosavadního stavu techniky, náleží do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž odstraňování oxyskupiny nebo oxyskupin z polohy C-l, C-7 a/nebo C-10. Některá výhodná provedení těchto postupů odstraňování uvedených skupin bude popsáno v dalším textu.

Podle uvedeného vynálezu je možno 10-deacetoxytaxol připravit zpracováním 7-(triethylsilyl)-10deacetylbaccati nu-111 se sirouhlíkem, methyljod idem a hydridem sodným, přičemž se připraví lO-(methylxanthyl)ový derivát. Zpracováním tohoto derivátu tributylcínhydridem (TBTH) a azobisisobutyronitri 1em (AIBN) se připrav í 7 - (t r i e thy 1 s il y 1 )-10-deacetoxybacca t i η-III, který je možno ester.if i kovat taxolovým postranním řetězcem, jak bylo předtím uvedeno, viz. článek Highly efficient, practícal approach to natural taxol, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917-5919. Zpracováním tohoto 10-deacetoxytaxolu stejným způsobem jako to bylo uvedeno u taxolu se potom převede tato sloučenina na uvedené 10-deacetoxy-2debenzoyl-2-acyltaxolové analogy.

Dále je možno 7-deoxytaxol připravit zpracováním 2’-triethylsilyltaxolu hydridem sodným, sirouhlíkem a methy1jod idem , přičemž se tímto způsobem připraví 7-(methyIxanthyl)ový derivát, který je možno potom deoxygenovat TBTH a AIBN, čímž se získá 2*-(triethylsilyl)7-desoxytaxol. Tato sloučenina se potom převede na 2-debenzoyl-2-acylový derivát stejným způsobem jako to bylo uvedeno předtím pro taxol.

Předpokládá se, že 1-deoxytaxol je možno připravit zpracováním 27-di(triethylsilyl)taxolu s 2 N hydroxidem sodným NaOH v přítomnosti sirouhlíku, methyljodidu, benzenu a katalyzátoru pro přenos fází, čímž se získá

1-(methylxanthyl)-2-debenzoylový derivát. Acylací se vhodnou substituovanou benzoovou kyselinou se potom připraví odpovídající 2-aroylový derivát, který je možno potom redukovat na 1-deoxy-deri vát za pomoci TBTII a ΛΙΒΝ. Odstraněním chránící skupiny z 2’-polohy a 7-polohy se získá l-desoxy-2-debenzoyl-2-aroyl taxol ový derivát.

Kromě možnosti provádět různé zmčny na C-2 poloze je možno rovněž tuto C-2 polohu převést na methylenovou skupinu. Například je možno uvést, že 1-debenzoy 1.-2deoxytaxol je možno připravit zpracováním 2’,7-di(triethylsilyl)taxolu s hydridem sodným, sirouhlíkem a methyl jod idem na l-debenzoyl-2-(methyl xanthyl)-2’ ,7di-(triethylsilyl)taxol, přičemž béhem této reakce se benzoylová skupina převede z C-2 polohy na C-l polohu. Deoxygenací za pomoci AIBN a TBTH, po které následuje odstranění 2’,7-TES skupin se získá 1-debenzoyl-2deoxytaxol.

Použité metody a materiály

Konkrétní reakční postupy, látky a meziprodukty podle vynálezu jsou popsány detailnějším způsobem v následujících příkladech provedení, které nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Určité metody použité při tomto popisu jsou obecně známé, příče,mž jsou uvedeny například v Journal of Organic Chemistry, 51, str. 797-802 (1986). Hodnoty týkající se hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením byly získány pomocí hmotového spektrometru VG 7070 E-HF. Všechny technické a odborné termíny použité v tomto textu mají stejný význam jako je běžně používáno odborníky pracujícími v daném oboru. Při praktickém provádění postupu podle vynálezu nebo pro testování sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít i jiných metod a materiálů podobných nebo obdobných tčm, které jsou uvedeny v tomto textu a příkladech provedení.

Příklady

Postup přípravy 2’,7,N-tri(t-BOC)taxolu (sloučenina 7).

Podle tohoto provedení byly taxol (v množství 25 miligramů, což představuje 0,0293 molu) a acetonitril (v množství 1,5 mililitru, čerstvé usušený a destilovaný přes hydrid vápenatý) vloženy do nádoby s kulatým dnem o objemu 25 mililitrů, která byla předběžné vysušena nad plamenem, přičemž tento přídavek byl proveden pod atmosférou argonu. K takto připravenému roztoku bylo potom přidáno

84,9 miligramu (což představuje 0,389 mmolu) di-terc.butyldiuhličitanu v 1,00 mililitru suchého acetonitrilu, což bylo opět provedeno pod atmosférou argonu. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu 5 minut, byl přidán DMAP (v množství 4,8 miligramu). Tato reakční směs, ve které se změnilo zabarvení ze světle žluté na oranžovou, byla potom promíchávána po dobu pěti dni, přičemž po dvou dnech a po čtyřech dnech po iniciaci uvedené reakce bylo přidáno 85 miligramů di-terc.-butyldiuhličitanu v 0,5 mililitru suchého acetonitrilu, načež následoval přídavek 4,8 miligramu DMAP. Takto připravená reakční směs byla potom zpracována tak, že byla zředěna ethylesterem kyseliny octové, po kterém následovalo odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku. Takto získaný oranžový zbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a potom byl tento podíl promyt zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, po kterém následovalo rychlé promytí solankou a usušení síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Takto získaný produkt byl přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě (PTLC) (Analtech, 500 mm SÍO2) , čímž byly získány dva hlavní pásy s hodnotami Rf 0,27 a 0,23. Pás s hodnotou Rf 0,27 byl oddělen a eluován acetonem, čímž byla získána po odpaření titulní sloučenina (v množství 11,1 miligramu, což představuje výtěžek 33 %) . Teplota tání této sloučeniny byla v rozmezí 188 - 192 C. Eluováním tohoto pásu při R.£ = 0,30 byl získán 2’,7-di(BOC)taxol (v množství 10,1 miligramu, což je výtěžek 33 %) .

Hodnoty NMR jsou uvedeny v následující tabulce č. 2.

Na hmotovém spektrometru, MS, byla naměřena hodnota m/z 1053 (MH+).

Převedení 2’,7,N-1ri-(t-BOC)-2-debenzoy1taxolu (sloučenina 9) na 2 ’ , 7, N-t.ri-(ΐ-BOC) taxol (sloučenina 7).

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 2’, 7-N-tri(t-BOC)-2-debenzoyltaxol (sloučenina 9) (v množství 7 miligramů, což představuje 0,007 mmolu), kyselinu benzoovou (v množství 24 miligramů, což představuje 0,198 mmolu) a dicyk1ohexylkarbodi imid, DCC (v množství 41 miligramů, což představuje 0,198 mmolu) v 50 mililitrech suchého toluenu, promíchávána pod atmosférou argonu a potom byl přidán 4-pyrrolidinpyridin jako katalyzátor. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti (t. zn. 24 *C) po dobu přes noc a potom byla zředěna ethylesterem kyseliny octové. Takto získaný zbytek byl potom zf i.ltrován a filtrát byl přečištěn metodou PTLC (Analtěch 500 gm; eluční činidlo hexan a ethylester kyseliny octové v poměru 1:1), čímž byl získán 2’,7,N-tri-(t-BOC)-taxol (sloučenina 7).

Výtěžek : 4,5 gramu (což je 58 %) .

Postup přípravy 27, N-tri(t-BOC)-2-debenzoyltaxolu (sloučenina 9).

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu 27-N-tri(t-BOC)taxol (v množství 34,5 miligramu, což představuje 0,034 mmolu) ve 2,5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) přidáno 0,4 mililitru 0,1 N roztoku hydroxidu lithného při teplotě 0 ’C, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem. Po dokončení tohoto přídavku (což trvalo asi 5 minut) byla ledová lázeň odstraněna a reakčni směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Metodou TLC byla zjištěna konverze výchozí látky na dva nové produkty (R^ = 0,28 a 0,19 za použití hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1), přičemž kromě toho byl zjištěn nezreagovaný výchozí materiál. Tato reakčni směs byla potom zředěna 10 mililitry diethyletheru, potom byla promyta solankou a usušena síranem sodným. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno na rotačním odpařováku, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn metodou preparativní TLC (Analtech, 500 pm, SÍO2, jako eluční činidlo hexan a ethylacetát v poměru 1 : 1) , čímž byl. získán 2’ ,7,N-tr.i(t-B0C)-2-debenzoy l taxol <R_f = 0,19).

Výtěžek : 8,7 miligramu, což je 24,2 %.

Hodnoty *H NMR jsou uvedeny v tabulce č. 2.

Převedení 2’,7,Ν-tri-(t-BOC)taxolu (sloučenina 7) na taxol.

Podle tohoto postupu byl k roztoku obsahuj ícímu 50 %-ní kyselinu mravenčí v suchém methylenchloridu (200 μΐ 99 %-ní kyseliny mravenčí + 200 μΐ suchého methylenchloridu) přidán 2’,7,N-tri(t-BOC)taxol (v množství 10 miligramů), přičemž takto připravená reakčni směs byla promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Přebytečná kyselina mravenčí byla odstraněna odpařováním za použití vakuového čerpadla a reakční směs byla potom zředéna ethylacetátem, načež bylo provedeno promytí 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^, vodou a solankou, potom sušení a odpaření. Přečištěním tohoto surového produktu metodou PTLC (Analtech 500 mm; jako elučního činidla použito hexanu a ethylacetátu v poméru 1 : 1) byl získán požadovaný taxol.

Výtěžek : 3 miligramy, což je 38,5 %.

Produkt byl identický se skutečným taxolem.

Postup přípravy 27, N-tri(t-BOC)-2-debenzoylisotaxol u (sloučenina 10) .

Jestliže se postup přípravy sloučeniny 9 tak jak je uveden v předchozí části ponechá probíhat po delší časový interval, potom se podíl s hodnotou Rf 0,28 stane hlavním produktem. Po 3 hodinách reakce je možno izolovat 4,2 miligramu této látky z 10,5 miligramu výchozího materiálu (což představuje výtěžek 56,7 %) .

Teplota tání : 158 - 160 *C.

Hodnoty protonové NMR jsou uvedeny v následující tabulce č. 2.

Postup přípravy 2-debenzoylisotaxolu (sloučenina 11).

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 2’, 7 , N-tri (t-BOC)-2-debenzoylisotaxolu (sloučenina 10) (v množství 14 miligramů, což odpovídá 0,0133 mmolu) a 0,5 mililitru 99 %-ní kyseliny mravenčí promíchávána při teplotě místnosti v nádobě s kulatým dnem o objemu 5 mililitrů po dobu 90 minut, přičemž toto promíchávání probíhalo pod atmosférou argonu. Přebytkový podíl kyseliny mravenčí byl potom odstraněn za sníženého tlaku. Takto vzniklý zbytek byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octové (v množství 10 mililitrů), promyt rychle 0,05 N vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO-j a solankou, potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Tento surový produkt byl potom přečištěn metodou PTLC (jako elučního činidla bylo použito hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1). Nižší pás Rf s hodnotou 0,1 byl oddělen a eluován několikrát acetonem. Po odstranění rozpouštědla byl získán 2-debenzoylisotaxol (sloučenina 11).

Výtěžek : 3,8 miligramů (což je 34 %) .

NMR-hodnoty jsou uvedeny v tabulce č. 2.

MS byly zjištěny hodnoty m/z 772 (MNa+), 750 (MH+) .

Postup přípravy 2’-(t-BOC)taxol u (sloučeni na 14).

Podle tohoto provedení byly taxol (v množství 85,3 miligramu, což představuje 0,1 mmolu) a acetonitril (v množství 2 mililitry; čerstvě usušená látka oddesti 1 ováná přes hydrid vápenatý) přidány do nádoby s kulatým dnem o objemu 25 mililitrů, která byla vysušena plamenem, přičemž přídavek byl proveden pod atmosférou argonu. K tomuto roztoku o teplotě 0 ’C bylo potom přidáno 21,8 miligramu (což představuje 0,1 mmolu) di-terč.-butyldi uhličitanu ve 2,00 mililitrech suchého acetonitrilu, což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Tato reakčni směs byla promíchávána po dobu 5 minut, přičemž potom byl přidán při teplotě 0 *C DMAP (v množství 5 miligramů). Takto získaná reakčni směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom byla zpracována zředěním ethylesterem kyseliny octové, přičemž potom následovalo odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku. Tímto způsobem byl získán světle žlutý zbytek, který byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a promyt zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež následovalo rychlé promytí chladným 0,05 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO-j. Tento organický roztok byl potom promyt solankou, usušen síranem sodným a odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina 14.

Výtěžek : 95 miligramů (což je 99,6 %) .

Rf (hexan : ethylacetát v poměru 1 : 1) 0,36.

Hodnoty NMR jsou uvedeny v tabulce č. 3.

Postup přípravy 2’-(t-BOC)-7-(triethylsilyl)taxolu (sloučenina 15).

Podle tohoto provedení byl k promíchávánému roztoku obsahujícími 2(t-BOC)taxol (v množství 95,3 miligramu, což představuje 0,1 mmolu) ve 2 mililitrech suchého dimethylformamidu DMF přidán pomalým způsobem imidazol (v množství 34 miligramů, což představuje 5 mmolů), načež následoval přídavek triethylsilylchloridu (v množství 83,9 mililitru, což představuje 0,5 mmolu) při teplotě 0 ’C, což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místností a potom byla tato reakční směs zpracována zředěním ethylesterem kyseliny octové, načež následovalo několikanásobné promytí organické vrstvy vodou a solankou a potom sušení tohoto podílu síranem sodným. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno, čímž byla získána čistá sloučenina 15.

Výtěžek : 94,9 miligramu (což je 89 %) .

Rf (hexan : ethylacetát v poměru 1 : 1) 0,66.

Hodnoty ^H NMR jsou uvedeny v tabulce č. 3.

Postup přípravy 2’,N-di(t-BOC)-7-(triethy1si 1y1)taxolu (sloučenina 16).

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu 2’-(t-BOC)-7-(triethylsilyl) taxol (v množství 92,5 miligramu, což představuje 0,09 mmolu) ve 0,5 mililitru suchého acetonitrilu pod atmosférou argonu přidán di-t-butyldiuhličitan (v množství 377,6 miligramu, což představuje 20 mmol.ů) v 0,5 mililitru CHjCN. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti, načež byl přidán DMAP (v množství 8 miligramů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom byla zpracována zředěním ethylesterem kyseliny octové, přičemž potom následovalo odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku. Takto získaný zbytek byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octové a promyt chladným zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, chladným 0,05 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^, vodou a solankou, načež byl tento podíl, usušen síranem sodným. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno, čímž byl získán surový produkt, který byl potom přečištěn vedením přes malou kolonu naplněnou silikagelem, čímž byla získána čistá sloučenina 16.

Výtěžek : 89 miligramu (což je 88 %) .

Rf (hexan ; ethylacetát v poměru 1 : 1) 0,55.

Hodnoty ⁷H NMR jsou uvedeny v tabulce č. 3.

Postup přípravy 2’,N-di(t-BOC)-7-(triethylsilyl)-2debenzoyltaxolu (sloučenina 17) .

Podle tohoto postupu bylo k promíchávanému roztoku obsahuj i čímu 2 ’ , N- (di - t-BOC) -7 - (triethylsilyl) taxol (v množství 45 miligramů, což představuje 0,038 mmolu) ve

4,5 mililitru tetrahydrofuranu THF přidáno 0,45 mililitru 0,1 N roztoku hydroxidu lithného. Takto připravená reakční směs byla udržována při teplotě 0 C na ledové lázni během přidávání a slučování jednotlivých složek. Po dokončení přídavku byla ledová lázeň odstraněna a připravený roztok byl potom promícháván po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Metodou TLC byla zjištěna přítomnost dvou nových skvrn při nižších hodnotách současně s výchozím materiálem. Reakční směs byla potom zpracována zředěním etherem a promytím solankou. Vrstva solanky byla potom promyta čerstvým etherem a spojený podíl organických vrstev byl potom usušen síranem sodným a odpařen. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn metodou PTLC (Analtech, 500 pm, jako elučního činidla použito směsi hexanu a EtOAc v poměru 1 : 1). Pomalu se pohybující pás byl potom oddělen a extrahován, čímž byl získán debenzoylový produkt, neboli sloučenina 17 (v množství 15,3 miligramu, což je výtěžek 38 %). Pás odpovídající výchozímu materiálu byl potom rovněž zpracován (výtěžek 23,3 miligramu).

Rf (hexan : ethylacetát v poměru 2 : 1) 0,21.

Hodnoty ^H NMR jsou uvedeny v následující, tabulce č. 3.

Při měření MS byla zjištěna hodnota m/z 1064 (MH+, 100 %) .

Postup přípravy 2’,N-di(t-BOC)-7-(triethylsi 1yl)taxolu (sloučenina 16) z 2N-di(t-BOC)-7-(triethy1silyl)-2debenzoyltaxolu (sloučenina 17) .

Podle tohoto postupu byl vzorek obsahující 2’ ,N-di(t-BOC)-7-(triethylsilyl)-2-debenzoyltaxol (v množství 2 miligramy, což představuje 0,0018 molu) zpracován kyselinou benzoovou (v množství 4,59 miligramu, což představuje 0,0338 molu), DCC (v množství 7,75 miligramu, což představuje 0,038 molu) a katalytickým množstvím 4-pyrrolidinpyridinu v suchém toluenu (10 μ1), což bylo prováděno pod atmosférou argonu. Takto připravená reakčni směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 50 ”C a použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku. Získaná surová reakčni směs byla potom přečištěna metodou PTLC (500 mM vrstvy, eluční činidlo EtOAc : hexan v poměru 1:2), čímž byl získán 2 ’ ,N-di(t-BOC)-7-(triethylsilyl)taxol (sloučenina 16). Výtěžek : 1,5 gramu (což je 68 %) .

Produkt identický s materiálem připraveným přímo z taxolu.

Převedení 2N-di(t-BOC)-7-(triethylsilyl)taxolu (sloučenina 16) na taxol.

Podle tohoto provedení byla sloučenina 16 (v množství

9,5 miligramu) zpracována 99 %-ním roztokem kyseliny mravenčí (Fluka, 0,15 mililitru), což bylo prováděno za míchání po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Použitá kyselina mravenčí byla potom odstraněna za použití vakuového čerpadla, načež byla tato reakčni směs zředěna ethylesterem kyseliny octové, promyta 5 %-ním roztokem hydrogenuh l iči tanu sodného NaHCOg, vodou a solankou, potom byl tento podíl usušen a odpařen. Přečištěním zbytku metodou PTLC (eluční činidlo EtOAc : hexany v poměru 1 : 1) byl získán taxol. Výtěžek : 2 miligramy (což je 28 %) ,

Produkt identický se skutečným vzorkem.

Postup přípravy 2’,N-di(t-BOC)-7-(triethylsilyl)-2debenzoyl-2-(3-(3-(trifluormethyl)-3H-diazirin--3-yl)fenoxyacetyl)taxolu.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 2’ ,N-di(t-BOC)-7-triethylsilyl-2-debenzoyltaxol (sloučenina

17) (v množství 2,34 miligramu, což představuje 0,002 mmolu) , 3-(3-trifluormethyl)-3H-diazirin-3-y1) fenoxyoctovou kyselinu (v množství 10,4 miligramu, což představuje 20 mmolů) a DCC (v množství 8,25 miligramu, což představuje 20 mmolů) v 50 μΐ suchého toluenu promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou argonu, přičemž jako katalyzátor byl přidán 4-pyrrolidinpyrídin. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc a potom byla zředěna ethylesterem kyseliny octové. Takto získaný zbytek byl potom odfiltrován a filtrát byl přečištěn metodou PTLC (Analtech, 500 gm; eluční činidlo smés hexanu a EtOAc v poměru 1 : 1).

Výtěžek : 1,1 miligramu (což je 38,3 %) .

Hodnoty NMR jsou uvedeny v tabulce č. 4.

Postup přípravy 2’ ,7-d.i(triethylsilyl)-2-debenzoyltaxolu (sloučenina 22).

Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku obsahujícímu 2’,7-di(triethylsilyl)taxol (sloučenina 21) (v množství 65,0 miligramů, což představuje 0,060 mmolu), který byl připraven postupem popsaným v Modífied Taxol s.

5. Reaction pf Taxol With Electrophilic Reagents and Preparation of a Rearranged Taxol Derivative with TubuLin Assembly Activity, J. Org. Chem., 56, 5114-5119 (1991), dále benzen a methylenchlorid (v poměru 8 : 1,2 mililitru) a hydrogensulfát tetrabutylamonný (v množství 500 miligramů) , přidáno při teplotě místnosti 8 mililitrů vodného roztoku 2 N hydroxidu sodného. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu v rozmezí od 1,5 do 2 hodin, načež byla zředěna 15 mililitry benzenu. Vzniklá organická vrstva byla potom oddělena, promyta vodou (v množství tři podíly po 10 mililitrech) a solankou (v množstvi 10 mililitrů), načež byla usušena síranem horečnatým MgS0₄ a odpařena. Získaný surový produkt byl potom přečištěn metodou PTLC (Analtech, 500 gm; eluční činidlo hexan : EtOAc v poměru 1:1). Pomalu se pohybující pás (s hodnotou Rf = 0,3) byl potom extrahován, čímž byl získán 2 ’ ,7-di(triethylsilyl)-2-debenzoyltaxol (sloučenina 22).

Výtěžek : 25 miligramů (což je 43 %).

Hodnoty *H NMR jsou uvedeny v tabulce ě. 4.

Ze dvou rychleji se pohybujících pásů (o hodnotách Rf = 0,32 a 0,75) byla po extrakci získána výchozí látka 21. (v množstv í 25,0 miligramů) a 7-TES-baccati η-III (v množství 5,0 mil i gramů).

Výtěžek odpovídal 69 %, vztaženo na nezreagovaný výchozí materiál.

Postup acylace 2’ , 7-di (triethylsilyl)-2-debenzoyltaxolu m-nitrobenzoovou kyselinou.

Podle tohoto provedení byla směs obsahuj ící 2’, 7-di(triethylsilyl)-2-debenzoyltaxol (sloučenina 22) (v množství 10,0 miligramů, což představuje 0,01 mmolu), dále DCC (v množství 42,0 miligramů, což představuje 0,20 mmolu), 4-pyrrolidinpyridin (v katalytickém množství), » p-nitrobenzoová kyselina (v množství 0,20 mmolu) a toluen (0,1 mililitru) promíchávána při teplotě místnosti po dobu • 12 hodin a potom byla zředěna 10 mililitry ethylesteru kyseliny octové EtOAc. Takto vzniklá organická vrstvy byla potom oddělena a promyta vodou (dva podíly po 5 mililitrech) a solankou (dva podíly po 5 mililitrech) , načež byl tento podíl usušen síranem horečnatým MgSO₄ a usušen. Získaný surový produkt byl potom přečištěn metodou PTLC (Analtech, 500 gm, jako elučního činidla použito směsi hexan : EtOAc v poměru 1:1). Pás s hodnotou = 0,72 byl extrahován, čímž byl získán 2-debenzoy1 -2-(m-nitrobenzoy1)-2’ ,7-di (triethylsilyl)taxol (sloučenina 23c).

Výtěžek : 65 až 75 %).

Hodnoty ^H NMR jsou uvedeny v tabulce č. 4.

Odstranění chránící skupiny z 2-debenzoyl-2-(m-nitrobenzoyl) -2’ , 7-di (triethylsilyl) taxolu.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 2-deenzoyl-2- (m-nit robenzoy 1) - 2’ ,7-di(triethylsilyl)taxol (sloučenina 23c) (v množství 10,0 miligramů) a 0,10 mililitru směsi 5 % kyseliny chlorovodíkové v MeOH promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, přičemž potom byla tato směs zředěna 10 mililitry ethylesteru kyseliny octové EtOAc. Získaná organická vrstva byla potom oddělena a promyta vodou (dva podíly po 5 mililitrech) a solankou (5 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO^ a odpařen. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn metodou PTLC (Analtech, 500 pm,eluční činidlo hexan : EtOAc v poměru 1:1). Pás o hodnotě Rf = 0,2 byl potom extrahován, čímž byl získán 2-debenzoyl-2- (p-nitrobenzoyl) taxolový derivát (sloučenina 13c).

Výtěžek : 80 až 90 %).

Hodnoty ^H NMR jsou uvedeny v tabulce č. 2.

Postup přípravy 2- (m-azidobenzoyl)-2-debenzoyl-2 ’ , 7-di(triethylsilyl)taxolu (sloučenina 23f) .

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu 2-debenzoyl-2’ , 7-di (triethylsilyl) taxol (sloučenina 22) (v množství 21 miligramů, což představuje 0,002 mmolu) v suchém toluenu (200 μΐ) přidán 1,3-dicyk1ohexy1karbodiimid (v množství 88 miligramů, což představuje 0,043 mmolu) , m-azidobenzoová kyselina (v množství 70 miligramů, což představuje 0,043 mmolu) a katalytické množství

4-pyrrolidinpyridinu, přičemž takto získaná směs byla promíchávána při teplotě 50 ‘C po dobu 3 hodin. Takto získaná surová směs byla potom zfiltrována přes krátkou kolonu naplněnou silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 20 % ethy lácetátu/80 % hexanu. Tímto způsobem byl současné eluován požadovaný produkt společné s určitým neoddělitelným podílem znečišťujících složek a proto byl surový produkt (v množství 25 miligramů) zpracován v následné reakcí.

Hodnoty ^H NMR jsou uvedeny v tabulce ě. 5.

Postup přípravy 2-(m-azidobenzoyl)-2-debenzoyltaxol u (sloučenina 13f).

Podle tohoto provedení bylo k surovému 2- (m-azidobenzoyl) -2-debenzoyl-2 ’ , 7-di (triethylsilyl) taxolu (v množství 22,1 miligramu) přidáno 200 μΐ čerstvé připraveného 5 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu.. Takto připravená reákční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež byla zředěna 20 mililitry ethylesteru kyseliny octové. Organická vrstva byla potom promyta vodou (10 ml x 30) a solankou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným. Získaný surový produkt byl potom přečištěn metodou PTLC (500 μΜ vrstva, eluční činidla hexan : ethylacetát v poměru 1:1), čímž byl získán 2-(m-azidobenzoyl)-2-debenzoyltaxol (sloučenina 13f).

Výtěžek : 16 miligramů (což je 83 %) .

Hodnoty ^H NMR jsou uvedeny v tabulce ě. 5.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se sloučeniny, které tvoří podstatu tohoto vynálezu a které projevují antineoplastické vlastnosti, podávají v antineoplastických množstvích pacientům trpícím rakovinou. Například je možno uvést, že 2-debenzoyl-2-meta-azidobenzoyltaxol je možno podávat v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou v antineoplasticky účinném množství pacientům trpícím rakovinou. Podobným způsobem je možno připravit ve vodě rozpustné deriváty antineoplasticky účinných sloučenin podle uvedeného vynálezu a tyto látky podávat v účinném množství pacientům trpícím rakovinou.

Podle uvedeného vynálezu tedy byl vynalezen způsob selektivní deacylace a opětné acylace na poloze C-2 taxolu a taxolových analogických sloučenin a rovněž tak byly zjištěny nové antioneoplasticky účinné sloučeniny, které se tímto postupem připraví.

Sloučeniny a postupy jejich přípravy podle uvedeného vynálezu nejsou omezeny na konkrétní uvedené příklady uvedené v předchozím popisu vynálezu. Postupy podle vynálezu je možno aplikovat v širokém měřítku, přičemž je možno jich použít k přípravě široké škály taxolových a baccatin-III analogických sloučenin, ve kterých se tetracyklické taxanové jádro acyluje na poloze C-2. Při provádění tohoto postupu podle uvedeného vynálezu je možno použít širokého spektra taxolových a baccatin-III analogických sloučenin jako výchozích látek. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží reakce, jako je například acylace, předcházející a následující po acylaci na poloze C-2, při kterých se připraví celá řada různých dalších sloučenin. Takto je možno zařadit do rozsahu uvedeného vynálezu různé syntetické stupně, jako je například zavádění chránících skupin (například na polohách C-2’ a C-7) a acylace a deacylace (například na polohách C-10 a C-13) a stejně tak i další syntetické reakční stupně, které jsou běžné známy z dosavadního stavu techniky. Produkty podle uvedeného vynálezu je možno připravit buďto jako konečné produkty nebo jako meziprodukty sloužící pro syntézu dalších požadovaných taxolových analogů.

Podle uvedeného vynálezu se předpokládá, že substituenty na tetracyklickém taxanovém jádru se zvolí na základě znalostí medicínských a syntetických vlastností jednotlivých substituentů, kterými se ovlivňuje charakteristika taxolových analogů. Odborníci pracující v daném chemickém a farmaceutickém oboru mohou snadno zvolit vhodnou metodu ze široké škály různých metod v rámci uvedeného vynálezu a mohou snadno zvolit rozhodující substituenty (z množství různých možných substituentů, které přichází v úvahu a které je možno umístit na tetracyklickém taxanovém kruhu) pro určitá místa taxanového tetracyklického j ád ra.

I přes uvedení některých výhodných provedení se podle uvedeného vynálezu předpokládá, že je možno tento postup provést i jiným způsobem, než jako je konkrétně v tomto textu uvedeno.

TABULKA 1

Cytotoxicita některých vybraných 2-debenzoyl-2-acyltuxolů vůči leukémii P-388.

O

Sloučenina	R	ED50/ED5q (taxol)
1 (taxol)	benzoyl	1.0
13a	m-aminobenzoyl	1500
13b	cinnamoyl	10
13c	m-nitrobenzoyl	0.3
13d	m-chlorbenzoyl	0,1
13e	m-dinitrobenzoyl	2,0

TABULKA 1 (pokračování)

Sloučenina	R	Εθ5θ/ΕΟ^0 (taxol)
13f	m-azidobenzoyl	0,002
13g	3,4,5-trimethoxybenzoyl	0,5
13h	m-kyano	15
13i	m-trifluormethylbenzoyl	15
13 j	m-fluorbenzoyl	0,35
13k	2-thiofenkarboxyl	10
131	3-thiofenkarboxyl	4
13m	3,4-dichlorbenzoyl	0,003
13n	m-methylbenzoyl	0,04
13o	o-chlorbenzoyl	0,011
13p	m-methoxybenzoyl	0,0004
13q	m-chlorbenzoyl	0,0014
13r	m-fenoxybenzoyl	4,3
13s	m-j odbenzoyl	0,028

TABULKA	1 (pokračování)
Sloučen i na	R	ED^q/ED^q (taxol )
13t	3,5-dif1uorbenzoyl		0,00()04
13u	2-naf toyl		10
13v	3-furoyl		1.4
13w	acetyl		28
13x	fenoxyacetyl		0,7
13y	p-f1uorbenzoyl		0,5
13z	p-(t-BOC)-benzoy1		30
13aa	p-kyanobenzoyl		30
13bb	p-chlorbenzoy1		150
13cc	p-(methylthio)benzoy1		12
13dd	p-nitrobenzoyl		8,3
13ee	p-trifluormethylbenzoyl	30
13ff	p-acetylbenzoyl		30

T A Β U L Κ Λ č. 2 ¹H-NMR spektra sloučenin 6, 7, 9 a 10 protony

2’,7-di(t-BOC)taxol

2’,7,N-tri(t-BOC)-2debenzoyli sotaxol

2’ , 7,N-tr.i(t-B0C)-2debenzoy1 i sotaxol

	(sloučenina 6)	(sloučenina 10)	(sloučenina 10)
C-2	5,75 d (7,0)	4,06 bd (6.5)	4,06 bd (6,5)
C-3	3,95 brs (7,0)	3,36 bd (6,5	3,36 bd (6,5)
C-5	4,95 bd (10)	4,78 bd	4,78 bd
		(9,0, 2,0)	(9,0, 2,0)
C-6	—	—	—
C-7	5,35 m	4,33 m	4,33 m
C-10	6,52 s	6,59 s	6,59 s
C-13	6,24 bt (8,5)	5,96 m	5,96 in
C-16 Me	1,2 s	1,14 s	1,14 s
C-17 Me	1,25 s	1,26 s	1,26 s
C-18 Me	2,1 d (1,5)	1,86 (1,5)	1,86 (1,5)

C-19 Me 1,8 s

1,34 s 1,34 s

TABULKA

č. 2 (pokračování) protony 2’,7-di(t-BOC)taxol (sloučenina

2’,7,N-tri(t-BOC)-2debenzoy1isotaxol

6) (sloučenina 10)

2’ , 7 , N - t r i (t-BOC)-2debenzoy1isotaxol (sloučenina 10)

C-20	4,2 d (8,5) 4,35 d (8,5)	4,37 d (11,5) 3,64 d (11,5)	4,37 d (11,5) 3,64 d (11,5)
C-2’	5,4 d (3,0)	5,94 d (11,2)	5,94 (d (11,2)
C-3 ’	5,95 dd (9,0)	5,87 d (11,2)	5,87 d
3’NH	6,96 d (9,0)	—	—
0 Bz (o)	8,13 dd (8,5, 1.5)	—	—
0 Bz (m+p) N-Bz 3’Ph	7,76 dd (8,0, 1.5) (N-Bz) 7,35- 7,65 (m) O-Bz (m+p), 3’Ph	N-Bz 3’Ph = 7,33-7,63 (m)	N-Bz 3’Ph = 7,33-7,63 (m)
4-OAc	2,45 s	2,10 s	2,10 s
10-OAc	2,15 s	2,3 s	2,3 s

TABULKA č. 2	(pokračování)
protony 2’,7-di-	2’,7,N-tri-	2’,7,N-tri-
(t-BOC)-	(t-BOC)-2-	(t-BOC)-2-
taxol	debenzoyl-	debenzoyl-
	isotaxol	isotaxol
(sloučenina 6)	(sloučenina 10)	(sloučenina 10)

OCOC- (CH3)3	1,45 bs	1,41 s 1,37 s	1,41 s 1,37 s
2’ OH	—	—	—

TABULKA č.2 (pokračování) protony 2’,7,N-tri(t-BOC)- 2-debenzoyltaxol isotaxol (sloučenina 7) (sloučenina 11)

C-2	5,6 d (7,0)	4,17	brd (3,2)
C-3	3,9 d (7,0)	3,25	bd (6,2)
C-5	4,95 dd (7,7, 2,0)	3,78	m
C-6	2,65 m		—
C-7	5,35 dd (10,4, 3,5)	4,3 ,	dd (10,0, 4,0)
C-10	6,47 s	6,20	s
C-13	5,97 m	6.28	dt (9,0, 2,0)
C-16 Me	1,06 s	1,09	s
C-17 Me	1,12 s	1,25	s
C-18 Me	1,86 d (1,5)	1,76	bs
C-19 Me	1,75 s	1,61	s
C-20	4,38 d (8,3)	4,38	d (11,5)
	4,12 d (8,3)	3,7 <	d (11,5)
C-2’	5,94 d (11,2)	4,67	dd (5,5, 2,0)

TABULKA č. 2 (pokračování)

protony	2’,7,N-tri(t-BOC)- taxol (sloučenina 7)	2-debenzoyl- i sotaxol (sloučenina 11)
C-3’	5,87 d	5,7 d
3’NH	—	6,87 d (8,8)
0 Bz (o)	8,08 d (7,1)	—
0 Bz (m+p)	7,15 - 7,7 (m)	7,37 - 7.54 (m)
N-Bz
3’-Ph
4-OAc	2,4 s	2,38 s
10-OAc	2,18 s	2,23 s
OCOC(CH3)3	1,45 s
	1,36 s
	1,27 s
2 ’ 011	...	3,46 d (5,5)

TABULKA č. 3 ^H-NMR spektra sloučenin 14, 15, 16 a 17.

p ro tony	2’-(t-BOC)taxol (sloučenina 14)	2’-(t-BOC)-7- TEStaxol (s1oučeni na 15)
C-2	5,7 d (7,0)	5,7 d (7,0)
C-3	3.8 d (7,0)	3,84 d (7,0)
C-5	4,97 d (7,5)	4,94 d (8,39)
C-6	2,6 m	2,55 m
C-7	4,45 dd ()	4,49 dd (6,58, 3,8)
C-10	6,3 s	6,46 s
C-13	6,28 t (5,9)	6,25 t (8,2)
C-16 Me	1 ,13 s	1,18 s
C-17 Me	1,21 s	1,22 s
C-18 Me	1,9 s	2,04 s
C-19 Me	1,68 s	1,69 s

TABULKA č. 3 (pokračování)

protony	2’-(t-BOC)taxol (sloučenina 14)	2’-(t-BOC)-7- TEStaxol (sloučenina 15)
C-20	4,32 d (8,4)	4,32 d (8,4)
	4,2 d (8,4)	4,18 d (8,4)
C-2’	5,4 d (2,8)	5,4 d (2,8)
C-3’	5,97 d (2,8)	5,99 d (2,8)
	5,93 d (2,8)	5,95 d (2,8)
3’NH	6,96 d (9,26)	6,95 d (9,25)
O-Bz (0)	8,15 d (7,3)	8,14 d (7,3)
0-Bz (m+P) N-Bz 3’ -Ph	7,3-7,8 m	7,3-7,7 m
4-OAc	2,5 s	2,45 s
10-OAc	2,22 s	2,16 s
0C0C(Me)3	1,45 s	1,47 s
sích2ch3		0,59 q 0,92 t

ostatní

TABULKA č.3 (pokračování) protony 2',N-di(t-BOC)7-TEStaxol (sloučenina 16)

2’,N-di(t-BOC)-7-TES 2-debenzoyltaxol (sloučenina 17)

C-2	5,6 d (7,0)	3,86 bt	(3,9)
C-3	3,74 d (7,0)	3,87 d	(6,8)
C-5	4,93 d (7,8)	4,95 d	(10,37)
C-6	2,5 m	2,55 m
C-7	4,46 dd	4,4 dd
	(6,64, 3,79)	(6,4, 3	.7)
C-10	6,5 s	6,32 s
C-13	5,97 m	6,0 m
C-16 Me	1,18 s	1 ,18 s
C-17 Me	1,2 s	1,25 s
C-18 Me	2,18 s	2,15 s
C-19 Me	1,61 s	1,65 s
C-20	4,27 d (8,32)	4,58 bs
- - - -......-· - -	4,06 d (8,32)

- 67 TABULKA

č. 3 (pokračování)

protony	2’,N-di(t-BOC)- 7-TEStaxol (sloučenina 16)	2’,N-di(t-BOC)-7-TES 2-debenzoy1taxol (sloučenina 17)
C-2’	5,99 d (11,2)	6,08 d (10,9)
C-3’	5,86 d (11,2)	5,95 d (10,9)
3’NH	—	—
O-Bz (0)	—	—
O-BŽ (m+P) N-Bz 3’ - Ph	7,1-7,8 m	7,25-7,8 m
4-OAc	2,38 s	2,3 s
10-OAc	2,16 s	2,16 s
0C0C(Me)3	1,48 s 1,4 s	1,48 s 1,3 s
sích2ch3	0,59 q 0,92 t	0,59 q 0,92 t
ostatní	—	—
a - aromatické	protony diazirinového	kruhu

b - ArOCH₂COOR

TABULKA č. 4 ^H-NMR spektra sloučenin 22 a 13c.

protony 2’,7-diTES-	2-debenzoyl-	2’.N-di(t-BOC)-
2-debenzoyl-	2-m-N02~	7-triethylsilyl)-
taxol	benzoyltaxol	2-debenzoyl-2-(3(3-trifluor-
(sloučenina	(sloučenina	methyl)-3H-
22)	13c)	d i azi rin-3-yl)-

fenoxyace ty 1 taxol

C-2

C-3

C-5

C-6

C-7

3,93 t (6,3)

3,47 d (6,8)

4,95 d (9,5)

2,5 m

4,41 dd (6,63, 10,52)

5,66 d (7,2)

3,86 d (7,2)

4,98 d (8,1)

2,5 m

4,42 m

5.45 d (7,1)

3,67 d (7.1)

4,95 d (8,2)

2,55 m

4.45 m

C-10		6,36	s	6,29	s	6,4 s
C-13		6,21	t (9,7)	6,20	t (8,7)	6,0 s
C-16	Me	1,06	s	1,15	s	1,10 s
C-17	Me	1,13	s	1,26	s	1,26 s

TABULKA č.4 (pokračování)

protony 2’,7-diTES-	2-debenzoyl-	2’,N-di(t-BOC)-
2-debenzoyl-	2-111-NO2-	7-triethylsilyl)-
taxol	benzoyltaxol	2-debenzoyl-2-(3- (3-trifluor-
(sloučenina	(sloučenina	methyl)-3H-
22)	13c)	diazirin-3-yl)-

fenoxyacetyltaxo 1

C-18 Me	2,03 s	1,83 s	1,78 s
C-19 Me	1,6 s	1,68 s	1,60 s
C-20	1,6 m	4,7 dd (7,9, 4,4)	4,47 d (7,6) 4,2 d (7,6)
C-2’	4,6 m	4,84 dd	6,03 d (10,9)
C-3’	5,66 d (9,4)	5,75 dd (1.5, 8,8)	5,92 d (10,9)
3 ’ -NH	7,1 d (9,4)	6,85 d (8,8)	—
O-Bz(O)	—	—	—
O-Bz (m+p) N-Bz 3’ - Ph	7,3-7,9 m	7,3-7,95 m	7,3-7,66 m

TABULKA č. 4	(pokračování)
protony 2’,7-diTES-	2-debenzoyl-	2’,N-di(t-BOC)-
2-debenzoyl-	2-m-N02~	7-triethylsilyl)
taxol	benzoyltaxol	2-debenzoyl-2-(3 (3-trifluor-
(sloučenina	(sloučenina	methyl)-3H-
22)	13c)	d i az irin-3-yl)- fenoxyacetyl- taxol

4-OAc	2,38 s	2,42 s	2,25 s
10-OAc	2,13 s	2,25 s	2,12 s
sích2ch2	0,59 q	0,59 q	0,6 q
	0,92 t	0,92 t	0,9 t
jiné	3,ld d	8,44 m	6,69 b sa
	(5,27)	9,07 bbs	6,90 dda

6,98 dd^a 4,6 d^{b a} = 2’-hydroxyskupina ^b = 2’’- a 4’’-poloha m-nitrobenzoylového kruhu

TABULKA č. 5 ^H-NMR spektra sloučenin 23f a 13f.

protony

2-(m-azidobenzoyl)2-debenzoyl-2’,7-di(triethylsilyl)taxol (sloučenina 23 f)

2-(m-azidobenzoyl)2-debenzoy1taxol (sloučenina 13 f)

C-2	5,67 d*	5,67 d (7,0)
C-3	3,65 d (7,2)	3,81 d (7,0)
C-5	4,95 d (9,1)	4,95 dd (7,7 0,83)
C-6	2,50 m	2,55 m
C-7	4,48 m	4,41 m
C-10	6,49 s	6,27 s
C-13	6,21 bt*	6,21 bt (7,9)
C-16 Me	—	1 ,14 s
C-17 Me		1,24 s
C-18 Me		1,80 s
C-19 Me		1,68 s

- 72 TABULKA

č. 5 (pokračování)

protony	2-(m-azidobenzoyl)- 2-debenzoy1-2’,7-di(triethylsilyl)taxol (sloučenina 23 f)	2- (m-az.i.dobenzoyl) - 2-debenzoy1taxol (sloučenina 13 f)
C-20	4,38 d (8,1)	4,33 d (7,79)
	4,20 d (8,1)	4,118 d (8,26)
C-2’	4,70 s	4,77 bs
C-3’	5,72 d‘	5,75 dd
		(8,84, 2,21)
3 ’ -NH	—	6,95 d (8,87)
O-Bz (0)	—	—
O-Bz	7,10 - 7,55 m	7,20 - 7,55 m
(m + p)
N-Bz
3’ -Ph
4-OAc	2,55 s	2,36 s
10-OAc	2,20 s	2,23 s

sích₂ch₃

0,50 t, 0,70 q

0,85 t, 1,00 q

TABULKA č.5 (pokračování)
protony 2-(m-azidobenzoyl) -	2-(m-azidobenzoyl)-
2-debenzoyl-2’,7-di-	2-debenzoy]taxol
(triethylsilyl)taxol
(sloučenina 23 f)	(sloučenina 13 f)
jiné 7,70 - 7,95a m	7,70 - 7,95a m

* - NMR signály byly překryty znečišťujícími složkami ^a - aromatické protony m-azidobenzoylové skupiny.

Claims (78)

1. NÁROKY

   1. Analogy taxolu, které mají biologickou účinnost a které obsahují substituovanou benzoyloxyskupinu na poloze C-2 B-kruhu tetracyklického taxanového jádra s tou podmínkou, že v případě, že para-substituent, ortho-substituenty a jeden meta-substituent znamenají atom vodíku, potom další meta-substituent je jiný než substituent zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a hydroxylovou skupinu OH.
2. 2. Analogy taxolu podle nároku 1, ve kterých uvedené substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogeny, alkoxyskupiny, dvojatomové skupiny a lineární trojatomové skupiny.
3. 3. Analogy taxolu podle nároku 2, ve kterých žádný z uvedených meta-substituentú není vodík.
4. 4. Analogy taxolu podle nároku 2, ve kterých jeden z uvedených substituentú na meta-polohách C-2 benzoyloxyskupiny představuje vodík a další meta-substituent je vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, atom fluoru, methoxyskupinu, atom chloru, kyanoskupinu a azidovou skupinu.
5. 5. Analogy taxolu podle nároku 4, ve kterých ortho-substituenty a para-substituenty představují atom vodíku a jeden z uvedených substituentú na meta-polohách C-2 benzoyloxyskupiny představuje atom vodíku a další meta-substituent obsahuje azidovou skupinu.
6. 6. Sloučeniny, které mají antineoplastickou účinnost obecného vzorce I :

   ve kterém znamená :

   Rf substituovanou alkylovou skupinu,

   R^ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík a acylové skupiny,

   R2 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH, oxochránící skupiny a acylové skupiny,

   R^ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH a acylové skupiny, přičemž uvedené acylové skupiny jsou stejné nebo rozdílné,

   R4 představuje vodík nebo skupinu OH, s tou podmínkou, že R5 je jiný než skupiny C(O)CgH5 a C(0)-3-hydroxyfenyl.
7. 7. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém R₄ znamená hydroxylovou skupinu OH a R2 představuje hydroxylovou skupinu OH nebo oxychránící skupinu nebo acylovou skupinu.
8. 8. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, ve kterých R^ představuje skupinu obecného vzorce IX-a :

   O

   YO ve kxerém znamená :

   Ar arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,

   Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny,

   X znamená vodík nebo chránící skupinu, a

   Y je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, chránící skupiny, alkyloylové skupiny, substituované alkyloylové skupiny, substituované aryloylové skupiny a aryloylové skupiny.
9. 9. Sloučeniny podle nároku 8, ve kterých X představuje atom vodíku a R5 představuje skupinu C(0)_a, přičemž R_a je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina.
10. 10. Sloučeniny podle nároku 8, ve kterých X představuje atom vodíku a je atom vodíku.
11. 11. Sloučeniny podle nároku 8, ve kterých

    Y a X představují skupinu C(0)0C(CH₃)2 a Z a Ar představují skupinu CgH^.
12. 12. Sloučeniny podle nároku 8, ve kterých X představuje atom vodíku, R₃ znamená skupinu OC(O)CH₃, Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina a Z přestavuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu a OC(CH₃)₃.
13. 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které R₂ je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH a chránící skupiny.
14. 14. Sloučeniny obecného vzorce 5 :

    OH

    O (5) ve kterém znamená :

    R zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík a skupiny C(O)R_a, ve kterých R_a znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, s podmínkou, že R_a má jiný význam než fenylovou skupinu a 3-hydroxyfenylovou skupinu.
15. 15. Sloučeniny obecného vzorce III :

    O ve kterém znamená :

    Z skupinu C(O)OC(CH3)2 ,

    R^ představuje CÍOjOCXCH^) 3 ,

    R2 je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík a skupiny C(O)R_a, ve které R_a znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, a

    Rj znamená chránící skupinu nebo atom vodíku.
16. 16. Sloučeniny podle nároku 15 obecného vzorce III, ve kterém R₂ představuje skupinu C(O)CgH₃ a R₃ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu Si(C₂H₅)3 a skupinu C(O)OC(CH-j)₃ .
17. 17. Sloučeniny podle nároku 6, které mají obecný vzorec VIII :

    υ

    Λ (VIII) ve kterém znamená :

    T, U, V, V a X libovolné substituenty, s tou podmínkou, že T, U, V, V a X nejsou všechny atomy vodíku, a v případě, že T, U, V a V jsou atomy vodíku, potom

    X má jiný význam než skupina OH, a v případě, že T, U, V a X jsou atomy vodíku, potom

    V má jiný význam než skupina OH.
18. 18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce VIII, ve kterém R₄ znamená hydroxy.1 ovou skupinu OH a R^ je zbytek obecného vzorce IX :

    O

    YO ve kterém znamená :

    Ar arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,

    Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, a

    Y je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, chránící skupiny, alkyloylové skupiny, substituované alkyloylové skupiny, substituované aryloylové skupiny a aryloylové skupiny.
19. 19. Sloučeniny podle nároku 18, ve kterých znamená Ar fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu a dále T, U, V, V a X jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogeny, alkoxyskupiny, dvojatomové skupiny a lineární trojatomové skupiny.
20. 20. Sloučeniny podle nároku 19, ve kterých R^ představuje skupinu OCCOjCH^, přičemž R2 je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, triethylsilyloxyskupinu a t-butoxykarbonyloxyskupinu.
21. 21. Sloučeniny podle nároku 20, ve kterých X znamená a T, U, V a V představují atom vodíku.
22. 22. Sloučeniny podle nároku 20, ve kterých T,

    U a V představují atom vodíku, V znamená chlor Cl a X je chlor Cl.
23. 23. Sloučeniny podle nároku 20, ve kterých X znamená n₃.
24. 24. Sloučeniny podle nároku 20, ve kterých X obsahuje azidovou část.
25. 25. Sloučeniny podle nároku 20, ve kterých

    Z představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího C^H^ a 0C(CH)₃ a Ar je skupina C^H^.
26. 26. Sloučeniny podle nároku 25, ve kterých T, U a V znamenají atom vodíku a V a X jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího chlor, azidovou skupinu, fluor a kyanoskupinu.
27. 27. Sloučeniny obecného vzorce (X) :

    ve kterém znamená :

    T, U, V, V a X libovolné substituenty, s tou podmínkou, že T, U, V, V a X nejsou všechny atomy vodíku, a v případě, že T, U, V a V jsou atomy vodíku, potom X má jiný význam než skupina OH, a v případě, že T, U, V a X jsou atomy vodíku, potom V má jiný význam než skupina OH.
28. 28. Sloučeniny podle nároku 27 obecného vzorce (X), ve kterých T, U, V, V a X jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogeny, alkoxyskupiny, dvojatomové skupiny a lineární trojatomové skupiny.
29. 29. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X), ve kterých V, V a X představují alkoxyskupiny a T a U znamenají atom vodíku.
30. 30. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X), ve kterých T, U, V a V představuj í atom vodíku a X znamená N. .
31. 31. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X), ve kterých T, U, V, V a X představují atom fluoru.
32. 32. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X) , ve kterých T, U a V představuji atom vodíku a V a X znamenají halogeny.
33. 33. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X), ve kterých T, U, V a V představují atom vodíku a X je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny N0₂, Cl, F a CN.
34. 34. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X), ve kterých T, U a V představují atom vodíku, V znamená chlor a X znamená chlor.
35. 35. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X), ve kterých V, V a X představují všechny methoxyskupinu a T a U jsou vodík.
36. 36. Sl.oučeniny podle nároku 28 obecného vzorce (X) , ve kterých T a U představují atom vodíku a V, V a X znamenají fluor.
37. 37. Sloučenina obecného vzorce VII :
38. 38. Analogy taxolu, ve kterých substituent na C-2 poloze B-kruhu taxanového tetracyklického jádra je QC(O)O, kde Q znamená heterocyklickou sloučeninu.
39. 39. Sloučeniny podle nároku 38, ve kterých Q představuje thiofen.
40. 40. Analogy taxolu, ve kterých je benzoylová skupina taxolu nahražena acylovou skupinou, C(0)R_a, kde

    R_a je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího aíkylové skupiny, substituované aíkylové skupiny, arylové skupiny a substituované arylové skupiny, s tou podmínkou, že R_a není fenylová skupina nebo

    3-hydroxyfenylová skupina.
41. 41. Analogy taxolu podle nároku 40, ve kterých R_a představuje substituovanou alkylovou skupinu.
42. 42. Analogy taxolu podle nároku 41, ve kterých má uvedená acylová skupina obecný vzorec XIII :

    / o=c \

    (ΧΠΙ)
43. 43. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje antineoplasticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny podle nároku 1.
44. 44. Použití taxolových analogů podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických prostředků pro podávání pacientům trpícím rakovinou.
45. 45. Použití taxolových analogů podle nároku 6 pro přípravu farmaceutických prostředků pro podávání pacientům trpícím rakovinou.
46. 46. Použití taxolových analogů obecného vzorce VIII :

    pro přípravu farmaceutických prostředků pro podávání pacientům trpících rakovinou.

    přičemž v uvedeném obecném vzorci znamená :

    R| substituovanou alkylovou skupinu,

    R2 představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH, alkoxyskupinu, oxochránící skupiny a acylové skupiny,

    R₃ představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího, vodík, skupinu OH a acylové skupiny, kde uvedené acylové skupiny mohou být stejné nebo rozdílné,

    R4 je vodík nebo hydroxylová skupina OH,

    T, U, V, V a X jsou libovolné substituenty, s tou podmínkou, že T, U, V, V a X nejsou všechny atomy vodíku, a v případě, že T, U, V a V jsou atomy vodíku, potom X má jiný význam než skupina OH, a v případě, že T, U, V a X jsou atomy vodíku, potom V má jiný význam než skupina OH.
47. 47. Použití taxolových analogů obecného vzorce VIII podle nároku 46, ve kterém znamená skupinu obecného vzorce IX :

    O

    YO ve kterém znamená :

    Ar arylovou skupinu,

    Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího substituované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny a arylové skupiny, a

    Y je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, alkyloylové skupiny, substituované alkyloylové„skupiny a aryloylové skupiny, a dále v případě, že R4 představuje skupinu OH, Rj znamená C(O)CHj, R₂ je atom vodíku a Z je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupinu CgH^ a OCÍCH^)^.
48. 48. Použití taxolových analogů podle nároku 47, ve kterých T, U, V, V a X jsou nezávisle substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkoxyskupiny, dvojatomové skupiny a lineární troj atomové skupiny.
49. 49. Použití taxolových analogů podle nároku 30 pro přípravu farmaceutických prostředků pro podávání pacientům trpícím rakovinou.

    I

    - 88
50. 50. Použití taxolových analogů podle nároku 37 pro přípravu farmaceutických prostředků pro podávání pacientům trpícím rakovinou.
51. 51. Způsob přípravy první taxolové analogické sloučeniny, která má hydroxylovou substituční skupinu nebo acyloxy substituční skupinu na poloze C-2 z druhé taxolové analogické sloučeniny, která má benzoyloxy substituent na poloze C-2, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň hydrolýzy katalyzované bazickou látkou za podmínek fázového přenosu, přičemž se uvedený benzoyloxy substituent v uvedené druhé sLoučen inč nahradí, hydroxylovou skupinou, a uvedená první sloučenina má obecný vzorec I :

    ve kterém znamená :

    Rf substituovanou alkylovou skupinu,

    R^ představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík a C(0)R_a,

    1*2 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík, skupinu OH, oxochránící skupiny a acyloxyskupiny,

    R-j představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující vodík, skupinu OH a acyloxyskupiny, přičemž R_a je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, arylové skupiny, substituované arylové skupiny a heterocyklické sloučeniny, a

    R4 představuje vodík nebo skupinu OH, a uvedená druhá sloučenina má obecný vzorec XIV :

    o.

    (Xiv) ve kterém znamená :

    Ry substituovanou alkylovou skupinu,

    Rg je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH, oxochránící skupiny a acyloxyskupiny, a

    R3 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu OH a acyloxyskupiny, kde uvedené acyloxyskupiny mohou být stejné nebo rozdílné, a

    R4 představuje vodík nebo skupinu OH.
52. 52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých R4 představuje skupinu OH a R| a R7 představují stejné nebo rozdílné substituenty, které mají obecný vzorec IX :

    O

    YO ve kterém znamená :

    Ar arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,

    Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkoxyskup.i ny a arylové skupiny, a

    Y je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, alkyloylové skupiny, substituované alkyloylové skupiny, substituované aryloylové skupiny a aryloylové skupiny.
53. 53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých R^ představuje skupinu C(O)R_&, přičemž dále postup zahrnuje reakci s acylačním činidlem provedenou bezprostředně po nahrazení uvedené benzoylové části vodíkem.
54. 54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých Rj a Ry představují stejné substituenty. Ar představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, Y znamená atom vodíku, R^ představuje skupiny ΟΟ(Ο)ΟΗβ a Rg znamená skupinu OH, přičemž dále tento postup zahrnuje stupeň chránění hydroxylových skupin na polohách C-2’ a C-7; které se provede před uvedeným stupněm hydrolýzy katalyzované bazickou látkou, a dále zahrnuje tento postup odstraňování chránící skupiny z uvedených poloh C-2’ a C-2 po provedení uvedené reakce s acylačním činidlem.
55. 55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých Ar znamená skupinu CgH^, Z je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu CgH^ a OCCCH^)^, přičemž dále uvedený stupeň chránění hydroxylových skupin zahrnuje reakci s tri alkylsilylhalogenidem a uvedená hydrolýzu katalyzovaná bazickou látkou zahrnuje reakci 2’,7-trialkylsilylchráněného derivátu odvozeného od uvedené druhé sloučeniny ve směsi obsahující vodný roztok hydroxidu sodného, organické rozpouštědlo a katalyzátor pro přenos fází.
56. 56. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že uvedené acylační činidlo obsahuje karboxylovou kyselinu.
57. 57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých představuje skupinu QC(O), přičemž 0 znamená heterocyk1ickou sloučeninu.
58. 58. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu a znamená vodík, přičemž dále uvedená hydrolýza katalyzovaná bazickou látkou zahrnuje reakci ve směsi obsahující vodný roztok hydroxidu sodného, organické rozpouštědlo a katalyzátor pro přenos fází.
59. 59. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých Rg představuje zbytek obecného vzorce XV :

    (XV) ve kterém T, U, V, V a X představuje libovolné substituenty.
60. 60. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých T, U, V, V a X představují nezávisle na sobě substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogeny, alkoxyskupiny, dvojatomové skupiny a lineární trojatomové skupiny.
61. 61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že se použije sloučenin ve kterých Rg představuje skupinu C(O)CHg, Ar znamená skupinu CgHg, Z je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupinu CgHg a OC(CHg)g a Y představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík a triethylsilylovou skupinu.
62. 62. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se použije druhé sloučeniny, ve které Y představuje triethylsilylovou skupinu a Rg znamená triethylsilyloxyskupinu, přičemž dále uvedená druhá sloučenina je debenzoylována reakcí ve směsi obsahující vodný roztok hydroxidu sodného, katalyzátor pro přenos fází a organické rozpouštědlo, čímž se získá sloučenina s hydroxylovou skupinou na poloze C-2.
63. 63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých T, U, V a V představují atom vodíku, přičemž dále postup zahrnuje stupeň, ve kterém uvedená sloučenina obsahující hydroxylovou skupinu na poloze C-2 reaguje s meta-CgH^X-COOH.
64. 64. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že se použije sloučenin, ve kterých X představuje N^.
65. 65. Způsob debenzoylace C-2 polohy taxolu nebo taxolového analogu, který má připojen benzoyloxy substituent na poloze C-2, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň hydrolýzy uvedeného taxolu nebo taxolového analogu ve směsi obsahující vodný hydroxid sodný, organické rozpouštědlo a katalyzátor pro přenos fází.
66. 66. Způsob reacylace produktu získaného postupem podle nároku 65, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se do reakce uvádí tento produkt s acylačním činidlem.
67. 67. Způsob acylace C-2 polohy taxolu nebo taxolového analogu, který má benzoyloxy substituent na poloze C-2, vyznačující se tím, že uvedený taxol nebo taxolové analogy obsahují hydroxylové substituenty na polohách C-2’ a C-7, přičemž dále tento postup zahrnuje stupeň, ve kterém se chrání uvedené hydroxylové substituenty trialkylsilylovými skupinami, uvedený benzoyloxy substituent se nahradí hydroxylovým substituentem hydrolyzou katalyzovanou bazickou látkou a po uvedeném stupni chránění hydroxylových substituentů následuje stupeň reacylace, čímž se získá acylová skupina na uvedené poloze C-2, která je jiná než benzoylová skupina.
68. 68. Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že dále zahrnuje odstranění chránících skupin uvedených hydroxylových skupin na polohách C-2’ a C-7 odstraněním uvedených trialkylsilylových skupin.
69. 69. Způsob přípravy taxolového analogu, který obsahuje hydroxy substituent nebo acyloxy substituent, jiný než benzoyloxyskupina a 3-hydroxybenzoyloxyskupina, na poloze C-2 B-kruhu taxanového tetracyklického jádra, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň odstranění benzoylové části z uvedené C-2 polohy druhé sloučeniny, která má tetracyklické taxanové jádro, a která má benzoyloxyskupinu na poloze C-2.
70. 70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že se použije taxolový analog, který má obecný vzorec XVI :

    (XVII) a dále zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedená druhá sloučenina převede na uvedený taxolový analog přídavkem hydroxidu lithného.
71. 71. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že se jako uvedené druhé sloučeniny použije taxolu, přičemž postup zahrnuje :

    (a) reakci taxolu s di-t-butyldiuhličitanem v přítomnosti aktivačního činidla, (b) reakce produktu ze stupně (a) s trialkylsilylhalogenidem, (c) reakci produktu ze stupně (b) s di-t-butyldiuhličitanem v přítomnosti aktivačního činidla, (d) reakci produktu ze stupně (c) s hydroxidem lithným za účelem odstranění benzoylové skupiny z uvedené C-2 polohy, a (e) reakci produktu ze stupně (d) s acylačnim činidlem za vzniku taxolového analogu obecného vzorce VI :

    ve kterém znamená :

    R3 trialkylsilylovou chránící skupinu, a

    R je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu.
72. 72. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedené acylační činidlo obsahuje reakční činidlo vybrané ze skupiny zahrnující halogenidy kyselin, β-laktamy, anhydridy a karboxylové kyseliny.
73. 73. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že uvedené acylační činidla dále obsahuje aktivační činidlo.
74. 74. Způsob podle nároku 73, vyznačující se tím, že uvedeným trialkylsilylhalogenidem je triethylsilylchlorid a uvedeným aktivačním činidlem je dimethylaminopyridin.
75. 75. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedenou druhou sloučeninou je sloučenina obecného vzorce XVIII :

    (XVIII) ve kterém a uvedený

    Rj znamená trialkylsilylovou skupinu, taxolový analog má obecný vzorec 13 :

    ve kterém R je substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu, přičemž uvedený postup dále zahrnuje stupeň odstranění chránící skupiny, který následuje ihned pro uvedeném stupni přidávání acylačního činidla.
76. 76. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že uvedený stupeň odstraňování chránící skupiny zahrnuje přídavek kyseliny mravenčí.
77. 77. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že se jako uvedená druhá sloučenina použije sloučenina, která má na polohách C-2’ a C-7 hydroxylové substituenty a na poloze C-3’ má amidový substituent, přičemž postup zahrnuje :

    (a) chránění uvedeného hydroxylového substituentu a amidového substituentu, (b) odstranění uvedené benzoylové skupiny přítomné na poloze C-2 této sloučeniny ze stupně (a) reakcí s hydroxidem lithným, a (c) reakci sloučeniny získané ve stupni (b) s acylačním činidlem.
78. 78. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že dále zahrnuje odstranění chránících skupin z uvedeného hydroxylového substituentu a amidového substituentu sloučeniny získané ve stupni (c) .