CN1303855A - 具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法 - Google Patents
具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1303855A CN1303855A CN 99119806 CN99119806A CN1303855A CN 1303855 A CN1303855 A CN 1303855A CN 99119806 CN99119806 CN 99119806 CN 99119806 A CN99119806 A CN 99119806A CN 1303855 A CN1303855 A CN 1303855A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- deoxidation
- halogen
- nitro
- straight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成,具体涉及具有抗肿瘤作用的4－β－碳取代－4－脱氧－4’－去表鬼臼毒素衍生物及其制备方法。并叙述了关键中间体4－β－氰基－4－脱氧－4’－去甲表鬼臼毒素(B)和4－β－羧基－4－脱氧－4’－去甲表鬼臼毒素(C)的立体专一性合成。
Description
本发明涉及药物合成，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法。
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是喜马拉雅鬼臼和美洲鬼臼根茎中的主要芳基四氢萘木脂素类化合物。它具有抗有丝分裂以及对癌细胞的破坏作用。六十年代瑞士Sandoz公司在对鬼臼毒素的进一步的化学结构修饰中发现了VP-16-213(Etoposide)和VM-26(Teniposide)，两者都具有强烈的抗肿瘤活性。七十年代进入临床研究，最终成为两个到迄今为止最为成功的鬼臼毒素类抗肿瘤药物。但Etoposide的抗肿瘤谱仍较窄，作用强度也不够，并有一定的毒副作用。
本发明的目的在于克服上述缺点，寻找更为有效且低毒的鬼臼类抗肿瘤药物。
本发明人对鬼臼毒素进行构效关系研究和结构修饰，鬼臼毒素的C4位是最重要的修饰位点之一。
该位置取代基及相应的空间取向等性质对化合物的生物活性影响很大。其中以β构型氮取代的衍生物活性最好。但对4位β碳取代的衍生物的活性研究较少。
本发明人在具有高活性的C4位N、O和S取代的分子中的C-N键或C-O键之间插入碳原子，合成新的衍生物；
本发明提供了一种如下式A的具有抗肿瘤活性的4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物。
式中当X为NR1R2时(R1,R2为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)为本发明酰胺Ⅰ类衍生物；当X为OR(R为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)为本发明酯Ⅱ类衍生物；当X为SR(R为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)为本发明硫酯Ⅲ类衍生物。
本发明的另一目的是提供了下式B的4-β-氰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和式C的4-β-羧基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素的化合物，该两个化合物是合成式A的关键中间体。
本发明的又一目的是提供了上述式A 4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素酰胺Ⅰ类、酯Ⅱ类及硫酯Ⅲ类衍生物及关键中间体式B和式C化合物的合成方法。
本发明的方法包括下列步骤：(1)以4’-去甲基表鬼臼毒素为起始原料，以三氟化硼·乙醚络合物作催化剂，在含卤素的低级烷烃、苯或取代苯溶剂中，于0～40℃及Lewis酸催化条件下，与氰化钾或三甲氰基硅烷反应，主体选择性合成4-β-氰基-4-氧-4’-去甲表鬼臼毒素B；(2)4-β-氰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素B在含有盐酸或硫酸的醋酸或丙酮溶剂中，于20～100℃下反应0.5小时以上，得到化合物C：(3)在三乙胺溶剂中，将化合物C用二氯亚砜制备酰氯中间体，不需分离，在常温下蒸干溶剂，然后分别加入反应所需的胺NHR1R2(R1,R2为C1-C6直链或支链烷基、烯丙基、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)；醇或酚ROH(R为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)；硫醇或硫酚RSH(R为C1-C6直链或支链烷基、烯丙基、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)以及Et3N或Pyridine，制得化合物。衍生物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类化合物的物性数据分别见表1、表3和表5。
反应式：
表1：Ⅰ类衍生物的物性数据：
表2：Ⅰ类衍生物的药理实验结果：
表3：Ⅱ类衍生物的物性数据：
表4：Ⅱ类衍生物的药理实验结果：
表5：Ⅲ类衍生物的物性数据： 
表6：Ⅲ类衍生物的药理实验结果：
药理实验结果总结：
以Etoposide为对照物，对A中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类化合物进行了体外L1210白血病细胞和KB细胞的生长抑制试验，结果见表2、表4和表6。
Ⅰ类化合物中个别化合物的活性和Etoposide相当，但大部分化合物的活性弱于Etoposide。
Ⅱ类化合物中脂肪酯的活性强于芳香酯的活性，其中以Ⅱ-10的活性最强，超过Etoposide 2个数量级。脂肪酯中主链不超过3个碳原子的活性较好(Ⅱ-1,2,3,4)，碳原子数＞3的活性均有所下降(Ⅱ-5,6,7,8)。在芳香酯中，苯环上连接吸电子基的化合物(Ⅱ-26,30,31,32,34,38)的活性稍强于连接有供电子基的化合物(Ⅱ-23,28,29,35,36,37)。
Ⅲ类化合物均表现出一定的抑瘤活性，但均弱于Etoposide。和酯取代的化合物相似，脂肪硫酯的活性强于芳香硫酯的活性。但脂肪链的长短对活性没有影响。在芳香酯中，苯环上的取代基化合物的活性无明显影响。
实施例1：
4-β-氰基-4-脱氧-4＇-去甲表鬼臼毒素1(合成方法1)：
4＇-去甲表鬼臼毒素10g(25mmol)加入到350ml三氯甲烷，剧烈搅拌成悬浮液。加入氰化钾3.2g(49mmol)。用冰盐浴冷却至-15℃以下，滴加三氟化硼乙醚5ml(约1小时)。保持冰盐浴4个小时后撤去。让其自然升温达室温。继续搅拌五小时左右。加入5ml的吡啶，搅拌30分钟。再加70ml水搅拌。分出有机层，分别用水、5％碳酸氢钠、稀硫酸亚铁溶液、5％盐酸、水洗。经无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后，以乙酸乙酯/环己烷=1/1为洗脱剂用硅胶柱层析分离，得白色固体产品，产率为8％。Mp=246-248℃；[α]25 D=66.7(C=0.5,DMF)。EI-MS:409(M+),382(M+-CN)。HR-MS:C22H19NO7 calcd409.116140,obsd409.11572。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm3.00(m,1H,H-3),3.13(m,1H,H-2),3.63(s,6H,2xOCH3),4.08(t,1H,H-1),4.57(m,2H,H-11),4.69(d,1H,H-4),6.05(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2＇,6＇),6.59(s,1H,H-8),7.10(s,1H,H-5)。
实施例2：
4-β-氰基-4-脱氧-4＇-去甲表鬼臼毒素1(合成方法2)：
4’-去甲表鬼臼毒素10g(10mmol)加入到350ml三氯甲烷，加入Me3SiCN 4ml(30mmol)。冰盐浴冷却到-15℃，滴加三氟化硼乙醚4.5ml(约1小时)。滴加完毕后继续搅拌1～2小时，加入4.5ml吡啶。分别用5％碳酸氢钠溶液、5％盐酸、水、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，以乙酸乙酯/环己烷=1/1为洗脱剂柱硅胶层析分离，得白色固体产品，产率为76.3％。Mp=246～248℃。[α]D 25=66.4(C=0.5,DMF)。EI-MS:409(M+),382(M+-CN)。HR-MS:C22H19NO7 calcd409.116140,obsd409.11572。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm3.00(m,1H,H-3),3.13(m,1H,H-2),3.63(S,6H,2xOCH3),4.08(t,1H,H-1),4.57(m,2H,H-11),4.69(d,1H,H-4),6.05(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2＇,6＇),6.59(s,1H,H-8),7.10(s,1H,H-5).
实施例3：
4-β-羧基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素2：
化合物(1)lg溶于60ml的冰醋酸中，加入10ml浓盐酸和10ml的蒸馏水。油浴75℃下搅拌反应至溶液澄清。减压蒸去溶剂。用100ml的乙酸乙酯溶解。水洗多次。无水硫酸钠干燥。用丙酮/二氯甲烷/冰醋酸=75/25/0.8为洗脱剂柱层析分离，得白色固体产品。产率为47.8％。Mp=254～256℃。[α]D 25=-70(C=0.2,DMF)。EI-MS:428(M+),382(M+-COOH-H)。HR-MS:C22H20O9 calcd428.110719,obsd428.11037。H1-NMR(400MHz,CDCl3):3.03-3.12(m,2H,H-2,3),3.65(s,6H,2*CH3),3.88(d,1H,H-1),4.19(d,1H,H-4),4.45(m,2H,H-11),5.92(d,2H,H-2’,6’),6.12(s,2H,OCH2O),6.47(s,1H,H-8),7.10(s,1H,H-5)。
实施例4：
4-β-酰胺-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素Ⅰ：
化合物(2)100mg(0.234mmol)溶于5ml的二氯甲烷中，加入5～6滴三乙胺。室温下慢慢滴加5～6滴二氯亚砜。搅拌反应半小时后，在低于30℃的温度下蒸干溶剂。再加入5ml的二氯甲烷和5～6滴的三乙胺。搅拌的情况下加入需反应的胺1ml。继续搅拌反应4～10小时后，用50ml的二氯甲烷稀释。分别用冷的饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离得白色固体。产率30～50％。
4-β-正己胺甲酰基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素：
δppm0.85(t,3H,NH(CH2)6CH3),1.25(m,10H,NHCH2(CH2)5CH3,2.72(m,1H,H-2),2.88～3.10(m,2H,NHCH2(CH2)5CH3),3.23(m,1H,H-3),3.78(d,1H,H-1),3.80(s,6H,2*OCH3),4.18(d,1H,H-4),4.61(m,2H,H-11),5.90(d,2H,OCH2O),6.27(s,1H,H-8),6.29(s,2H,H-2’,6’),7.18(s,1H,H-5)
实施例5：
4-β-酯基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素Ⅱ：
化合物(2)100mg(0.234mmol)溶于5ml的二氯甲烷中，加入5～6滴三乙胺。室温下慢慢滴加5～6滴二氯亚砜。搅拌反应半小时后，在低于30℃的温度下蒸干溶剂。再加入5ml的二氯甲烷和5～6滴的吡啶。搅拌的情况下加入醇或酚1ml。继续搅拌反应4～10小时后，用50ml的二氯甲烷稀释。分别用冷的饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离得白色固体。产率20～40％。
4-乙氧羰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素：
收率：40.6％；Mp=162-165℃；[α]25 D=-71(C=0.2,DMF)；EI-MS(m/z):456(M+),382；1H-NMR(CDCl3)δppm:1.27(t,3H,COOCH2CH3),3.00(m,1H,H-3), 3.10(m,1H,H-2),3.68～3.88(m,8H,2*OCH3,COOCH2CH3), 4.08～4.19(m,2H,H-1,4),4.45(m,2H,H-11), 5.93(d,2H,OCH2O), 6.08(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),7.10(s,1H,H-5)。
实施例6：
4-β-硫酯-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素：
化合物(2)100mg(0.234mmol)溶于5ml的二氯甲烷中，加入5～6滴三乙胺。室温下慢慢滴加5～6滴二氯亚砜。搅拌反应半小时后，在低于30℃的温度下蒸干溶剂。再加入5ml的二氯甲烷和5～6滴的吡啶。搅拌的情况下加入丙硫醇1ml。继续搅拌反应4～10小时后，用50ml的二氯甲烷稀释。分别用冷的饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离得白色固体。产率20～40％。
4-乙硫羰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素：
收率：21.6％；Mp=210-212℃；[α]25 D=-23.5(C=0.2,DMF)；EI-MS(m/z):472(M+),382(M+-COSCH2CH3);1H-NMR(CDCl3)δppm:1.25～1.30(t,3H,CH2CH3),2.89～2.95(m,2H,CH2CH3),3.27～3.30(m,2H,H-2,3),3.79(s,6H,2*OCH3),3.86(d,1H,H-11α),4.07(d,1H,H-11β),4.39～4.46(m,2H,H-1,4),5.95(d,2H,OCH2O),6.13(s,2H,H-2',6'),6.49(s,1H,H-8),7.12(s,1H,H-5)。
Claims (4)
1、一种具有抗肿瘤活性的4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物，其特征在于用式A表示：
式中当X为NR1R2时(R1,R2为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)为本发明酰胺Ⅰ类衍生物；当X为OR(R为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)为本发明酯Ⅱ类衍生物；当X为SR(R为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)为本发明硫酯Ⅲ类衍生物。
2、一种合成如权利要求1所述的具有式A的抗肿瘤活性的4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物的关键中间体，其特征在于用式B表示：
3、一种合成如权利要求1所述的具有式A的抗肿瘤活性的4-β-碳取代-4-脱氧4’-去甲表鬼臼毒素衍生物的关键中间体，其特征在于用式C表示：
4、一种合成如权利要求1所述的具有式A的抗肿瘤活性的4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)以4’-去甲基表鬼臼毒素为起始原料，以三氟化硼·乙醚络合物作催化剂，在含卤素的低级烷烃、苯或取代苯溶剂中，于0～40℃及Lewis酸催化条件下，与氰化钾或三甲氰基硅烷反应，主体选择性合成4-β-氰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素B；(2)4-β-氰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素B在含有盐酸或硫酸的醋酸或丙酮溶剂中，于20～100℃下反应0.5小时以上，得到化合物C；(3)在三乙胺溶剂中，将化合物C用二氯亚砜制备酰氯中间体，不需分离，在常温下蒸干溶剂，然后分别加入反应所需的胺NHR1R2(R1,R2为C1-C6直链或支链烷基、烯丙基、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)；醇或酚ROH(R为C1-C6直链或支链烷基；烯丙基；甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)；硫醇或硫酚RSH(R为C1-C6直链或支链烷基、烯丙基、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代的苯基、苯甲基等)以及Et3N或Pyridine，制得化合物。反应式：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN99119806A CN1101819C (zh) | 1999-10-21 | 1999-10-21 | 具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法和中间体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN99119806A CN1101819C (zh) | 1999-10-21 | 1999-10-21 | 具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法和中间体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1303855A true CN1303855A (zh) | 2001-07-18 |
| CN1101819C CN1101819C (zh) | 2003-02-19 |
Family
ID=5281101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN99119806A Expired - Fee Related CN1101819C (zh) | 1999-10-21 | 1999-10-21 | 具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法和中间体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1101819C (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101314042B (zh) * | 2007-05-29 | 2010-05-26 | 宁波大学 | 一种水溶性的4′-去甲表鬼臼毒素的衍生物及其制备方法 |
| CN101314043B (zh) * | 2007-05-29 | 2011-09-14 | 宁波大学 | 一种鬼臼毒素衍生物的制备方法 |
| CN103351395A (zh) * | 2013-07-12 | 2013-10-16 | 汤亚杰 | 具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1059526A (zh) * | 1990-08-27 | 1992-03-18 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 4-硫取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物合成 |
| TW221441B (zh) * | 1991-01-25 | 1994-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | |
| DE69627277T2 (de) * | 1995-12-04 | 2004-03-04 | Nippon Kayaku K.K. | Verfahren zur Herstellung von Etoposide |
-
1999
- 1999-10-21 CN CN99119806A patent/CN1101819C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101314042B (zh) * | 2007-05-29 | 2010-05-26 | 宁波大学 | 一种水溶性的4′-去甲表鬼臼毒素的衍生物及其制备方法 |
| CN101314043B (zh) * | 2007-05-29 | 2011-09-14 | 宁波大学 | 一种鬼臼毒素衍生物的制备方法 |
| CN103351395A (zh) * | 2013-07-12 | 2013-10-16 | 汤亚杰 | 具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1101819C (zh) | 2003-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hertel et al. | Synthesis of 2-deoxy-2, 2-difluoro-D-ribose and 2-deoxy-2, 2'-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides | |
| KR100514809B1 (ko) | 신규 택산 유도체 | |
| US5594157A (en) | Process for making taxol derivatives | |
| Horton et al. | Anomeric equilibria in derivatives of amino sugars. Nuclear magnetic resonance studies on acetylated amino sugars and specifically deuterated analogs | |
| NO310875B1 (no) | Kolkisinderivater, anvendelse derav og sammensetninger inneholdende slike | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| CN1101819C (zh) | 具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法和中间体 | |
| EP0595888A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING DEMETHYLEPYPODOPHYLLOTOXIN. | |
| Adamo et al. | A parallel synthesis approach towards a family of C-nucleosides | |
| KR920002298B1 (ko) | 샤르트류신 유도체 또는 그염의 제조방법 | |
| Chao et al. | Concise and stereospecific synthesis of novel bicyclic dideoxynucleosides as potential antiviral agents | |
| Banachowicz et al. | Gram-scale carbasugar synthesis via intramolecular seleno-Michael/aldol reaction | |
| FI88167B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4'-deshydroxiepipodofyllotoxinglukosider och mellanprodukter | |
| NAKATA et al. | Stereoselective synthesis of the S-and Y-ring systems of maitotoxin | |
| EP0445021A2 (fr) | Tris acyl-2",3",4' éthylidène-4",6"beta-D-glucopyranosides leur préparation et leur utilisation pour la préparation d'éthylidène 4",6" beta-D-glucopyranoside de déméthyl-4' épipodophyllotoxine | |
| JPH01279896A (ja) | エピポドフイロトキシングルコシド４’―アシル誘導体 | |
| US5562831A (en) | Method for separation of gibberellin mixtures | |
| Wheatley et al. | Ketals of L-rhamnoheptonolactones: Potential mimics of L-rhamnose | |
| Uhrig et al. | Synthesis of glycosides of 3-deoxy-4-thiopentopyranosid-2-uloses and their reduction products: 3-deoxy-4-thiopentopyranosides | |
| RU2012555C1 (ru) | Способ получения оптически активного циклобутанона и производные циклобутанона | |
| KR960011581B1 (ko) | N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US5874568A (en) | Coupling unit of (6-4) photoproduct, process for preparing the same, process for preparing oligonucleotide containing (6-4) photoproduct by using the same and process for preparing DNA containing (6-4) photoproduct by using the same | |
| Wang et al. | (25S)-Cholesten-26-oic acid derivatives from an Indonesian soft coral Minabea sp. | |
| FR2699535A1 (fr) | Dérivés de l'étoposide, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné au traitement anticancéreux. | |
| EP1501846B1 (en) | Tricyclic macrolide antibacterial compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030219 Termination date: 20151021 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |