CZ486089A3 - vasopressin analogs - Google Patents
vasopressin analogs Download PDFInfo
- Publication number
- CZ486089A3 CZ486089A3 CS894860A CS486089A CZ486089A3 CZ 486089 A3 CZ486089 A3 CZ 486089A3 CS 894860 A CS894860 A CS 894860A CS 486089 A CS486089 A CS 486089A CZ 486089 A3 CZ486089 A3 CZ 486089A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vasopressin
- methylphenylalanine
- ethylphenylalanine
- boc
- analogues
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález· se- týká' nových analogů vasopresinu.
Kombinace záměn aminokyselin v poloze- 2. a 8 pept.ídového řetězce 8-L-arginin- vasopresinu, je jedniitr z nej — produktivnějších přístupů, v kvalitativních a’ kvantitativních obměnách biologických vlastností tohoto typu, peptí— du /K.JoSt a kol..: Handbook of Neurohypophyseal hormoneanalogs, CRC Press,, Boča Ra.ton,. U.S.A.., 1987/. Zachování volné aminoskupiňy na cysteinu v poloze- 1 peptidu dává možnost další obměny,, především ve smyslu. změny doby účinku,. a to při substituci této skupiny aminoacyLovýra či peptí dovým zbytkem, kdy dojde k; vytvořeni prekursorové formy základních peptí dů..
Byly připraveny a studovány- účinky analogů vasopresinu s D-homoargi/nem v poloze 8, kde byly dále. modifikovány vhodnými substitucemi v poloze 2..
Synthesa těchto Látek byla provedena na pevné fázi za použití benzhydrylaminové pryskyřice postupným.napojováním-; aminokyselin chráněných, obecně známými skupinami.
Jako vhodný derivát D-homoargininu byl pro synthesu všech analogu použit Ií -tert-butyloxykarbonyl HG-nitrohomoarginin. p-Methylfenylalaninový a p-ethylfenylalaninový zbytek byl zaveden ve formě racemátu, Chránící skupiny z postranních řetězců byly odštěpeny současně při odštěpování peptidového- řetězce z; nosiče kapalným fluorovodíkem. Oxidace SA-skupin a následná cyklisace byly provedeny roztokem ferrikyanidu. Látky byly- čištěny vysokotlakou, kapalinovou chromatografií (dále- jen HPLC),. přičemž byly- peptidy i
s. D a L-aminokyselinou v poloze- vzájemně odděleny. Ϊ
Získané látky byly charakterizovány tenkovrstvou chromatografií (dále. jen TLC) na silica deskách (.Silufol, .Kavalier): v následujících systémech; 2-butanol~98% kys, mravencí-voda. (10 : 3 : 8) či. 1-butanol-kys.octová-pyridinvoda. (15' s.. 3 : 10 : 6) elektroforesou na papíře, v 1 M kys. octové nebo v pyridin-octanovém pufru (pH. 5,7) na Whatman.
MM. papíře, po 1 hod. při spádu 2Ó V/cm. Aminokyselinová analy saby la^pr o vedena nar aminokyselino vém.-analy sát ořu —------T 339- nebo. D - 500 (Durrum Corp. TJ.S.A,), Analytická HPLC byla provedena na koloně' s náplní Separon SIX-C-18 nebo Vydac 218 TP 5í' preparativní' byla provedena v modulární' sestavě (Knauer) na koloně plněné Sepharonem S6Z — C18.
Biologická aktivita peptidů byla stanovena na krysách; uterotonická (agonická či antagonistická) dle Holtonové , (Holton J.: Brit. J, Pharmacol. 3, 328,. 1948) v Munsickove úpravě (Endocrinology 66, 451, 1960), inhibiční. aktivi- i ta. byla vyjádřena hodnotou pAg (Eggena P.. a kol.: G,. Gen. Physiol.. 56, 250, 1970), presorická aktivita byla stanovena na despinalisovaných krysích samcích dle Krejčího a kol.
Brit... J.„?.harm...Chemother. 30, 497, 1967) a antidiuretická dle. Burna (Bum a kol., Biol. Standarde, Oxford íniv, Press, London. 1950).· Jako standard v antidiuretickém testu byl použit [deamino ^7nD^^řa5?3-=V8L'3’o’Pre'3Í31*~^řeilied_Jbi‘0ÍOw·gických aktivit je uveden v Tabulce.
Předmětem, vynálezu, jsou analogy vasopresinu obecného. vzorce.
Cys-X-Phe-Gln-Asn-Cys-PTo-D-Ear-GlyNHn I_1 kde- Σ' je. L-Q-methyltyrosin
L-p-ethylfenylalanin D-p-ethylfenylalanin. L-p-methylf eny lalanin- nebo D-p-methylfenylalaniu.
1¾ ϊ
I látka. I látka. II' látka III. látka IV’ látka. V
Dále je? předmětem vynálezu způsob přípravy těchto látek,, j.ehož podstatou, je,, že- peptidy jsou syntetizovány na pevné fázi'.- z- hydroxybenztriazolových esterů BOC-aminokyselin,. načež: po ukončení syntézy se peptidy z pryskyřice, uvolni kapalným fluorovodíkem, a, dojde, k odštěpení chránících, skupin,. z;, pnatTRnnính řetezců,, a poté. vzniklé lineární peptidy se.· cyklisují. za. přítomnosti, ferrikyanidu draselného a, provede se rozdělení' isomerů. s ITa. D-p-methylfenylalaninem. Či. Ira. D-p-ethylfenylalaninem. v posici. 2, pomocí vysokotlaké- kapalinové chromatografie..
V následujícím, je. příprava, látek. I. až. V doložena na příkladech provedení.
Sghema synthetlckého- postupu
Cyklus, připojení chráněné aminokyseliny při výstavbě peptidového. řetězce, na· nosiči, lze popsat schématem,.
T, Odštěpení BOC-skupiny 40 ml 50 % trifluoroctové kyseliny v dichlormetanu obsahující 2 % anisol po dobu 2 min,, opakovaně po 30 min,
2.. Bromytí diohlormetanem (3 x 40 ml, 1 promytí 30 sek,.)
3, · Promytí 30 % dioxanem v dichlormetanu (3 x. 40 ml, promytí - 3.0 sekund)
4, Promytí dichlormetanem (3 x 40 ml, 1 promytí 30 sek.)
5, Neutralizace 10 % triethylaminu. (40 ml) v dichlormetanu (40 ml,, cyklus 2 min,).
6. Promyti di chlormetanem /2. χ- 4 ml, cyklus 30 sek./.
7. Neutralisace přidáním 40 ml 10 % tri ethylaminfc< v 40 X di chlormetanu. /cyklus 2 min,/..
8\ Promyti trich l ormetanem 60 x 40 ml, cyklus 30 sek.
9. Přidáni hydroxybenzotriazotového esteru BOC-chráněné aminokyseliny v dichlormetanu. /cyklus 30 min./.
10., Promyti 50 % EtOH v di ch lormetanu /3 x 40 ml, cyklus 30 sek. /
11, Promyti di ch l ormetanem / 3 x 15 ml, cyklus. 1 min./.
T2e Promyti dichlormethanem /3 x 15 ml, cyklus 1 min./.
Příprava^ pryskyřice s navázaným heptapeptidem
Berathydrytaminová pryskyřice /4,46 g, 0,56 mmot/g/ byla rozmíchána, v di chlormetanu a po promyti 5 X triethylaminetn v di ch lormetanu a dimethylformamidu byla smíchána s 3 molární m přebytkem BOC-Gly-OBt.t Reakce byla přerušena po 30 min. a pryskyřice byla· promyta následovně dimethylf armami dem /3 x 20 ml/ a d1chlormetanem /3 χ 20 ml/. Poté byt aplikován postup uvedený v přikladu 1. BOC aminokyseliny ve formé aktivnich esterů /v 3 molárnim· přebytku/ byly napojovány na aminoskupinu vázané aminokyseliny v následujícím sledu. BOC-O-Har/NO2/-OH, BOC-Pro-OH, BOC-Cys/4-We-Bx.l/OH, BOC«Asn-OH, BOC-Gln-OH a BOC-Phe-OH. V případě vazby ím&h^argini nu, cysteinu a f en^la lani nu, byl. z důvodu urychlené reakce přidáván katatysátor /4-dimethylami nopy ri di n, 50 mg/.
Přiklad 1
Příprava [_2“0“Methyltyrosin, 8-D-homoargininj vasopresin /látka vzorce 1/
Na pryskyřici s navázaným heptapeptidem /1,7 g,
0,48 mmolu/ byly dle uvedeného návodu navázány BOC-Tyr/Me/OH a B0C-Cys/4-Me-Bzl/OH. Pryskyřice s navázaným nonapeptidem /1,8 g/ byla podrobena působeni kapalného HF /20 ml, 60 min.
□ O °C/ v přítomnosti 1/0 ml anisolu a 1,2 ethandithiolu /1 ml/.
Poté byl. HF vyfoukán.,
Uvolněný nonapept.id spolu s pryskyřici byl po odstraněni
HF smíchán s etherem,, odfiltrován a prornyt. ethylacetátem.
Valný peptid byl, postupně extrahován kys.. octovou, 50 X kyselinou, octovou, vodou a nakonec Lyofilisován /výtěžek 0,69 g/. Ly of i l i sát. byl rozpuštěn ve vodě /700 ml/ a pHroztoku bylo upraveno 0,1' N Na OH na hodnotu, 7,0.„ K roztoku byl přidán ferrikyanid draselný /0,01 M/ do trvalého žlutého^ zbarveni., Během, oxidace /20 min/ bylo? pH udržováno na hodnotě· 7,2 roztokem NaQH /0,1 N/, poté.- bylo; sníženo kys. octovou na. hodnotu 4,5. Produkt byl poté adsorbovánna sloupec Amberlitu CG-50 1,. kolona byla promyta 0,25 X kyselinou octovou, a produkt byl eluován 50 X. kyselinou octovou /60 ml/, zlyofi li sován /353: mg/ a čištěn na koloně Vydax 218 TP 5 elucí methanolem /lineární gradient od 20 X do 40 X Me0H-0,05 X TFA/,. Lyofilisaci bylo získáno 160 mg. Elementární analysa, pro: C48H67N13°12.S2 x 3 TFA.,2H20 vy* počteno·!· 43,26 X C,. 5,18 X- H, 14,01 X Nr nalezeno 42,92: X C, 4,92' X H, 14,31 X N„
Aminolyselinovou analysou byly zjištěny následující hodnoty: Asp: T,00., Glu? 1,00, Pro: 0,75, Gly: 0,99,
Cys: 1,8, Tyr/Me/ 1,1 , Phe: 1,07, Har: 1,05.,................
Příklad 2
Příprava; [^2-p-ethyl-L-fenylalanin, 8-D-homoargininJ vaso— presinu / látky vzorce 1.1/
Pryskyřice /1,35 g, 0,5 mmol/ s navázaným heptapeptidem byla ponechána reagovat /viz shora/ s 1,1 ekvivalentu BOC-tf. 3i-Phe/p<£t/-OH 24 hod a poté. ještě s 1 ekvivalentem v přítomnosti dimethylaminopyridinu po 30 min a posléze s BOC-Cys /4-Me-Bz1/OH. Po odstraněni BOC - chránící skupiny byla pryskyřice smíchána s HF /15 ml, 60 min, 0 °C/ v přítomnosti 2 ml amisolu. Volný nonapeotid spolu s oryskyřici byl po odstraněni HF míchán s etherem/ odfiltrován, promyt ethylacetátem a volný peptid byl poté extrahován kyselinou octovou, 50 % kyselinou octovou,, vodou a nakonec lyofilisován’ 0.,í M NaOH na hodnotu 7,0«. K roztoku byl přidáván 0,01 M ferrikyanid draselný do trvalého žlutého zbarveni. Během' oxidace- /20 min/ byl.o: pH udržováno na hodnotě 7,2 při dá váním; 0,1 M NaOH a nakonec pH upraveno, kyselinou octovou, na. hodnotu: 4,5. Roztok peptidů byl adsorbován na koloně Amberlitu. CG-50 I; kolona, byla poté promyta; 0,25 kys. octovou a produkt: byt eluován 50 % kyselinou octovou, lyofi lisován /185 mg/ a; Čištěn APLC na koloně; Sepharonu SGX-C18 Lineárním gradientem MeOH; /20-70 X/, 0,1 2 TFA.
První vrchol charakterizovaný pohyblivostí k‘» 2,2,
MeOH-0,05 2 TFA /6:4/ a; k*» 7,47 MeOH - 0,05 2 TFA /5:5/ odpovidá. ana logu s. p-ethyl-L-f eny lá táni nem v poloze 2.
Pro x 4· TFA . 2Η20 /1€02,5/ vypočteno
42,79 2 C, 4,97 2 H, 13,11 2. N; nalezeno: 42,85 X C-,
5,05. 2 H, 13,37 2 N., Aminokyselinovou analysou nalezeno Asp 0,99, Glu 1,00, Pro 1,12, Gly 1,0T, Cys. /stanoveno jako kyselina, cysteová/ 2,12, 4-Et-Phe 0,78, Phe-í,02, Har-0,80. Výtěžek 18 mg.
'P-ř-i-k:l-a-d>-3---------- -------------- ------—------------—
Příprava [^2-p-ethy4-0-f eny la tanin, 8-0-homoa rgi ni nj vasopresinu. / látky vzorce III/
Látka byla připravena dle přikladu 2, ve směsi s lát· kou II .. Oddělena byla od:r ni při HPLC na koloně Sepharonu SGX - C 18, tak jak jr popsáno v přikladu 2. Při aplikaci těneárniho konc. gradientu MeOH - 0,05 2 TFA /20-70 2/ byla látka /7/ eluována v druhém vrcholu a je charakterisována náéfeddujicimi parametry k*= 3,60, MeOH - 0,05. 2 TFA /6:4/; = 19,57 MeOH - 0,05 2 TFA /5:5/. Pro C49H71N15°11S2 x 4 TFA /156ó'4/ vypočteno 43,71 2 C,
4,83 X H, 13,41 2 N, nalezeno 43,74 X C, 5,16 2 H, 13,,52 2 N.. Aminokyselinovou analysou nalezeno: Asp 1,-00, Glu - 0,98,
Pro - 1,05, Gly 1,12,. Cys /stanoveno Jako kys. cysteová/ ^VOZ^etNiPhT“076‘8~Phě“1705~Har - 078'5;
Přiklad 4
Příprava [J-p-methyl-L-fenylaLanin, 8-0-homoargininJ vasopresinu /látky vzorce IV/
Pryskyřice1 s,e zakotveným· heptapeptidem /3,4 g,
0,96 mmolu/ byla- zpracována dle schématu S 1,1 ekvivalentem BOC-LyD-Phe /p-Me/OH po 18 hodin, a. poté ještě- s 0,5 ekvivalentu po; 4 hodiny.. Jako. další byla připojena aminokyselina BOC-Cys; /4 Me-Bc£/-QH. Pryskyřice* s navázaným chráněným peptidem' zpracována postupem- uvedeným v při kladu. 2'.f I; kolony Amberlitu CG-50I eluci 50. X5 CHjCOOH byl.o získáno 614 mg surového produktu, který byt j Lyof i li sován^ a- dále tištěn HPLC na koloně Vydac. 218 TP 5 etud konc.„ lineárním- gradientem MeOH - 0,05 X TFA od; 25 X< do 60 %· konc.„ MeOH. Jako prvý byl eluován 40, mg ^*2-p-methyl-L-f eny lá táni n,/8-0-homoargini n^J vasopresin, jehož charakteristiky j sou. nás ledu j í ci k’- 3,18 MeOH - 0,05 X 55:-45, Pro ^48^7^ 3^ 2 S2 x 3TFA 2H20 /1474,4/,, vypočteno 43,99- £ C> 5,20. X H,. 14,2.5 X- N.r nalezeno. 44,19 X' C,. 4,96 X: H, 14-,41 X> N„
Aminokyselinovou analysou nalezeno: Asp; 1,08*,. Glu T,01,, Pro 0,87, Gly 1,08.,, Cys /stanoveno: jako kys.: cystéová/ 2‘,04,.
Z4-Me-Phe-0,7,. Phe - 0,92, Har 1,01.. _______
Příklad 5
Příprava; [2-p-methyl-O-fenylalanin,. 8-0-homoargininJ vaso— « presinu /látka, vzorce V/ i
; Látka byla připravena ve směsi s látkou/V, odděLena byla od ni HPLC, na koloně- Vydac 2.18 TP 5 eluci koncentracnim lineárním gradientem MeOH — 0,05 X TFA od 25 % - 60 X koncentrace MeOH,. Látka V byla etuována jako druhá v pořadí i
/16,2. mg/ a její charakteristiky jsou. následující; k*~ 5,18, MeOH - 0,05 X. TFA 55:45, Pro C48H67N13°12S2 * 3,5 TFA x 1 H2° /1522,4 vyoocteno- 43,39 X C, 5,00 X H, 13,80 X nalezeno 43,24 X C, 4,78. X H, 14,13 X N„ Aminokyselinovou analysou bylo nalezeno: Agp 0,89, Glu 1,02,. Pro 1,00,. Gly 1,05, Cys /Stanoveno jako kys.cysteová/ 2,03,4-Me-Phe 0,88,Phe 1,00,
Har 1,08r
Tabulka Přehled některých biologických aktivit i
0- | a. | ú. | 1 1 0. 1 | ||||
-<O | | >- | >- | > | > 1 | |||
Jť 1 | a. | < | < | < | < 1 | ||
Ui | | > | o | o | o | a | o i | |
< | c. | 3 | 3 | 3 | 3 | | ||
-w * | a | « | |||||
4> 1 | 3 | > | X | X | X | X | | |
t> (0 i | o | ||||||
□ 1 | X | c. | T·* | r* | . I | ||
| | w | % | X | χ ΐ | |||
3 > | | τ“· | -H | o | a | o | O I | |
«r»- | | (A | 1 | |||||
-Μ -M | | ) | Φ | v | V | v | \Z i | |
C JÍ 1 | ( | c | |||||
< «. | | |||||||
-1 | |||||||
><0 | | o | Ol. | ra | ra- i | |||
M- | | c. | E | ΙΛ | tn | E | E | | |
u <e- i | V. | % | s. | 1 | |||
> | 3- | Ό | Ό | 3 | 3 1 | i - ' · Ί | |
U *p® i | o | í*4r | Μ- I | ||||
O > 1 | c | II | 11 | ||||
o* **° 1 | <0 | •4· | «4 1 | ||||
t> -M , | +* | a | (M | (Ví. | O | O 1 | |T’- M |
CJef | | os | < | < | V | * 1 | ||
Qo «: | | C3 | O. | ítt | o | O t | ||
£.. | r / l, | ||||||
k -r-z | |||||||
> , ------- | |||||||
<e i | |||||||
1 | O· | ΙΛ | ΙΛ | UY | | |||
U 1 | ra | Γ- | •4 | r* | oo | 00 1 | |
..··»·.„ | —e.— | ---- | -- | _______v_ | ~ . . . *?·_| | _______ J___________ | |
C « 1 | X | N- | r- | 03 | Ό | Ό.· 1 | |
O *» | | 3 | ||||||
-H ' | | tM. | II | u | II | II | II 1 | |
O) > , | |||||||
U ·*»' 1 | o | (M | (V | (V. | (V | (V 1 | |
« -Μ | | % | < | < | < | < | < 1 | |
-«-> -X | | a | Q. | a | a. | a | a i | |
3; <o i | c | ||||||
<Λ | |||||||
φΛ | |||||||
u | |||||||
a. | |||||||
o | |||||||
γ l | ot | ||||||
·*» | | « | ||||||
£ 1 | >- | ||||||
0» 1 | I-Í | o | |||||
HJ <Q 1 | I-t | w | > | c | |||
β jí i | M 4 | HH | M | > 1 | |||
C +» l | E- | ||||||
N -rtj | | <0 | ||||||
O =í i | Φ. | ||||||
3' | |||||||
i—i | |||||||
c. | |||||||
c | oP | n | Γ— | í | c T· | ||
, .« . | . A . | (. | oo. ... | ... . | . . .. ,| | . . .ra . | |
o | <0 | n | u | Π | *0 1 | L | |
t_ | X. | X | (β | X | X 1 | < | |
a | 1 | 1 | X | | | 1 I | 1 | |
o | Q | a | 1 | a | a | | a | |
« | * | % | a | V t | 1 | ||
fl* | I c | OJ c. | c | 04 C | 04 C f | ί CO . f | |
c t | >- | (V | di | <v | 4» | 4) | | |
I | t_ 01 | X 01 | 4*. 01 | X 01 | X οι· 1 | ||
C 1 | x a> | a. as | X. «1 | 0. 4» | CL 01 | | II. | |
» 1 | oo | 1- t. | +t fc= | 0. fc, | 4» (. | Ol C | | |
►U 1 | t. | a | uj a | =h a | ε a | ε a i | a |
3 1 | <e | o o | 1 o | Ul O | o | o I | > |
o i | X | ε « | CL VI | a oi’ | a ví | a oi i | < |
v | t | i n | 1 a | I « | i m | i *e 1 | a |
C/J i | uSj’ | U±4> | i | 3 |
p a- τ ε n τ α· v É
Claims (3)
- NÁROKY . .1 iΛ '<ě «1. Analogy vasapresinu obecného vzorce.C’ySi - X -Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Hat—GlyNH-.1___I kde- X' je L-O-methyLtyrosin l_-p-ethy Lf enyí al.anin D-p-ethylfenylalanin L-p-methylfenylalanin nebo D-p-methylfenylalanin he-roiý
- 2’. Způsob přípravy analogů obecného vzorce podle* bodu/i vyznačený . tím, že se metodou na. pevné1 fázi v uvedeném sledu vystaví řetězec z- hydroxybenztriazolových esterů, BQOaminokyselin, načež; po ukončení syntézy* se: peptidy z; pryskyřice uvolní kapalným’ fluorovodíkem: za. současného odštěpení..· chránících skupin z. postranních řetězců, a. potě vzniklé^ lineární, peptidy se cyklisují -z& přítomnosti, ferrikyanidu draselného* a provede1 se? rozdělení isomerů e Lra·. D-p-methylfenylalaninem či L- a D~-----P-ethy lf eny lalaninem v posici. 2 pomocí vysokotlaké kapalinové chromatograf ie·.
- 3‘. Způsob podle 2, vyznačený tím, že jako pevná fáze. se užívá- benzhydrylaminová pryskyřice..
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS894860A CZ278375B6 (en) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | Vasopressin analogs |
JP2210127A JP2818617B2 (ja) | 1989-08-07 | 1990-08-07 | 8―d―ホモアルギニンバソプレッシン類似体 |
AU60288/90A AU6028890A (en) | 1989-08-07 | 1990-08-07 | Analogues of 8-d-homoargine vasopressin |
DE59009367T DE59009367D1 (de) | 1989-08-07 | 1990-08-07 | Vasopressin-Analoga,ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung. |
EP90115171A EP0412508B1 (de) | 1989-08-07 | 1990-08-07 | Vasopressin-Analoga,ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
AT90115171T ATE124704T1 (de) | 1989-08-07 | 1990-08-07 | Vasopressin-analoga,ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
CA 2022865 CA2022865A1 (en) | 1989-08-18 | 1990-08-08 | Analogues of 8-d-homoarginine vasopressin |
US08/111,815 US5486596A (en) | 1989-08-07 | 1993-08-25 | Analogues of 8-D-homoarginine vasopressin |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS894860A CZ278375B6 (en) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | Vasopressin analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ486089A3 true CZ486089A3 (en) | 1993-08-11 |
CZ278375B6 CZ278375B6 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=5392290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS894860A CZ278375B6 (en) | 1989-08-07 | 1989-08-18 | Vasopressin analogs |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA2022865A1 (cs) |
CZ (1) | CZ278375B6 (cs) |
-
1989
- 1989-08-18 CZ CS894860A patent/CZ278375B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-08 CA CA 2022865 patent/CA2022865A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ278375B6 (en) | 1993-12-15 |
CA2022865A1 (en) | 1991-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106892968B (zh) | 一种利那洛肽的合成方法 | |
ES2352204T3 (es) | Método de síntesis peptídica en fase sólida. | |
JP2679786B2 (ja) | 非ペプチド結合を有するペプチド合成方法 | |
CN115925790A (zh) | 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法 | |
EP0184309A2 (en) | Peptides selected from amino-acid residues 11 to 23 of VIP | |
JPS59150341A (ja) | タンパク質配列分析法および試薬 | |
FI77873C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara polypeptider. | |
US4490364A (en) | CCK Agonists II | |
EP2534168A2 (en) | Chemical preparation of ubiquitin thioesters and modifications thereof | |
WO2023089594A1 (en) | Process for the preparation of tirzepatide or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
US5324833A (en) | Protected amino acids and process for the preparation thereof | |
US4769445A (en) | Process for the solid phase synthesis of peptides which contain sulfated tyrosine | |
US5091366A (en) | Peptides having ANF activity | |
CZ486089A3 (en) | vasopressin analogs | |
EP0161468A2 (en) | Process for the solid phase synthesis of peptides which contain sulfated tyrosine | |
IE47448B1 (en) | Analogs of somatostatin and process for the manufacture thereof | |
JP4793644B2 (ja) | ケージドペプチドの合成法 | |
WO2020125045A1 (zh) | 一种罗米地辛的合成方法 | |
Kaur et al. | Synthesis and Biological Evaluation of Dehydrophenylalanine Containing Substance P Fragments. | |
JP7356607B2 (ja) | ペプチド製造方法、及びベンジル化合物 | |
US5010174A (en) | Novel calcitonin derivative and salt thereof | |
JPH02306998A (ja) | ボンベシン拮抗剤 | |
Žertová et al. | The analogs of 8-D-homoarginine-vasopressin with p-substituted phenylalanine in position 2; Synthesis and some biological properties | |
WO2020250102A1 (en) | An improved process for the preparation of plecanatide | |
CN118234736A (zh) | 肽制造方法、保护基团的去除方法、去除剂以及苄基化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000818 |