CZ435198A3

CZ435198A3 - Virginiamycinová směs, jádrové krmivo a způsob jeho ošetření

Info

Publication number: CZ435198A3
Application number: CZ19984351A
Authority: CZ
Inventors: James William Carson; Frederic William Chapin; Charles Hollett Fahrenholz
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Směs, která obsahuje a/ virginiamycin; b/ farmaceutickyvhodné povrchově aktivní činidlo, zahrnující laurylsulfitsodný, d farmaceutickyvhodný pufr vmnožství dostatečnémpro dosažení pH asi 3,0 až asi 7,0, když se uvedená směs přidá do vody, aď asi 0,5 až asi 10,0 %hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, přičemž složka b/ a složka a/jsou ve vzájemnémpoměru hmotnostních procent b/: a/ alespoň 1,5 :1. Jádrové krmivo ošetřené vodou suspenzí výše uvedené směsi a způsob tohoto ošetření.

Description

Virginiamycínová směs, jádrové krmivo a způsob jeho ošetření

Oblast techniky

Vynález se týká virginiamycinové směsi, jádrového krmivá ošetřeného vodnou suspenzí této směsi a způsobu takového ošetření.

Dosavadní stav techniky

Virginiamycinová antibiotika ve své nejúčinnější formě zahrnují jak M, tak S složku (Coccito, Micro. Rev.,

43, 145 (1979)). Virginiamycinu se používá jako antibakteriálního činidla a pro prevenci acidosy z nahromadění kyseliny mléčné (např. US patenty 5 137 900 a 5 242 938 a The Merck Index, 12. vydání, str. 1707 až 1708). Rovněž se ho používá ve formě krmivové přísady za účelem zlepšení růstu drůbeže, vepřů a hovězího dobytka. Možný mechanismus jeho působení při použití jako růstového promotoru by mohl souviset s inhibici intestinální flóry (Coccito, viz výše). Důvodem rozšířeného používání virginiamycinu je jeho nízká toxicita, minimální tvorba resistentních mutantních kmenů, rychlé odbourání v exkrementech a minimální retence ve tkáních.

Smáčitelných prášků se používá pro aplikaci různých insekticidů a herbicidů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je směs, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje

a) virginiamycin;

b) farmaceuticky vhodné povrchově aktivní činidlo, zahrnující laurylsulfát sodný;

c) farmaceuticky vhodný pufr v množství dostatečném pro dosažení pH asi 3,0 až asi 7,0, když se uvedená směs přidá do vody; a

d) asi 0,5 až asi 10,0 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, přičemž složka b) a složka a) jsou ve vzájemném poměru hmotnostních procent b) : a) alespoň 1,5 : 1.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Tato směs obsahující virginiamycin je ve formě přípravku typu smáčitelného prášku. Práškovou směs je možno přidat do vody, včetně některých typů tvrdé vody, za vzniku stabilní suspenze virginiamycinu, která poté může být například podávána přímo pacientu (například orálně) nebo nanesena na potraviny, jako na jádrová krmivá. Tímto jádrovým krmivém se poté krmí zvířata, například hovězí skot a drůbež, čímž se jim podává virginiamycin. Směs podle vynálezu by měla přednostně být bezvodá, aby se maximalizovala její životnost při skladování před přípravou vodné suspenze.

Virginiamycin je možno připravovat známými postupy, například fermentací. Tak je například virginiamycin M možno připravovat fermentací druhu Streptomyces, který byl původně izolován ze vzorků indické zeminy a uložen ve sbírce American Type Culture Collection, 12301, Parklawn Drive, Rockville, Maryland, 20852, USA, 29. července 1986 pod přírůstkovým číslem ATCC 53527, US patent 5 242 938.

• · · · · ··· · ··· ··· • · β · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

Dávkování virginiamycinu je známé v tomto oboru a může kolísat v závislosti na řadě faktorů, jako je například účinnost sloučeniny, způsob podávání, doba podávání, závažnost choroby, rychlost vylučování, kombinace s jinými léčivy, jakož i věk, tělesná hmotnost, pohlaví, strava a celkový zdravotní stav léčeného pacienta. Tak například při podávání člověku je obvyklá denní účinná dávka v rozmezí od asi 1,0 mg do asi 1500 mg, přednostně asi 10 mg až asi 500 mg, která může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek. U domácích zvířat může být účinná dávka v rozmezí od asi 5 do asi 200 objemových dílů na milion objemových dílů krmivá (US patent č. 5 242 938).

Dávkování při veterinární aplikaci je známé, a je možno ho například nalézt v 1996 Feed Additive Compendium, Miller Publishing Co. (1996), str. 324 až 328.

Směs podle vynálezu obsahuje virginiamycin, přednostně v podstatě čistý, a farmaceuticky vhodné povrchově aktivní činidlo, laurylsulfát sodný (SLS), přednostně v podstatě bezvodý a granulovaný. Poměr hmotnostních procent SLS a hmotnostních procent virginiamycinu by měl být alespoň 1,5 : 1, přednostně asi 1,54 : 1. V podstatě čistý virginiamycin vykazuje při měření postupy známými v tomto oboru (Gossele et al., Analyst, 116, 1373, 1991 a Blain et al., Analyst, 119, 361, 1994) aktivitu asi 200% (±20 %).

Prášková směs také zahrnuje farmaceuticky vhodné činidlo zabraňující spékání, koloidní oxid křemičitý, který také může sloužit jako zachytávač vody, jakož i jako smáčecí a suspenzní činidlo pro virginiamycin. Koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství od 0,5 % hmotnostního do asi 10,0 % hmotnostního, přednostně v množství asi 2,0 % hmotnostního, vztaženo na směs.

• · · ·· ·· · · ·· • · · · · · ···· • · « · * ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· · · · ·· «· · · ··

Směs také obsahuje farmaceuticky vhodný pufr, jako například fosfátový nebo citrátový pufr, přednostně kyselinu citronovou/citran sodný. Množství pufru by mělo být dostatečné, aby se po přidání směsi do vody dosáhlo pH od asi 3,0 do asi 7,0, přednostně od asi 4,0 do asi 5,5. Udržení pH umožňuje suspendovat virginiamycin ve vodném prostředí s minimálními účinky na jeho účinnost.

Prášková směs se přidává do vody za vzniku stabilní suspenze virginiamycinu, která se poté nanáší například na jádrové krmivo. Množství směsi rozptýlené ve vodě je asi 4,5 % hmotnostního, vztaženo na suspenzi.

Ve směsi také mohou být přítomna farmaceuticky vhodná vodorozpustná plniva. Jako příklady takových plniv je možno uvést cukry, jako je laktosa a dextrosa, přednostně laktosa. Tato plniva také mohou ovlivňovat sypkost směsi.

Bezvodá směs rovněž může obsahovat farmaceuticky vhodné protipěnové činidlo, například emulzního typu, které nebude podstatně ovlivňovat pH výsledné suspenze. Jako příklad takového činidla je možno uvést polydimethylsiloxan.

Při přípravě suspenze protipěnové činidlo minimalizuje množství pěny vznikající za míchání díky přítomnosti SLS. To může být například důležité v případě, kdy suspenze má být rozprašována a pro vhánění suspenze do rozprašovacího přístroje je nutno použít čerpadla. Množství protipěnového činidla ve směsi může být v rozmezí od asi 0,5 do asi 10,0 % hmotnostního, přednostně je asi 2,8 % hmotnostního.

Před přípravou suspenze by směs přednostně měla být udržována v podstatě bezvodá, aby se minimalizoval rozklad složek směsi. Díky minimalizaci rozkladu je možno maximalizovat skladovatelnost směsi.

· · ·

9 9 · 9

9·9 999 ·

• · · · · ·

9 99 9999

9 · 9 ·

9999 99» · · «9

Směs podle vynálezu se připravuje tak, že se její složky spojí a společně důkladně promíchají. Jakmile je směs připravena, je možno ji přidat do vody a vyrobit tak suspenzi. Výsledná suspenze je v podstatě stabilní, dochází k minimálnímu usazování virginiamycinu vypadávajícího ze suspenze, za periodického míchání po dobu asi 1 dne. V případě, že se suspenze míchá jen málo nebo se vůbec nemíchá, je v podstatě stabilní po dobu asi několika hodin, přednostně asi 6 hodin, po vlastní přípravě.

V závislosti na potravinářských a farmaceutických ^předpisech může směs také obsahovat farmaceuticky vhodné indikační barvivo. Takovým barvivém je například prášková modř č. 1 FD&C, která suspenzi, a tím i potraviny, na něž se nastříká, obarví namodro. Ošetřené potraviny je tedy možno snadno identifikovat.

V přednostním provedení má směs podle vynálezu následující složení:

Složka

Vzorec % (hmot./hmot.)

Virginiamycin pro krmivá* (aktivita asi 200 %) Laurylsulfát sodný Koloidní oxid křemičitý Kyselina citrónová, bezvodá, jemný granulát Bezvodý citran sodný, práškový

Protipěnová emulze AF Modř FD&C č. 1, prášková

Laktosa*, bezvodá, 175 μιη není uveden ^c12^H25^NaO4^s

Si°₂ ^C6^H8°7

CgH^Na3Oy [-(CH₃)₂SiO₂]_nFDA Lot # AG4275 Warner-Jenkinson Co kód # 05601 ^C12^H22°11

18,8

30,0

2,0

20,0

2,8

0,4

6,0 ·· · ··· • ·» · ·

Množství virginiamycinu a laktosy bylo vypočteno tak, aby se dosáhlo 40% virginiamycinové aktivity. Tato množství budou záviset na čistotě virginiamycinu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Složky uvedené v následující tabulce se spojí a míchají, dokud nevznikne homogenní směs.

Složka	% (hmotnost/obj em)	Množství (g)
Virginiamycin
pro krmivá 213%	0,94	9,40
Laurylsulfát sodný	1,50	15,00
Koloidní oxid křemičitý	0,10	1,00
Kyselina citrónová
podle US lékopisu	1,00	10,00
Citran sodný
podle US lékopisu	1,00	10,00
Protipěnové činidlo AF	0,10	1,00

Výše popsaná směs se přidává k 900 ml destilované vody v llitrovém odměrném válci a míchá, dokud nevznikne disperze. Disperze se doplní dalším množstvím vody do celkového objemu 1 litr. Získaný přípravek má pH 4,24.

Příklad 2

9 · · ·· ·· ·« ···· ···· · · 9 9

9 9 9 9 9 9 ·99

9 99 9 9998 999 999

9 9 9 9 9 9

99 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9

Výše popsaná směs se přidává k 900 ml destilované vody v llitrovém odměrném válci a míchá, dokud nevznikne disperze. Disperze se doplní dalším množstvím vody do

celkového objemu 1 litr. Získaný přípravek má	pH 4,30.
P ř	í k 1 a d 3
Složky uvedené v	následující tabulce	se umístí do
mísiče a 15 minut mísí za	vzniku základu směsi.
Složka	%	Množství
	(hmotnost/obj em)	(g)
Laurylsulfát sodný	36,9	4500,0
Kyselina citrónová	24,6	3000,0
Citran sodný	24,6	3000,0
Bezvodá laktosa, 175 μπι
(Sheffield)	7,4	900,0

• · 4 »· · · ·· 4 4 • · · · 4 «4 4 4 44 4 • 4 4444 >444 • 4444 444 4 444 444

4 4 4 4 4 4

4444 444 44 ·4 44 44

Protipěnová emulze A.F. 3,4 420,0

Koloidní oxid křemičitý 2,6 300,0

Modř FD&C č. 1, prášková 0,5 60,0

A. 1126,8 g virginiamycinu o krmivářské kvalitě (aktivita 213 %) (18,8 %) se přidá ke 4873,2 g základu směsi (81,2 %) v mísiči a směs se 15 minut mísí.

B. 956,1 g virginiamycinu o krmivářské kvalitě (aktivita 205 %) (19,5 %) se přidá ke 3943,2 g základu směsi (80,5 %) v mísiči a směs se 15 minut míchá.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Směs, vyznačující se tím, že obsahuje

a) virginiamycin;

b) farmaceuticky vhodné povrchově aktivní činidlo, zahrnující laurylsulfát sodný;

c) farmaceuticky vhodný pufr v množství dostatečném pro dosažení pH asi 3,0 až asi 7,0, když se uvedená směs přidá do vody; a

d) asi 0,5 až asi 10,0 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, přičemž složka b) a složka a) jsou ve vzájemném poměru hmotnostních procent b) : a) alespoň 1,5 : 1.

2. Směs podle nároku 1, vyznačující se t i m , že dále obsahuje farmaceuticky vhodné protipěnové činidlo.

3. Směs podle nároku 1, vyznačující se t i m , že dále obsahuje farmaceuticky vhodné barvivo .

4. Směs podle nároku 1, vyznačující se t i m , že je v podstatě bezvodá.

5. Jádrové krmivo, vyznačující se tím , že je ošetřeno vodnou suspenzí směsi obsahující

a) virginiamycin;

«· 1 » · · > · · ·· · 1

b) farmaceuticky vhodné povrchově aktivní činidlo, zahrnující laurylsulfát sodný;

c) farmaceuticky vhodný pufr v množství dostatečném pro dosažení pH suspenze asi 3,0 až asi 7,0, a

d) asi 0,5 až asi 10,0 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, přičemž složka b) a složka a) jsou ve vzájemném poměru hmotnostních procent b) : a) alespoň 1,5 : 1.

6. Jádrové krmivo podle nároku 5, vyznačující se tím, že směs dále obsahuje farmaceuticky vhodné barvivo.

7. Jádrové krmivo podle nároku 5, vyznačující se tím, že směs dále obsahuje farmaceuticky vhodné protipěnové činidlo.

8. Způsob ošetření jádrového krmivá virginiamycinem, vyznačující se tím, že se

1) vytvoří směs obsahující

a) virginiamycin;

b) farmaceuticky vhodné povrchově aktivní činidlo, zahrnující laurylsulfát sodný;

c) farmaceuticky vhodný pufr v množství dostatečném pro dosažení pH asi 3,0 až asi 7,0, když se uvedená směs přidá do vody; a • · 9 * • 9 9 9 1 11 9 1

1· · 9 1 « 1 11 1

1 1119 1111 * « · · 111 9 191 111

119 1 1· • 11 11 · 1 9 1 91

d) asi 0,5 až asi 10,0 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, přičemž složka b) a složka a) jsou ve vzájemném poměru hmotnostních procent b) : a) alespoň 1,5 : 1;
2) směs se suspenduje ve vodě za vzniku suspenze a
3) suspenze se nanese na jádrové krmivo.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že ve směsi je obsaženo farmaceuticky vhodné protipěnové činidlo.

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že ve směsi je obsaženo farmaceuticky vhodné barvivo.

11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se dále jádrové krmivo po nanesení suspenze suší.