HU207952B

HU207952B - Process for producing pharmaceutical composition for treating scour bacterial of domestic animals first of all pigs and calfs

Info

Publication number: HU207952B
Application number: HU235191A
Authority: HU
Inventors: Laszlo Antal; Otto Havas; Geza Tamasi; Tibor Veress; Gyoergy Zakarias
Original assignee: Phylaxia Oltoanyagtermeloe
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1991-07-12
Publication date: 1993-07-28
Also published as: HUT61474A; HU912351D0

Abstract

A medicinal prepn. to treat diarrhoea caused by bacteria in domestic animals esp. in pigs and calves, contains (all pts.wt.): 20-40 apramycin - sulphate, 1-10 pyridoxal - hydrochoride, 0-35 powdered apples, 0-20 sodium - alginate, 0-20 glycine or 0-10 ascorbic acid

Description

A találmány tárgya eljárás háziállatok, különösen sertések és borjak baktérium okozta hasmenéses megbetegedése elleni gyógyszerkészítmény előállítására egy aminoglikozid antibiotikum sójának hatóanyagként és egy hatást növelő vegyüiet felhasználásával.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of a bacterial diarrhea for domestic animals, in particular pigs and calves, using an aminoglycoside antibiotic salt as an active ingredient and a potentiating agent.

Az újszülött borjaknak az élet első napjaiban súlyos toxikus tünetekkel járó hasmenéses megbetegedése a colienteritis. A rövid idő alatt elhulláshoz vezető betegséget az Escherichia coli 8, 9, 31 és 101 típusainak valamelyike okozza.Newborn calves have diarrhea with severe toxic symptoms in the first days of life. The disease leading to death in the short term is caused by one of the types 8, 9, 31 and 101 of Escherichia coli.

Ugyancsak hasmenéses tünetekkel jár a malacoknál is a colienteritis, amelyet leggyakrabban a 0149, K91 és K88 antigén-szerkezetű E.coli törzsek idéznek elő.Also, diarrhea in piglets is associated with colienteritis, which is most commonly caused by E. coli strains with the 0149, K91 and K88 antigenic structure.

Az Enterobacteriaceae családhoz tartozó Salmonella baktériumok szintén súlyos tünetekkel, gyakran elhulláshoz vezető hasmenéses megbetegedéseket okoznak háziállatoknál.Salmonella bacteria of the Enterobacteriaceae family also cause severe diarrhea in pets, often leading to death.

Számos irodalmi adattal rendelkezünk arra vonatkozóan, hogy az aminoglikozid típusú antibiotikum, az apramicin mérsékelt eredménnyel bár, de alkalmazható háziállatok hasmenéses megbetegedései ellen.There is a large body of literature that the aminoglycoside antibiotic, apramycin, has a modest effect but can be used against diarrheal diseases in domestic animals.

Az önmagában alkalmazott apramicin a borjú Salmonella és Escherichia coli okozta gyomor-bélgyulladásban 89%-os gyógyulást eredményez [Vyroby-Vét. 19, 261. (1983).]. Ugyancsak borjak apramicinnel végzett kezelésénél megállapították, hogy csökkent a mortalitás, javult a testtömeg gyarapodás (Proc. of the 20th World Vet. Gong. 1976).Apramycin used alone gave 89% cure for gastrointestinal inflammation of Salmonella and Escherichia coli in calves [Vyroby-Vet. 19, 261 (1983).]. Treatment of calves with apramycin has also been shown to reduce mortality and improve body weight gain (Proc. Of the 20th World Vet. Gong. 1976).

Malacok esetében az E.coli hasmenés okozta elhullás az ellenőrző csoportban 9,9%, míg az apramicinnel kezelt csoportokban, az alkalmazott dózistól függően 2,2-5,0% volt [Bull. of Hell. Vet. Soc., 33, 354 (1982)]. Sertések takarmányába kevert apramicin a coli-hasmenést 50-70%-kal csökkentette és ugyanakkor a testtömeget 8,5%-kal növelte a kontrolihoz képest [Agri. Practice, 7, 47. (1986)].In piglets, the mortality due to E. coli diarrhea was 9.9% in the control group and 2.2-5.0% in the apramycin-treated groups, depending on the dose administered [Bull. of Hell. Vet. Soc., 33, 354 (1982)]. Apramycin in pig feeds reduced coli diarrhea by 50-70% while increasing body weight by 8.5% compared to controls [Agri. Practice, 7, 47 (1986)].

Irodalmi adatok szerint a brojlercsirkéknél az apramicines itatás csökkentette az elhullások számát. [J. Vet. Pharm. Ther. 9, 273, (1986)].Apramycin watering in broiler chickens has been reported to reduce mortality in the literature. [J. Vet. Pharm. Ther. 9: 273 (1986)].

A szájon át adagolt apramicin felszívódása mindössze 10%-os [J. Vet. Pharmacol. Ther. 8 (1), 95-104 (1985)]. A rossz felszívódás az apramicin erősen poláros szerkezetével magyarázható (Goodman and Gilman’s, ed. 8. Pergamon Press, 1990. New York).The absorption of orally administered apramycin is only 10% [J. Vet. Pharmacol. Ther. 8 (1): 95-104 (1985)]. Poor absorption is explained by the highly polar structure of apramycin (Goodman and Gilman's, ed. 8. Pergamon Press, 1990, New York).

A vegyüiet rossz felszívódása miatt magas dózisban adagolják, vagy a terápiás adag csökkentésére, illetve a hatás növelésére az apramicint más antibiotikumokkal kombinálták.Due to poor absorption of the compound, high doses of the compound are administered, or apramycin is combined with other antibiotics to reduce the therapeutic dose or increase the effect.

Az apramicin kombinációs készítményét ismerteti a 886 765. számú belga szabadalmi leírás, amely szerint az apramicint tilozinnal alkalmazták együttesen és így a sertések hasmenéses megbetegedése elleni készítményt állítottak elő.A combination formulation of apramycin is described in Belgian Patent No. 886,765, which discloses that apramycin has been administered in combination with tylosin to form a diarrheal disease for pigs.

Az apramicinnek más antibiotikummal való együttes alkalmazása azzal a káros következménnyel járhat, hogy kifejezettebbé válik a nefrotoxikus hatás [Antimicrob. Agents Chemother. 23, 138—41 (1983)].Concomitant use of apramycin with another antibiotic may result in a more pronounced nephrotoxic effect [Antimicrob. Agents Chemother. 23: 138-41 (1983)].

Célul tűztük ki olyan gyógyszerkészítmény előállításának kidolgozását, amely hatóanyagául apramicin-szulfátot tartalmaz és alacsony terápiás adagban alkalmas arra, hogy háziállatok, különösen a sertések és borjak baktériumok okozta hasmenéses megbetegedését meggyógyítsa a nefrotoxikus hatás fellépése nélkül.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising apramycin sulphate as an active ingredient and at low therapeutic doses for the treatment of bacterial diarrhea in domestic animals, particularly pigs and calves, without causing nephrotoxic effects.

Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy az apramicin-szulfát az önmagában nem baktericid hatású piridoxin-hidrokloriddal együttesen alkalmazva jelentősen magasabb antibakteriális hatást mutat mint az apramicin-szulfát önmagában. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy az Escherichia coli apramicin-szulfátra vonatkozó MIC értéke 34,55 mg/1, míg 5 tömeg% piridoxin-hidrokloriddal kombinálva 5,75 mg/l-t mutat, tehát a piridoxin-hidroklorid hatszorosára növeli az apramicin-szulfát gátló hatását.The present invention is based on the surprising discovery that apramycin sulfate, when used in combination with pyridoxine hydrochloride, which has no bactericidal activity alone, exhibits a significantly higher antibacterial activity than apramycin sulfate alone. In our studies, we found that the MIC value for Escherichia coli apramycin sulphate is 34.55 mg / l and 5.75 mg / l when combined with 5% w / w pyridoxine hydrochloride, thus increasing the inhibitory effect of apramycin sulphate 6-fold. .

A találmány tárgya tehát eljárás háziállatok, különösen sertések és borjak baktériumok okozta hasmenéses megbetegedése elleni gyógyszerkészítmény előállítására apramicin-szulfátnak hatóanyagként és piridoxin-hidroklorid hatást növelő vegyületként való felhasználásával.The present invention therefore relates to a process for the preparation of a medicament for the treatment of bacterial diarrhea in domestic animals, in particular pigs and calves, using apramycin sulfate as an active ingredient and as a pyridoxine hydrochloride enhancing compound.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmény hatóanyaga az apramicin, kémiai nevén O⁴-[3aamino-6a-(4-amino-4-dezoxi-a-D-gIukopiranoziloxi)2,3,4,4ap,6,7,8,8aa-oktahidro-8p-bidroxi-7p-metilamino-pirano [3,2-b] pirán-2a-il]-2-dezoxi-szterptamin.The active ingredient of the composition of the present invention is apramycin, chemically known as O ⁴ - [3-amino-6a- (4-amino-4-deoxy-αD-glucopyranosyloxy) 2,3,4,4ap, 6,7,8,8a-octahydro -8β-bidroxy-7β-methylamino-pyrano [3,2-b] pyran-2a-yl] -2-deoxy-steptamine.

A készítmény előállításához az apramicin kénsavas sóját, az apramicin-szulfátot használjuk fel. Az apramicin-szulfát fermentációs úton, a Streptomyces tenebrarius mikroorganizmus törzzsel előállított antibiotikum, kereskedelmi termék.The formulation is prepared using the sulfuric acid salt of apramycin, apramycin sulfate. Apramycin sulfate is a commercially available antibiotic produced by fermentation with the strain Streptomyces tenebrarius.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmény hatást fokozó vegyülete a piridoxin, kémiai nevén 3-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-2-metil-4-piridin-metanol, ismert vegyüiet.The potentiator of the composition of the present invention is pyridoxine, chemically known as 3-hydroxy-5- (hydroxymethyl) -2-methyl-4-pyridine methanol.

Eljárásunkban a piridoxin sósavas sóját, a piridoxin-hidrokloridot használjuk fel, amely kereskedelmi termék.The process utilizes the hydrochloride salt of pyridoxine, pyridoxine hydrochloride, a commercial product.

A készítményben abszorbens anyagot is alkalmazunk, célszerűen nátrium-alginátort, továbbá adsztringens anyagként almaporral, glicinnel vagy aszkorbinsavval egészítjük ki. Mind az adszorbens, mind az adsztringens anyagok ismertek, a kereskedelemben beszerezhetők.An absorbent material, preferably a sodium alginate, is also used in the composition, and the apple powder, glycine or ascorbic acid are added as the astringent material. Both adsorbent and astringent materials are known and are commercially available.

A találmány szerint úgy járunk el, hogy 20—40 tömeg% apramicin-szulfátot, 1-10 tömeg% piridoxinhidrokloridot, 0-35 tömeg% almaport, 0-20 tömeg% nátrium-alginátot és 0-20 tömeg% glicint, vagy 0-10 tömeg% aszkorbinsavat porkeverékké összekeverünk és por gyógyszerformában kiszereljük.According to the invention, 20-40% by weight of apramycin sulfate, 1-10% by weight of pyridoxine hydrochloride, 0-35% by weight of apple powder, 0-20% by weight of sodium alginate and 0-20% by weight of glycine, or 0- 10% by weight of ascorbic acid is mixed into a powder mixture and formulated in powder form.

A porkeveréket felhasználásra 90-95 tömeg% vízzel elegyítjük és az így kapott itató vízzel a bakteriális eredetű hasmenéses betegségben szenvedő háziállatokat megitatjuk.The powder mixture is mixed with 90-95% by weight of water for use and the resulting drinking water is used to water domestic animals suffering from bacterial diarrhea.

Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi kört azokra korlátoznánk.The present invention is illustrated by the following examples, without limiting the scope thereof.

HU 207 952 ΒHU 207 952 Β

1. példa Porkeveréket állítunk össze Example 1 A powder mixture is prepared a következő összete- the following compound- vökből. vökből. Apramicin-szulfát Apramycin sulfate 20 g, 20 g, piridoxin-hidroklorid pyridoxine hydrochloride lg, lg, almapor almapor 30 g, 30 g, nátrium-alginát Sodium Alginate 10 g, 10 g, glicin glycine 10 g. 10g Az összetevőket alaposan homogenizáljuk. A porkeveréket 1000 ml hideg vízzel összerázzuk, így folyós, kocsonyás elegyet kapunk. A vizes elegyből 20 darab coli hasmenéses borjúnak itató vizet készítettünk és azokat három napon át kezeltük, amelynek során 20 mg apramicin-szulfátot kaptak testsúly-kilogrammonként. A 20 borjúból 19 darab teljes gyógyulást The ingredients are thoroughly homogenized. The powder mixture is shaken with 1000 ml of cold water to obtain a liquid, gelatinous mixture. The aqueous mixture was made into drinking water for 20 inches of diarrhea calves and treated for three days with 20 mg apramycin sulfate per kg body weight. 19 out of 20 calves are fully healed mutatott (95%-os eredmény). (95% result). 2. példa Example 2 A következő összetevőket alaposan összekeverjük. The following ingredients are thoroughly mixed. Apramicin-szulfát Apramycin sulfate 20 g, 20 g, piridoxin-hidroklorid pyridoxine hydrochloride lg, lg, almapor almapor 20 g, 20 g, nátrium-alginát Sodium Alginate 10 g, 10 g, aszkorbinsav ascorbic acid 10 g. 10g

A homogén porkeverékből 1000 ml hideg vízzel elegyet készítünk. A vizes eleggyel 50 db coli-hasmenéses szopós malacot kezeltünk három napon át. A malacok 20 mg apramicin-szulfátot kaptak testtömeg kilogrammonként. Az 50 malacból három nap után 47 db teljes gyógyulást mutatott (94%-os eredmény).The homogeneous powder mixture is mixed with 1000 ml of cold water. The aqueous mixture was treated with 50 coli diarrhea suckling piglets for three days. Piglets received 20 mg apramycin sulfate per kg body weight. Of the 50 piglets, 47 showed complete recovery after 94 days (94%).

Sem az 1. példa, sem a 2. példa szerinti kezelés után recidivát nem észleltünk.No recurrence was observed after either Example 1 or Example 2 treatment.

Claims

PATIENT INDIVIDUAL POINTS

1. A method for the preparation of a medicament for treating diarrheal disease caused by bacteria in domestic animals, in particular pigs and calves, comprising from 20 to 40 parts by weight of apramycin sulfate, from 1 to 10 parts by weight of pyridoxine hydrochloride, from 0 to 35 parts by weight of aliphatic, from 0 to 20 parts by weight of sodium alginate, 0-20 parts by weight of glycine or 0-10 parts by weight of ascorbic acid are converted into pharmaceutical compositions.

2. A process according to claim 1 wherein apramycin sulfate and pyridoxine hydrochloride are used in a weight ratio of 20-1.