CZ3393A3 - Technologie výroby cflené, konjugované makromolekuly s degrsdabilní peptidovou spojkou - Google Patents
Technologie výroby cflené, konjugované makromolekuly s degrsdabilní peptidovou spojkou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ3393A3 CZ3393A3 CZ9333A CZ3393A CZ3393A3 CZ 3393 A3 CZ3393 A3 CZ 3393A3 CZ 9333 A CZ9333 A CZ 9333A CZ 3393 A CZ3393 A CZ 3393A CZ 3393 A3 CZ3393 A3 CZ 3393A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glu
- val
- asp
- buffer
- gly
- Prior art date
Links
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 title description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 title 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 2
- NHHZWPNMYQUNEH-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N NHHZWPNMYQUNEH-ACRUOGEOSA-N 0.000 claims 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004175 Cathepsin H Human genes 0.000 description 1
- 108090000619 Cathepsin H Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008275 galactosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012774 insulation material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- IPGRTXQKFZCLJS-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)prop-2-enamide Chemical group CC(O)CNC(=O)C=C IPGRTXQKFZCLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003114 pinocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Zp&sob výroby konjugované makromolekulám! farmakologické
komposice, při němž vytváří: a) degradabilní peptidový
řetčzce jako základní nosič bioaktivních molekul, kde
prvotní spojovací aminokyselinou jsou -Gly-,-Phe-,-Leu-,-
Ala-,-Tyr-,-Val-, a navazuje na vnitřní řetčzec složený z
aminokyselin Gly, Ala, Ser, Cys, Met, Val, Leu, Ile, Thr,
Cm, Lys, Arg, Asp, Asp-NHz, Glu, GIu-NHí, Phe, Tyr,
His, Trp a b) na obou stranách degrabilního peptidovčho
nosiče jsou umístžny biooaktivní molekuly, jedna jako léčiva,
druhá jako cílový targmt neboli determinant.
Description
Předmětem vynálezu Je technologie výroby honjugcvsných bioaktivních molekul, spojených degradabilním poptidem. Dosud se používají léčiva nízkomolekulární o mnohými negativními účinky na základě neomezeného působení na všech, úrovních organismu. Teto je dobře patrno ns příkladech protináóorové chem:
•pie, jejíž ne zcela uspokojivé výsledky mohou být přičteny hlavně tomu, že cytc-toxické látky nepůsobí v organismu pouze na tkáň tumoru, nýbrž i na normální buňky. Výšeuvedené nevýhody jsou odstraněné předmětem vynálezu, kdo je dvojí regulace Činnosti a účinku konjugováné makromolekuly.
Vývoj kcnjugovaných makromolekulcvých látek se ubíral dvěmi cestami, a to s nosičem a bez nosiče. Použitím nosiče kopolymerů HPMA / N - /2 hydroxypr opyl/ methakrylamid /, čímž se -zabýval Ústav makromolekulární chemie ČSAV Praha, jsou problémy v samém organismu s jeho- likvidací.
Použitím degradabilního peptidu jako nosiče pro bioaktivní molekulu, například cytostatikum a cílené molekuly schopné interakce s receptory na povrchu určitého typu buněk, například tumorových.
Takto sestavená makromolekula má potřebné vlastnosti, které mohou být využity jako cíleně směrovaná pretinádorová léčiva i jako účinná imunosupresiva.
Hlavním Článkem konjugované makromolekuly je degradabilita peptidové spojky na lysosomální enzýrny, například Cathepsin B, H,L a jiné, a jeho stálost v krevním řečišti.
v,.<
Táórese.·*.-.··- iw. .
• ....».· ·%. .
•-’ζ· rf'
Hlavní sledované parametry jsou :
a, rychlost průniku čo buňky / pinocytosou / b, biokompatibilits . .. c, osud jednotlivých částí v organismu d, . degradabilita e, .cytotoxicita in vivo f, stabilita v krevním řečišti
Jako targetu bylo použito monoklonální protilátky, hormony, nukleové kyseliny, galaktosaminy, fukosylaminy a jiných cílených molekul. Musí být netoxické a po absorbci do buněk /cílených / se pak rozloží na monomery bez antigeniéity.
Hlavní Část degradabilní peptidové spojky musí obsahovat nejméně jedno aktivní místo degradabilních dvojic / sekvenci / reagující na příslušný nitrobuněčný enzym.
Jednu z možných technologií uvádíme jako příklad :
- antiboóy - peptid - bioaktivní molekula B - bioaktivní molekula / například cytostatikum /
JPEP - N - peptid / např. Gly - Phe - Leu - Gly /
CL - CHx-CH2 θ 0
CHz-CH2-CH2-C-0-* + NHz'MAb
CL - CHZ-CHZ'
A°C r - CO-NH- MA I» ,H Ci~CHz-CHz
II
B-PEP-N 4XH CL-CH2-CH2
23° C B,pEp_ZZ1-^hcHi-CH1-CH1-CO-NH-MAb
saiaKsaasaitauacaa^
Příklad metodického postupu je zpracován bez kvantifikace bioaktivní molekuly, jelikož lze použít různých bioaktivních molekul- jako např. Adriblastin / Doxorubicin /, Daunomycin,
Epirubicin atd.
Příklad postupu u : 3 - PEP - ANTIBODY
B - bioaktivní molekula / Daunomycin /
PEP - oligopeptid
- Gly - Phe - Leu - Gly - + N - hydroxysuccinimidyl ester kyseliny 4 - bis / 2 - chloroetyl / amino benzenbutánové.
ANTIBODY - M A b
- 2 mg N - hydroxysuccinimidyl esterů kyseliny 4 - fbis / 2 - chloretyl / aminoj benzénbutanové se rozpustí v 1 ml dimetylsulfoxidu a přidá se k 60 mg protilátky MA b rozpuštěné v 6 ml tlumivého roztoku A.
- Tlumivý roztok A - 0,1' mM kyselina boritá, 0,6 M chlorid sodný, 0,5 % n - butanol', pH 9,0.
- Roztok se misí v ledové koupeli 1,5 hod. a potom se nanese na kolonu Sephaúexu G - 25 / 1,6 krát 36 cm /, obalenou tepelně izolačním materiálem, která byla předem stabilizována přemýváním chladěným tlumivým roztokem A s teplotou 4°C.
- Vzorek z kolony se vymývá chladěným tlumivým roztokem A, přičemž frakce derivatizováných protilátek, která se eluuje jako první, se ihned zachytává do roztoku peptidu / 10 mg v 10 ml tlumivého roztoku A / s bioaktivní molekulou Daunomycin, který je chlazený ledem.
- Konjugační směs s výsledným objemem okolo 40 ml + Daunomycín, se ultrafiltrací přes membránu PM 10 v chlazeném filtračním zařízení AMICON zkoncentruje na 5 ml a nechá se inkubovat při laboratorní teplotě během 60 hodin.
- Konjugační směs se rozdělí gelovou filtrací ns sloupci
Sephacrylu S - 200 /2,6 krát 80 cm / elucií s tlumivým roztokem A. C/
- 4 · -~ν·- ·
------— ..
y^y'·. *·
- Purifikovaný konjugát může být skladovaný při teplotě 4°C po předcházející sterilizaci filtrací pres Líillipcre GS filtr / 0,22 yon /, bez pozorovatelných změn v aktivitě během několika měsíců.
--Vzorek: konjugátu může také být prudce zmrazen ve směsi pev’ ného CC2 s etanolem nebo v tekutém dusíku ε skladován při
......teplotě - 70°C a níže. Tato metoda je výhodná pro dlouhodobé skladování.
Výsledný vzorec je :
daunomxcin PEPTID- N
CH^-CHt-CO-NH- MAL
Glu,Glu-NH j,Phe,Tyr, His,Trp,
Daunomycin
.........Konjugované léčivo má minimální molekulovou váhu 5 000 a nej·. výhodnější se jeví molekulová váha 20 000 - 40 000. Jedná se
... ϊ o. makromolekuly.
......, ^. Je^ známo, . že makromolekuly neprocházejí biologickými membránami, ale zůstávají v tělesném komportmenetu, do něhož byly zavedeny. Dostávají se do buněk procesem endocytczy, představovaným invaginací membrány, které se nakonec uzavírají
...... za vzniku vakuoly obsahující pohlcenou makromolekulu.
.-Pinocytické vazikuly se v cytoplazmě spojují s buněčnými organelami nazvanými lysosomy. Hydrolytické enzymy jsou schopné štěpit vazby léčiva v místě peptióových dvojic aminokyselin, takto uvolněná bioaktivní molekula, neboli léčivo, se potom dostává difúzí přes membránu do ostatních buněčných komportmentů, kde teprve vyvolává žádaný efekt.
Claims (2)
- T, Předmětem vynálezu je konjugace molekul v makrcmolekúlární farmakologickcu komposici vyznačující se tím, že vytváří :a, degradebilní peptióový řetězec jako základní nosič bioaktivních molekul, kde prvotní spojovací aminokyselinou jsou -Gly-, -Pho-, -I,eu-, -Ala-, -Tyr-, -Val-, a navazuje na vnitřní řetězec složený z aminokyselin Gly, Ale, Ser, Gys, Ivíet, Val, Leu, Zle, Thr, Crn, Lys, Arg, Asp, Asp - NH2, Glu, Glu - NH?, Phe, Tyr, His, Trp...... b, na obou stranách dcgredabilního peptidového nosiče jsou 'ÚL umístěné bioaktivní molekuly, jedna jako léčivo, druhá jako cílový target neboli determinant.
- 2, Konjugovaná makromolekulární farmakologická komposice podle bodu 1 a, b vyznačená tím, že se N - hyóroxysuccinimidyl esteru kyseliny 4 -Jbis / 2 - chloretyl / amino] benzenbutanové rozpustí v dimetylsulfoxidu a přidá se tsrget / protilátka MA. b / rozpuštěná v tlumivém roztoku A / kyselina boritá, chlorid sodný, n - butal.cn, pH 5,0 /, itoztok se míchá v ledové koupeli 1 - 2 hodiny a potom se nanese na kolonu Sephadexu G - 25 při teplotě 4°C, vzorek se vymývá chlazeným tlumivým roztokem A, přičemž frakce derivatizovaných protilátek, která se eluuje jako první, se ihned zachytává do roztoku peptidů s bioaktivní molekulou s tlumivým roztokem A, a po ultrafiltraci přes membránu PM ve filtračním zařízení se koncentruje $ nechává se inkubovat okolo 60 hodin, pak se kenjugát rozdělí gelovou filtra-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ9333A CZ3393A3 (cs) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | Technologie výroby cflené, konjugované makromolekuly s degrsdabilní peptidovou spojkou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ9333A CZ3393A3 (cs) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | Technologie výroby cflené, konjugované makromolekuly s degrsdabilní peptidovou spojkou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ3393A3 true CZ3393A3 (cs) | 1994-08-17 |
Family
ID=5461118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9333A CZ3393A3 (cs) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | Technologie výroby cflené, konjugované makromolekuly s degrsdabilní peptidovou spojkou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ3393A3 (cs) |
-
1993
- 1993-01-14 CZ CZ9333A patent/CZ3393A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020200975B2 (en) | New stable antibody-drug conjugate, preparation method therefor, and use thereof | |
| Lambert et al. | Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1): an antibody–drug conjugate (ADC) for HER2-positive breast cancer | |
| Weber et al. | Hydrogel encapsulation environments functionalized with extracellular matrix interactions increase islet insulin secretion | |
| Veronese et al. | Bioconjugation in pharmaceutical chemistry | |
| ES2590679T3 (es) | Glicopolisialilación de proteínas diferentes a proteínas de coagulación de la sangre | |
| US7041818B2 (en) | DDS compound and method for measurement thereof | |
| Absar et al. | Bio-responsive delivery of tissue plasminogen activator for localized thrombolysis | |
| KR102015524B1 (ko) | 압타머-약물 콘쥬게이트 및 그 용도 | |
| JP2001500477A (ja) | インドリシジンのアナログを用いて感染を処置するための組成物および方法 | |
| JPH02152993A (ja) | アンチマーおよびアンチマー複合体 | |
| ES2967128T3 (es) | Preparación farmacéutica de conjugado de anticuerpo anti-Her2 y fármaco | |
| CN107073131A (zh) | 缀合物和缀合试剂 | |
| Mehta et al. | Sustained intra-cartilage delivery of interleukin-1 receptor antagonist using cationic peptide and protein-based carriers | |
| JP2515389B2 (ja) | ス―パ―オキサイドディスムタ―ゼ結合体 | |
| ES2856055T3 (es) | Glicopolisialilación de proteínas diferentes de las proteínas de coagulación de la sangre | |
| US20250129184A1 (en) | Targeted anticoagulant | |
| PT97423B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo conjugados de anticorpos para o tratamento de neoplasias | |
| EP1463529B1 (en) | Ph-sensitive polymeric conjugates of an anthracycline cancerostatic drug for targeted therapy | |
| Varache et al. | Polymer Masked–Unmasked Protein Therapy: Identification of the Active Species after Amylase Activation of Dextrin–Colistin Conjugates | |
| Langoth et al. | Development of a mucoadhesive and permeation enhancing buccal delivery system for PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) | |
| US20060286657A1 (en) | Novel bioconjugation reactions for acylating polyethylene glycol reagents | |
| CN101792484A (zh) | 含酪-异亮-甘-丝-精氨酸多肽的蒽环型衍生物 | |
| JP7038663B2 (ja) | 環中に少なくとも２個の（－ｃｈ２－ｃｈ２－０－）単位を含むリンカーを含むコンジュゲート及びコンジュゲート試薬 | |
| CZ3393A3 (cs) | Technologie výroby cflené, konjugované makromolekuly s degrsdabilní peptidovou spojkou | |
| Letvin et al. | In vivo administration of lymphocyte-specific monoclonal antibodies in nonhuman primates. Delivery of ribosome-inactivating proteins to spleen and lymph node T cells. |