CZ338192A3 - PROCESS FOR PREPARING 5,7-DIARYLOXY-2-(2-HETEROARYL) TRIAZOLO(1,5-a)(1,3,5)TRIAZINE - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING 5,7-DIARYLOXY-2-(2-HETEROARYL) TRIAZOLO(1,5-a)(1,3,5)TRIAZINE Download PDFInfo
- Publication number
- CZ338192A3 CZ338192A3 CS923381A CS338192A CZ338192A3 CZ 338192 A3 CZ338192 A3 CZ 338192A3 CS 923381 A CS923381 A CS 923381A CS 338192 A CS338192 A CS 338192A CZ 338192 A3 CZ338192 A3 CZ 338192A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- SMUCKGNXNFHMNW-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine Chemical compound C1=NC=NC2=CN=NN21 SMUCKGNXNFHMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 silyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229920000685 trimethylsilyl polyphosphate Polymers 0.000 claims description 4
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CO1 SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IYDYVVVAQKFGBS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triphenoxy-1,3,5-triazine Chemical compound N=1C(OC=2C=CC=CC=2)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=NC=1OC1=CC=CC=C1 IYDYVVVAQKFGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOJMJJHPPCVFF-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-5,7-diphenoxy-1h-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine Chemical compound N1=C(OC=2C=CC=CC=2)N2NN(C=3OC=CC=3)C=C2N=C1OC1=CC=CC=C1 AEOJMJJHPPCVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSNZROOZBSWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-5-phenoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amine Chemical compound N=1C2=NC(C=3OC=CC=3)=NN2C(N)=NC=1OC1=CC=CC=C1 ZQSNZROOZBSWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LIZOFKWBNVAHPD-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]triazine Chemical compound C1=NN=NC2=C1NN=N2 LIZOFKWBNVAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YSVQLWJDHYBITL-UHFFFAOYSA-N ppse Chemical compound C[Si](C)(C)OP(=O)=O YSVQLWJDHYBITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy určitých 5,7-diaryloxy2-( 2-heteroaryl)-triazolo/1 , 5-a//1 , 3,5/triaz.inů, které jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě některých farmaceuticky účinných sloučenin. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto farmaceuticky účinných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V evropské-patentové přihlášce 459702A1 (zveřejněné 4.prosince 1991) jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
NHR
(I) ve kterém
Q znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, která případně nese 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a atom halogenu,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkanoylovovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylalkenylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, tetrafluorfenylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu, 5- nebo 6člennou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedená případně substituovaná alkylová skupina je nesubstituována nebo substituována skupinou z množiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, případně substituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou sku10 pinu a skupinu obecného vzorce R (CO) Xb(CO) , ve kterém o ,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje i až 4 uhlíkové atomy, součet n+m je roven 0 nebo 1 za předpokladu, že když m znamená 0, X a Xb jsou odděleny alespoň dvěma uhlíkovými atomy, a Xb znamená oxy-skupinu, thio-skupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo imino-skupinu obecného vzorce -NRb, ve kterém Rb znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně s a přilehlým atomem dusíku tvoří 4- až 6-členný nasycený heterocyklický kruh, uvedená případně substituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina je nesubstituována nebo substituována jedním nebo dvěma substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a atom halogenu, a libovolná z uvedených případně substituovaných skupin je nesubstituována nebo substituována alkylendioxy-skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy-skupinu, alkanoyloxy-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinu, halogenbenzyloxy-skupinu, nitro-skupinu, alkylo— 7 — vou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy případně nesoucí skupinu obecného vzorce R^CO, ve kterém
R 1 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atommy, alkylaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykl alkylaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo (N-alkyl)(N-dialkylaminoalkyl)aminovou skupinu, ve které každý z alkylových zbytků obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, , 3 4 a sulfamoylovou skupinu obecného vzorce -SO-NH R , ve kte3 4 4 rám R a R každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R^ znamená atom vodíku a R4 znamená (alkoxykarbonyl)methylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek.obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů, karbamoylmethylovou skupinu nebo (N-alkylkarbamoyl)methylovou skupinu, ve které álkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
X znamená oxy-skupinu/ thio-skupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo imino-skupinu obecného vzorce -NRa-, ve kterém Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně s R2 a při lehlým atomem dusíku tvoří 4- až 6-členný nasycený heterocyklický kruh, a
A znamená atom dusíku, a jejich farmaceuticky přijatelné sole..
Sloučeniny obecného vzorce I antagonizují jeden nebo více fyziologických účinků adenosinu (zejména ty účinky, které jsou mediovány adenosinovými receptory typu A2) a jsou proto použitelné při léčení nemocí srdečního, periferního a/nebo cerebrálně vaskulárního systému savců, jakými jsou ischemická srdeční onemocnění, onemocnění periferního vaskulárního systému (klaudi- . kace) a cerebrální ischemie. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity při léčení migrény.
Jedna skupina sloučenin obecného vzorce I popsaná v EP A1 459702 je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Q znamená 5-člennou heteroarylovou (například furylovou nebo thienylovou) skupinu případně nesoucí 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a atom halogenu, X znamená oxy-skupinu, thioskupinu nebo imino-skupinu obecného vzorce -NRa-, ve kterém Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými * 2 atomy, a R znamena:
a) fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiaaiazolylovou skupinu, tetrafluorfenylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesoucí 1 , nebo 3 substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, benzyloxy-skupinu, halogenbenzyloxy-skupinu, hydroxy-skupinu a sulfamoylovou skupinu obecného vzorce -SC^NR^R4, ve kterém R3 a R4 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými 3 - - 4 atomy nebo R znamena atom vodíku a R znamena (alkoxykarbonyl)methy lovou... skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů, karbamoylmethylovou ’ skupinu nebo (alkylkarbamoyl)methylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylaikylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylové skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, furylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, thienylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž furylový, thienylo— vý nebo fenylový zbytek uvedených skupin může sám nést 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy a atom halogenu, nebo
c) skupinu obecného vzorce R5XaCH2CH2-, ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž tato posledně uvedená skupina může případně nést 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnu5 jící alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a atom halogenu, a Xa znamená oxy-skupinu, thio-skupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, imino-skupinu nebo N-alkylimino-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo ve kterém zbytek R5Xa znamená morfolino-skupinu, thiomorfolino-skupinu, pyrrolidino-skupinu, piperidinoskupinu nebo azetidino-skupinu.
Specifickým významem obecného substituentu Q v případě, že tento obecný substituent znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, je například furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina nebo isothiazolylová skupina, přičemž tyto heteroarylové skupiny mohou případně nést 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující methylovou, skupinu, ethylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a atom bromu. Příkladem obzvláště výhodného významu obecného substituentu Q je furylová skupina, která je případně substituována výše uvedeným způsobem. Výhodnou skupinou je 2-furýlová skupina..
i
Specifickým významem obecného substituentu R v případě, že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina. V případě, že uvedený obecný substituent znamená alkanoylovou skupinu, potom specifickým významem tohoto obecného substituentu je například formylová skupina, acetylová skupina nebo propionylová skupina, přičemž výhodnou skupinou je formylová skupina. Dalším výhodným významem alkanoylové skupiny je acetylová skupina. Příkladem obzvláště výhodného významu obecného substituentu R je atom vodíku.
Specifickým významem obecného substituentu R v případě, že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina propylová skupina, butylová skupina nebo sek.butylová skupina. Dalším specifickým významem je n-pentylová skupina.
Specifickým významem obecného substituentu Ra v případě, že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu, je například methylová nebo ethylová skupina.
Specifickými významy případných substicuentů, které mohou být přítomné v případě, že κ nebo R3 znamená fenylovou skupinu (nebo na fenylovém, furylovém nebo thienylovém zbytku připojeném k alkylové skupině), jsou například;
pro alkylovou skupinu: methylová skupina nebo ethylová skupina, pro alkoxylovou skupinu: methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, a pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
Specifickým významem halogenbenzyloxy-substituentu, který může být přítomen na obecném substituentu R v případě, že tento obecný substituent znamená fenylovou skupinu, je například 4-fluorbenzyloxy-skupina nebo 4-chlorbenzyloxy-skupina.
_______Specifickým významem obecného substituentu R v případe, že tento obecný substituent znamená alkenylovou skupinu, je allylová skupina.
Specifickým významem obecného substituentu R v případe, že tento obecný substituenz znamená fenylalkenylovou skupinu, je 3-fenyl-2-transpropenylová skupina.
Specifickými významy obecného substituentu R v případě, že tento obecný substituent znamená 5- nebo 6-olennou heteroarylovou skupinu, jsou například pyridylová skupina, isoxazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina.
Specifickým významem obecného případě, že tento obecný substituent je například methylová nebo ethylová
4 substituentu R nebo R v znamená alkylovou skupinu, skupina.
Specifickým významem obecného substituentu R4 v případě, že tento obecný substituent znamená (alkoxykarbonyl)methylovou skupinu, je například (methoxykarbonyl)methylová skupina nebo (ethoxykarbonyl)methylová skupina. V případě, že uvedený obecný substituent znamená (N-alkylkarbamoyl)methylovou skupinu, potom je takovým specifickým významem tohoto obecného substituen tu například (N-methylkarbamoyl)methylová skupina nebo (N-ethylkarbamoyl)methylová skupina.
Specifickým významem obecného substituentu R2 v případě, že tento obecný substituent znamená cykloalkylovou skupinu, je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebe norbornylová skupina. V případě, že uvedený obecný substituent znamená cykloalkylalkylovou skupinu, potom je takovým specifickým významem uvedeného obecného substituentu například některý z posledně uvedených cykloalkylových zbytků připojený k methylové, ethylové (v poloze 1 nebo 2) nebo propylové (v poloze 1, 2 nebo 3) skupině. .
Specifickým významem obecného substituentu R v případě, že tento obecný substituent znamená fenylalkylovou, furylalkylovou nebo thienylalkylovou skupinu, je například benzylová skupina, 1 fenylethylová skupina,· · 2.-fenylethylová skupina, 2-furyl•methylová skupina, 3-furylmethylová skupina, 2-thienylmethylová skupina, 3-thienylmethylová skupina nebo 2-(2-thienyl)ethylová skupina.
Specifickými významy případných substituentů na alkylové 2 skupině v případě,.že R znamená případně substituovanou alkylovou (například methylovou nebo ethylovou skupinu) skupinu, jsou například:
pro cykloalkylovou skupinu: cyklopropylová skupina, pro případně substituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu: furylová skupina, pyridylová skupina nebo thienylová skupina, pro skupinu obecného vzorce R^(CO) Xb(CO) :
pro Xb: oxy-skupina, thio-skupina, sulfinylová skupina, imino-skupina, methylimino-skupina, nebo společně s R : piperidinová skupina.
Specifickými významy případných substituentů na fenylové skupině v případě, že R znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylalkylovou skupinu (jakou je 2-fenylethylová skupina), jsou například:
pro alkylendioxy-skupinu: methylendioxy-skupina, pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, kyano-skupina, trifluormethylová skupina, pro alkoxykarbonylovou skupinu: methoxykarbonylová skupina, hydroxy-skupina, pro alkanoyloxy-skupinú: pivaloyloxy-skupina, benzyloxy-skupina, pro halogenbenzyloxy-skupinu: 4-fluorbenzyloxy-skupina nebo 4-chlorbenzyloxy-skupina, nitro skupina, pro alkylovou nebo alkoxylovou skupinu případně substituovanou 11 skupinou obecného vzorce R CO: methylová skupina, methoxylová skupina, ethylová skupina, ethoxylová skupina, 2-{terc.butoxykarbonyl)ethylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, methoxykarbonylmethoxylová skupina, 2-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, n-propylaminokarbonylmethylová skupina, n-propylaminokarbonylmethoxylová skupina , cyklopentylaminokarbonylethylová skupina, cyklohexylaminokarbonylmethylová skupina, (N-methyl, N,N-dimethylaminoethyl)aminokarbonylmethylová skupina nebo (N-methyl, N,N-dimethylaminoethyl)aminokarbonylmethoxylová skupina, a pro sulfamoylovou skupinu: skupina -SO2NH2 nebo -SO2N(CH3)2.
Specifickým významem obecného substituentu R5 v případě, že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina.
Specifickými významy obecného substituentu X jsou například oxy-skupina, thio-skupina, imino-skupina, methylimino-skupina nebo nebo společně s R : morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina nebo azetidinová skupina.
Specifickým významem obecného substituentu Xa v případe, že tento obecný substituent znamená N-alkylimino-skupinu, je například methylimino-skupina, ethylimino-skupina nebo propylimino-skupina.
Obzvláště výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém:
Q znamená 2-furylovou skupinu,
R? znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
R znamená cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, tetrafluorfenylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, alkylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, případně substituovanou fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek
.. obsahuje 1. nebo 2 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinu, furylmethylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu, přičemž libovolná z uvedených případně substituovaných fenylových skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná methylendioxy-skupinou nebo jedním ze substituentu. z množí ny zahrnující atom fluoru, atom chloru,.kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, hydroxy-skupinu, pivaloyloxy-skupinu, nitro-skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, terč.butoxykarbonylethylovou skupinu a sulfamoylovou skupinu,
X znamená oxy-skupinu nebo imino-skupinu a
A znamená atom dusíku nebo skupinu CT, ve které T znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.
V rámci této obzvláště výhodné skupiny sloučenin jsou obzvláště výhodnými ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 2
R znamena cyklohexylovou skupinu, tetrafluorfenylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3chlorfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu, 2-methoxvkarbonyIfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 3-trifluor10 methylfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-íiuorbenzyiovou skupinu, 3-methoxybenzylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 2-(4-chlorfenyl)ethylovou skupinu,
2-(2-methylfenyl)ethylovou skupinu, 2-{4-terc.butoxykarbonylfenyl)ethylovou skupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylovou skupinu, 2(4-sulfamoylfenyl)ethylovou skupinu a 2-{4-pivaloyloxyfenyl)ethylovou skupinu.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny několika odlišnými způsoby. Při jednom z těchto způsobů se sloučenina obecného vzorce II
Za “Q (II) ve kterém Za znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například aryloxy-skupinu (jakou je fenoxy-skupina), uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R^NH2.
Tento způsob se vhodně provádí při teplotě například 0 až 100 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tento způsob jsou alkoholy, například ethanol, a ethery, například tetrahydrofuran. V případě, že znamená atom vodíku, je obzvláště vhodné použít roztok amoniaku v alkoholu, jakým je ethanol, nebo etheru, jakýmm je tetrahydrof uran, při okolní teplotě.
Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R X znamená aryloxy-skupinu. Vzhledem k tomu, že tato aryloxy-skupina je schopna sloužit jako odštěpítelná skupina, mohou být takové sloučeniny převedeny na jiné sloučeniny obec□ ného vzorce I reakcí se sloučeninou obecného vzorce R^XH.
Uvedený způsob se obecně provádí za bazických podmínek.
Tyto bazické podmínky mohou být vhodně zajištěny vlastní bazi/2 čitou samotné sloučeniny obecného vzorce R XH například v přípa2 dě, kdy X znamená imino-skupinu nebo v případě, kdy R obsahuje aminovou skupinu. Alternativně mohou být bázickě podmínky zajištěny přidáním vhodné báze k reakční směsi. Takovými vhodnými bázemi například jsou terciární aminy, jakými jsou trimethylamin, triethylamin, pyridin, 2,6-dimethylpyridin a 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en. Je třeba uvést, že uvedené bázické podmínky mohou být rovněž zajištěny použitím sloučeniny obecného vzorce R XH ve formě soli, jakou je sůl alkalického kovu, například lithná, sodná nebo draselná sůl. Taková sůl může být připravena odděleně nebo vytvořena in šitu bezprostředně před započetím výše uvedeného způsobu libovolnou vhodnou metodou, například uvedením v reakci sloučeniny obecného vzorce R XH s alkoxidem.....
alkalického kovu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxidem alkalického kovu nebo hydridem alkalického kovu ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je acetonitril, 1,,. 2-dimethoxyethan, terč.butylmethylether, tetrahydrofuran, ethanol’nebo Ν,Ν-dimethylformamid.
Způsob se obvykle provádí při teplotě například 10 až .120 °C a vhodně při teplotě 30 až 80 °C a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je acetonitril, ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, terč.butylmethylether, dimethylsuloxid nebo Ν,Ν-dimethylformamid.
Podle evropské zveřejněné patentové přihlášky 459702A1 mohou být sloučeniny obecného vzorce II získány dehydratací sloučenin obecného vzorce III
Za
Ν N
NHNHCOQ (III)
Vhodnými dehydrátačními činidly použitelnými pro tuto dehydrataci jsou například oxid fosforečný nebo sulfonylchlorid, jakým je p-toluensulfonylchlorid. Tato dehydratace se vhodně provádí při teplotě 69 až 180 °C. V případě, že se použije oxid fosforečný, je vhodným reakčním prostředím aromatický uhlovodík, jakým je xylen nebo toluen. V případě, že se použije sulfonylchlorid, je vhodným rozpouštědlem terciární amin, jakým je pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
Za
N N
se sloučeninou obecného vzorce QCOHAl, ve kterém Hal znamená atom halogenu, jakým je atom chloru. Tato reakce se vhodně provcádí při teplotě -10 až 40 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky, například dichlormethan.
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Zb znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu (jakým je atom chloru) nebo aryloxy-skupina (jakou je fenoxy-skupina), s hydrazinem. Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce III získány reakcí sloučeniny obecného vzorce V
Za
N N
R X Zb se’ sloučeninou obecného vzorce QCONHNí^.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce II (a tudíž i sloučeniny obecného vzorce I) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce III v podstatně zlepšeném výtěžku .za použití silylesteru kyseliny polyfosforečné jako dehydratačního činidla.
Vynález proto zahrnuje způsob přípravy 5,7-diaryloxy-2(2-heteroaryl)-triazolo/1,5-a//1,3,5/triazinu, jehož podstata spočívá vtom, že se N-2-(4,6-diaryloxy)-/1,3,5/triazinyl-N-(2heteroarylkarbonyl)hydrazin uvede v reakci se silylesterm kyseliny polyfosforečné.
Bylo zjištěno, že způsobem podle vynálezu se 5,7-diaryloxy 2-{2-heteroaryl)-triazolo/1,5-a//1,3,5/triazin získá v podstatně vyššímvýtěžku než v případě, kdy se jako dehydratační činidlo použije bud oxid fosforečný nebo sulfonylchlorid v pyridinu.
Kromě toho je způsob podle vynálezu vhodnější k provozování ve velkém měřítku než způsob, při kterém se používá oxid fosforečný, vzhledem k tomu, že oxid fosforeční má za podmínek, při kterých se provádí dehydratační reakce, konzistenci lepkavé hmoty.
Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla. Tímto rozpouštědlem může například být aromatický uhlovodík (jakým je benzen, toluen nebo xylen), halogenovaný aromatický uhlovodík (jakým je chlorbenzen) nebo sulfolan. Obzvláště výhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou xyleny.
Teplota, při které se provádí uvedená reakce, se vhodně pohybuje od 40 do 200 °c, výhodně od 90 do 150 °c.
Počet molů silylesteru kyseliny polyfosforečné (vztaženo na Ρ^Ο^θ) použitých na jeden mol N-2-(4,6-diaryloxy)-/1,3,5/triazinyl-N'-(2-heteroarylkarbonvl)hydrazinu je výhodně roven 0,5 až 10, výhodněji 1 až 5.
Arylovými skupinami v N-2-(4,6-diaryloxy)-/1,3,5/triazinyl-Nz-(2-heteroarylkarbonyl)hydrazinu mohou být například fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu (jakým je atom fluoru nebo atom chloru), alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy (jakou je methylová skupina nebo ethylová skupina), alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy (jakou je methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina), halogenalkylovou skupinu (jakou je trifluormethylová skupina), halogenalkoxylovou skupinu (jakou je trifluormethoxylová skupina), nitroskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy (jakou je ethanoylová skupina), alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlí kovými atomy (jakou je acetamidová skupina) a kyano-skupinu.
Nejvýhodnějd. jsou obě aryloxy-skupiny tvořeny fenoxy-skupinami.
Heteroarylovou skupinou v N-2-(4,β-diaryloxy)-/1,3,5/tri azinyl-Nx-(2-heteroarylkarbonyl)hydrazinu je výhodně furylová skupina a nejvýhodněji 2-furylová skupina.
Silylestery kyseliny polyfosforečné jsou známými reakční mi činidly, která bývají někdy označována zkratkou PPSE. Jedním takovým činidlem, jehož použití při způsobu podle vynálezu je obzvláště výhodné, je trimethylsilylester kyseliny polyfosforeč né. Toto činidlo je popsáno v Bull. Chem. Soc. Jpn.,59, 2171 (1986). Toto činidlo může být připraveno reakcí oxidu fosforečného s hexamethyldisiloxanem. Tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je například haloge novaný uhlovodík (jakým je methylenchlorid) nebo aromatický uhlovodík (jakým je například xylen). Reakční teplota se vhodně pohybuje v rozmezí od 0 do 120 °C, například od 0 do 50 °C. Počet molárních ekvivalentů hexamethyldisiloxanu použitých na jeden mol oxidu fosforečného (počítáno jako ρ4θ·]0) se výhodně pohybuje od 1,5 do 4. V případě, že je použito těkavé rozpouštědlo (jakým je methylenchlorid), potom může být takové rozpouš tědlo před použitím trimethylesteru kyseliny polyfosforečné vhodně odstraněno odpařením.
Jiným silvlesterem kyseliny polyfosforečné je heterogenní činidlo připravené reakcí oxidu fosforečného s bezvodým silikagelem, popsanou v Chemistry Letters, 1225-1228, 1982, publikovaných japonskou The Chemical Society of Japan.
Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, jehož podstata spočívá v tom, že se:
a) uvede v reakci N-2-(4,6-diaryloxy)-/1,3,5/triazinyl-N (2-heteroarylkarbonyl)hydrazin se silvlesterem kyseliny polyfosforečné za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R X a Za znamenají aryloxy-skupiny, a
b) sloučenina obecného vzorce II se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R NH, za vzniku sloučeniny obecného vzor- x 2 z ce I, ve kterem R znamena aryloxy-skupmu, načež se sloučenina obecného vzorce I uvede případně v reakci se sloučeninou obecného vzorce R XH,. ve kterém R a X mají některý z výše uvedených významů, a/nebo se převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I působit jako agonisté adenosinu může být demonstrována následujícím standardním testem vyhodnocujícím afinitu k adenosinovému receptoru typu
V
Při tomto testu se hodnotí schopnost testovaného adenosinantagonizujícího činidla vytěsnit známé adenosinové mimetické činidlo, /8H/-N-ethylkarboxamidoadenosin (NECA) z vazných míst na membránových preparátech odvozených od krysí feochromocytomové buněčné řady PC 12 (dostupné u firmy Beatson Institute, Glasgow). Základní metodika tohoto testu byla popsána Williams-em a kol. v.J. Neurochemistry, 1987, 48(2),498-502).
Membránový preparát se získá následujícím způsobem. Zmrazené pelety buněk PC 12 se dvakrát promyjí ledově chladným pudrovaným fyziologickým roztokem a buňky se potom izolují odstředěním (1500 G) při teplotě 3 °C. Oddělené buňky se suspendují v hypotonickém roztoku (destilovaná voda), ponechají se v klidu na ledu po dobu 30 minut, načež se pečlivě homogeni16 zují za použití standardního vysokorychlostnícho homogenizéru a periodického chlazení ledem za vzniku jemné suspenze. Získaný homogenizát se odstředí (48000 G) a získaná peleta se opětovně suspenduje v 50 mM pufru Tris-HCl (pH 7,4) obsahujícím adenosindeaminázu (5 jednotek/ml, typ VII z telecí intestinální sliznice, který je dostupný u firmy Sigma Chemical Corporation pod označením A1280). Získaná směs se potom inkubuje při teplotě 37 °C. Po 20 minutách se reakce ukončí zředěním ledově chladným pufrema převedením na led. Získaný materiál obsahující buněčné membrány se izoluje odstředěním a promyje opětovným suspendováním v pufru a odstředěním. Získaná peleta se potom resuspenduje v ledově chladném pufru za použití ručně poháněného homogenizéru. Rezultující membránová suspenze se zmrazí a uskladní pod kapalným dusíkem až do okamžiku použití.
Vazebné studie se provádí na mikrotitračních plotnách, přičemž směsi použité při testu jsou pufrované v 50 mM pufru Tris-HCl (pH 7,4) při okolní teplotě. Testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO), načež se zředí testovým pufrem za účelem získání testových roztoků (finální koncentrace dimethylsulfoxidu by neměla přesahovat 1 % objemu, nebot až do této koncentrace nedochází k ovlivnění vazby radiačně značeného ligandu na membránový receptor). Inkubace se provádí po dobu 90 minut při teplotě 30 °C v celkovém objemu 150yUl obsahujícím testový roztok nebo pufr (50/Ul), tritiovaný NECA (50/Ul) a membránovou suspenzi (50/Ul). Po inkubaci se vzorky rychle zfiltrují přes skleněnou fritu a skleněná frita se následně promyje za účelem odstraní radiačně značeného ligandu, který není vázán na receptor membrány. Radiačně značený ligand zachycený na filtrační fritě se potom stanoví za použití kapalinové scintilační techniky. Filtrace a promytí se provádí za použití konvenčního vakuově filtračního zařízení pro izolaci buněk. Stanoví se specifická vazba (definovaná jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou) v přítomnosti každé jednotlivé testované sloučeniny a získaná hodnota se srovná s kontrolní hodnotou. Výsledky se vyjádří jako záporný logaritmus koncentrace testované sloučeniny potřebné k vytěsnění 50 % kontrolní specific ké vazby (pIC5Q ) .
Obvykle sloučeniny obecného vzorce I prokazující antagonizující účinnost mají při tomto testu typickou hodnotu pIC^^ rovnou 6 nebo'vyšší. Tak například sloučenina z dále uvedeného příkladu 2 má při tomto testu hodnotu ρΙΟ^θ rovnou asi 8. Sa použití stejného testového postupu byla pro známou sloučeninu,
1,3-dimethylxantin stanovena hodnota pCI5Q asi 5.
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle nejlépe podávají teplokrevným živočichům za účelem dosažení terapeutického nebo profylaktického účinku při léčení nebo prevenci kardiovaskulárních onemocnění nebo nepříznivých stavů ve formě farmaceutické kompozice obsahující uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky, přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Obecně se předpokládá, že sloučenina obecného vzorce I bude podávána perorálně, intravenozně nebo některým jiným lékařsky přijatelným způsobem podání (jakým je například inhalace, insuflace nebo sublingvální nebo transdermání podání) tak, aby bylo dosaženo přijetí například 0,001 až 10 mg (zejména například 0,05 až 5 mg) účinné látky na jedem kilogram tělesné ’ hmotnosti pacienta.' Je samozřejmé, že přesná podaná davka účinné sloučeniny se bude nezbytně měnit v závislosti na povaze a stupni závažnosti onemocnění nebo stavu, které, popr. který je léčen, a na věku a pohlaví pacienta.
Uvedená kompozice může mít různé dávkovači formy. Může se například nacházet ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí pro perorální podání, ve formě čípků pro rektální podání, ve formě sterilního roztoku nebo suspenze pro podání intravenózní nebo intramuskulární injekcí, ve formě aerosolu nebo rozprašovačového roztoku nebo suspenze pro podání inhalací, ve formě prášku společně s farmaceuticky přijatelným inertním pevným ředidlem, jakým je laktóza, pro podání insuflací, nebo ve formě náplasti pro transdermální podání. Kompozice může být vhodně ve formě jednotkové dávky obsahující například 5 až 200 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené kompozice mohou být získané konvenčními postupy za použití farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutickém průmyslu. Tablety a kapsle pro perorální podání mohou být vhodně opatřeny enterickým povlakem (například povlakem na bázi acetátftalátu celulózy) za .účelem dosažení pokud možno co nejmenšího styku účinné látky obecného vzorce I se žaludečními kyselinami.
Uvedené kompozice rovněž obsahují jedno nebo více činidel, o kterých je známo, že jsou prospěšné při léčení onemocnění kardiovaskulárního systému. Kompozice mohou takto obsahovat kromě sloučeniny obecného vzorce I například známé inhibitory agregace krevních destiček, činidlo antagonizující prostanoidní konstrikci nebo synthasový inhibitor (thromboxan A^-antagonizující činidlo nebo synthasový inhibitor), inhibitor cyklooxygenázy, hypolipidemické činidlo, antihypertenzní činidlo, inotropické činidlo, beta-adrenergický blokátor, trombolytické činidlo nebo vasodilatátor.
Kromě použití sloučenin obecného vzorce I v terapeutické medicíně mohou být sloučeniny obecného vzorce I rovněž použity jako farmakologická činidla při vývoji a standartizaci testovacích systémů pro vyhodnocování nových kardiovaskulárních činidel na pokusných zvířatech, jakými jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních příkladů provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs oxidu fosforečného (1,704 g, 6,0 mmolů, jako Ρ^^θ) a hexamethylendisiloxanu (4,08 ml, 19,2 mmolu) se zahřívá v methylenchloridu (3,6 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá xylen a methylenchlorid se odstraní destilací (finální teplota 134 °C).
Směs se potom ochladí na teplotu 100 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá M-2-(4,β-difenoxy)-/1,3,5/triazinyl-N[2-furoyl)hydrazin (778 mg, 2,0 mmoly). Získaná směs se potom zahří- vá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Výtěžek 5,7-difenoxy-2-(2-furyl)-triazolo/1,5-a//1,3,5/triazinu, stanovený vysokotlakou kapalinovou chromatografií, činí 73 %.
Požadovaný N-2-(4,6-difenoxy)-/1,3,5/triazinyl-N'-(2furoyl)hydrazin se připraví následujícím způsobem.
Roztok 2,4,6-trifenoxy-1,3,5-triazinu (7,2 g) a hydrazidu kyseliny furoové (2,5 g) v xylenu (60 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (400 g) za použití eluční soustavy tvořené směsi methylenchloridu a methanolu (2 až 3 % obj./obj.). Z odpovídající frakce eluáfeu- še získá pevný produkt, který se vykrystalizuje z isopropanolu, přičemž se N-2-(4,6-difenoxy)-/1,3,5/feriazinylN(2-furoyl)hydrazin získá ve formě bezbarvých hranolků.
Teplota tání: 182 až 184 °C, elementární mikroanalýza:
| C(%) | H (%) | N(%) | |
| nalezeno | 61,4 | 3,8 | 17,7 |
| vypočteno | 61,7 | 3,9 | 18,0, |
nukleární magnetickorezonanční spektrum: 6,63(dd,1H,4-furyl H),
7,05-7,5( komplex,1H,3-fůry 1 H a fenyl H) 7,87(s,1H,5-furyl H), 9,96(s,1H,NH) a 10,34(s,1H,NH), hmotové spektrum: m/e 390 (M+H)+.
Srovnávací příklad 1
Příprava 5,7-difenoxy-2-(2-furyl)-triazolo/1,5-a//1,3,5/triazinu za použití oxidu fosforečného
N-2-(4,6-Difenoxy)-/1,3,5/triazinyl-N'-(2-furoyl)hydrazin (2,0 g, 5,1 mmoiu) se rozpustí v xylenu (25 ml) při teplotě 130 °C a získaný roztok se potom ochladí na teplotu 30 °C.
K roztoku se potom přidá oxid fosforečný (5,0 g, 17,6 mmoiu jako P^O^g) a získaná směs se zahřívá na teplozu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom ochladí a ponechá v klidu přes noc. Potom se přidají ethylacetát (25 ml) a voda (25 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se potom extrahuje ethylacetátem (25 ml) a sloučené organické fáze se promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odpaří, přičemž se 5,7-difenoxy-2-(2-furyl)-triazolo/1,5-a//1 , 3,5/triazin získá ve formě oleje, který při stání tuhne. Výtěžek: 31%.
Příklad 2
Příprava 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoxy-/1,2,4/triazolo/1,5-a//1,3,5/triazinu
Směs oxidu fosforečného (1,136 g, 4,0 mmoly jako Ρ^^θ) a hexamethylendisiloxanu (1,701 ml, 8,0 mmoly) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v methylenchloridu (3,6 ml) po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se přidá xylen a methylenchlorid se odstraní destilací (finální teplota 134 °C). Směs se potom ochladí na teplotu 100 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá N-2-(4,6-difenoxy)-/1,3,5/triazinyl-N'-(2-furoyl)hydrazin (1,167 g, 3,0 mmoly). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Směs se * potom zředí methylenchloridem (26 ml) (pro vysokotlakou kapalino vou chromatografii). Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením a ke zbytku se přidají methylenchlorid (5 ml) a xylen (5 ml).
Ke směsi se potom pomalu přidá vodný (0,880) amoniak (3,75 ml), přičemž se v průběhu tohoto přídavku udržuje teplota reakční směsi pod 40 °C. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež se ochladí, zfiltru21 je a vysuší odsáním k suchu. Získaný pevný podíl se potom ponechá vykrystalizovat z alkoholu denaturovaného methanolem (2G ml) , přičemž s získá 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoxy-(1,2,4/triazolo/1,5-a/triazin ve 20,6% výtěžku. Po provedení vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy matečného louhu za účelem stanovení zbylého triazolotriazinu byl určen celkový výtěžek procesu činící 27,6 %.
Srovnávací příklad 2
Příprava 5,7-dif enoxy-2- ( 2-f uryl) -triazolo,/1 , 5-a//1,3,5/triazinu za použití p-toluensulfonylchloridu v pyridinu
N-2 - (4,6-Difenoxy)-/1,3,5/triazinyl-N'-(2-furoyl)hydražin (1,0 g, 2,57 mmolu) se zahřívá na teplotu 100 C s p-toluensulfonylchloridem (0,74 g, 3,88 mmolu) v pyridinu (30 ml) přes noc. Potom se přidá další podíl p-toluensulfonylchloridu (0,74 g, 3,88 mmolu). Získaná směs se potom ponechá při teplotě 100 °C po dobu jedné hodiny, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, přičemž v průběhu této časové periody vymizí z reakční směsi veškerý výchozí materiál. Rozpouštědlo· se potom odstraní odpařením a rezultující olej se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a promyje vodou (3 x 30 ml). Methylenchlorid se potom odstraní odpařením a zbytek po odpaření se rozpustí ve směsi methylenchloridu a toluenu v objemovém poměru 1:1, načež se toto rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbylý olej se potom rozpustí v alkoholu denaturovaném methanolem (50 ml) a získaný roztok se nasytí plynným amoniakem. Směs se potom ponechá v klidu přes víkend, načež se znovu nasytí plynným amoniakem a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem podobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením, přičemž se jako zbytek po odpaření získá pevný produkt. Výtěžek produkt, stanovený vysokotlakou kapalinovou chromatograffií, činí pouze 14,6 %.
Příklad 3
Převedení 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoxy-/1,2,4/triazolo/1,5-a//1 , 3,5/triazinu na jinou sloučeninu obecného vzorce I
Roztok 7-amino-2-(2-furyl)-5-íenoxy-/1,2,4/triazolo/1,5-a//1,3,5/triazinu (1,01 g) a tyraminu (1,43 g) v dimethylformamidu (40 ml) se míchá při teplotě 100 °C až do okamžiku, kdy chromatografie na tenké vrstvě stanoví, že byla spotřebována většina výchozí látky (asi 2 až 3 hodiny). Rozpouštědlo se potom odstraní za vakua a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (200 g) za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Získaný pevný produkt se potom ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu, přičemž se 7-amino-2-(2-furyl)-5-/2-(4-hydroxyfenylethyl/amino-/1,2,4/triazolo/1,5-a//1,3,5/triazin získá ve formě bezbarvých hranolků.
Teplota tání: 222 až 225 elementární mikroanalýza: C,6H15N7°2·0·33 C4H8°2 nalezeno vypočteno
| C(%) | H(%) | N(%) |
| 56,6 | 5,1 | 26,4 |
| 56,8 | 4,8 | 26,7, |
nukleární'magnetickorezonanční spektrum: 2,75(t,2H,CH2 Ar), 3,4(t,2H,CH2N),
6,7(komplex 3H,furyl-4H+ fenyl-H),
7,05(komplex,3H,fůry1-3H+ fenyl-H),
7,4-7,6(dt,1H,NH),
7,85(d,1H,furyl-5H),
8,0-3,5(šir.d,2H,NH2),
9,15(s,1H,OH), přičemž spektrum rovněž obsahuje signály související s ethylacetátem (0,33 molu), hmotové spektrum: m/e 338 (M+H)+.
Příklad 4
Příprava 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoxy-/1,2,4/triazolo/1,5-a/1,3,5/triazinu
Do suspenze oxidu fosforečného (1,5 molu jako Ρ^Ο^θ) v xylenu se zavede hexamethyldisiloxan (3,0 moly). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny, načež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C, přičemž v průběhu této časové periody se rozpustí veškerý pevný podíl. Do získaného roztoku se potom zavede N-2-(4,6-difenoxy)-/1,3,5/triazinylN2-furoyl)hydrazin (1,0 molu) a teplota směsi se zvýší na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pevný podíl se rozpustí, avšak v důsledku probíhající cyklizaci dochází k vylučování dalšího pevného produktu. Cyklizace je obvykle ukončena po 2,5 hodiny, načež se směs ochladí na teplotu 25 °C a při této teplotě může být udržována přes noc. Ke směsi se potom přidá acetonitril a teplota se sníží na 15 °C. Přidá se voda a směs se potom ochladí znovu na teplotu 15 °C, načež se k ní přidá 0,91 roztok amoniaku, přičemž se udržuje teplota pod 25 °C. Když je přídavek ukončen, teplota se zvýší na 40 °C a směs se při této teplotě potom udržuje po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 25 °C a pevný podíl se odfiltruje a'promyje velkým objemem vody. Výtěžek produktu přibližně činí 85 %.
Claims (11)
1. Způsob přípravy 5,7-diaryloxy-2-(2-heteroaryl)triazolo/1,5-a//1,3,5/triazinu, vyznačený tím, že se N-2(4,6-diaryloxy)-/1,3,5/triazinyl-N'-(2-heteroarylkarbonyl)hydrazin uvede v reakci se silylesterem kyseliny polyfosforečné.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený t í m , že se uvedená reakce provádí při teplotě 40 až 200 °C.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se na jeden mol N-2-(4,6-diaryloxy)-/1,3,5/triazinyl-N(2-heteroarylkarbonylJhydrazinu použije 0,5 až 10 molů silylesteru kyseliny polyfosfore.čné (vztaženo na Ρ^Ο^θ).
4·. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se uvedená reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla zvoleného z množiny zahrnující aromatické uhlovodíky, halogenované aromatické uhlovodíky a sulfolan.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že rozpouštědlem je xylen.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5,vyznačený tím, že silylesterem kyseliny polyfosforečné je trimethylsilylester kyseliny polyfosforečné.
7. Způsob podle nároku 6,vyznačený tím, že se trimethylsilylester kyseliny polyfosforečné připraví reakcí oxidu fosforečného s hexamethyldísiloxanem, přičemž se na jeden mol oxidu fosforečného (počítáno jako Ρ^Ο^θ) použije 1 až 10 molárních ekvivalentů hexamethyldisiloxanu.
3
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, v y z n a č e n ý t í m , že arylovými skupinami v N-2-(4,6-diaryioxy5 /1,3,5/triazinyl-N'-(2-heteroaryikarbonyi)hydrazinu jsou fenylově skupiny, které jsou nesubstituovane nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s
1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenaikylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a kyano skupinu, a heteroarylovou skupinou je 2-furylová skupina.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že oběma aryloxy-skupinami jsou fenoxv-skupiny.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
NHR1
R X ve kterém
Q znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, která případně nese 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4.uhlíkovými atomy a atom halogenu,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R znamena atom vodíku, cykioalkylovou skupinu se 3 az 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylalkenylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, tetrafluorfenylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu, 5- nebo 626 člennou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo připadne substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedená případně substituovaná alkylová skupina je nesubstituována nebo substituována skupinou z množiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, případně substituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou sku10 oinu a skupinu obecného vzorce R (CO) Xb(CO) , ve kterém
10 > ,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, případ ně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, součet n+m je roven 0 nebo 1 za předpokladu, že když m znamená 0, X a Xb jsou oddělený alespoň dvěma uhlíkovými atomy, a Xb znamená oxy-skupinu, thio-skupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo imino-skupinu obecného vzorce -NRb, ve kterém Rb znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně s R^ a přilehlým atomem dusíku tvoří 4- až 6-členný nasycený heterocyklický kruh, uvedená případně substituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina je nesubstituována nebo substituována jed ním nebo dvěma substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a atom halogenu, a libovolná z uvedených případně substituovaných skupin je nesubstituována nebo substituována alkylendioxy-skupinou, ve která alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, kvano-skupinu, trifluormethylovou sku pinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy-skupinu, alkanoyloxy-skupinu s 1 aŽ 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinu, halogenbenzyloxy-skupinu, nitro-skupinu, alkylo27 vou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy 11 případně nesoucí skupinu obecného vzorce R CO, ve kterém
11.
R znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atommy, alkylaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými, atomy, cykloalkylaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo (N-alkyl)(N-dialkylaminoalkyl)aminovou skupinu, ve které každý z alkylových zbytků obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a sulfamoylovou skupinu obecného vzorce -SO9NH2r4, ve kte3 4. . 4 rém R a R každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alky3 . . 4 lovou skupinu nebo R znamena atom vodíku a R znamena (alkoxykarbonyl)methylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů, karbamoylmethylovou skupinu nebo (N-alkylkarbamoyl)methylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
X znamená oxy-skupinu, thio-skupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo imino-skupinu obecného vzorce -NRa-, ve kterém Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně s R2 a přilehlým atomem dusíku tvoří 4- až 6-členný nasycený heterocyklický kruh, a
A znamená atom dusíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený ť í ni , že se
a) N-2-(4,6-diaryloxy)-/1,3,5/triazinyl-N'-(2-heteroarylkarbonyl)hydrazin uvede v reakci se silylesterem kyseliny polyfosforečné za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
Za
O ve kterém R χ a Za znamenají aryloxyskupiny, a
b) sloučenina obecného vzorce II se uvede v reakci se siou„ - 1 ceninou obecného vzorce R NH- za vzniku sloučeniny obecněno
2 vzorce I, ve kterém R znamena aryloxy-skupinu, načež se případně sloučenina obecného vzorce I uvede v reakci „ , 2 . 9 se sloučeninou obecného vzorce R XH, ve kterem R a X mají některý z výše uvedených významů a/nebo se převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919124968A GB9124968D0 (en) | 1991-11-25 | 1991-11-25 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ338192A3 true CZ338192A3 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=10705166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923381A CZ338192A3 (en) | 1991-11-25 | 1992-11-12 | PROCESS FOR PREPARING 5,7-DIARYLOXY-2-(2-HETEROARYL) TRIAZOLO(1,5-a)(1,3,5)TRIAZINE |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5326869A (cs) |
| EP (1) | EP0544444A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05194520A (cs) |
| KR (1) | KR930010038A (cs) |
| AU (1) | AU656432B2 (cs) |
| CA (1) | CA2082332A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ338192A3 (cs) |
| FI (1) | FI925259A7 (cs) |
| GB (2) | GB9124968D0 (cs) |
| HU (1) | HUT67756A (cs) |
| IL (1) | IL103841A0 (cs) |
| NO (1) | NO924532L (cs) |
| NZ (1) | NZ244983A (cs) |
| TW (1) | TW247314B (cs) |
| ZA (1) | ZA928450B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356894A (en) * | 1990-05-29 | 1994-10-18 | Rodney Peter W | Morpholinyl substituted [1,2,4]-triazolo[1,5-a]triazine as antagonist |
| US6423844B1 (en) | 2001-06-06 | 2002-07-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Process for making 1,2,4-triazolo[4,3-a][1,3,5]triazine-3,5,7-triamine |
| WO2004110454A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物 |
| WO2005115148A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Cropsolution, Inc. | 3-aryl-3-hydroxy-2-methylenepropionic acid esters as fungicides |
| ES2273599B1 (es) * | 2005-10-14 | 2008-06-01 | Universidad De Barcelona | Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular. |
| KR101009460B1 (ko) * | 2009-02-05 | 2011-01-19 | 리켐주식회사 | 고순도의 트리스트리메틸실릴포스페이트 제조방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2244487B (en) * | 1990-05-29 | 1994-02-02 | Ici Plc | Azole derivatives |
-
1991
- 1991-11-25 GB GB919124968A patent/GB9124968D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-28 GB GB929222619A patent/GB9222619D0/en active Pending
- 1992-11-02 NZ NZ244983A patent/NZ244983A/en unknown
- 1992-11-02 ZA ZA928450A patent/ZA928450B/xx unknown
- 1992-11-04 AU AU28126/92A patent/AU656432B2/en not_active Ceased
- 1992-11-06 CA CA002082332A patent/CA2082332A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-11 HU HU9203531A patent/HUT67756A/hu unknown
- 1992-11-12 CZ CS923381A patent/CZ338192A3/cs unknown
- 1992-11-17 TW TW081109178A patent/TW247314B/zh active
- 1992-11-19 EP EP92310543A patent/EP0544444A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-19 FI FI925259A patent/FI925259A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-20 US US07/979,096 patent/US5326869A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-23 IL IL103841A patent/IL103841A0/xx unknown
- 1992-11-24 NO NO92924532A patent/NO924532L/no unknown
- 1992-11-25 JP JP4315387A patent/JPH05194520A/ja active Pending
- 1992-11-25 KR KR1019920022315A patent/KR930010038A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2082332A1 (en) | 1993-05-26 |
| HU9203531D0 (en) | 1993-01-28 |
| US5326869A (en) | 1994-07-05 |
| JPH05194520A (ja) | 1993-08-03 |
| AU2812692A (en) | 1993-05-27 |
| NO924532L (no) | 1993-05-26 |
| FI925259L (fi) | 1993-05-26 |
| NZ244983A (en) | 1995-04-27 |
| FI925259A7 (fi) | 1993-05-26 |
| KR930010038A (ko) | 1993-06-21 |
| GB9222619D0 (en) | 1992-12-09 |
| AU656432B2 (en) | 1995-02-02 |
| HUT67756A (en) | 1995-04-28 |
| GB9124968D0 (en) | 1992-01-22 |
| TW247314B (cs) | 1995-05-11 |
| IL103841A0 (en) | 1993-04-04 |
| EP0544444A1 (en) | 1993-06-02 |
| NO924532D0 (no) | 1992-11-24 |
| ZA928450B (en) | 1993-05-25 |
| FI925259A0 (fi) | 1992-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1720545B1 (en) | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles | |
| RU2014332C1 (ru) | Способ получения замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JP2504879B2 (ja) | アゾ―ル誘導体 | |
| KR102073797B1 (ko) | 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물 | |
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| US6462068B1 (en) | Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives | |
| EP1664059B1 (en) | Thienopyrroles as antiviral agents | |
| US20040254183A1 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines inhibiting h. pylori infections | |
| JP2015187181A (ja) | Ｉｄｏ阻害剤 | |
| AU2003281194A1 (en) | Mchir antagonists | |
| WO2003048152A2 (en) | Inflammation modulators | |
| SA515361104B1 (ar) | مشتقات بيريدين-4-يل | |
| US6262103B1 (en) | Thienycyclohexanone derivatives as ligands of the GABAA α5 receptor subtype | |
| US5721240A (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| KR19990045727A (ko) | 선택적 β３ 아드레날린 효능제 | |
| El-Sayed et al. | Synthesis and antiviral evaluation of new 2, 5-disubstituted 1, 3, 4-oxadiazole derivatives and their acyclic nucleoside analogues | |
| CZ338192A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING 5,7-DIARYLOXY-2-(2-HETEROARYL) TRIAZOLO(1,5-a)(1,3,5)TRIAZINE | |
| HK134994A (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkyl-pyridine carboxylic-acid compounds | |
| Takada et al. | Thienylpyrazoloquinolines: potent agonists and inverse agonists to benzodiazepine receptors | |
| US5817668A (en) | S-heteroatom containing alkyl substituted-3-oxo-pyrido 1,2-A!benzimidozole-4-carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| EP2459560B1 (en) | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,l-a]isoquinolines | |
| Bakulina et al. | Mixed carboxylic–sulfonic anhydride in reaction with imines: a straightforward route to water-soluble β-lactams via a Staudinger-type reaction | |
| AU2003267000B2 (en) | 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics | |
| Belov et al. | A New and Productive Route to 1‐Heteroarylcyclopropanols |