CZ337891A3 - Kolchiceiny jako chelatační činidla - Google Patents

Abstract

Kolchiceiny (I,II) tvoří stabilní kovové komple- xy, které mohou být použity pro vylučování těž- kých kovů z organismu. Chelátové komplexy kol- chiceinů s Cu2+ ionty mohou být použity k léčení nemocí dosud léčených kolchicinem, demekolcinem nebo deacetylkolchiceinem.

Description

Vynález se týká přípravku, který je určen zejména k odstraňování kovů z organismu. Tento přípravek je dále použitelný k léčbě sklerodermie, psoriázy, atypických revmatoidních artritid, dermatomyositidy, chronické myelocytické leukemie, Behcetova syndromu, alkoholické jaterní cirrhózy a jako analgetické látky v léčbě akutní dnavé artritidy.

Dosavadní stav techniky

Těžké kovy se z organismu běžně odstraňují pomocí D-penicilaminu, který tvoří s těžkými kovy komplexy, dobře vylučované ledvinami.

Pro léčbu chorob uvedených v úvodní části lze použít kolchicin a jeho deriváty demekolcin, deacetylkolchicein a v některých případech též thiokolchikosid. V současné době nabývá na významu použití kolchicinu a jeho derivátů vzhledem k renesanci látek isolovaných z přírodních materiálů ve všech oborech humánního lékařství. Nevýhodou kolchicinu a demekolcinu je jejich vysoká toxicita.

Žádný z dosud uváděných léčivých přípravků či čistých přírodních látek nespojuje léčebné účinky na choroby vyjmenované v úvodní části se schopností vázat a vylučovat z organismu těžké kovy.

Je známou skutečností, že účinnost některých léčiv se zvýší vytvořením komplexu s kovem, často s mědí (příklad: isoniazid, thiacetazon, dimethyldithiokarbamát). Zvýšení účinnosti kolchicinových derivátů tvorbou komplexu dosud nebylo popsáno.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je tvorba stabilních komplexů kolchiceinů (kolchicein, vzorec I; deacetylkolchicein, vzorec II) s kovy tvořícími dvojmocné a trojmocné kationty, jako například Cu

2+

Fe³⁺,

8i’\ jejich použití k odstraňování těchto kovů z živých

CM

X

X o

o

X o

X o

X o

X o

I—I organismů, dále příprava komplexů kolchiceinů s Cu^ ⁺ ionty v pevném stavu a jejich použití v terapii těch nemocí, kde je dosud používán kolchicin, demekolcin nebo deacetylkolchicein.

Výhodou vynálezu je, že komplexy kolchiceinů s kovy mohou positivně působit na dvě odlišné poruchy organismu a mohly by tedy být vhodným léčivem pro pacienty s vrozenou vadou metabolismu mědi, při otravách mědí a majících současně některou z ne mocí uvedených v úvodní části.

Podstata vynálezu je dokládána našimi následujícími zjištěními :

a) Kolchicein a deacetylkolchicein <1,11; obě látky se připraví z kolchicinu, což je látka isolovaná z přírodního materiálu) tvoří ve vodném prostředí při pH 7,0 stabilní komplexy, viz tabulka 1.

b) Měďnaté ionty jsou při pH 7,0 ve vodném prostředí pevněji vázány v komplexu s kolchiceinem (I) nebo s deacetylkolchiceinem (II) než jsou vázány v komplexu s D-penicilaminem, viz obrázek 1.

c) Akutní toxicita komplexu deacetylkolchiceinu (II) s Cu^⁺ ion ty byla orientačně stanovena na samicích krys kmene Wistar SPF (10 zvířat). Žádné ze zvířat neuhynulo po p.o. podané dávce 200mg/kg tohoto komplexu v propylenglykolu. Z tohoto zjištění vyplývá, že LD^g tohoto komplexu pro krysu po p.o. aplikaci je vyšší než 200 mg/kg. Dříve zjištěná LD^g deacetylkolchiceinu (II) pro krysu po i.p. aplikaci činí

200 mg/kg (Cancer, 5, 1950, B. Goldberg, L.G. Ortega, A. Goldin, G.E. llllyot, E.B. Schoenbach, Studies on Colchicine Derivatives I. Toxicity in Mice and Effects on Mouše Sarcoma 180, str. 124 až 129).

d) U komplexu deacetylkolchiceinu (II) s Cu^⁺ ionty byl studován jeho účinek na karageninovým zánětem vyvolanou hyperalgesii krysí tlapky metodou podle Vinegara a spolupracovníků (Proč. Soc. exp. Biol. /N.Y./, 151, 1976, R. Vinegar, J.F. Truax, J.L. Selph, J.M. Welch, H.L. White, Potentiation of the Anti-Inflammatory and Analgesic Activity of Aspirin by Caffeine in the Rat, str.556 až 560). Účinnost tohoto komplexu byla porovnána s účinností samotného deacetylkolchi ceinu a s účinností analgeticky a protizánětlivě působícího nesteroidního antiflogistika indometacinu. Bylo nalezeno, že komplex deacetylkolchiceinu (II) s Cu ionty (20 mg/kg p.o.) významně snižuje zánětem vyvolanou hyperalgesii podobně jako indometacin (5 mg/kg p.o.), kdežto účinnost samotného deacetylkolchiceinu na tuto hyperalgesii se významně neprojevila, viz obrázek 2.

Příklady provedení vynálezu

Kolchicin (5 g) se refluxuje ve směsi koncentrované HC1 (30 ml) a methanolu (30 ml) po dobu 8,5 hod. Po odpaření části methanolu (15 ml) a zředění vodou (100 ml) se reakční směs alkalizuje pomocí 2M-NaOH na pH 4,95 - 5,05 a extrahuje třikrát chloroformem. Vodná vrstva se po extrakci znovu alkalizuje na pH 5,00 - 5,10 a znovu extrahuje chloroformem. Chloroform se odpaří a odparek se rekrystaluje ze směsi chloroform-methanol 1:5 nebo 1:6,

Takto získaný deacetylkolchicein (2,5 g) se míchá s roztokem měďnaté soli v ethanolu nebo acetonu za laboratorní teploty několik hodin. Po odfiltrování nerozpuštěného zbytku se roztok odpaří a odparek extrahuje do chloroformu. Z extraktu se odpařením rozpouštědla získá pevný produkt, který se ještě krátce vylouží ethanolem. Takto získaný komplex (1,9 g) má analytické složení Cu-deacetylkolchicein-Cl; vypočteno: 51,58¾ C,

4,71¾ H, 3,17¾ N, 8,01¾ Cl; nalezeno: 51,94¾ C, 5,24¾ H,

2,86¾ N, 7,60¾ Cl.

Analogickým způsobem byla z kolchiceinu připravena komplexní sloučenina, jejíž analytické složení je Cu—kolchicein—CI.H2O; vypočteno: 50,43¾ C, 4,22¾ H, 2,80¾ N, 7,08¾ Cl; nalezeno: 50,11¾ C, 4,56¾ H, 3,27¾ N, 6,98¾ Cl.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kolchiceiny (I,II) tvoří s dvojmocnými a trojmocnými kovovými ionty (např. Cu^⁺, Fe^⁺, 8i^⁺) stabilní komplexy, což umožňuje odstranění těchto kovů z organismu.
2. 2. Komplexy kolchiceinů (I,II) s Cu^⁺ ionty se mohou používat v humánním lékařství jako léčivo v těch případech, kde se dosud používají kolchicin, demekolcin nebo deacetylkolchicein.
3. 3. Způsob přípravy měďnatých komplexů kolchiceinů, vyznačující se kyselou hydrolýzou kolchicinu, opakovanou extrakcí při kontrolovaném pH a reakcí produktu s měďnatou solí v organickém rozpouštědle.

   I v 1 * I o t > c-v 5 C/I i O < o o v—- X • ě cn i m rc < r- to -< ΙΠ N ►fc. l -< ι_Γ._Β|._