CZ337392A3 - Preparation for releasing at least one active compound into a liquid medium - Google Patents
Preparation for releasing at least one active compound into a liquid medium Download PDFInfo
- Publication number
- CZ337392A3 CZ337392A3 CS923373A CS337392A CZ337392A3 CZ 337392 A3 CZ337392 A3 CZ 337392A3 CS 923373 A CS923373 A CS 923373A CS 337392 A CS337392 A CS 337392A CZ 337392 A3 CZ337392 A3 CZ 337392A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- core
- active substance
- dissolution
- active
- exposed
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 125
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 85
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 56
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 8
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 2
- 229940037395 electrolytes Drugs 0.000 claims description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 claims 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 claims 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 55
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 12
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 11
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQVZLXWQESQGIF-UHFFFAOYSA-N Labetalol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 WQVZLXWQESQGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003091 labetalol hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Molding Of Porous Articles (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Container, Conveyance, Adherence, Positioning, Of Wafer (AREA)
- Seal Device For Vehicle (AREA)
Description
Prostředek pro řízené uvolňování akti.vríícFí láTffk--Oblast vynálezu
Tento vynález se vztahuje na prostředek pro řízené uvolňování aktivní látky, například í^-antagonisty, jako je ranitidin. Zejména se týká tablety jejíž geometrická konfigurace a vytvoření je takové, že uvolňuje aktivní látku konstantní
- rychlostí v průběhu signifikantního celkového času rozpouštění.
. f
Dosavadní stav techniky
Ranitidin N-/2-///5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl/methy1/thi/ethy1/-U -methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v britském patentovém popisu č. 1 565 966 a zvláštní krystalická forma ranitidin hydrochloridu je popsána a nárokována v G3-3-2034530. Č:?2' V obou těchto popisech je odkaz na řadu přípravků včetně preparátů pro orální, lokální, parenterální nebo rektální aplikaci. Orální a další preparáty ranitidinu jsou popsány v b 2-f/3iG3-3-2l42320, GB-3-2193352, G3-3-2213336, G3-3-2219940,
G3-3-2222772 a GS-A-2229094.
Ranitidin je silný histaminový Hz-antagonista, který ve formě svého hydrochloridu je široce používán při léčení onemocnění, ve kterých je výhodné snížení;žaludeční kyselosti. Tato onemocnění zahrnují duodenální a žaludeční vředy, refluxní oesofagitidu a Zollinger-Ellisonúv syndrom. Ranitidin se rovněž může použít profylakticky u chirurgických zákroků a v léčení alergických a zánětlivých onemocnění, ve kterých je histamin známým mediátorem.
Pro svou specifikaci pojem ranitidin zahrnuje ranitidin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně jeho hydrochloridy.
V současné době jsou dostupné četná směsi se zpožděným a řízeným výstupem aktivní látky. To je zejména pravdivé pro léčiva, ačkoliv taková směsi se užívají i v jiných oblastech jako pesticidy, desinfekční látky pro plavecné bazény atd.
Je známo, že k získání konstantní hladiny farmaka v krvi, řiditelný systém by mel uvolňovat látku konstnatní rychlosti. Byly vyvinuty snahy dosáhnout toho řízením geometrie nepovlečených tablet aktivní látky. Tak například US-A-3113076 popisuje neobdukovanou tabletu mající vnitřní a zevní povrchy aktivní látky, které se rozpouštějí ve snaze udržet konstantní oblast povrchu. Avšak při použití takový neobdukovaný, exponovaný systém neposkytuje spolehlivý přípravek s řízeným výstupem účinné látky.
Jsou také známy systémy s řízeným výstupem, které zahrnují jádro aktivní látky a inertního vehikula obklopené porézní, mikroporézná nebo semipermeabilní polymerní membránou. Tyto systémy uvolňují farmakon konstantní rychlosti tak dlouho, dokud koncentrace osmotického činidla v osmotickém systému povlečeném semipermeabilními membránami a koncentrace farmaka v rozpouštěcích systémech reservoarového typu povlečené mikroporésními nebo porésními membránami je nad nasycovacím bodem. Avšak jakmile koncentrace klesne pod nasycovací bod, rychlost výstupu .se parabolicky snižuje k nule.
Jsou známy systémy se řízeným výstupem, které mají nerozpustné povlaky obklopující aktivní látku rozmístěnou na nerozpustné matrici, která je exponována prostřednictvím malého otvoru. Základem pro takové systémy je, že se povrchová oblast exponované aktivní látky kontinuálně zvětšuje jak pokračuje rozpouštění, v kompenzaci za zvětšení difusní cesty mezi otvorem a rozpouštějícím se povrchem aktivní látky na inertní matrici. Rychlost určujícím faktorem je dálka difuzní cesty. Tak, EP-A-259219 kroužkovitý prstencový systém, ve kterém je otvor přítomen v centru prstence, pot · vrchová oblast exponované aktivní látky se zvyšuje při pohybu směrem od centra. Taková konstrukce je však složitá a obtížná při výrobě, používá-li se běžné výrobní techniky.
^33 Stejně tak US-A-3351643 popisuje povlečený systém s řízeným výstupem, ve kterém exponovaná povrchová oblast aktivní látky se zvětšuje s časem ve snaze působit proti zvětšení difus ní cesty mezi otvorem a rozpouštěným povrchem aktivní látky. Tento dokument uvádí válcovitý prostředek, ve kterém otvor probíhá podél délky válce, otvor definuje dutinu, ve které se povrchová oblast zvětšuje za centrální osu válce.
Opět jde o složitý prostředek, který je obtížné vyrobit a jako prostředek popsaný v EP-A-259219, takový systém důsledně neposkytuje konstantní nebo předem určený řízený .· výstup íaktivní látky.
EP-8-259113 popisuje prostředek s řízeným výstupem, ve kterém aktivní látka je přítomna jako komolý kužel obklopený neprostupným povlakem, přičemž je menší konec kužele exponován v rozpouštěcí tekutině. Prostředky, jak jsou popsané v GB-A-1022171, ve kterých centrální jádro aktivní látky se dosahuje skrze v tekutinách nerozpustných povlak prostřednictvím malého otvoru v povlaku. Taková složitá uspořádání se nemohou vyrobit v jediném stupni s užitím konvenčních výrobních technik pro tablety ani nedosahují přiměřené hladiny zamýšleného konstantního výstupu.
EP-A-4326O7 popisuje tabletu s řízeným výstupem majícím jádro aktivní látky spolu s bobtnavými a gelujícími činidly, jádro je obklopeno pomalu rozpustným polymerovým povlakem majícím otvor dovolující exposici povrchu jádra. Hydratace jádra a nikoliv geometrie dutiny, řídí kinetifcý výstupu. Obrázek 2 tohoto patentu ukazuje '‘vrstvenou konstrukci tablety, ale kinetiky výstupu jsou řízeny hydratací jádra a nikoliv geometrií dutiny.
- Žz'<
US-A-4792443 popisuje povlečený přímý válec mající exponovaný obvodový proužek, kapalina rozpouští touto cestou aktivní látku do jejího nitra v zásadě neřízeným způsobem. Obecně však žádný z těchto systému nemá předem určenou, řízenou rychlost uvolňování. Rovněž žádný z předchozích systémů popsaných v oblasti oboru nekonbinuje účinnost s jednoduchostí 'výroby.
Ode zde proto potřeba poskytnout zlepšené zařízení s konstantním uvolňováním, ve kterém svrchu zmíněné problémy jsou z velké části zamezeny. Vynález tyto problémy řeší.
Podstata vynálezu
V prvním provedení tvoří podstatu vynálezu prostředek pro uvolňování nejméně jedné aktivní látky do kapalného prostředí, rozpouštěním aktivní látky ve zmíněném prostředí, prostředek je opatřen povlakem, který je nepropustný pro aktivní látku a kapalinu nebo je bobtnatelný nebo pornalu rozpustný v kapalině, obal má nejméně jeden otvor a vymezuje tvarovanou dutinu, dutina je naplněna tvarovaným jádrem tvořeným rovnoměrně uspořádanou aktivní látkou, přičemž po exposici prostředku kapalnému prostředí je povrch tvarovaného ;jádra vystaven působení kapalného prostředí uvedeným otvorem a rozpouštění povrchu kapalným prostředím působí změnu nejméně jednoho rozměru oblasti povrchu, zatímco povrchová oblast exponovaného povrchu zůstává v podstatě konstantní v průběhu při nejmenším 50¾ celkového rozpouštěcího času tvarovaného jádra.
Geometrie prostředku je taková, že zachováváním konstantní povrchové oblasti exponované aktivní látky po signifikantní období, se dosahuje konstantního uvolňování aktivní látky v průběhu tohoto období, toto řízení v průběhu rychlosti uvolňování je signifikantním zlepšením ve srov^ nání s předchozími prostředky v tomto oboru. Mimoto peotože při nejmensím jeden rozměr se měnil na rozdíl od válcovitého jádra eponovaného na jednom konci, jak je ukázáno například v obr. IX G3-A-1022171, tvar je takový, že aktivní látka nemůže vypadnout z obalu a takový, že zde není žádné vyprázdnění dávky. Nadto se v podstatě uvolní veškerá aktivní látka.
Má se za to, že účinek rozpouštěcího prostředku podle vynálezu je založen hlavně na následujících teoretických úvahách:
Pro jádro s rovnoměrně rozloženou aktivní látkou a rovnoměrnou rychlostí erose hmoty, rychlost výstupu aktivní látky, | ze stlačeného rozpustného disku, když je řízena rozpouštěním se může vyjádřit jako dm dx = A · át · c ve kterém je rychlost eroze hmoty,
A je povrchová oblast a
C je koncentrace aktivní látky.
Tak zde bude konstantní rychlost rozpouštění za předpokladu, že povrchová oblast se udržuje konstantní, aktivní látka je rovnoměrně distribuována ve výlisku a eroze je rovnoměrná. Zatímco rychlost rozpouštění je ve skutečnosti komplexní funkcí měnící se velikostica tvaru výlisku aktivní látky a kapalinové dynamiky přilehlé rozpouštěcí vrstvy prostředí, nyní bylo zjištěno v praktickém provedení, že povrcho vá oblast bude determinujícím faktorem rychlost, z hlediska rozpouštění aktivní látky, za předpokladu, že geometrie systému js vytvořena tak, že vytváří vhodné podmínky. Prostředek podle vynálezu podstatně vylučuje problém nepravidel né eroze působený změnami hydrodynamických podmínek rozpoustěcího prostředí například v turbulentních podmínkách v zažívacím systému a tak působí konsistentní uvolňování aktivní látky nulového řádu'a tak poskytuje prostředí, ve kterém uvolňování aktivní látky odpovídá větší kontrole než v prostředcích podle předchozích popisů v oboru.
Povrchová oblast exponované aktivní látky zůstává podstatně konstantní při nejmenším po 50 ;s ;eelkováho rozpouštšcího času jádra, výhodně při nejmenším po 60 %, ještě výhodněji při nejmenším po 70 %, dokonce ještě výhodněji při nejmenším po 90 % clekového rozpoušteciho času jádra. Ve skutečnosti je možné dosáhnout konstantní povrchové oblasti po dobu pres 95 % k v podstatě 100 % celkového rozpoušteciho času jádra aktivní látky.
Geometrický profil dutiny a jádra aktivní substance může být takový, že pulsy” aktivní látky se uvolňují na předem určených bodech v celkovém rozpouštěcím čase. Tak profil stěn dutiny se může měnit k dosažení předem určených změn povrchové oblasti tak, že vzniknou pulsy aktivity, například počáteční dávka aktivní látky. V modifikacích prostředku mohou jádro tvořit vrstvy dvou nebo více různých látek, každá vrstva obsahuje aktivní látku rovnoměrně rozloženou. Nadto celý prostředek může být opatřen zevním rozpustným povlakem, který poskytuje počáteční zpoždění než začne uvolnění aktivní látky nebo alternativně poskytuje okamžitou dávku aktivní laty.
Je obecně výhodné, aby otvorkhebo otvory, byl dosti velký tak, aby délka difusní cesty od rozpouštěného jádra k otvoru nebyla rychlost určujícím faktorem pro uvolňování aktivní látky. Stejně je výhodné, aby otvor byl dosti velký, a signifikantně neomezoval výstup rozpuštěné aktivní látky nebo vstup rozpouštěcí kapaliny.
K maximalisaci konstantního výstupu aktivní látky, je zejména výhodné, aby exponovaný povrch aktivní látky byl dosažitelný pro rozpouštěcí prostředí cestou otvorů ze dvou nebo více směrů.
V dalším nebo alternativním provedení tento vynález poskytuje prostředek pro uvolňováni nejméně jedné aktivní látky do kapalného prostředí rozpouštěním aktivní látky v prostředí, prostředí sestává z povlaku, který je nepropustný pro aktivní látku a kapalinu nebo je bobtnatelný nebo pomalu rozpustný v kapalině, má přinejmenším jeden otvor a vymezuje tvarovanou dutinu. Dutina je naplněna tvarpvaným jádrem Pbsahujícím aktivní látku umístěnou výhodně Έα^ηαπιζΓně v matrici inertního vehikula nerozpustného v kapalině, prostředek je symetrický podle osy, s otvorem periferně uloženým tak, že výstupní povrch jádra, která je exponováno skrze otvor je v podstatě válcovitý nebo části válcového profilu a dovoluje proto v podstatě konstantní uvolňování aktivní látky v průběhu přinejmenším části rozpouštěcího času.
V.takovém difusním prostředku tvarované jádro obsahuje rozpustnou aktivní látku uloženou v nerozpustné matrici. Matrice zůstává intaktní a udržuje svůj tvar v průběhu doby, ve které se všechna aktivní látka rozpustí do okolního prostředí. Rozpouštěcí čelo je povrch aktivní látky, která je v kontaktu s okolním prostředím. Zoočátku jsou difusní čelo a povrch uvolňování (jádra) stejné. V průběhu difuse aktivní látky, difusní čelo se pohybuje od otvoru ke středu jádra a ponechává povrch uvolňování u otvoru. Tak aktivní látka přechází do roztoku v difuzním čele a difunduje přes ppry matrice a je vyluhována na exponovaném povrchu (uvolňovacím čele).
Oifusní prostředek podle vynálezu je zejména vhodný pro dodání vysoce účinné aktivní látky, kde jsou vyžadovány pouze malé dávky aktivní složky, nebo kde aktivní látka má být uvolňována v průběhu rozšířeného časového období například po 12 hodina
Oifusní prostředek podle vynálezu poskytuje účinně řízený výstup aktivní látky, má takovou geometrii, že při průchodu zažívacím kanálem zůstane uvolňovací povrch dostupný obklopující kapalině tak, že zachovává konstantní rychlost uvolňování a má takovou geometrii, která se může snadno vyrobit na obvyklém lisu pro mnohavrstevné tablety. Pro geometrii difusního prostředku, rychlost uvolňování bude obvykle konstantní dokud kolem 75 % aktivní látky se neuvolní. Za touto hranicí bude postupně rychlost uvolňování v centrální sloupcovité části jádram klesat.
Má se za to, že účinek difusního prostředku je hlavně založen na následujících teoretických úvahách:
Pro jádro s aktivní látkou rovnoměrně rozloženou v matrici nerozpustné látky:
dq- dc ďt = -D'A-ď?
kde q je hmota přenesené aktivní látky, t je čas, c je koncentrace aktivní látky, r je vzdálenost od otvoru a uvolňovacího povrchu difusního čela, ...·· je povrchová oblast difusního čela, a je difusní koeficient pro aktivní látku.
9Obecně v difusnš řízeném systému rychlost uvolňování bude klesat jak se r zvětšuje. Rychlost výstupu se podle vynálezu udržuje na konstantní hodnotě, přes vzestup v povrchové oblasti difusního čela, čímž je kompenzován vzestup v difusní vzdálenosti aktivní látky, jež je přenášena. Toho se dosáhne pomocí profilu dutiny sten prostředku podle vynálezu. Profil dutiny stěn difusního prostředku podle vynálezu múze být konkávní, konvexní nebo lineární.
Výhodné je profil dutiny stěn takový, že nejméně jeden z povrchů jádra v kontaktu s povlakem je konkární nejméně z 25 %, výhodně z 50 až 75 %, například 75 % vzdálenosti od otvoru do centra jádra.
Geometrický profil dutiny a jádra difusního prostředku může být takový, že uvolňují pulsy aktivní látky na předem určených bodech v celkovém rozpouštečím čase. Profil dutiny stěn se může měnit k dosažení předem určených změn v povrchové oblasti tak, že vznikají pulsy aktivity. V modifikaci prostředku může jádro tvořit vrstvy dvou nebo více různých aktivních látek, každá vrstva obsahuje aktivní látku v ní rovnoměrně rozloženou. Nadto celý prostředek může být opatřen povíakemkterý zajistí počáteční zpoždění před uvolněním aktivní látky nebo alternativně poskytne okamžitou dávku aktivní látky.
Výhodně bude profil dutiny stěn přiléhajících k otvoru konkávní. Obecně se dává přednost, aby otvor nebo otvory byly dostatečně malé tak, že délka difusní cesty od difusního čela k otvoru a uvolňovací povrch je rychlost určujícím faktorem pro uvolňování aktivní látky.
Aby se maximalizoval konstantní výstup aktivní .látky, je zejména výhodné, aby difusní čelo bylo dostupné rozpouštšcí tekutině cestou z otvoru nebo otvorů ze dvou nebo více směrů.
Povlak jak rozpouštěcího tak difusního prostředku podle vynálezu může tvořit jakýkoliv materiál nepermeabilní pro aktivní látku, který je buď nepermeabilní pro tekutinu nebo je bobtnatelný nebo pomalu rozpustný v tekutině, který může být vytvarován do pevné látky. Pomalu rozpustný znamená, že povlak má menší rozpouštěcí rychlost než je rych•losť rozpouštění jádra tablety, nerozpustným je míněno, že povlak je nepermeabilní pro kapalinu v průběhu disoluční životnosti prostředku. Materiál je výhodně biodegradovatelný tak, že se rozpadá po rozpuštění v podstatě veškerá aktivní látky. Například materiálem může být jeden nebo více biodagradatovatelných polymerů jako polyglykolid, póly(L-laktid), poly(DL-laktid), kaprolakton, polyanhydridy, póly(orthoestery) a poly(aminokyseliny). Příklady ostatních užitečných polymerů, které nemusí být biodegradatovatelné jsou ethylcelulosa, celulosoacetátftalát, celulosoacetát, celulosoacetátbutyrát, kopolymery methakrylových kyselin, hydroxypropylmethylcelulosoacetátftalát, polyvinylacetátftalát, Eudragit RS, Eudragit RL, polypropylen nebo polyethylen. Mohou se užít kombinace dvou nebo více takových látek.
Výhodné povlékací materiály zahrnují celulosoacetátbutýrát, celulosoacetátftalát a kopolymery methakrylových kyselin nebo jejich směsi.
V kapalině, například ve vodě, bobtnatelné povlaky by měly obecně být bobtnatelné pouze v jednom směru tak, že geometrická konfigurace prostředku se neporuší a že zde je ještě adhese mezi povlakem a jádremtablety. Takové povlaky mají tu přednost, že nezanechávají zbytek, když je aktivní látka plně uvolněna. Ňadro takové bobtnatelné polymery mají tendenci adherovat ke stěně střeva a předejít tak tomu, že by prostředek prošel gastrointestinálním traktem. Absorpce takových látek jako ranitidin se proto může zvýšit.
Ostatní látky, které mohou být přítomny v povlaku se svrchu zmíněnými látkami budou záviset na užité technice k zapouzdření jádra aktivní látky povlakem. Povlakový materiál může být smíšen s jedním nebo více pomocnými látkami a pak stlačen na předem tvarované jádro aktivní látky. Komprese se mohou uskutečnit přímo na jádro aktivní látky pomocí kompresního povlékacího stroje. Prostředky podle vynálezu mají určitou výhodu, že farmaceutické prostředky, které jsou velikosti tablet mohou být snadno vyrobeny s použitím běžných tabletovacích strojů nebo kompresních povlakových strojů. Výroba takových prostředků je vysoce reprodukovatelná. Tak je možné vyrobit množství takových prostředků pro výstup nejméně jedné aktivní látky do kapalného prostředí rozpouštěním nebo difúzí, ve kterém maximální variace v provedení tablet nepřekročí 5 až 10 %. Množství prostředků zahrnuje produkční běh takových prostředků, kůru předepsanou lékařem, nebo labev, kontejner, balení nebo várku takových prostředku.
Tři výhodné povlakové techniky pro kompresi na předem vytvořené jádro jsou následující:
1. Míšení nosiče s pojivém a granulace směsi granulačním roztokem, ve kterém nosič může nebo nemusí být rozpustný, sušení, dimenzování a lubrikace granulovaného materiálu, s pomocí kompresního povlékacího stroje, vytváření zapouzdření s vhodným otvorem okolo předeni tvarovaného jádra aktivní látky z dimenzovaných granulí.
2. Smíšení směsi rozpustných nebo nerozpustných polymerů s plastifikátorem a stání směsi nejméně 24 hodin, s pomocí kompresního povlékacího stroje vytvoření pouzdra majícího vhodný otvor(y) kolem předem tvarovaného jádra, zahřívání povlečených tablet na teolotu oři které polymer tvoří kontinuální film (například 50 až 140 °C po 1 až 30 minut).
T 12 3. Smísení směsi rozpustných něho nerozpustných a rozpustných polymerů s librikancinem a s pomocí kompresního povlékacího stroje, vytvoření pouzdra majícího vhodný otvor(y) kolem předem tvarovaného jádra,
Vhodná pojivá pro povlečení zahrnují například rnethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxyorooylmethylcelulosu, akacii, želatinu, tragakantn, póly vinylalkohol, glukosu, dextran a pólyvinylpyrrolidon.
Vhodné kluzná látky (lubrikancia) pro povlečení jsou například stearát sodný, stearyIfumarát sodný, Carbouax 4000, Carbowax 6000, laurylsulfát sodný, laurylsulfát horečnatý a oleár sodný. V povlečení mohou být přítomna barviva a aromatická látky. Je-li to třeba, mohou se užít vhodná změkčovadlara která zahrnují diacetin(glycerykdiacetát), triacetin(glycsryltriacetát), diethylftalát, dibutylftalát, glyceroltributyrát, triethylcitrát, ethyllaktát, pólyethylenglykol 600, propylenglykol, diethyltartrát, ethylenglykolmonoacetát a dibutylsebakát.
^□zpouštécí jádra-mohou obsahovat pouze aktivní látku nebo aktivní látka může být přítomna s pojivý a/nebo inertními rozpustnými nosiči.
V prostředcích podle vynálezu, jádro aktivní látky neoo polymerová matrice ve které je aktivní látka dispergována může v malém rozsahu vsakovat kapalinu, ale konfigurace systému by měla zůstat intaktní a rozpouštění aktivní látky by se mělo objevit pouze na exponovaném povrchu nebo difusním čele jak je vhodné. Aktivní látka jádra by měla být rovnoměrně dispergována. To obecně znamená, že jádro bylo rovnoměrně zhuštěno, beze změn ve-.znuštění, které by vedly.k nepravidelnostem v rychlosti rozpouštění nebo difuse.
Aby se připravila jádra pro rozpouštěcí prostředky podle vynálezu, aktivní látka se může smísit s jedním nebo více pomocnými látkami a pak stlačit na žádaný tvar, snadno například pomocí běžného tabletovacího stroje-lisu.
Výhodná technika pro výrobu jader aktivní látky pro rozpouštěcí -zařízení je následující:
1. Ve vodě rozpustné pojivo a ve vodě rozpustné ředidlo a popřípadě aktivní látka se ve vhodném zařízení smísí s směs se protlačí sítem.
2. Účinná látka, pokud není zahrnuta s pojivém a ředidlem podle bodu 1, se rozpustí ve vhodném množství farmaceuticky přijatelného rozpouštědla a roztok se užije ke granulaci směsi připravené jak je popsáno v bodě 1.
3. Granulát se suší a kalibruje a případně regranuluje.
4. Tříděný granulát se smísí s rozpustnou kluznou látkou a směs se stlačí na tabletové jádro přiměřeného tvaru.
Rozpustná ředidla, která mohou být užita v rozpouštšcím jádře zahrnují laktosu, fruktosu, mannitol, sorbitol, síran vápenatý a síran hořečnatý. Pojivá,· která mohou být užita v rozpouštšcím jádře zahrnují methylcelulosu, nydraxyocapy1celulosu, hydroxYpropylmethylcelulosu, akacii, želatinu, tragakanth, pólyvinylalkonol, glukosu a sacharosu. Rozpouštědla, která mohou být užita v .rozpouštšcím jádře zahrnují vodu, methanol, ethanol a isopropylalkohol.
Kluzná látky, která mohou být užity v rozpouštšcím jádře jsou stearát sodný, Carbowax 4000, Carbowax 6000, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý a oleát sodný.
Difusní prostředek podle vynálezu lze vyrobit buď kompresí povlaku na předem vytlačené jádro nebo kompresí vrstev granulovaného povlaku a jádra na mnohovrstevném tabletovacím lisu na žádaný tvar.
Výhodný postup pro přípravu předem vytvořeného jádra je následující:
1. Smísení rozpustná aktivní látky a nerozpustného materiálu matrice, například polymeru a potom protlačení směsi přes síto vhodné velikosti. Směs se může zvlhčit vodou, nerozpustný polymer rozpustit ve vhodném rozpouštědle nebo s jinak vhodně připravenou polymerovou disperzí.
Alternativně se účinná látka může rozpustit v přiměřeném množství farmaceuticky přijatelného rozpouštědla, běžně ve vodě a roztok se může rovnoměrně rozmístit na nerozpustném polymeru.
2. Sušení a granulace jak je třeba při vhodné teplotě a protlačení přes síto vhodné velikosti.
3. Kalibrovaný granulát ze stupně 2 se může znovu zvlhčit a stupen 2 se může opakovat.
4. Míšení kalibrovaných granulí s kluznou látkou a stlačení směsi na tabletové jádro žádaného tvaru.
5. Komprese povlečení na takto vytvořená jádro s použitím kompresního povlékacího stroje, jak bylo v předchozím popsáno .
Ke kompresi granulovaného materiálu jádra s granulovaným materiálem povlaku na mnohovrstevnám lisu, výhodný postup je následující:
a) Stupen 1, 2 a 3 jsou stejné jak popsáno svrchu.
b) Kalibrovaný granulát se smísí s kluznou látkou a směs se uloží pro stupeň d).
c) Připraví se povlékací materiál, jak bylo v předchozím popsáno.
d) Přiměřené množství povlakového materiálu se naloží do lisovnice trojvrstevnéno stroje. Pak následuje požadované množství směsi aktivní látky ze stupně b) a pak opět povlakový materiál v množství rovném.množství prvé vrstvy.
e) Razníky se spojí, aby se vytlačila tableta.
Oifuzní jádro může obsahovat ethylcelulosu, celulosoacetátbutyrát, kopolymery methakrylové- kyseliny, polypropylen nebo polyethylen. 3iodegradovatelné polymery, které se mohou rovněž užít; zahrnují polyglykolid, póly(L-laktid), poly(Q,· L-laktid), kaprolakton, polyanhydridy, poly(orthoestery) a póly(aminokyseliny). Může se užít kombinace nebo · více takových látek.
Kluzné látky, které se mohou užít v difuzním jádře jsou stearát sodný, Carbosuax 4000, Carbowax 6000, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, oleát sodný, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, kyselina stearová, hydrogenované rostlinná oleje, minerální olej, glycerylpalmitostearát a glyceryl benenát.
Je-li třeba mohou se užít vhodná změkčovadla, která jsou svrchu popsána pro povlak.
Pojivá použitelná pro difuzní jádro zahrnují ethylcelulosu, celulosoacetát, celulosotriacetát, celulosoacetátbutyrát a kopolymery kyseliny methakrylové.
Rozpouštědla, která se mohou užít pro difuzní jádro zahrnují vodu, methanol, ethanol, isopropylalkohol, aceton, ethyllaktát a methylenchlorid.
Aktivní lá?tky mohou být jakékoliv vhodná v kapalinách rozpustné aktivní látky, Tak aktivní látka může být farmaceu16 ticky aktivní látka. Alternativně se zařízení nuže užít s vhodnou aktivní látkou v dispersování insekticidu, pesticidů parfémů a zpracování vody germicidy v plaveckých bazénech, toaletách a podobně.
Farmakologicky aktivní látky, které se nohou užít v tab letových jádrech zahrnují široký rozsah anorganických a orga niokých farmaceutických činidel jako jsou svalová relaxancia antiparkinsonika, analgetika, protizánětlivé látky, látky», kontrahující svaly, hormonální látky, antikoncepční látky, diuretika, elektrolyty, bronchidilatátory, antihypertensiva, hypnotika, steroidy, antagonisty serotoninu nebo agonisty serotoninu, nebo h^-antagonisty.
Výhodné aktivní složky zahrnují bronchodilátá tory jako je salbutamol, antihypertensiva jako labetalol, antimigrenové látky, jako serotoninové agonisty, například sumatriptan a jeho farmaceuticky přijatelné soli’ a solváty, například jantarany, 5KT^serotoninové antagonisty, jako ondanseroton a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydrochloriddihydrát, 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-l!l-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydrochlorid, C+)-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-4H-karabazol-4-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydrochlorid 6-fluor-2,3,4,5-tetrahy.dro-5-methyl-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, antagonisté jako rani tidin, cimetidin, sulfotidin, famotidin, noxatidin nebo nizatidin.
.Další výhodné aktivní složky zahrnují salbutamol, labetalol a zvláště ranitidin.
Jak je svrchu uvedeno, pojem ranitidin obsahuje jeho farmaceuticky přijatelné soli. Takové soli zahrnují sole s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydro bromidy a sírany a organická kyseliny takové jako acetáty, maleáty, jantarany, fumaráty a askorba ty. Zejména výhodnou solí je hydrochlorid.
Prostředky podle vynálezu se mohou uzpůsobit tak, aby poskytly množství jednotek dávek v závislosti na aktivní složce, veku a okolnostech stavu pacienta. Vhodná dávky budou pohotové stanoveny odborníky.
Když prostředek podle vynálezu obsahuje ranitidin, běžná jednotlivá dávka je 50 až 300 mg, výhodně 75 až 603 mg, například 150 mg, 500 mg nebo 600 mg, vyjádřeno jako hmotnost volné baze. Takové jednotky dávek se monou aplikovat jednou až čtyřikrát denně, výhodně jednou nebo dvakrát denně.
Vynález bude nyní ilustrován s odkazem na přiložené výkresy:
Obr.la je schematická vyjádření aktivní látku rozpouš tejícího nebo difundujícího jádra podle jednoho provedení vynálezu (prve provedení).
Obr. lb je schematický vertikální příčný' řez skrze tabletu obsahující jádro z obr. la.
Obr. lc je schematický příčný řez skrze tabletu z obr. lb, když je naplněna rozpouštécim jádrem po rozpuštění části aktivní látky.
Obr. Id 'je' schematický vertikální příčný řez skrze di fuzní tabletu podle dalšího provedení vynálezu (druhé provedení), vyrobenou komoresí prásků na mnohovrstevném lisu.
Obr. 2a je schematické vyjádření aktivní substanci;, rozpouštecího nebo difundujícího jádra podle třetího provedení vynálezu (třetí provedení).
Obr. 2a je schematický příčný řez skrze tabletu obsahující jádro z obr. 2a.
Obr. 2c je schematická vyjádření tablety z obr. 2b.
Obr. 3 je boční pohled na aktivní látku rozpouštějící jádro podle čtvrtého provedení vynálezu (čtvrté provedení).
Obr. 3a je šikmý pohled na aktivní látku rozpouštějící jádro podle pátého provedení vynálezu (páté provedení).
Obr. 4a až 4c je schematické vyjádření ilustrující působení difusní tablety podle druhého provedení vynálezu, to je prostředek z obr. Id.
Obr. 5 ukazuje graf % uvolněného salbutamolsulfátu proti rozpouštěcímu času (hodiny) pro příklad 1.
Obr. 6 ukazuje ’-s uvolněného labetalolhydrochloridu proti rozpouštěcímu času (hodiny) pro příklad 2.
Obr. 7 ukazuje graf % uvolněného labetalolhydrochloridu proti rozpouštěcímu času (hodiny) pro příklad 3.
Obr. 3 ukazuje graf % uvolněného ranitidinhydrochloridu proti rozpouštěcímu času (minuty) pro příklad 4.
Obr. 9 ukazuje graf % uvolněného ranitidinhydrochloridu proti rozpouštěcímu času (minuty) pro příklad 4. ·
Obr. 10 ukazuje graf ’» uvolněného ranitidinhydrochloridu proti rozpouštěcímu času (minuty) pro příklad 6.
Obr. 11 ukazuje graf % uvolněného salbutamolsulfátu proti rozpouštěcímu času (minuty) pro příklad 7.
Obr. 12 ukazuje graf % uvolněného salbutamolsulfátu proti rozpouštěcímu času (minuty) pro příklad 8.
Na obr. la je podle výhodného provedení jádro rovnoměrně rozmístěné aktivní látky 2 tvořící těleso aktivního materiálu, popřípadě rozmístěné na kapalině nepermeabilní matrici 2., mající centrální válcový otvor 2· Těleso matrice 2 má válcovité čelo £ a konkávní povrchy 5., 6.· Když je povlečeno, válcovité čelo £ je jediným exponovaným povrchem.
S odkazem na obr.lb, těleso aktivní..matrice 2_ je obklopeno aktivní látkou kapalino-nepermeabilního, ve vodě bobtnatelného nebo velmi pomalu rozpustného (pomalejší rozpouštěcí rychlost než u jádra tablety( povlečení až na exponované válcovité čelo £. Povlečení ]_ plní válcovitý otvor 2 a proto působí jako centrální sloupek obsahující kotouč aktivní látky.
V tomto provedení, průměr, DC, otvoru 2 je rovný tloušťce, Hp, válcového čela £, a výška, Ht, otvoru 2 je rovna průměru, Dt, tělesa aktivní matrice 2· Tyto rozměry jsou výhodné. Prostředky mající tvar jádra podle tohoto provedení jsou zejména vhodné jako rozpouštějící jádra.
Když je exponováno rozpouštěcí kapalině, válcovité čelo
4. aktivní látky se rozpouští a Dt se snižuje, zatímco Hp se zvyšuje, to je průměr tělesa aktivní látky se snižuje a periferní hrana se zvyšující se výškou je kontinuálně exponována.
S odkazem na obr.lc, bezprostředně před koncem rozpouštěcího procesu, průměr D tělesa aktivní látky 2 je téměř rovný počáteční periferní tloušťce Hp aktivní části, tloušťce T je* téměř rovná výšce, Ht, válcového otvoru.
V průběhu rozpoušteciho procesu součin výšky a průměru, (který když je násoben pi je rovný povrchové oblasti) zůstává konstantní a rychlost výstupu farmaka zůstává konstantní dokud se v podstatě všechna aktivní látka nerozpustí .
Obr. Id ukazuje druhé výhodné provedení (druhé provedení) tohoto vynálezu. Poskytuje tabletu obsahující těleso 10 aktivní látky, rozložené na v kapalině nerozpustné matrici, obklopené aktivní látkou kapalino-nepropustným ve vodě bobtnatelným nebo velmi pomalu rozpustným (pomalejší rychlost rozpouštění než u jádra tablety) povlečením 11, až na exponované válcovité čelo!2. Takové uspořádání má výhodu, že se může běžně připravit na mnohovrstevném lisu.
Obr. 2 (a-c) ukazuje třetí výhodné provedení (třetí provedení) tohoto vynálezu.
S odkazem na obr. 2a, těleso rovnoměrně rozložené aktivního materiálu 13 obsahuje těleso aktivního materiálu popřípadě rozložené v kapalině nerozpustné matrici 14 tvořené dvěma segmenty 16, 17 jádra z obr. la, s válcovitým otvorem 15. Takové uspořádání má výhodu, že síla a integrita povlečení je značně zvýšena.
Obr. 2c ukazuje odpovídající konfiguraci tablety pro třetí provedení. Těleso aktivního materiálu 14 je obklopeno v kapalině nepropustným, ve vodě bobtnatelným, nebovelmi pomalu rozpustným (pomalejší rozpouštěcí tychlost než u tabletového jádra) povlečením £8, které také vyplňuje válcovitý otvor. 15. To zanechává dvě exponovaná zakřivená čela aktivní látky 19, 20.
S odkazem na obr. 2b (a 2a) a pro rozpouštěcí jádrový prostředek, rozpouštěcí povrchy £9, 20 jaderných segmentů
16, 17 pokračují dovnitř. Jelikož sektorový úhel je konstantní, povrchová oblast je Dt x Hp x Θ (kde Θ je sektorový úhel v radianech).
Aby se zachovala konstantní povrchová oblast exponované aktivní látky, je zde inversní vztah mezi výškou a poloměrem. Jak rozpouštění pokračuje, poloměr klesá a výška povrchu exponované aktivní látky se zvyšuje, což vede ke konstantní oblasti povrchu.
Svrchu uvedená provedení vykazují konstantní výstup v průběhu celého rozpouštěcího času. Avšak zejména v případě rozpouštěcího prostředku, mimo 50r% rozpouštěcího času mohou být v prostředku zahrnuty odlišné profily výstupu měněním povrchové konfigurace dutiny a proto jádra aktivní látky, to je měněním změny výšky Hp se vzdálenosti od periferie. To může být například užito k zahrnutí výbuchů výstupu aktivní látky na pozadí jinak konstantního uvolňování. Povrchová oblast aktivní látky by však měla být konstantní po nejméně 50 % celkového rozpouštěcího času jádra aktivní látky.
S odkazem na obr. 3, se ukazuje podle čtvrtého výhodného provedení (čtvrté provedení) vynálezu, jádro rozpouštěcího prostředku, které bylo modifikováno, tak, aby poskytlo počáteční výbuch nebo puls aktivní složky zvý šením výšky Hp na periferii.
Tak takový prostředek může být určen aby uvolnil 20 až 50 % (například 30 až 50 %) celkové aktivní složky (například ranitidinu) v prvé hodině (například v prvých 30 minutách) následovaný konstantním výstupem zbývajících 50 až 80 % (například'50 až 70 %) aktivního materiálu v průběhu dalších 1 až 5 hodin, například takového jako 4 až 5 hodin.
S odkazem na obr. 3a se zde uvádí podle pátého výhodného provedení (páté provedení) vynálezu, další rozpouštěcí prostředek jádra modifikovaného, aby poskytlo počáteční puls aktivní složky a mající tři půlkulové drážky v periferii při 120° jedna ke druhé, které slouží ke zlepšení integrity povlečení, když je aplikováno na jádro.
S odkazem na obr. 4a-c, když je exponována obklopujícímu prostředí, aktivní látka se vyluhuje ven z válcovitého čela 12. Difusní čelo začíná ustupovat a pohybovat se dovnitž, to je vzdáelnost (r) od difusního čela k uvolňovacímu povrchu (ab) se zvyšuje, ale difusní čelo se zvětšující se povrchovou oblastí je kontinuálně exponováno prostředí-.- Vzestup povrchové oblasti difusního čela kompenzuje vzestup (r) a udržuje konstantní rychlost výstupu, dokud rozpouštěci medium nedosáhne oblasti pod cdgh. V tomto bodě povrchová oblast k difusnímu čelu začíná klesat, a vyvolává pokles v rychlosti vrýstupu dokud všechno farmakon není vyčerpáno.
S odkazem zpět k obr. Id, složky povlečení 11 v práškové formě jsou vloženy do raznice trojvrstevného tabletovacího lisu. Směs jádra 10 sloučenin v práškové formě se pak naplní jako střední vrstva a nakonec se naplní další vrstva povlečení 11 v práškové formě. Uspořádání tabletovacího lisu je takové, že vrstva jádra je udržována v žádané geometrické konfiguraci. Průbojníky jsou pak spolu spojeny, aby stlačily vrstvy na tabletu.
V provedeních uvedených svrchu je rozpouštěci povrch nebo difusní aktivní látky chráněno nejméně ze dvou směru povlakem. To pomáhá v minimalizaci účinků variace v hydrodynamických podmínkách přilehlé tekutiny na roz— pouštěcí povrch nebo difusní čelo a proto usnadňuje mnohem rovnoměrnější rychlost rozpouštění aktivní látky. Je zejména výhodné, když prostředek jak je užit pro farmaceutické
- 23 a také pro ostatní užití, je axiálně symetrický, to je přibližně válcovitý, ačkoliv v některých provedeních mohou být vynechány sektory válce. Otvor v takovém prostředku je výhodně periferní, to je proužek nepropustného povlečení okolo zakřiveného povrchu válce je vynechán k expozici hrany jádra aktivní látky. Ve válcovitém prostředku tohoto typu, nepermeabilní krycí povlečení konců válce jsou výhodně spojeny nebo podporovány centrálním sloupcem tak, že samostatné jádro je kroužek nebo prstenec, to zachovává integritu povlečení v pozdějších stadiích rozpouštění jádra. Avšak takový centrální sloupec nemusí být přítomen, takže jádro může být vcelku výhodně takové konfigurace je, že taková tableta se může vyrobit v jednom stupni na běžném mnoho.vrstevném lisu. Tak například v obr. la, celé jádro 1_ (včetně centrálního otvoru) může být aktivní látka obsahující pevnou nebo v kapalině nerozpustnou matrici.
V prstencovitém rozpouštěcím prostředku by profil průměrového příčného řezu jádra by měl být takový, že se výška zvětšuje se výška zvětšuje se vzdáleností od otvoru ke kompenzaci zmenšení obvodu jádra, jak se jeho exponovaný povrch rozpouští. Pro konstantní rychlost výstupu v takovém axiálním symetrickém prostředku, výška jádra v jakékoli poloměrové vzdálenosti od centra by měla být proporcionální převrácené hodnotě této poloměrové vzdálenosti, _ aby byla udržena konstantní exponovaná oblast jádra jak se rozpouští. Je však možné zabudovat do profilu jádra axiálně symetrické nepravidelnosti, které poskytnou výbuchy nebo pulsy ve výstupu aktivního materiálu.
Je zejména výhodné·, že poměr průměru centrálního sloupce k výšce otvoru, a výšky sloupce k průměru jádra aktivního materiálu u obou bude v rozsahu 3 : 2 až 2 : 3 například 1:1.
Obecně profil jádra a šířka otvoru bude takový, že exponovaný povrch jádra jak se rozpouští, zůstane přibližně válcovitý (nebo části válcovitého povrchu) ve srovnání s radiálně zakřiveným povrchem, který vytvoří když povlečený pravý válec má exponovaný obvodový proužek (jako v US-A-4792448) a kapalina rozpouští touto cestou směrem dovnitř v zásadě neřízeným způsobem. V cylindrických prostředcích podle vynálezu, nepropustné povlečení poskytuje omezení rozsahu rozpouštění v axiálním směru, které zachovává zásadně válcovitý rozpouštěcí povrch.
Kde chybí sektory u jinak axiálně symetrického jádra, nepropustné povlečení bude krýt radiálně směrované strany sektorových prostorů k definici sekcí jádra (které jsou samy sektory) tak, že odkrývající se povrch jádra je omezen obvodově a udržuje řízenou povrchovou oblast.
K lékařskému nebo veterinárnímu užití jsou takové prostředky zejména vhodné jako orálně aplikovatelné dávkové jednotky, které mohou uvolňovat svůj obsah na různých místech v průběhu zažívacího kanálu. Předchozí popis byl z velké části namířen na.použití prostředku z hlediska farmaceutických a veterinárních aplikací. 'Avšak je zde široký rozsah užití takových prostředků, jak bylo v předchozím uvedeno, mimo tuto oblast.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpouštěcí jádro obsahující salbutamolsulfát
180 g laktosy, 60 g hydroxypropylcelulosy a 13,15 g salbutamolsulfátu byly za vlhka granulovány s vodou. Granula byla kalibrována přes síto o 40 mesh (425/ um) a lubri25 kována s 1 % hmotnostních stearátu sodného. Lubrikovaná granula byla stlačena na tabletové jádro tvaru v obr. la. Hmotnost jádra byla 155 mg a průměr 8 mm.
Povlečení:
g celulosoacetátu CA398-1O a 30 g celulosoacetátftalátu, oba kalibrované přes 200 mesh, bylo pečlivě smíšeno. Směs byla granulována se 43 g glyceryltriacetátu a kalibrována přes síto 20 mesh (850/um). Kalibrovaná granula byla ponechána 24 hodin stát při teplotě místnosti. Granula byla potom užita k obalení jader s použitím 8,1 mm standardního razníku. Povlečená jádra byla zahřáta na 100 °C po 10 minut ke splynutí polymerních částic a vytvoření kontinuální vrstvy. Povlečená tableta měla hmotnost 325 mg.
Rozpuštění:
Rozpouštěcí profil povlečených tablet byl získán ve vodě s užitím USP přístroje.
Graf na obr. 5 ukazuje konstantní profil výstupu (kinetika výstupu nulového řádu) farmaka v průběhu 5 hodinového období. Veškeré farmakon je uvolněno v tomto čase při rychlosti 1.491 mg/hod. Korelační koeficient přímé linie vtahu je 0,9937.
Příklad 2
Rozpouštěcí jádro obsahující salbutamolsulfát
150 g laktorsy, 50 g hydroxypropylcelulosy a 10,5 g salbutamolsulfátu bylo granulováno za vlhka s vodou. Granula byla kalibrována přes 40 mesh (425/Um) síro a lubrikována s 1 % hmotnostních stearátu sodného. Lubrikovaná granula byla stlačena na tablety tvaru v obr.2a.
Hmotnost jádra byla 115 mg a průměr 8 mm.
Povlečení
Byla užita příprava povlečení popsaná v příkladu 1 k obalení jader s užitím 8,1 min standardního konkávního ra2idla. Hmotnost povlečené tablety byla 275 mg.
Rozpuštění
Rozpouštěcí profil těchto tablet byl získán ve vodě s užitím USP aparátu 2. Graf ukázaný na obr. 6 zobrazuje konstantní profil výstupu farmak v průběhu 5 hodinového ob-. dobí. Veškeré farmakon je v tomto čase uvolněno při rychlosti 1,178 mg/hod. Korelační koeficient vztahu tvaru příruby je 0,9875.
Příklad 3
Rozpouštěcí jádro obsahující labetalolhydrochlorid
66,8 g laktosy, 46 g hydroxypropylcelulosy, 3 g polyvinylalkoholu a 83,2 g labetalolhydrochloridu bylo gra-. nulováno s vodou. Granula byla prošita přes 40 mesh (425^.um) síto a lubrikována s 1 % hmotnostním stearátu sodného. Lubrikovaná granula se stlačí na tabletová jádra tvaru jako na obr. la.
Hmotnost jádra byla 100 mg a průměr 6,8 mm.
Povlečení
Byla užita příprava povlečení uvedená v příkladu 1 k obalení jader s užitím 6,9 mm hlubokého konkávního razidla. Povlečené tablety měly hmotnost 220 mg.
Rozpuštění
Rozpouštěcí profil povlečených tablet byl získán ve vodě s použitím USP přístroje 2. Graf ukázaný na obr. 7 uka zuje konstantní profil výstupu farmaka v průběhu 9 hodinové ho období. Skoro všechno je uvolňováno v tomto čase při rychlosti 9,59 %/hod. Korelační koeficient přímé linie vztahu je 0,9952.
Příklad 4
Rozpouštěcí jádro obsahující ranitidinhydrochlorid g laktosy a 30 g hydroxypropylcelulosy se za sucha smísí a vlhce granuluje s vodou. Granula jsou sušena a kalibrována přes sí.to 40 mesh (425/Um). Kalibrovaná granula se smísí s ranitidinhydrochloridem a směs byla granulována s methanolem jako granulačním činidlem. Granula byla sušena kalibrována a lubrikována s 1,0 g stearátu sodného. Lubrikovaná granula byla stlačena na tabletová jádra tvaru ukázaného na obr.la. Jádro obsahující 70 mg ranitidinhydrochlo ridu mělo hmotnost 100 mg a průměr 6,8 mm.
Povlečení g celulosoacetátu CA 398-10, po kalibraci přes 200 mesh, bylo granulováno s 30 g glyceryltriacetátu a prošito přes 20 mesh (850/um) síto. Kalibrovaná granula se ponechala stát při teplotě místnosti 24 hodin. Granula pak byla užita k obalení jader s použitím standardního 6,9 mm konkávního razidla. Povlečená jádra byla zahřáta na 100 °C na 10 minut. Povlečené tablety:měly hmotnost 240 mg.
Rozpuštění
Rozpouštěcí profil povlečených tablet byl získán v ža-r ludečním mediu, pH 1,2, s užitím US? aparátu 2. Graf na obr. 8 ukazuje profil (kinetiky výstupu nulového řádu) farmaka v průběhu 105 minutového období. Veškeré farmakon se v této době uvolní při rychlosti 0,678 mg/min. Lineární korelační koeficient přímé linie vztahu je 0,9838.
Příklad 5
Rozpouštěcí jádro obsahující ranitidinhydrochlorid
84,76 g laktosomonohydrátu a 75,74 g hydroxypropylcelulosy se za sucha mísí a směs se nechá projít přes mlýn s 0,75 mm sítem. Kalibrovaná směs se potom smísí s 672,0 g ranitidinhydrochloridu a je granulována se 180 g roztoku 5 % hmotnostních hydroxypropylcelulosy v isopropylalkoholu. Granula byla sušena a kalibrována přes 20 mesh (850/Um) síto a lubrikována s 8,5 g stearátu sodného. Lubrikovaná granula byla stlačena, s použitím průbojníků s tyčkovou výztuhou jádra na 12,0 mm tabletová jádra tvaru podle obr. 3. Jádra obsahující 336 mg ranitidinhydrochloridu (ekvivalentní 300 mg ranitidinové volné baze) měla hmotnost 425 mg.
Povlečení.
57,0 g celulosoacetátbutyrátu a 3,0 g stearátu sodného bylo za' sucha smíšeno a směs prošita přes 30 mesh síto. Horní a dolní povrch jádra byl obalen se 150 mg povlakového materiálu na každé straně s použitím 12,15 mm standardních konkávních razidel. Tlakově povlečená tableta měla hmotnost 725 mg.
Rozpouštění
Rozpouštěcí profil povlečených tablet byl získán v . žaludečním mediu, pH 1,2, s použitím USP aparátu 2. Graf na obr. 9 ukazuje počáteční rychlý výstup farmaka (30 %) v prvé půlhodině, následovaný konstantním výstupem v průběhu dalších 3 hodin. Rychlost výstupu ranitidinhydrochlo- ridu pro konstantní část je 75 mg/hod. Korelační koeficient přímé linie vztahu pro konstantní část výstupu je 0,9827.
Příklad 6
Rozpouštěcí jádro obsahující ranitidinhydrochlorid
Materiál jádra byl připraven jak je popsáno v příkladu 5 a stlačen s použitím adaptovaného zařízení, aby vzniklo tabletové jádro mající tvar z obr. 3a. Průměr jádra byl 12 mm.
Povlečení
Horní a spodní povrch jádra spolu s polokulovitými žlábky byly povlečeny s povlakovým materiálem popsaným v příkladu 5 s použitím standardních konkávních razidel jak je popsáno vpříkladu 5. Povlečená tableta měla hmotnost 725 mg a průměr 12,15 mm.
Rozpouštění
Rozpouštěcí profil povlečených tablet byl získán v žaludečním mediu, pH 1,2, s použitím USP přístroje 2. Graf na obr.10 ukazuje počáteční rychlý výstup po 9,5 hodiny (26 %), následovaný konstantním výstupem v průběhu dalších 3 hodin. Rychlost výstupu pro konstantní část výstupu je 70,4 mg/hod. Korelační koeficient pro konstantní část výstupu je 0,9971.
Příklad 7
Difusní jádro obsahující salbutamolsulfát
184 g granul celulosoacetátbutyrátu se pečlivě zvlhčí roztokem 16 g salbutamolsulfátu ve vodě obsahující 1¾ Spán 80 )Span 80 je druh sorbitanmonooleátu, smáčedlo. (Dodavatel ICI Speciality Chemicals, Arkemix lne., Brantford, Ontario, Kanada). Granula (A) byla sušena vzduechem přes noc, kalibrována přes 40 mesh (425/Um) síto a lubrikována s 0,5% stearátem hořečnatým. Lubrikovaná granula byla stlačena na tabletová jádra ukázaná na obr. Id. Jádro mělo hmotnost 75 mg a průměr 6,8 mm.
Povlečení g celulosoacetátu CA 398-10 bylo granulováno s 30 g glyceryltriacetátu. Granula byla kalibrována přes 16 mesh (1180/Um) síto a ponechána stát při teplotě místnosti 24 hodin. Granula byla opět prošita přes 40 mesh (425/um) síto před použitím k obalení jader. Jádra byla kompresně povlečena s užitím standardních konkávních razidel. Povlečené tablety byly zahřátý na 100 °C po 10 minut, aby umožnily částečkám polymeru spolu splynout a vytvořit kontinuální vrstvu. Povlečené tablety měly hmotnost 144 mg.
Rozpuštění
Rozpouštěcí profil povlečených tablet byl získán ve vodě s použitím USP přístroje 2. Fraf na obr. 11 ukazuje počáteční, rychlý výstup pro 1 a 1/2 hodiny, následovaný konstantním výstupem v průběhu dalších 4 a 1/2 hodiny. Korelační koeficient přímé linie vztahu pro konstantní část výstupu je 0,9859. Více než 90 % farmaka je uvolněno v průběhu 6 hodin. Rychlost výstupu pro konstantní část výstupu je 0,6087 mg/hod.
Příklad 8
Granula (A) tvořící jádro a obsahující salbutamolsulfát
184 g celulosoacetátbutyrátových granul se pečlivě navlhčí roztokem 16 g albotamolsulfátu ve vodě obsahující 1% Spán 80. Granula (A) byla přes noc sušena vzduchem, kalibrována přes 40 mesh (425/Um) síto a lubrikována s 0,5% stearátem hořečnatým.
f í
Povlékací granula(B) t
I ' g celulosoacetátu CA 398-10 bylo granulováno se 30 g glyceryltriacetátu a kalibrováno přes 16 mesh (1180 /Um) síto. Granula (B) byla ponechána stát při teplotě místnosti 24 hodin a opět prošita s použitím 40 mesh (425 /Um) síta.
Výroba difusnxho prostředku
Tablety byly stlačeny s použitím trojvrstevné kompresní techniky s každou povlékací vrstvou granulí (B) vrch ní a spodní, mající hmotnost 25 mg a aktivní látku obsahu• jícími granuli (A) mající hmotnost 62 mg. V jednom stupni stlačené jádro mělo hmotnost 110 mg a průměr 6,8 mm. Tvar ‘ je ukázán na obr. Id.
Rozpouštění
Rozpouštěcí profil trojvrstevné stlačené tablety byl získán ve vodě s použitím USP aparátu 2. Graf na obr. 12 ukazuje počáteční rychlý výstup po 1 a 1/2 hodiny následovaný konstantním výstupem po dalších 6 hodin. Korelační koe ficient přímé linie vztahu konstantní části výstupu je
0,9893, Více než 80 S farmaka bylo uvolněno v průběhu 8 hodin. Zbytek farmaka byl uvolněn při klesající rychlosti v průběhu dalších 4 hodin. Tak 95 % farmaka bylo uvolněno za 12 hodin. Rychlost výstupu pro konstantní část výstupu je 0,4637 mg/hod.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁ ICO K Y1. Prostředek pro uvolňování alespoň jedné účinné látky do kapalného prostředí jejím rozpouštěním do tohoto prostředí, tvořený povlakem, nepropustným pro účinnou látku i pro kapalné prostředí nebo je v kapalném prostředí bobtnatelný nebo pomalu rozpustný,’ s alespoy jedním otvorem, obklopující dutinu, vyplněnou tvarovaným jádrem, obsahujícím účinnou látku, vyznačující se tím, žea) účinná látka je rovnoměrně rozložena v jádře a při vystavení prostředku působení kapalného prostředí je povrch jádra prostředí vystaven přes svrchu uvedený otvoru a rozpouští se, čímž dochází ke změně alespoň jednoho rozměru tohoto povrchu, zatímco povrchová plocha exponovaného povrchu zůstává stálá po alespoň 50 % celkové doby rozpouštění jádra,'nebob) účinná látka je uložena v matrici inertního nosiče, nerozpustného v kapalném prostředí, prostředek je axiálně symetrický s periferně uloženým otvorem, přes nějž je povrch jádra exponován kapalnému prostředí, takže tento, povrch je v podstatě válcový nebo jde o část válce, čímž se zajistí stálé uvolňování účinné látky po alespoň část celkové doby rozpouštění.
- 2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m , že účinná složka je rovnoměrně rozložena v jádře a při vystavení prostředku působení kapalného prostředí je povrch exponován přes otvor v povlaku a rozpouštěním dochází ke změně alespoň jednoho rozměru oblasti povrchu, zatímco plocha povrchu zůstává v podstatě stálá v průběhu alespoň 50 % celkové doby rozpouštění.
- 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je axiálně symetrický.
- 4. Prostředek podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že otvor je uložen periferně.
- 5. Prostředek podle nároků 2 až 4,vyznačují c í se tím, že jádro aktivní látky je v podstatě válcovité nebo je částí válce.
- 6. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m , že účinná látka je rozložena na matrici inertního nosiče nerozpustného v uvedené kapalině, prostředek je axiálně symetrický, s otvorem periferně uloženým tak, že vý stupni povrch jádra, které je exponováno skrze otvor je v podstatě válcovitý nebo je částí profilu válce, a tak dovoluje konstantní výstup účinné látky v průběhu alespoň čás ti rozpouštěcího času.
- 7. Prostředek podle nároku 6,vyznačující se t í m , že alespoň jeden z povrchů jádra je konkávní přes nejméně 25% vzdálenost od otvoru k centru jádra.
- 8. Prostředek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že účinná látka je rovnoměrně rozložena v inertní matrici.
- 9. Prostředek podle nároků laž 8, vyznačuj í cí se tím, že exponovaný povrch účinné látky jádra je dostupný ze dvou nebo více směrů.
- 10. Prostředek podle nároků laž 9, vyznačující se tím, že jádro účinné látky je prstencového, tvaru.
- 11. Prostředek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že materiál povlaku obsahuje polyglykolid, póly(L-laktid), póly(D-laktid), kaprolakton, polyanhydridy, póly(orthoestery), póly(aminokyseliny), ethylcelulosu, celulosoacetátftalát, celulosoacetát, celulosoacetátbutyrát, kopolymery kyseliny methakrylové, hydroxypropylmethylcelulosoacetátftalát, polyvinylacetátftalát, Eudragit RS, Eudragit RL, polypropylen, polyethylen nebo jejich směsi.
- 12. Prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že materiál povlaku obsahuje celulosoacetát, celulosoacetátbutyrát, celulosoacetátftalát, kopolymery kyseliny methakrylové nebo jejich směsi.
- 13. Prostředek podle nároků 1 až 12, vyznačující se t?í m , že má tvar tablety.
- 14. Prostředek podle nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že účinná látka je vybrána ze svalových relaxancií, antiparkinsonikanalgetik, protizánětlivých látek, svalových kontraktancií, hormonálních látek, antikoncepčních látek, diuretik, elektrolytů, bronchodilatátorů, antihypertensivních látek, hypnotik, steroidů, antagonistů nebo agonistů serotoninu a 32-anatagonistů.
- 15. Prostředek jak je nárokován v nároku 14, vyznačující se tím, že účinná látka je salbutamol, labetalol, sumatripan, ondansetron, 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/( 5-methyl-lH-imidazol-4-yl )methyl/-lH-pyrido/4,3b/indol-l-on, (+)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl“3“/(5-methyl-lB-imidazol-4-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on,6-fluor-2', 3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/( 5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lB-pyrido/4,3-b/indol-l-onu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
- 16. Prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že účinná látka je ranitidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 17. Způsob výroby prostředku podle nároků 1 až 16, vyznačující se tím, žea) materiál povlaku je smísen s jedním nebo více nosiči na předem tvarovaném jádře aktivní látky nebo f b) materiál povlaku je smísen s jedním nebo více nosiči a stlačen s granulovaným materiálem jádra na mnohovrstevném lisu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919124108A GB9124108D0 (en) | 1991-11-13 | 1991-11-13 | Device |
| GB919124106A GB9124106D0 (en) | 1991-11-13 | 1991-11-13 | Device |
| GB929205463A GB9205463D0 (en) | 1992-03-12 | 1992-03-12 | Device |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ337392A3 true CZ337392A3 (en) | 1993-10-13 |
Family
ID=27265924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923373A CZ337392A3 (en) | 1991-11-13 | 1992-11-12 | Preparation for releasing at least one active compound into a liquid medium |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5342627A (cs) |
| EP (1) | EP0542364B1 (cs) |
| JP (2) | JP3768247B2 (cs) |
| AT (1) | ATE133331T1 (cs) |
| AU (1) | AU658942B2 (cs) |
| CA (1) | CA2082740C (cs) |
| CZ (1) | CZ337392A3 (cs) |
| DE (1) | DE69207863T2 (cs) |
| DK (1) | DK0542364T3 (cs) |
| ES (1) | ES2083074T3 (cs) |
| GR (1) | GR3019431T3 (cs) |
| IL (1) | IL103723A0 (cs) |
| NO (1) | NO924372L (cs) |
| NZ (1) | NZ245100A (cs) |
| TW (1) | TW262387B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5398850A (en) | 1993-08-06 | 1995-03-21 | River Medical, Inc. | Gas delivery apparatus for infusion |
| DE4341442C2 (de) * | 1993-12-04 | 1998-11-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen sowie ihre Verwendung |
| DE4431653C2 (de) | 1994-09-06 | 2000-01-20 | Lohmann Therapie Syst Lts | Manteltablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5700245A (en) | 1995-07-13 | 1997-12-23 | Winfield Medical | Apparatus for the generation of gas pressure for controlled fluid delivery |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| US6110500A (en) * | 1998-03-25 | 2000-08-29 | Temple University | Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics |
| EP1095650A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-02 | Universiteit Leiden | Double phase time-controlled release system |
| US6569152B2 (en) | 2000-03-21 | 2003-05-27 | Farrington Pharmaceuticals, Llc | Sustained release delivery systems for solutes |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| AU2002227421B2 (en) * | 2000-12-14 | 2007-08-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
| US6960357B2 (en) | 2001-05-25 | 2005-11-01 | Mistral Pharma Inc. | Chemical delivery device |
| US7829109B2 (en) | 2001-11-14 | 2010-11-09 | Durect Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
| US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
| ATE507816T1 (de) * | 2001-11-14 | 2011-05-15 | Durect Corp | Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung |
| USD481456S1 (en) | 2002-01-30 | 2003-10-28 | Smithkline Beecham P.L.C. | Capsule |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| AR040709A1 (es) * | 2002-07-29 | 2005-04-13 | Glaxo Group Ltd | Formulacion de lamotrigina de liberacion prolongada y uso de la misma para su preparacion |
| US8637512B2 (en) * | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| CN1684663A (zh) * | 2002-07-31 | 2005-10-19 | 阿尔萨公司 | 可注射的多模式聚合物储库组合物以及其用途 |
| WO2004012703A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-12 | Alza Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
| US20040068000A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Mintong Guo | Compression coated tablets |
| GB0400452D0 (en) * | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Norton Healthcare Ltd | A pharmaceutical composition |
| US20050163847A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-07-28 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and an antiulcerative drug |
| GB0403628D0 (en) * | 2004-02-18 | 2004-03-24 | Arrow Group Ltd | Compression-coated tablets and the manufacture thereof |
| ES2432556T3 (es) | 2004-08-04 | 2013-12-04 | Evonik Corporation | Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos |
| GB0423964D0 (en) * | 2004-10-28 | 2004-12-01 | Jagotec Ag | Dosage form |
| US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
| ATE489079T1 (de) * | 2005-12-29 | 2010-12-15 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltata Kft | Mehrschichtige tablette mit dreifacher freisetzungskombination |
| US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
| DE102007026037A1 (de) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Gastroretentives System mit Alginat-Körper |
| EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| NZ592765A (en) * | 2008-08-14 | 2013-06-28 | Bioneer As | Tablets with a coating which impedes the release of an active ingredient |
| JP5878022B2 (ja) * | 2009-02-23 | 2016-03-08 | アデア ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 抗コリン薬を具える放出制御組成物 |
| US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| CA2792523C (en) * | 2010-03-09 | 2018-01-09 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
| AU2011342893A1 (en) * | 2010-12-13 | 2013-05-02 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release dosage forms |
| CA2931547A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| WO2015160595A1 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Abbott Molecular, Inc. | Medium used for blood sample collection and transport |
| CA2936740C (en) | 2014-10-31 | 2017-10-10 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US12163326B1 (en) * | 2019-10-01 | 2024-12-10 | NeverClog, LLC | System for capturing and destroying hair or waste within a commercial shower drain |
| WO2021146215A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
| US12383246B2 (en) | 2020-10-12 | 2025-08-12 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Vessel closure device with improved safety and tract hemostasis |
| CN116940358A (zh) | 2021-01-12 | 2023-10-24 | 度勒科特公司 | 持续释放药物递送系统和有关的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US480076A (en) * | 1892-08-02 | Thomas p | ||
| US3113076A (en) * | 1956-07-03 | 1963-12-03 | Henry R Jacobs | Medicinal tablets |
| GB1022171A (en) * | 1961-06-15 | 1966-03-09 | Wellcome Found | Prolonged release oral pharmaceutical tablets and their manufacture |
| US3851648A (en) * | 1973-10-11 | 1974-12-03 | Mead Johnson & Co | Zero-order release device |
| US4816262A (en) * | 1986-08-28 | 1989-03-28 | Universite De Montreal | Controlled release tablet |
| US4803076A (en) * | 1986-09-04 | 1989-02-07 | Pfizer Inc. | Controlled release device for an active substance |
-
1992
- 1992-11-10 ES ES92203447T patent/ES2083074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-10 DE DE69207863T patent/DE69207863T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-10 DK DK92203447.5T patent/DK0542364T3/da active
- 1992-11-10 EP EP92203447A patent/EP0542364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-10 AT AT92203447T patent/ATE133331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-11 AU AU28272/92A patent/AU658942B2/en not_active Ceased
- 1992-11-12 IL IL103723A patent/IL103723A0/xx unknown
- 1992-11-12 NZ NZ245100A patent/NZ245100A/en unknown
- 1992-11-12 US US07/975,079 patent/US5342627A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-12 CA CA002082740A patent/CA2082740C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-12 CZ CS923373A patent/CZ337392A3/cs unknown
- 1992-11-12 NO NO92924372A patent/NO924372L/no unknown
- 1992-11-13 JP JP32843092A patent/JP3768247B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-23 TW TW081109348A patent/TW262387B/zh active
-
1996
- 1996-03-27 GR GR960400817T patent/GR3019431T3/el unknown
-
2004
- 2004-03-12 JP JP2004071512A patent/JP4166716B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3019431T3 (en) | 1996-06-30 |
| DK0542364T3 (da) | 1996-03-11 |
| CA2082740C (en) | 2003-10-14 |
| NO924372D0 (no) | 1992-11-12 |
| EP0542364A1 (en) | 1993-05-19 |
| ATE133331T1 (de) | 1996-02-15 |
| DE69207863D1 (de) | 1996-03-07 |
| ES2083074T3 (es) | 1996-04-01 |
| TW262387B (cs) | 1995-11-11 |
| AU658942B2 (en) | 1995-05-04 |
| EP0542364B1 (en) | 1996-01-24 |
| DE69207863T2 (de) | 1996-06-05 |
| JP3768247B2 (ja) | 2006-04-19 |
| NZ245100A (en) | 1995-06-27 |
| US5342627A (en) | 1994-08-30 |
| NO924372L (no) | 1993-05-14 |
| JPH05262640A (ja) | 1993-10-12 |
| JP4166716B2 (ja) | 2008-10-15 |
| AU2827292A (en) | 1993-05-20 |
| IL103723A0 (en) | 1993-04-04 |
| JP2004189754A (ja) | 2004-07-08 |
| CA2082740A1 (en) | 1993-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ337392A3 (en) | Preparation for releasing at least one active compound into a liquid medium | |
| AU2015204313B2 (en) | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors | |
| FI121620B (fi) | Menetelmiä aktiivisen aineen kontrolloidusti vapautuvan formulaation saamiseksi | |
| US4792448A (en) | Generic zero order controlled drug delivery system | |
| WO2002094227A1 (en) | Controlled release drug delivery device | |
| HU206044B (en) | Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient | |
| SK143296A3 (en) | Controlled-release dosage forms of azithromycin | |
| US20040058000A1 (en) | Controlled release capsule for delivery of liquid formulation | |
| MXPA04007794A (es) | Forma de dosificacion oral para la liberacion controlada de un farmaco. | |
| CN114831952A (zh) | 一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法 | |
| WO2005102272A2 (en) | Sustained-release dosage forms for cabergoline | |
| HK1187371B (en) | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors | |
| ITMI980557A1 (it) | Composizioni farmaceutiche a rilascio modificato contenenti principi attivi ad attivita calcio antagonista | |
| HK1075398A (en) | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose | |
| HK1072189A (en) | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose | |
| HK1073602A (en) | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |