CZ335996A3

CZ335996A3 - Farmaceutická kompozice s proslouženým uvolňováním, obsahující nifedipin a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ335996A3
Application number: CZ963359A
Authority: CZ
Inventors: Bhagwanlal Mody Mr. Shirish; Mansukhlal Doshi Dr. Madhukant; Dattaraya Joshi Dr. Milind
Original assignee: J. B. Chemicals And Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 1999-04-14
Also published as: CZ285351B6

Description

Oblast vynálezu

Předložený vynález se týká přípravy nifedipin obsahující farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním a způsobu její přípravy. Zejména se předložený vynález týká farmaceutických formulací, které poskytují řízené uvolňování farmakologicky použitelného a účinného léčiva 'nifedipinu' regulovanými rychlostmi a v požadovaných obdobích, mezi jinými pro vasopastickou angínu, chronickou stabilní anginu (klasická s námahou spojená angina) a hypertenze.

Dosavadní stav techniky 'Nifedipin' je léčivo, patřící do třídy farmakologických činidel známých jako blokátory kalciových kanálků, patřících do skupiny 1,4-dihydropyridinů. Nifedipin je prakticky nerozpustný ve vodě a proto se ko-sráží s určitými známými polymery s vysokou molekulovou hmotností jako je polyethylenglykol nebo ester nebo ether polyethylenglykolu nebo s jinými vybranými materiály, zahrnujícími polyvinylpyrrolidon.

Nifedipin je periferní arteriální vasodilatátor, který působí přímo na vaskulární hladké svalstvo. Vazby nifedipinu k na napětí závislým a možné receptorově pracujícím kanálkům ve vaskulatuře hladkého svalstva jsou omezené a tak výskyt—-kontrakcí závisí na influxu extracelulárního vápníku. Snížení přívodu vápníku nifedipinem působí arteriálně, vasodilatačně a snižuje periferní vaskulární rezistenci, což vede ke snížení arteriálního krevního tlaku.

Nifedipin je dostupný v mnoha formulacích. Kapalinou plněné kapsle s relativně rychlým nástupem ale krátkodobým působením, se podávají třikrát denně, někdy se užívají pro bukální nebo sublinguální podání. Existují také tablety a kapsle s pomalejším nástupem a delším trváním působení, umožňující podání dvakrát denně, i když tyto jsou často označovány nomenklaturně jako mající prodloužené nebo udržované uvolňování, měly by být odlišeny od pravých prodlouženě uvolňujících přípravků dostupných v některých zemích, které umožňují podání jednou denně. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že pro léčení hypertenze je více žádoucí udržovat koncentrace nifedipinu v plasmě v terapeutickém okně asi 20 až 80 ng/ml a je žádoucí mít jednou denně podávatelné přípravky pomalu uvolňující substanci.

Dále uváděné odkazy se týkají některých jednou denně podávaných přípravků s prodlouženým uvolňováním, obsahujících nifedipin.

US patent č. 5145683 popisuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje částice jemně dělené částice farmaceuticky přijatelného ve vodě rozpustného ředidla potažené nifedipinem, z nichž většina má velikost částic 100 mikrometrů nebo méně, za přítomnosti polyvinylpyrrolidonu,přičemž polyvinylpyrrolidon je přítomen v množství od 10 do 90 % hmotn. vztaženo na hmotnost nifedipinu.

US patent č. 4973469 popisuje přípravek s řízeným uvolňováním, obsahující nifedipin, obsahující adsorbát směsi farmaceuticky přijatelné účinné složky a neúčinné složky adsorbované na zesítěném polymeru. Neúčinná složka je vybrána pro modifikaci disoluce účinné složky ze zesítěného polymeru in vivo.

Jiný takový pomalu uvolňujíc! přípravek ve formě tablety vyráběný firmou Bayer AG, Německo, je uváděn ve Drug Invest 5(5):243-249, 1993. Tableta obsahuje jádro a jádro je obklopeno potahem. Jádro obsahuje část nifedipinové dávky v okamžitě uvolňující formulaci, zatímco potah obsahuje nifedipin ve formulaci s modifikovaným uvolňováním. Na styku s vodou povrch tablety zadně botnat a postupně dochází k erozi vnějšího potahu tablety. Po úplné erozi vnějšího potahu se nifedipin v jádře rychle uvolní. Tento princip umožňuje konstantní uvolnění nifedipinu po přibližně 12 hodin s následujícím koncovým uvolněním léčiva ke konci 16-hodinové periody.

Jiný pomalu uvolňující přípravek ve formě tablety, 'Procardia XL* je vynálezem Alza Corpn. a je dostupný od Pfizer lne. Přípravek Procardia XL je založen na osmotickém principu součinnosti (push-pull principle).(Physician Desk Reference, 4.vyd., str. 1908). Tableta je podobného vzhledu jako běžná tableta. Nicméně však obsahuje semipermeabilni membránu, obklopující osmoticky aktivní jádro léčiva. Jádro samo je rozděleno do dvou vrstev: aktivní vrstvu, obsahující léčivo a tlačnou (push) vrstvu, obsahující farmakologicky inertní (ale osmoticky aktivní) složky. Jak voda z gastrointestinálního traktu vstupuje do tablety, zvyšuje se tlak v osmotické vrstvě a tlačí proti vrstvě léčiva, léčivo se uvolňuje otvorem v tabletě vyvrtaným přesně laserem. Jedním z hlavních problémů souvisejících s push-pull” osmotickou technologií je, že vyžaduje specializovanou technologii vrtání otvoru v povrchu tablety a proto vyžaduje vysoce přesná zařízení. Je proto nákladná a také časově náročná.

Přípravek získaný podle předloženého vynálezu je ekonomičtější ve srovnání s již dostupnými přípravky,

obsahujícími nifedipin, určenými pro podání jednou denně. Původci tohoto vynálezu přinášejí jednoduchý a nenákladný způsob přípravy tablet, obsahujících nifedipin, s prodlouženým uvolňováním, podávaných jednou denně.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním, obsahující nifedipin, poskytující prodlouženou a takřka konstantní rychlost absorbce léčiva po prodloužené časové období alespoň 24 hodin s vysokým stupněm biologické dostupnosti, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako steai;átem horečnatým, a potahujícími materiály, kdeYpomermezi n t f/ nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 d^lj^^oměr mezi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 a^pome r ~ íne z i nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3.

Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje polyvinylpyrrolidon s hodnotou K od 28 do 32.

Podle jiného výhodného provedení farmaceutická kompozice obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu s rozmezím vizkozity od 4000 do 100 000 MPa.s.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu je s výhodou ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním nebo v tuhé formě.

Farmaceutická kompozice s výhodou obsahuje nifedipin v množství. 30, 60 nebo 90 mg na tabletu.

Způsob přípravy farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se nifedipin a polyvinylpyrrolidon koprecipitují na směsi laktózy, jako na farmaceuticky přijatelném excipientu rozpustném ve vodě, a hydroxypropylmethylcelulózy, jako na polymeru vytvářejícím matrici, rozpuštěním nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu ve směsi rozpouštědel vybraných z methylalkoholu, ethylalkoholu, isopropylalkoholu a chlorovaných uhlovodíků a výsledný roztok se absorbuje na směsi uvedeného excipientu a uvedeného polymeru vytvářejícího matrici, získaná vlhká hmota se suší pro odstranění rozpouštědel, výsledná směs se potom granuluje, mísí se stearát hořečnatý jako jiným excipientem, tabletuje a potahuje.

Při zvláště výhodném provedení tohoto vynálezu je jako směsi rozpouštědel používá směsi, která sestává z isopropylalkoholu a methylenchloridu.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.

V popisu tohoto vynálezu se používají výrazy koprecipitace a ko-srážení, které jsou obsdahově shodné.

Předložený vynález poskytuje orální přípravek, obsahující nifedipin, který vykazuje udržované nebo kontrolované charakteristiky. Předmětem vynálezu je také poskytnutí orální formulace s novou technologií absorpce léčiva specificky vytvořenou pro zlepšení charakteristik rozpustnosti a absorpce ve vodě špatně rozpustných léčiv jako je nifedipin. Takové sloučeniny mají sklon k horší absorpci než je normální a výsledkem je nutnost častějšího orálního podání. Tato nová technologie zvyšuje rozpustnost léčiva

- 5a a kontroluje jeho doručení po předem stanovenou dobu 24 hodin. Formulační technologie poskytuje hladkou a kontinuální absorpci za odstranění širokého píku způsobeného farmakokinetickymi fluktuacemi.

In vivo pokusy ukázaly, že se účinná složka uvolňuje kontrolovanou rychlostí po dlouhá období, která mohou být prodloužena až na 24 hodin.

Předložený vynález zahrnuje koprecipitaci nifedipinu s polyvinylpyrrolidonem na směs farmaceuticky přijatelné přísady rozpustné ve vodě, jako je laktóza, a polymeru tvořícího hydrofilní matrici, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, rozpuštěním nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu ve směsi rozpouštědel. Směs rozpouštědel používaná při způsobu podle tohoto vynálezu je takového typu, že nifedipin, polyvinylpyrrolidon a gelotvorný polymer jsou všechny ve směsi rozpustné. Směs rozpouštědel je vhodně vybrána z methylalkoholu, isopropylalkoholu, ethylalkoholu a chlorovaných uhlovodíků jako je chloroform, methylenchlorid a chlorid uhličitý. Zvláště preferovaná rozpouštědla zahrnují směs isopropylalkoholu a methylenchloridu. Roztok se adsorbuje na směs laktózy a hydroxypropylmethylcelulózy a získaná vlhká hmota se suší v sušárně pro odstranění rozpouštědel. Výsledná směs se pak granuluje, smísí se s lubrikantem, jako je stearát horečnatý, a tabletuje a potáhne, jak je to obvyklé ve farmaceutické technologii.

Průměrná molekulová hmotnost používaného polyvinylpyrrolidonu (K 30 stupeň) je asi 40 000 a^poměr nifedipinu k polyvinylpyrrolidonu je výhodně mezi 1:1 a 1:3. oměr nifedipinu k farmaceuticky přijatelné ve vodě rozpustné

- 5b přísadě - k laktóze se mění mezi 1:3 a 1:10 aypoměr nifedipinu k polymeru tvořícímu hydrofilní matrici - k hydroxypropylmethylcelulóze se mění mezi 1:0,5 a 1:3.

Je možno použít hydroxypropylmethylcelulózy o různé viskozitě, v rozmezí od 4000 do 100 000 MPa.s. Laktóza může být také nahrazena jinými cukry jako je glukóza, sacharóza, mannitol, galaktóza a podobně. Polymer tvořící hydrofilní matrici - hydroxypropylmethylcelulóza může být nahrazena j inými polymery nebo směsí polymerů jako je methylceluloza, hydroxyethylceluloza a podobně.

Použitím takových směsí rozpouštědel, ve kterých jsou nifedipin, polyvinylpyrrolidon a hydrofilní gel tvořící polymer (hydroxypropylmethy1 celulóza) rozpustné, dochází k tomu, že během adsorpce roztoku nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu na směs laktozy a hydroxypropylcelulozy, jsou ko-sraženiny nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu uloženy takovým způsobem, že adsorbát poskytuje prodloužené uvolňování nifedipinu z pevných kompozic jako jsou tablety.

Přísady a rozpouštědla potřebné pro použití v různých stadiích procesu jsou vybrány z farmaceuticky přijatelných přísady běžně používaných ve farmaceutické formulaci.

Odborníci v oboru budou schopni rozhodnout, jaké jednotlivé přísady a rozpouštědla a jejich množství použít v procesu vzhledem k množství účinného léčiva, které má být podáno a rychlostem a periodám uvolňování účinného léčiva, požadovaným v konečné formulaci.

Vynález bude blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů. Tyto příklady jsou konstruovány jako ilustrující vynález a nikterak jej neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Polyvinylpyrrolidon (K 30 stupeň) (0,3 kg) a nifedipin (0,3 kg) se rozpustí ve směsi rozpouštědel, obsahující isopropylalkohoL (0,6 kg) a methylenchlorid (1,2 kg). Roztok se pak absorbuje na směs laktozy (1,6 kg) a hydroxypropylmethylcelulozy (K15 M stupeň)(0,4 kg), potom se rozpouštědlo odpaří v lískové sušárně z vlhké hmoty. Výsledná sušená hmota se pak protlačí 2mm sítem multimlýnu pro dosažení granulace. Takto získané granule se smísí se stearátem hořečnatým (0,075 kg) a tabletují za získání tablety, obsahující 30 mg nifedipinu. Tablety se pak potáhnou potahem charakteristické kosmetické barvy pro identifikaci.

Příklad 2

Použije se postup podobný postupu v příkladu 1 s tím rozdílem, že se množství hydroxypropylmethylcelulozy (K 15 M stupeň) sníží na 0,3 kg a hydroxypropylmethylceluloza (K 100 M grade) se přidá v množství 0,1 kg.

Příklad 3

Použije se postup podobný postupu v příkladu 1 s tím rozdílem, že se obsah laktozy sníží z 1,6 kg na 1,4 kg a manitol je obsažen v množství 0,2 kg.

Příklad 4

Použije se postup podobný postupu v příkladu 1 s tím rozdílem, že se isopropylalkohol nahradí ekvivalentním množstvím methylalkoholu 0,6 kg.

Příklad 5

Použije se postup podobný postupu v příkladech 1 až 5 výše s tím rozdílem, že se použije 60 mg nifedipinu na tabletu místo 30 mg nifedipinu na tabletu a použité přísady se užijí ve vhodném množství jak je uvedeno ve výše uvedených příkladech pro udržení konstantního poměru aktivního léčiva k přísadám.

tí

Příklad 6

Použije se postup podobný postupu v příkladech 1 až 5 výše s tím rozdílem, že se použije 90 mg nifedipinu na tabletu místo 30 mg nifedipinu na tabletu a přísady se užiji ve vhodném množství jak je uvedeno ve výše uvedených příkladech pro udržení konstantního poměru aktivního léčiva k přísadám.

Výše popsané příklady a provedení slouží pouze k popisu předloženého vynálezu formou příkladů a není možno je považovat za omezující předložený vynález jakýmkoliv způsobem. Odborník v oboru může provést různé modifikace nebo změny, které jsou také v souladu s předloženým vynálezem a nepřekračují myšlenku a rozsah této přihlášky a připojených nároků.

Disoluční studie

1. Disoluční studie byly provedeny podle USP v zařízeni s lopatkou.

mg tablety s prodlouženým uvolňováním nifedipinu připravené jako v příkladu 1 výše, byly testovány v porovnání s 'Procardia XL' 30 mg. Srovnávací disoluční data ukazují srovnatelný disoluční profil obou.

2. 60 mg tablety s prodlouženým uvolňováním nifedipinu připravené jako v příkladu 6 byly testovány proti 'Procardia XL' 30 mg. Srovnatelná disoluční data ukazuji na srovnatelný disoluční profil obou.

3. Studie bioekvivalence mg tablety s prodlouženým uvolňováním nifedipinu připravené jako v příkladu 1 byly podrobeny studiím y

bioekvivalence na 12 dobrovolnících (křížové provedení) s 'Procardia XL' 30 mg a výsledky jsou uvedeny dále:

Srovnávací biovyužitelnost nifedipínových 30 mg tablet (přiklad 1) a Procardia XL tablet, 30 mg (Pratt) je uvedena dále. Průměrná koncentrace v plasmě dobrovolníků (ng/ml)
Příklad 1			Procardia XL
čas (h)	prúm. konc.	čas (h) prům.konc.
	v plasmě (ng/ml)		v plasmě (ng/ml)
0	0	0	0
0,5	7	0,5	9
1	12	1	14
2	24,3	2	21,7
2,5	30	2,5	35,7
3	41,8	3	42,6
4	52,6	4	59,0
6	50,5	6	64,2
8	43,0	8	47,3
10	37,7	10	36,0
12	31,0	12	26,0
14	28,0	14	21,2
18	12,0	18	10,4
24	4,6	24	5,9
48	0	48	0

ιυ

Farmakokinetické

Parametry

C max (ng/ml) T max (h)

AUC ng/ml.h parametry:

nifedipinová tableta připravená podle příkladu 1 52,74 ± 0,58 4,0 ±0,0

88,47 + 15,20

Procardia

XL

53,96 + 0,2 4.0 ± 0,0

87,19 ± 10,00

Výsledky výše uvedených studil indikují, že produkt z příkladu 1 je srovnatelný s referenčním produktem pokud jde o biovyuži telnost.

3. Tablety připravené jako v příkladech 2 až 5 vykazují podobnou in vitro disoluční rychlost jako tablety z příkladu

1.

4. Tablety připravené jako v příkladech 6 a 7 výše vykazuji také uspokojivé výsledky in vitro disolučních profilů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním, obsahující nifedipin, poskytující prodlouženou a takřka konstantní rychlost absorbce léčiva po prodloužené časové období alespoň 24 hodin s vysokým stupněm biologické dostupnosti, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako stearátem horečnatým, a potahujícími materiály, kdeJrpomSY^ezi nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 do l:3,vpoměr mezi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 aypor^rŤŠezi nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že obsahuje polyvinylpyrrolidon s hodnotou K od 28 do 32.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu s rozmezím vizkozity od 4000 do 100 000

MPa.s.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako stearátem horečnatým, a potahujícími materiály, kde ťpoměr mezi nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 do 1:3,v6omerymezi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 aýT5offiet’~'me z i nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3, ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako stearátem horečnatým, a potahujícími materiály, kdeVpomermezi nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 do 1:3,K^omér m^zi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 a^$oÉér^mezi nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3, v tuhé formě.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, v y značující se tím, že obsahuje nifedipin v množství 30 mg na tabletu.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, v y značující se tím, že obsahuje nifedipin v množství 60 mg na tabletu.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, v y značující se tím, že obsahuje nifedipin v množství 90 mg na tabletu.
9. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nifedipin a polyvinylpyrrolidon koprecipitují na směsi laktózy, jako na farmaceuticky přijatelném excipientu rozpustném ve vodě, a hydroxypropylmethylcelulózy, jako na polymeru vytvářejícím matrici, rozpuštěním nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu ve směsi rozpouštědel z methylalkoholu, ethylalkoholu, isopropylalkoholu a chlorovaných uhlovodíků a výsledný roztok se absorbuje na směsi uvedeného excipientu a uvedeného polymeru vytvářejícího matrici, získaná vlhká hmota se suší pro odstranění rozpouštědel, výsledná směs se potom granuluje, mísí se stearát^hořečnatýw jako jiným excipientem, tabletuje a potahuje.
10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že směsí; rozpouštědel sestává z isopropylalkoholu a methylenchloridu.