CZ335996A3 - Farmaceutická kompozice s proslouženým uvolňováním, obsahující nifedipin a způsob její přípravy - Google Patents
Farmaceutická kompozice s proslouženým uvolňováním, obsahující nifedipin a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ335996A3 CZ335996A3 CZ963359A CZ335996A CZ335996A3 CZ 335996 A3 CZ335996 A3 CZ 335996A3 CZ 963359 A CZ963359 A CZ 963359A CZ 335996 A CZ335996 A CZ 335996A CZ 335996 A3 CZ335996 A3 CZ 335996A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nifedipine
- polyvinylpyrrolidone
- pharmaceutical composition
- lactose
- ratio
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 20
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 abstract description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 abstract description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 abstract description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 abstract 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940095440 nifedipine 30 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229940089949 procardia Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast vynálezu
Předložený vynález se týká přípravy nifedipin obsahující farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním a způsobu její přípravy. Zejména se předložený vynález týká farmaceutických formulací, které poskytují řízené uvolňování farmakologicky použitelného a účinného léčiva 'nifedipinu' regulovanými rychlostmi a v požadovaných obdobích, mezi jinými pro vasopastickou angínu, chronickou stabilní anginu (klasická s námahou spojená angina) a hypertenze.
Dosavadní stav techniky 'Nifedipin' je léčivo, patřící do třídy farmakologických činidel známých jako blokátory kalciových kanálků, patřících do skupiny 1,4-dihydropyridinů. Nifedipin je prakticky nerozpustný ve vodě a proto se ko-sráží s určitými známými polymery s vysokou molekulovou hmotností jako je polyethylenglykol nebo ester nebo ether polyethylenglykolu nebo s jinými vybranými materiály, zahrnujícími polyvinylpyrrolidon.
Nifedipin je periferní arteriální vasodilatátor, který působí přímo na vaskulární hladké svalstvo. Vazby nifedipinu k na napětí závislým a možné receptorově pracujícím kanálkům ve vaskulatuře hladkého svalstva jsou omezené a tak výskyt—-kontrakcí závisí na influxu extracelulárního vápníku. Snížení přívodu vápníku nifedipinem působí arteriálně, vasodilatačně a snižuje periferní vaskulární rezistenci, což vede ke snížení arteriálního krevního tlaku.
Nifedipin je dostupný v mnoha formulacích. Kapalinou plněné kapsle s relativně rychlým nástupem ale krátkodobým působením, se podávají třikrát denně, někdy se užívají pro bukální nebo sublinguální podání. Existují také tablety a kapsle s pomalejším nástupem a delším trváním působení, umožňující podání dvakrát denně, i když tyto jsou často označovány nomenklaturně jako mající prodloužené nebo udržované uvolňování, měly by být odlišeny od pravých prodlouženě uvolňujících přípravků dostupných v některých zemích, které umožňují podání jednou denně. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že pro léčení hypertenze je více žádoucí udržovat koncentrace nifedipinu v plasmě v terapeutickém okně asi 20 až 80 ng/ml a je žádoucí mít jednou denně podávatelné přípravky pomalu uvolňující substanci.
Dále uváděné odkazy se týkají některých jednou denně podávaných přípravků s prodlouženým uvolňováním, obsahujících nifedipin.
US patent č. 5145683 popisuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje částice jemně dělené částice farmaceuticky přijatelného ve vodě rozpustného ředidla potažené nifedipinem, z nichž většina má velikost částic 100 mikrometrů nebo méně, za přítomnosti polyvinylpyrrolidonu,přičemž polyvinylpyrrolidon je přítomen v množství od 10 do 90 % hmotn. vztaženo na hmotnost nifedipinu.
US patent č. 4973469 popisuje přípravek s řízeným uvolňováním, obsahující nifedipin, obsahující adsorbát směsi farmaceuticky přijatelné účinné složky a neúčinné složky adsorbované na zesítěném polymeru. Neúčinná složka je vybrána pro modifikaci disoluce účinné složky ze zesítěného polymeru in vivo.
Jiný takový pomalu uvolňujíc! přípravek ve formě tablety vyráběný firmou Bayer AG, Německo, je uváděn ve Drug Invest 5(5):243-249, 1993. Tableta obsahuje jádro a jádro je obklopeno potahem. Jádro obsahuje část nifedipinové dávky v okamžitě uvolňující formulaci, zatímco potah obsahuje nifedipin ve formulaci s modifikovaným uvolňováním. Na styku s vodou povrch tablety zadně botnat a postupně dochází k erozi vnějšího potahu tablety. Po úplné erozi vnějšího potahu se nifedipin v jádře rychle uvolní. Tento princip umožňuje konstantní uvolnění nifedipinu po přibližně 12 hodin s následujícím koncovým uvolněním léčiva ke konci 16-hodinové periody.
Jiný pomalu uvolňující přípravek ve formě tablety, 'Procardia XL* je vynálezem Alza Corpn. a je dostupný od Pfizer lne. Přípravek Procardia XL je založen na osmotickém principu součinnosti (push-pull principle).(Physician Desk Reference, 4.vyd., str. 1908). Tableta je podobného vzhledu jako běžná tableta. Nicméně však obsahuje semipermeabilni membránu, obklopující osmoticky aktivní jádro léčiva. Jádro samo je rozděleno do dvou vrstev: aktivní vrstvu, obsahující léčivo a tlačnou (push) vrstvu, obsahující farmakologicky inertní (ale osmoticky aktivní) složky. Jak voda z gastrointestinálního traktu vstupuje do tablety, zvyšuje se tlak v osmotické vrstvě a tlačí proti vrstvě léčiva, léčivo se uvolňuje otvorem v tabletě vyvrtaným přesně laserem. Jedním z hlavních problémů souvisejících s push-pull” osmotickou technologií je, že vyžaduje specializovanou technologii vrtání otvoru v povrchu tablety a proto vyžaduje vysoce přesná zařízení. Je proto nákladná a také časově náročná.
Přípravek získaný podle předloženého vynálezu je ekonomičtější ve srovnání s již dostupnými přípravky,
obsahujícími nifedipin, určenými pro podání jednou denně. Původci tohoto vynálezu přinášejí jednoduchý a nenákladný způsob přípravy tablet, obsahujících nifedipin, s prodlouženým uvolňováním, podávaných jednou denně.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním, obsahující nifedipin, poskytující prodlouženou a takřka konstantní rychlost absorbce léčiva po prodloužené časové období alespoň 24 hodin s vysokým stupněm biologické dostupnosti, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako steai;átem horečnatým, a potahujícími materiály, kdeYpomermezi n t f/ nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 d^lj^^oměr mezi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 a^pome r ~ íne z i nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3.
Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje polyvinylpyrrolidon s hodnotou K od 28 do 32.
Podle jiného výhodného provedení farmaceutická kompozice obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu s rozmezím vizkozity od 4000 do 100 000 MPa.s.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je s výhodou ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním nebo v tuhé formě.
Farmaceutická kompozice s výhodou obsahuje nifedipin v množství. 30, 60 nebo 90 mg na tabletu.
Způsob přípravy farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se nifedipin a polyvinylpyrrolidon koprecipitují na směsi laktózy, jako na farmaceuticky přijatelném excipientu rozpustném ve vodě, a hydroxypropylmethylcelulózy, jako na polymeru vytvářejícím matrici, rozpuštěním nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu ve směsi rozpouštědel vybraných z methylalkoholu, ethylalkoholu, isopropylalkoholu a chlorovaných uhlovodíků a výsledný roztok se absorbuje na směsi uvedeného excipientu a uvedeného polymeru vytvářejícího matrici, získaná vlhká hmota se suší pro odstranění rozpouštědel, výsledná směs se potom granuluje, mísí se stearát hořečnatý jako jiným excipientem, tabletuje a potahuje.
Při zvláště výhodném provedení tohoto vynálezu je jako směsi rozpouštědel používá směsi, která sestává z isopropylalkoholu a methylenchloridu.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
V popisu tohoto vynálezu se používají výrazy koprecipitace a ko-srážení, které jsou obsdahově shodné.
Předložený vynález poskytuje orální přípravek, obsahující nifedipin, který vykazuje udržované nebo kontrolované charakteristiky. Předmětem vynálezu je také poskytnutí orální formulace s novou technologií absorpce léčiva specificky vytvořenou pro zlepšení charakteristik rozpustnosti a absorpce ve vodě špatně rozpustných léčiv jako je nifedipin. Takové sloučeniny mají sklon k horší absorpci než je normální a výsledkem je nutnost častějšího orálního podání. Tato nová technologie zvyšuje rozpustnost léčiva
- 5a a kontroluje jeho doručení po předem stanovenou dobu 24 hodin. Formulační technologie poskytuje hladkou a kontinuální absorpci za odstranění širokého píku způsobeného farmakokinetickymi fluktuacemi.
In vivo pokusy ukázaly, že se účinná složka uvolňuje kontrolovanou rychlostí po dlouhá období, která mohou být prodloužena až na 24 hodin.
Předložený vynález zahrnuje koprecipitaci nifedipinu s polyvinylpyrrolidonem na směs farmaceuticky přijatelné přísady rozpustné ve vodě, jako je laktóza, a polymeru tvořícího hydrofilní matrici, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, rozpuštěním nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu ve směsi rozpouštědel. Směs rozpouštědel používaná při způsobu podle tohoto vynálezu je takového typu, že nifedipin, polyvinylpyrrolidon a gelotvorný polymer jsou všechny ve směsi rozpustné. Směs rozpouštědel je vhodně vybrána z methylalkoholu, isopropylalkoholu, ethylalkoholu a chlorovaných uhlovodíků jako je chloroform, methylenchlorid a chlorid uhličitý. Zvláště preferovaná rozpouštědla zahrnují směs isopropylalkoholu a methylenchloridu. Roztok se adsorbuje na směs laktózy a hydroxypropylmethylcelulózy a získaná vlhká hmota se suší v sušárně pro odstranění rozpouštědel. Výsledná směs se pak granuluje, smísí se s lubrikantem, jako je stearát horečnatý, a tabletuje a potáhne, jak je to obvyklé ve farmaceutické technologii.
Průměrná molekulová hmotnost používaného polyvinylpyrrolidonu (K 30 stupeň) je asi 40 000 a^poměr nifedipinu k polyvinylpyrrolidonu je výhodně mezi 1:1 a 1:3. oměr nifedipinu k farmaceuticky přijatelné ve vodě rozpustné
- 5b přísadě - k laktóze se mění mezi 1:3 a 1:10 aypoměr nifedipinu k polymeru tvořícímu hydrofilní matrici - k hydroxypropylmethylcelulóze se mění mezi 1:0,5 a 1:3.
Je možno použít hydroxypropylmethylcelulózy o různé viskozitě, v rozmezí od 4000 do 100 000 MPa.s. Laktóza může být také nahrazena jinými cukry jako je glukóza, sacharóza, mannitol, galaktóza a podobně. Polymer tvořící hydrofilní matrici - hydroxypropylmethylcelulóza může být nahrazena j inými polymery nebo směsí polymerů jako je methylceluloza, hydroxyethylceluloza a podobně.
Použitím takových směsí rozpouštědel, ve kterých jsou nifedipin, polyvinylpyrrolidon a hydrofilní gel tvořící polymer (hydroxypropylmethy1 celulóza) rozpustné, dochází k tomu, že během adsorpce roztoku nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu na směs laktozy a hydroxypropylcelulozy, jsou ko-sraženiny nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu uloženy takovým způsobem, že adsorbát poskytuje prodloužené uvolňování nifedipinu z pevných kompozic jako jsou tablety.
Přísady a rozpouštědla potřebné pro použití v různých stadiích procesu jsou vybrány z farmaceuticky přijatelných přísady běžně používaných ve farmaceutické formulaci.
Odborníci v oboru budou schopni rozhodnout, jaké jednotlivé přísady a rozpouštědla a jejich množství použít v procesu vzhledem k množství účinného léčiva, které má být podáno a rychlostem a periodám uvolňování účinného léčiva, požadovaným v konečné formulaci.
Vynález bude blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů. Tyto příklady jsou konstruovány jako ilustrující vynález a nikterak jej neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Polyvinylpyrrolidon (K 30 stupeň) (0,3 kg) a nifedipin (0,3 kg) se rozpustí ve směsi rozpouštědel, obsahující isopropylalkohoL (0,6 kg) a methylenchlorid (1,2 kg). Roztok se pak absorbuje na směs laktozy (1,6 kg) a hydroxypropylmethylcelulozy (K15 M stupeň)(0,4 kg), potom se rozpouštědlo odpaří v lískové sušárně z vlhké hmoty. Výsledná sušená hmota se pak protlačí 2mm sítem multimlýnu pro dosažení granulace. Takto získané granule se smísí se stearátem hořečnatým (0,075 kg) a tabletují za získání tablety, obsahující 30 mg nifedipinu. Tablety se pak potáhnou potahem charakteristické kosmetické barvy pro identifikaci.
Příklad 2
Použije se postup podobný postupu v příkladu 1 s tím rozdílem, že se množství hydroxypropylmethylcelulozy (K 15 M stupeň) sníží na 0,3 kg a hydroxypropylmethylceluloza (K 100 M grade) se přidá v množství 0,1 kg.
Příklad 3
Použije se postup podobný postupu v příkladu 1 s tím rozdílem, že se obsah laktozy sníží z 1,6 kg na 1,4 kg a manitol je obsažen v množství 0,2 kg.
Příklad 4
Použije se postup podobný postupu v příkladu 1 s tím rozdílem, že se isopropylalkohol nahradí ekvivalentním množstvím methylalkoholu 0,6 kg.
Příklad 5
Použije se postup podobný postupu v příkladech 1 až 5 výše s tím rozdílem, že se použije 60 mg nifedipinu na tabletu místo 30 mg nifedipinu na tabletu a použité přísady se užijí ve vhodném množství jak je uvedeno ve výše uvedených příkladech pro udržení konstantního poměru aktivního léčiva k přísadám.
tí
Příklad 6
Použije se postup podobný postupu v příkladech 1 až 5 výše s tím rozdílem, že se použije 90 mg nifedipinu na tabletu místo 30 mg nifedipinu na tabletu a přísady se užiji ve vhodném množství jak je uvedeno ve výše uvedených příkladech pro udržení konstantního poměru aktivního léčiva k přísadám.
Výše popsané příklady a provedení slouží pouze k popisu předloženého vynálezu formou příkladů a není možno je považovat za omezující předložený vynález jakýmkoliv způsobem. Odborník v oboru může provést různé modifikace nebo změny, které jsou také v souladu s předloženým vynálezem a nepřekračují myšlenku a rozsah této přihlášky a připojených nároků.
Disoluční studie
1. Disoluční studie byly provedeny podle USP v zařízeni s lopatkou.
mg tablety s prodlouženým uvolňováním nifedipinu připravené jako v příkladu 1 výše, byly testovány v porovnání s 'Procardia XL' 30 mg. Srovnávací disoluční data ukazují srovnatelný disoluční profil obou.
2. 60 mg tablety s prodlouženým uvolňováním nifedipinu připravené jako v příkladu 6 byly testovány proti 'Procardia XL' 30 mg. Srovnatelná disoluční data ukazuji na srovnatelný disoluční profil obou.
3. Studie bioekvivalence mg tablety s prodlouženým uvolňováním nifedipinu připravené jako v příkladu 1 byly podrobeny studiím y
bioekvivalence na 12 dobrovolnících (křížové provedení) s 'Procardia XL' 30 mg a výsledky jsou uvedeny dále:
| Srovnávací biovyužitelnost nifedipínových 30 mg tablet (přiklad 1) a Procardia XL tablet, 30 mg (Pratt) je uvedena dále. Průměrná koncentrace v plasmě dobrovolníků (ng/ml) | |||
| Příklad 1 | Procardia XL | ||
| čas (h) | prúm. konc. | čas (h) prům.konc. | |
| v plasmě (ng/ml) | v plasmě (ng/ml) | ||
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 7 | 0,5 | 9 |
| 1 | 12 | 1 | 14 |
| 2 | 24,3 | 2 | 21,7 |
| 2,5 | 30 | 2,5 | 35,7 |
| 3 | 41,8 | 3 | 42,6 |
| 4 | 52,6 | 4 | 59,0 |
| 6 | 50,5 | 6 | 64,2 |
| 8 | 43,0 | 8 | 47,3 |
| 10 | 37,7 | 10 | 36,0 |
| 12 | 31,0 | 12 | 26,0 |
| 14 | 28,0 | 14 | 21,2 |
| 18 | 12,0 | 18 | 10,4 |
| 24 | 4,6 | 24 | 5,9 |
| 48 | 0 | 48 | 0 |
ιυ
Farmakokinetické
Parametry
C max (ng/ml) T max (h)
AUC ng/ml.h parametry:
nifedipinová tableta připravená podle příkladu 1 52,74 ± 0,58 4,0 ±0,0
88,47 + 15,20
Procardia
XL
53,96 + 0,2 4.0 ± 0,0
87,19 ± 10,00
Výsledky výše uvedených studil indikují, že produkt z příkladu 1 je srovnatelný s referenčním produktem pokud jde o biovyuži telnost.
3. Tablety připravené jako v příkladech 2 až 5 vykazují podobnou in vitro disoluční rychlost jako tablety z příkladu
1.
4. Tablety připravené jako v příkladech 6 a 7 výše vykazuji také uspokojivé výsledky in vitro disolučních profilů.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním, obsahující nifedipin, poskytující prodlouženou a takřka konstantní rychlost absorbce léčiva po prodloužené časové období alespoň 24 hodin s vysokým stupněm biologické dostupnosti, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako stearátem horečnatým, a potahujícími materiály, kdeJrpomSY^ezi nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 do l:3,vpoměr mezi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 aypor^rŤŠezi nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že obsahuje polyvinylpyrrolidon s hodnotou K od 28 do 32.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu s rozmezím vizkozity od 4000 do 100 000MPa.s.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako stearátem horečnatým, a potahujícími materiály, kde ťpoměr mezi nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 do 1:3,v6omerymezi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 aýT5offiet’~'me z i nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3, ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství nifedipinu v kombinaci s koprecipitujícím přípravkem polyvinylpyrrolidon, laktózou jako excipientem rozpustným ve vodě, hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem vytvářejícím matrici, a jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako stearátem horečnatým, a potahujícími materiály, kdeVpomermezi nifedipinem a polyvinylpyrrolidonem je od 1:1 do 1:3,K^omér m^zi nifedipinem a laktózou je od 1:3 do 1:10 a^$oÉér^mezi nifedipinem a hydroxypropylmethylcelulózou je od 1:0,5 do 1:3, v tuhé formě.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, v y značující se tím, že obsahuje nifedipin v množství 30 mg na tabletu.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, v y značující se tím, že obsahuje nifedipin v množství 60 mg na tabletu.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, v y značující se tím, že obsahuje nifedipin v množství 90 mg na tabletu.
- 9. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nifedipin a polyvinylpyrrolidon koprecipitují na směsi laktózy, jako na farmaceuticky přijatelném excipientu rozpustném ve vodě, a hydroxypropylmethylcelulózy, jako na polymeru vytvářejícím matrici, rozpuštěním nifedipinu a polyvinylpyrrolidonu ve směsi rozpouštědel z methylalkoholu, ethylalkoholu, isopropylalkoholu a chlorovaných uhlovodíků a výsledný roztok se absorbuje na směsi uvedeného excipientu a uvedeného polymeru vytvářejícího matrici, získaná vlhká hmota se suší pro odstranění rozpouštědel, výsledná směs se potom granuluje, mísí se stearát^hořečnatýw jako jiným excipientem, tabletuje a potahuje.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že směsí; rozpouštědel sestává z isopropylalkoholu a methylenchloridu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ963359A CZ285351B6 (cs) | 1996-11-14 | 1996-11-14 | Farmaceutická kompozice s proslouženým uvolňováním, obsahující nifedipin a způsob její přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ963359A CZ285351B6 (cs) | 1996-11-14 | 1996-11-14 | Farmaceutická kompozice s proslouženým uvolňováním, obsahující nifedipin a způsob její přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ335996A3 true CZ335996A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ285351B6 CZ285351B6 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=5466612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963359A CZ285351B6 (cs) | 1996-11-14 | 1996-11-14 | Farmaceutická kompozice s proslouženým uvolňováním, obsahující nifedipin a způsob její přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ285351B6 (cs) |
-
1996
- 1996-11-14 CZ CZ963359A patent/CZ285351B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ285351B6 (cs) | 1999-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002314515B2 (en) | Oral controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases | |
| JP2619936B2 (ja) | 新規な薬学的製剤およびその製法 | |
| KR100958045B1 (ko) | 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 함유하고활성 성분의 방출이 지연되는 약제 | |
| AU2002314515A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases | |
| US20140065217A1 (en) | Multilayer tablet | |
| JPH10513481A (ja) | 医薬製剤 | |
| JPS62242613A (ja) | 徐放性を有する新規医薬製剤 | |
| KR101858797B1 (ko) | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 | |
| JPH11505542A (ja) | 毎日一回投与するための、非晶質活性成分の一定のかつ制御された放出を行う三相型医薬製剤 | |
| JPH061716A (ja) | 活性成分の長期放出性を有する投薬形 | |
| US20100285123A1 (en) | Controlled Release Dosage Formulation of Duloxetine | |
| WO2007054976A2 (en) | Lipid based controlled release pharmaceutical composition | |
| US20080279938A1 (en) | Zaltoprofen-containing sustained release tablet and process for the preparation thereof | |
| WO2004006904A1 (en) | Oral controlled-release dosage forms containing acetaminophen | |
| US20040005359A1 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| KR20070045940A (ko) | 서방출과 ｐＨ 의존성 속방출을 나타내는 약제학적 조성물 | |
| EP0852141A1 (en) | Nifedipine containing pharmaceutical extended release composition and a process for the preparation thereof | |
| US20030219482A1 (en) | Multiparticulate compositions for once-a-day administration | |
| WO2003075830A2 (en) | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine | |
| KR20240102908A (ko) | 아픽사반을 포함하는 서방성 정제 | |
| KR20070024254A (ko) | 실로스타졸 함유 서방정 | |
| CZ335996A3 (cs) | Farmaceutická kompozice s proslouženým uvolňováním, obsahující nifedipin a způsob její přípravy | |
| EP2026770A1 (en) | Pharmaceutical formulations and compositions of a selective antagonist of either cxcr2 or both cxcr1 and cxcr2 and methods of using the same for treating inflammatory disorders | |
| EP3941443B1 (en) | Sustained release composition comprising tapentadol oxalate and method of preparation thereof | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081114 |