CZ309814B6 - Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití - Google Patents

Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ309814B6
CZ309814B6 CZ2022-5A CZ20225A CZ309814B6 CZ 309814 B6 CZ309814 B6 CZ 309814B6 CZ 20225 A CZ20225 A CZ 20225A CZ 309814 B6 CZ309814 B6 CZ 309814B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenylpropanoid derivatives
phenylpropanoid
derivatives
derivatives according
general formula
Prior art date
Application number
CZ2022-5A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20225A3 (cs
Inventor
Jiří Pospíšil
Pospíšil Jiří RNDr., Ph.D
Jiří Grúz
Grúz Jiří Mgr., Ph.D
Lucie Rárová
Rárová Lucie Mgr., Ph.D
Miroslav Strnad
Original Assignee
Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i filed Critical Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i
Priority to CZ2022-5A priority Critical patent/CZ309814B6/cs
Priority to PCT/CZ2022/050027 priority patent/WO2023131362A1/en
Publication of CZ20225A3 publication Critical patent/CZ20225A3/cs
Publication of CZ309814B6 publication Critical patent/CZ309814B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/60—Preparations for dentistry comprising organic or organo-metallic additives
    • A61K6/69—Medicaments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových fenylpropanoidních derivátů obecného vzorce I a jejich použití v medicíně, kosmetice a biotechnologiích. Řešení se také týká farmaceutických kompozic, přednostně antibakteriálních zubních past a formulací pro ústní vody, které obsahují tyto deriváty jako aktivní sloučeniny.

Description

Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
Oblast techniky
Tento vynález poskytuje nové deriváty fenylpropanoidů, jejich použití v medicíně, kosmetice a biotechnologiích, a přípravky obsahující tyto deriváty.
Dosavadní stav techniky
Fenylpropanoidy jsou největší skupinou sekundárních metabolitů produkovaných rostlinami, především v reakci na biotické nebo abiotické stresy, poranění, UV záření, vystavení ozónu, znečišťujícím látkám a dalším podmínkám prostředí. Předpokládá se, že molekulárním základem ochranného působení fenylpropanoidů v rostlinách jsou jejich antioxidační vlastnosti a schopnosti zachytit volné radikály. Tyto fenylpropanoidy jsou také hlavními biologicky aktivními složkami lidské stravy a tradičních léků. V posledních několika letech byl velký zájem přitahován přírodními a syntetickými fenylpropanoidy pro lékařské použití jako antioxidanty, protinádorové, antivirové, protizánětlivé a antibakteriální látky. Jako aktivní přírodní složky jsou také velmi zajímavé pro kosmetický a parfémový průmysl.
Zubní plak je přilnavý bakteriální film a je hlavním patologickým agens parodontálních onemocnění. K tvorbě zubního plaku může docházet jak supragingiválně, tak subgingiválně. Vývoj plaku je třístupňový proces. Po vytvoření pelikuly k ní přilnou průkopnické mikroorganismy, rozmnoží se a vytvoří kolonie. Poslední fáze zahrnuje agregaci vláknitých organismů a spirochet do soudržného biofilmu. Mnoho produktů bakterií plaku se dostává do subepiteliální tkáně a způsobuje zánětlivé reakce, jako je zvýšená vaskularita a diapedéza leukocytů. Supragingivální i subgingivální plak mohou tvořit tvrdou mineralizovanou hmotu zvanou zubní kámen. Na povrchu zubního kamene se ukrývají bakterie, které mohou zhoršit zánětlivé reakce. Účinné orální antiseptikum musí být účinné proti širokému spektru grampozitivních a gramnegativních bakteriálních druhů, včetně streptokoků a fusobakterií. V ideálním případě by účinné činidlo také pronikalo biofilmem plaku. Údaje ukazují, že nejširší antimikrobiální účinky mají ústní vody s esenciálním olejem a chlorhexidinem (Elkerbout et al., Int. J. Dent. Hyg. 17, 3-15, 2019).
Bakterie přítomné v orálním biofilmu se podílejí na patogenezi onemocnění dutiny ústní, jako je zubní kaz, periodontální onemocnění, jako je gingivitida a periodontitida, a dokonce i halitóza. Účinná kontrola biofilmu je tedy důležitá pro prevenci těchto stavů. Ruční nebo elektrické čištění zubů se doporučuje jako primární prostředek ke snížení zubního plaku a zánětu dásní; účinná mechanická kontrola plaku je však časově náročná a vyžaduje motivaci a dovednosti související se zručností (Farah et al., Australian Prescriber sv. 32, 162-164 (2009). To je důvod, proč je chemická kontrola plaku pomocí antimikrobiálních látek důležitá pro doplnění výsledků mechanických opatření ústní hygieny (Chye et al., Implant Dentistry sv. 28 74-85, 2019). V zubním lékařství fungují ústní výplachy obsahující antimikrobiální látky s chemomechanickým účinkem a používají se k preventivním i léčebným účelům. Ústní vody fungují jako ideální médium pro všechny nepřístupné oblasti v ústech a jsou nezbytné k umožnění řádného hojení ran v situacích, kdy je ústní hygiena obtížná nebo ohrožena (Van Der Weijden et al., Dent. Clin. NA 59, 799-829, 2015).
Obecně lze říci, že existují dva typy ústních vod: kosmetické a terapeutické. Kosmetické ústní vody postrádají aktivní složky, které poskytují skutečnou chemickou nebo biologickou ochranu, mohou dočasně kontrolovat zápach z úst tím, že zanechávají příjemnou chuť, ale nezabíjejí s ním spojené bakterie (Joshipuraet al., Nitric Oxide 71, 14-20, 2017). Terapeutická ústní voda naopak obsahuje aktivní složky, jako je cetylpyridiniumchlorid (CPC), chlorhexidin (CHX), fluorid a peroxid. Jinými slovy, kosmetické ústní vody nemohou působit jako antimikrobiální látky
- 1 CZ 309814 B6 a postrádají bakteriostatické a baktericidní výhody, které poskytují terapeutické ústní vody. Když lékař předepíše terapeutickou ústní vodu, je to často krátkodobé a vždy založené na důkazech pro řešení konkrétních stavů. Při správném použití byly terapeutické ústní vody klinicky účinné při snižování akumulace zubního biofilmu a také jako doplněk při léčbě halitózy a periodontálních onemocnění, jako je zánět dásní a parodontitida (Elkerbout et al., Int. J. Dent. Hyg. 17, 3-15, 2019).
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout látky vhodné pro ústní vody, účinné proti parodontálním bakteriím a proti následkům zvýšeného oxidativního stresu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové fenylpropanoidní sloučeniny vykazujících silné antioxidační vlastnosti, a/nebo schopnost regulovat expresi důležitého stresového transkripčního faktoru NRF2. Nové fenylpropanoidní deriváty jsou účinné látky s aplikacemi při prevenci a léčbě mnoha chorob spojených s oxidačním stresem v kůži, například psoriázy. Oxidační stres a jeho procesy jsou také nezbytné pro vývoj fibrózy u fibrózních poruch, jako je sklerodermie, GVHD (graft versus host disease, nemoc štěpu proti hostiteli), hypertrofické jizvy, NSF (nefrogenní systémová fibróza) a další kožní patologie. Tento vynález dále poskytuje fenylpropanoidní deriváty pro léčení periodontálních onemocnění a prevenci zubního kazu po dobu dostatečnou k odstranění, usmrcení nebo inhibici růstu patogenů způsobujících periodontální onemocnění a zubní kaz. Nové fenylpropanoidní deriváty jsou určeny pro použití k léčbě onemocnění zubů a kůže vyvolaných periodontálními bakteriemi a zvýšeným oxidačním stresem.
Předmětem tohoto vynálezu jsou fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I, kde
R1, R2, R3 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, hydroxy, a C1-C8 alkoxy;
R4je-O-R5;
R5je -CH[(CH2)o-2(COO(C1-C4 alkyl))][(CH2)o-2(COO(C1-C4 alkyl))];
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
S výhodou jsou R1, R2, R3 každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, hydroxy, methoxy a ethoxy.
Ve výhodných provedeních R1 je vodík, hydroxy, methoxy nebo ethoxy, R2 je hydroxy nebo methoxy, a/nebo R3 je vodík, hydroxy, methoxy nebo ethoxy.
Některé látky obecného vzorce vzorce I mohou být opticky aktivní. Pakliže R4 obsahuje chirální centrum, vzorec I zahrnuje tyto látky ve formě racemátů, ve formě opticky aktivních izomerů, i ve formě libovolných směsí opticky aktivních izomerů.
-2CZ 309814 B6
V tomto kontextu, a pokud není specifikováno jinak dle bezprostředního kontextu, mají obecné skupiny substituentů následující významy:
alkyl znamená rozvětvený či nerozvětvený alkylový řetězec obsahující uvedený počet atomů uhlíku, s výhodou je alkyl vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, iso propyl, butyl, iso butyl, pentyl, iso pentyl, hexyl, iso hexyl;
alkoxy znamená -O-Ra, kde Ra je definován výše, s výhodou je vybrán ze skupiny zahrnující methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy;
hydroxy znamená -OH.
Ve výhodném provedení jsou fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I vybrány ze skupiny zahrnující: dimethyl (S)-2-(((2 E ,4 E)-5-fenylpenta-2,4-dienoyl)oxy)sukcinát, diethyl (S) -2(((2E,4E)-5-fenylpenta-2,4-dienoyl)oxy)sukcinát, diisopropyl (S)-2-(((2E,4E)-5-fenylpenta-2,4dienoyl)oxy)sukcinát.
Fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají širokou škálu biologických aktivit, mezi něž patří antioxidační, antibakteriální a protizánětlivé aktivity, což jsou aktivity zejména použitelné ve farmaceutických a kosmetických aplikacích.
Předmětem vynálezu jsou fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Konkrétněji jsou předmětem vynálezu fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro použití pro léčbu chorob vybraných z psoriázy, sklerodermie, GVHD, hypertrofické jizvy, NSF, periodontálních onemocnění a pro prevenci zubního kazu.
Předmětem vynálezu jsou dále fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro použití pro inhibici růstu mikroorganismů ústní dutiny a inhibici tvorby plaku na zubech a zubních náhradách, a tím pro zlepšení ústní hygieny a současné potlačení zánětu dásní (gingivitidy).
Předmětem vynálezu jsou dále fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro použití pro inhibici růstu plaku.
V dalším aspektu jsou předmětem vynálezu jsou dále fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro inhibici růstu nebo pro usmrcení bakterií v ústní dutině (člověka či zvířete), přičemž se podá terapeuticky účinné množství fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I do ústní dutiny po dobu dostatečnou pro efektivní eradikaci uvedených bakterií.
V dalším provedení tento vynález také poskytuje fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro prevenci nebo léčení onemocnění způsobeného bakteriální infekcí podáváním účinného množství modulátoru bakteriálního růstu vzorce I.
Tento vynález dále poskytuje fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro inhibici růstu nebo pro usmrcení bakterií, kde uvedené bakterie jsou vybrány ze skupiny obsahující Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguinis, Lactobacillus acidophilus, Actinomyces odontolyticus, Peptostrepococcus anaerobius, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacillus cereus, Escherichia coli, Clostridium perfringens, Fusobacterium simiae, Candida albicans, Aspergilus niger. Účinnost proti bakteriím lze využít v medicínských i biotechnologických aplikacích.
Tento vynález dále poskytuje zubní pastu nebo ústní vodu obsahující fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro léčbu periodontálních onemocnění a prevenci zubního kazu, kde se zubní pasta aplikuje na zuby a dásně člověka nebo zvířete po dobu dostatečnou k odstranění, usmrcení nebo inhibici růstu patogenů způsobujících onemocnění parodontu nebo zubní kaz.
- 3 CZ 309814 B6
Tento vynález konečně poskytuje nové antibakteriální formulace zubní pasty a ústní vody obsahující terapeuticky účinné množství jednoho nebo více nových fenylpropanoidních derivátů obecného vzorce I a alespoň jednu pomocnou látku. Zubní pasta nebo ústní voda je zejména vhodná pro inhibici růstu nebo pro eradikaci patogenů v ústní dutině lidí a zvířat.
V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I pro použití pro antiseptické ošetření ústní dutiny, pro inhibici zánětů ústní sliznice a/nebo pro deodorizaci ústní dutiny.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice (včetně zubních past a ústních vod) obsahující jednu nebo vice fenylpropanidních derivátů obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Kompozice
Vhodné cesty pro systémovou aplikaci jsou orální, topické, bukální, sublingualní a nasální. Pro terapii onemocnění skalpu a kůže jsou vhodnou lékovou formou roztoky, krémy a masti. Pro ošetření dutiny ústní jsou vhodnou lékovou formou ústní vody, zubní pasty, žvýkačky a roztoky.
Farmaceutický nebo kosmetický přípravek obsahuje od 1 do 95 % aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90 % aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 5 do 20 % aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou např. potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou např. masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, rtěnky, kapky, spreje, disperze atd. Příkladem jsou tobolky obsahující od 0,05 g do 1,0 g aktivní látky.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připravovány známým způsobem, např. běžným mícháním, granulací, potahováním, rozpouštěcími nebo lyofilizačními procesy.
Přednostně jsou používány roztoky aktivních látek a dále také suspenze nebo disperze, obzvláště izotonické vodné roztoky, suspenze nebo disperze, které mohou být připraveny před použitím, např. v případě lyofilizovaných preparátů obsahujících aktivní látku samotnou nebo s nosičem jako je mannitol. Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahují excipienty, např. konzervační přípravky, stabilizátory, zvlhčovadla a/nebo emulgátory, rozpouštěcí činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Jsou připravovány známým způsobem, např. běžným rozpouštěním nebo lyofilizací. Zmíněné roztoky nebo suspense mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako např. sodnou sůl karboxymethylcelulosy, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.
Olejové suspense obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo semisyntetické oleje obvyklé pro injekční účely. Oleje, které zde mohou být zmíněny, jsou obzvláště kapalné estery mastných kyselin, které obsahují jako kyselou složku mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem majícím 8 až 22, s výhodou pak 12 až 22 uhlíkových atomů, např. kyselinu laurovou, tridekanovou, myristovou, pentadekanovou, palmitovou, margarovou, stearovou, arachidonovou a behenovou, nebo odpovídající nenasycené kyseliny, např. kyselinu olejovou, alaidikovou, eurikovou, brasidovou a linoleovou, případně s přídavkem antioxidantů, např. vitaminu E, betakarotenu nebo 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin nemá více než 6 uhlíkových atomů a je mono- nebo polyhydrická, např. mono-, di- nebo trihydrické alkoholy jako metanol, etanol, propanol, butanol nebo pentanol a jejich isomery, ale hlavně glykol a glycerol. Estery mastných kyselin jsou s výhodou např. ethyl oleát, isopropyl myristát, isopropyl palmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyethylen glycerol trioleát, Gattefoseé, Paříž), „Labrafil M 1944 CS“ (nenasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a složené z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž), „Labrasol“ (nasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a složené
- 4 CZ 309814 B6 z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž) a/nebo „Miglyol 812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce Cx až C12 od Huls AG, Německo) a zvláště rostlinné oleje jako bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sesamový olej, sójový olej a zejména olej z podzemnice olejné.
Příprava injekčního přípravku se provádí za sterilních podmínek obvyklým způsobem, např. plněním do ampulí nebo lahviček a uzavíráním obalů.
Např. farmaceutické přípravky pro orální použití se mohou získat smícháním aktivní látky s jedním nebo více tuhými nosiči, případnou granulací výsledné směsi, a pokud je to požadováno, zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo potahovaných tablet přídavkem dalších neutrálních látek. Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, např. laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové preparáty a/nebo fosforečnany vápníku, s výhodou fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojiva jako škroby, s výhodou kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a/nebo polyvinylpyrrolidin, a/nebo pokud požadováno desintegrátory jako výše zmíněné škroby a dále karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, s výhodou alginát sodný. Další neutrální látky jsou regulátory toku a lubrikanty, s výhodou kyselina salicylová, talek, kyselina stearová a její soli jako stearát hořečnatý a/nebo vápenatý, polyethylen glykol nebo jeho deriváty.
Masti jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují ne více než 70 %, ale přednostně 20 až 50 % vody nebo vodné fáze. Tukovou fázi tvoří zejména uhlovodíky, např. vazelína, parafínový olej nebo tvrdé parafiny, které přednostně obsahují vhodné hydroxysloučeniny jako mastné alkoholy a jejich estery, např. cetyl alkohol, nebo alkoholy lanolinu, s výhodou lanolin pro zlepšení kapacity pro vázání vody. Emulgátory jsou odpovídající lipofilní sloučeniny jako sorbitanové estery mastných kyselin (Spany), s výhodou sorbitan oleát nebo sorbitan isostearát. Aditiva k vodné fázi jsou např. smáčedla jako polyalkoholy, např. glycerol, propylen glykol, sorbitol a/nebo polyethylen glykol, nebo konzervační prostředky či příjemně vonicí látky.
Mastné masti jsou nevodné a obsahují jako bázi hlavně uhlovodíky, např. parafin, vazelínu nebo parafínový olej, a dále přírodní nebo semisyntetické tuky, např. hydrogenované kokosové triglyceridy mastných kyselin nebo, s výhodou, hydrogenované oleje, např. hydrogenovaný ricínový olej nebo olej z podzemnice olejné, a dále částečné glycerolové estery mastných kyselin, např. glycerol mono- a/nebo distearát. Dále obsahují např. mastné alkoholy, emulgátory a/nebo aditiva zmíněná v souvislosti s mastmi, která zvyšují příjem vody.
Krémy jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Používané olejové báze jsou zejména mastné alkoholy, např. lauryl, cetyl nebo staryl alkoholy, mastné kyseliny, například palmitová nebo stearová kyselina, kapalné a pevné vosky, například isopropyl myristát, lanolin nebo včelí vosk, a/nebo uhlovodíky, například vazelína (petrolátum) nebo parafínový olej. Emulgátory jsou povrchově aktivní sloučeniny s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako jsou odpovídající neiontové emulgátory, např. estery mastných kyselin polyalkoholů nebo jejich ethylenoxy adukty, např. estery polyglycerických mastných kyselin nebo polyethylen sorbitanové estery (Tween), dále polyoxyethylenové etery mastných alkoholů nebo polyoxyethylenové estery mastných kyselin, nebo odpovídající iontové emulgátory, jako alkalické soli sulfátů mastných alkoholů, s výhodou laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný nebo stearylsulfát sodný, které jsou obvykle používány v přítomnosti mastných alkoholů, např. cetyl stearyl alkoholu nebo stearyl alkoholu. Aditiva k vodné fázi jsou mimo jiné činidla, která chrání krémy před vyschnutím, např. polyalkoholy jako glycerol, sorbitol, propylen glykol a polyethylen glykol, a dále konzervační činidla a příjemně vonicí látky.
Pasty jsou krémy nebo masti obsahující práškové složky absorbující sekreci jako jsou oxidy kovů, např. oxidy titanu nebo oxid zinečnatý, a dále talek či silikáty hliníku, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekreci.
- 5 CZ 309814 B6
V určitých provedeních formulace obsahují alespoň jednu základní složku a aktivní složku obsahující fenolickou sloučeninu, výhodně vysoce vyčištěnou (tj. 98% a vyšší čistotu, výhodněji přibližně s 98,5% až 99% čistotu). Výhodné rozmezí koncentrace fenolové sloučeniny ve formulacích zubní pasty je od asi 1 % do asi 40 %.
Jedna nebo více základních složek použitých ve formulaci zubní pasty zahrnuje ty, které se obvykle nacházejí v běžných zubních pastách, a proto množství a typy takových základních složek jsou známé odborníkům v oboru. Příklady základních složek zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, (a) sorbitol, polyol, který funguje jako zvlhčovadlo/sladidlo; b) voda, která funguje jako ředidlo; (c) oxid křemičitý (např. ZEODENT, prodávaný firmou Huber Corp.), který funguje jako brusivo, které pomáhá odstraňovat částice ze zubů; (d) glycerin, který také slouží jako zvlhčovadlo; (e) povrchově aktivní látky, jako je například laurylsulfát sodný nebo Polysorbát 20; (f) pojiva a viskozitní činidla, jako je CEKOL celulózová guma, xanthamová guma; a (g) konzervační látky, jako je například benzoát sodný a methylparabeny. Mohou být také použita aromatická a barvicí činidla (nebo bělidla, jako je oxid titaničitý). Zatímco identifikované základní složky mohou být skutečně použity v předkládaném vynálezu, mohou být použity jiné základní komponenty obvykle používané ve formulacích zubních past, nyní známých nebo později objevených, aniž by došlo k odchýlení se od rozsahu a ducha předkládaného vynálezu.
Formulace zubní pasty s výhodou dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou sloučeninu vápníku, výhodně čistý vápník a/nebo farmaceuticky přijatelnou sloučeninu hořčíku, jako je fosforečnan hořečnatý, pro podporu silnějších zubů. Výhodně přípravky zubní pasty obsahují od asi 18 % do asi 22 % limonen. Výhodné procentní množství vápníku v rozmezí od asi 1,25 % do asi 1,50 %. Výhodné procentní množství rozmezí fosforečnan hořečnatý od asi 1,25 % do asi 1,50 %.
Formulace ústní vody pro intenzivní čištění ústní dutiny a podle vynálezu účinné při léčení bakteriálních infekcí v ústech (nebo při inhibici růstu bakterií zodpovědných za takové infekce) zahrnují aktivní složku obsahující fenolickou sloučeninu obecného vzorce I, s výhodou vysoce purifikovanou formu (tj. 98,0% nebo vyšší) čistota, výhodněji 98,5% až 99,0%) a jednu nebo více základních složek běžně používaných ve formulacích ústní vody.
Příklady základních složek zahrnují (a) sorbitol; (b) polyethylenglykol (např. PEG 6) jako nosič a povrchově aktivní látku; (c) polysorbát (povrchově aktivní látka); (d) voda (ředidlo); a (e) aromatizační činidla (např. sukralóza). Výhodná formulace obsahuje (a) od asi 15 % do asi 25 % sorbitolu, (b) od asi 10 % do asi 20 % polyethylenglykolu, (c) od asi 2,5 % do asi 7,5 % polysorbátu 20, (d) od asi 2,5 % do asi 15 % d-limonenu, (e) od asi 45 % do asi 65 % vody, (f) od asi 0,2 % do asi 0,5 % sukralózy a asi 1,0 % až 2,0 % Belwood Wintergreen. Podávání ústní vody podle vynálezu je podobné běžným ústním vodám (tj. asi 30 ml umístěných v ústech a asi 30 sekund před vyplyvnutím); podaná dávka a čas v ústech se však mohou lišit podle potřeby.
Pěny jsou aplikovány z tlakových nádob a jsou to kapalné emulze oleje ve vodě v aerosolové formě, přičemž jako hnací plyny jsou používány halogenované uhlovodíky, jako polyhalogenované alkany, např. dichlorfluormethan a dichlortetrafluorethan, nebo přednostně nehalogenované plynné uhlovodíky, vzduch, N2O či oxid uhličitý. Používané olejové fáze jsou stejné jako pro masti a krémy a také jsou používána aditiva tam zmíněná.
Tinktury a roztoky obvykle obsahují vodně-etanolickou bázi, ke které jsou přimíchána zvlhčovadla pro snížení odpařování, jako jsou polyalkoholy, např. glycerol, glykoly a/nebo polyethylen glykol, dále promazávadla jako estery mastných kyselin a nižších polyethylen glykolů, tj. lipofilní látky rozpustné ve vodné směsi nahrazující tukové látky odstraněné z kůže etanolem, a pokud je to nutné, i ostatní excipienty a aditiva.
Tento vynález dále poskytuje veterinární přípravky obsahující nejméně jednu aktivní složku společně s veterinárním nosičem. Veterinární nosiče jsou materiály pro aplikaci přípravku a mohou to být látky pevné, kapalné nebo plynné, které jsou inertní nebo přijatelné ve veterinární
- 6 CZ 309814 B6 medicíně a jsou kompatibilní s aktivní složkou. Tyto veterinární přípravky mohou být podávány orálně, parenterálně nebo jakoukoli jinou požadovanou cestou.
Vynález se také vztahuje na procesy nebo metody pro léčení nemocí zmíněných výše. Látky mohou být podávány profylakticky nebo terapeuticky jako takové nebo ve formě farmaceutických přípravků, přednostně v množství, které je efektivní proti zmíněným nemocem, přičemž u teplokrevných živočichů, např. člověka, vyžadujícího takovéto ošetření, je látka používána zejména ve formě farmaceutického přípravku. Na tělesnou hmotnost okolo 70 kg je aplikována denní dávka látky okolo 0,1 až 5 g, s výhodou 0,5 až 2 g.
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady slouží k demonstraci vynálezu a nikterak nedokumentují rozsah vynálezu. Pakliže není uvedeno jinak, všechna procentuální zastoupení a množství se vztahují k hmotnostem daných látek.
Výchozí látky mohou být získány z komerčních zdrojů (Sigma, Aldrich, Fluka, Merck, etc.) anebo mohou být připraveny známými postupy.
Tenkovrstvá chromatografie byla provedena na Silica 60 F254 deskách (Merck) s využitím směsi CHCl3/MeOH jako mobilní fáze. Skvrny odpovídající jednotlivým látkám byly detekovány pomocí UV záření (254 a 365 nm) anebo roztokem obsahujícím 6 % vanillinu v absolutním EtOH s 1 % H2SO4. Purifikace pomocí sloupcové chromatografie byla provedena na sorbentu Davisil 40 až 63 mikronů (Grace Davision). Elementální analýza byla provedena pomocí Flash EA 1112 analyzátoru (Thermo Scientific).
Chromatografická čistota a molekulární hmotnost připravených látek byla určena pomocí separačního modulu Alliance 2695 (Waters) připojeného paralelně s DAD detektorem PDA 996 (Waters) a Q-Tof micro (Waters) benchtop kvadrupólem s orthogonální akcelerací time-of-flight tandemovým hmotnostním spektrometrem. Vzorky byly rozpuštěny v DMSO a následně zředěny na koncentraci 10 μg/ml přímo ve směsi kapalin využívaných jako počáteční mobilní fáze. Vzorky (10 μl) byly následně nastříknuty na RP-kolonu (kolonu s obrácenou fází) Symmetry C18 (150 mm x 2,1 mm x 3,5 μm, Waters) a děleny při průtoku 0,2 ml/min následujícím binárním gradientem: 0 min, 10% B; 0 až 24 min, lineární gradient do 90% B, následovaný 10 min isokratickou elucí pomocí 90% B. Po ukončení gradientu byla kolona re-ekvilibrována do původních podmínek. 15 mM roztok kyseliny mravenčí byl upraven na pH 4,0 pomocí hydroxidu ammonného, a tato směs byla použita jako roztok (A); methanol byl použit pro rozpuštění organické složky (rozpouštědlo B). Eluent byl vpraven do DAD (skenovaný rozsah 210 až 400 nm, s 1,2 nm rozlišením) a ESI zdroj (teplota zdroje 110 °C, napětí na kapiláře +3,0 kV, napětí na hrotu +20 V, desolvatační teplota 250 °C). Dusík byl použit jako desolvatační plyn (500 l/h) a plyn na hrotu (50 l/h). Naměřená data byla získána v pozitivním (ESI+) ionizačním módu a rozpětí 50 až 1000 m/z.
1H a 13C NMR spektra byla změřena na spektrometru Jeol ECA-500 pracujícím při frekvenci 500 MHz (1H) a 126 MHz (13C) anebo na přístroji Jeol ECA400II pracujícím při frekvenci 400 MHz (Ή) a 101 MHz (13C). Vzorky byly připraveny rozpuštěním látek v chloroformu-d nebo DMSO-de. Chemické posuny jsou uvedeny v ppm a jejich kalibrace byla provedena (a) v případě Ή NMR experimentů vůči zbytkovému píku nedeuterovaného rozpouštědla δ (CHCE) = 7,26 ppm; δ (DMSO) = 2,50 ppm a (b) v případě 13C NMR experimentů na střední pík 13C signálu v deuterovaném rozpouštědle δ (CDQ3) = 77,2 ppm; δ (DMSO-de) = 39,5 ppm.
Všechny experimenty s mikrovlnným ozařováním byly prováděny v monorežimovém mikrovlnném přístroji CEM-Discover. Reaktor byl použit ve standardní konfiguraci shodné s tou při dodání, včetně instalovaného softwaru. Reakce byly prováděny v 30 ml skleněných
- 7 CZ 309814 B6 lahvičkách uzavřených silikonovým/PTFE uzávěrem, který může být vystaven maximálně 250 °C a vnitřnímu tlaku 20 barů. Teplota byla měřena IR senzorem na vnějším povrchu reakční nádobky. Po ukončení ozařování byla reakční nádoba ochlazena na okolní teplotu chladným proudem vzduchu.
Příklad 1 Dimethyl (5)-2-(((2^, 4E)-5-fenylpenta-2,4-dienoyl)oxy)sukcinát (sloučenina 2 v Tabulce 1)
CO2Me o*'T;o2Me
Roztok (Ej-cinnamaldehydu (3,44 g, 26 mmol, 1,0 ekv.) a malonové kyseliny (4,06 g, 39 mmol, 1,5 ekv.) v pyridinu (7,5 ml, 3,5M) byla míchána při RT po dobu 5 min. Piperidin (0,44 ml, 3,9 mmol, 0,15 ekv.) byl přidán a výsledná směs byla míchána při 85 °C ve Schlenckově nádobě po dobu 8,5h. Poté byla reakční směs ochlazena na RT a Schlenkova nádoba byla opatrně otevřena a její obsah byl nalit na směs led/voda (100 g/150 ml, umístěno v 500ml kádince). Výsledná směs byla prudce míchána a cílová karboxylová kyselina postupně začala krystalizovat. Po roztáni ledu byla vysrážená karboxylová kyselina odsáta a vysušena ve vakuu při 30 °C a poskytla danou kyselinu (3,58 g, 79 %) ve formě nažloutlých krystalů. Kyselina (3,58 g, 20,5 mmol, 1,0 ekv.) a dimethyl (S)-2-hydroxybutandiát (3,33 g, 20,5 mmol, 1,0 ekv.) byly přeneseny do reakční baňky a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (7,95 g, 51,25 mmol, 2,5 ekv.) následovaný 1-hydroxybenzotriazolem (6,92 g, 51,25 mmol, 2,5 ekv.) v THF (250 ml) byly postupně přidány a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 72 h při RT. Po uplynutí této doby byla těkavá rozpouštědla odebrána pomocí RVO a vzniklá kašovitá směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (500 ml) a 1,0 M aq. HC1 (300 ml). Výsledné fáze byly odseparovány a organická fáze byla promyta pomocí aq. NaHCOí (250 ml), brine (250 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědla byla odpařena pomocí RVO. Výsledná směs byla čištěna s pomocí sloupcové chromatografie (S1O2; w-hexan:EtOAc = 1O:1->4:1) a poskytla dimethyl (.S')-2-(((2E,4E)-5-fcnylpcnta-2,4-dicnoyl)oxy)sukcinát 2 ve formě viskózního oleje. Viskózní olej, chemický vzorec: CnHisOe, výtěžek (%): 38, Ε,Ε/Έ,Ζ = 93:1. HPLC-UV/VIS retenční čas, čistota (min., %): 29,8, 98,3; ESI+-MS m/z (rel. int. %, ion): 319 (100, M+H]+); HRMS (FAB): vypočítáno (pro Ci7Hi8NNaO6+) 341,0996, nalezeno 341,0999; [ah23·1 = + 8,7° (c = 1,05, CH2C12); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,49-7,42 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 3H), 6,93-6,83 (m, 2H), 6,01 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 7,0, 5,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ (ppm): 169,8, 169,5, 165,9, 149,8, 146,6, 134,2, 130,7, 129,0, 128,4, 116,8, 111,2, 68,4, 52,9, 52,3,36,2.
Příklad 2 Diethyl (.S')-2-(((2E,4E)-5-fcnylpcnta-2,4-dicnoyl)oxy)sukcinát (sloučenina 3 v tabulce 1)
CO2Et
O*A'CO2Et
Připravena podle příkladu 1.
-8CZ 309814 B6
Viskózní kapalina, chemický vzorec: C19H22O6, výtěžek (%): 41, E,E/E,Z= 89:1; HPLC-UV/VIS retenční čas, čistota (min., %): 30,1, 98,4; ESI+-MS m/z (rel. int. %, ion): 347 (100, M+H]+); HRMS (FAB): vypočítáno (pro Ci9H22NNaOe+) 369,1309, nalezeno 369,1315; [a]D23 c = + 9,1° (c = 1,11, CH2CI2); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,49-7,42 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 3H), 6,93-6,81 (m, 2H), 6,23 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 6,9, 5,4 Hz, 1H), 4,26 (qd, J= 7,1, 1,1 Hz, 2H), 4,13 (qd, J= 7,1, 1,0 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ (ppm): 169,9, 169,3, 165,8, 149,7, 146,1, 134,3, 130,8, 129,1, 128,2, 116,7, 111,6, 68,6, 68,4, 68,1, 36,3, 15,2, 15,1.
Příklad 3 Diisopropyl (5)-2-(((2^,4E)-5-fenylpenta-2,4-dienoyl)oxy)sukcinát (sloučenina 4 v tabulce 1)
CO2/Pr
CO2/Pr
Připravena podle příkladu 1.
Viskózní kapalina, chemický vzorec: C21H26O6, výtěžek (%): 26, Ε,Ε/Ε,Ζ = 90:1. HPLC-UV/VIS retenční čas, čistota (min., %): 33,2, 99,0; ESE-MS m/z (rel. int. %, ion): 375 (100, M+H]+); HRMS (FAB): vypočítáno (pro C2iH26NNaOe+) 397,1622, nalezeno 397,1622; [a]o23°c = + 1,9° (c = 1,01, CH2CI2); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,68-7,48 (m, 3H), 7,39-7,29 (m, 3H), 6,93-6,81 (m, 2H), 6,48 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 5,54 (dd, J= 6,7, 5,9 Hz, 1H), 5,10-5,04 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 1,24 (dd, J = 11,5, 5,3 Hz, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ (ppm): 168,8, 168,6, 165,9, 146,2, 134,3, 130,6, 129,1, 128,3, 117,0, 116,7, 112,6, 69,7, 68,8, 68,5, 36,8, 21,6,21,3.
Tabulka 1. Příklady nových derivátů fenylpropanoidů
Fenylpropanoidní deriváty
Slouč. R1 R2 R3 R4
2 H H H dimethyl (25)-(2oxyjsukcinát
3 H H H diethyl (25)-(2oxyjsukcinát
4 H H H diisopropyl (25)(2-oxy)sukcinát
Počet ch2=ch2 jednotek CHN ANALÝZA [%C, %H, %N] MS ANALÝZA [M+H]+
2 64,14, 5,70,- 319
2 65,88, 6,40, - 347
2 67,36, 7,00, - 375
Příklad 4 In vitro cytotoxická aktivita nových derivátů na normálních a nádorových živočišných buňkách
Nízká cytotoxicita je nezbytná pro použití těchto látek v zemědělství. Jedním z parametrů používaných jako základ pro cytotoxickou analýzu je metabolická aktivita životaschopných buněk. Například mikrotitrační analýza, kde se používá Calcein AM, je dnes rozšířena jako metoda kvantifikace buněčné proliferace a cytotoxicity. Tento test je využíván v programech pro screening léků a pro testy chemosensitivity. Testem se rozpoznají pouze životaschopné buňky. Množství zredukovaného Calceinu AM odpovídá počta životaschopných buněk v kultuře.
-9CZ 309814 B6
K rutinnímu screeningu sloučenin byly použity buněčné linie BJ (fibroblasty předkožky člověka), G361 (lidský maligní melanom) a K562 (chronická myeloidní leukémie lidské kostní dřeně). Buňky byly udržovány v plastových kultivačních baňkách Nunc/Corning 80 cm2 a kultivovány v buněčném kultivačním médiu (DMEM s 5 g/l glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 x g/ml streptomycinu, 10% fetální telecí sérum, a hydrogenuhličitan sodný).
Buněčné suspenze byly připraveny a naředěny podle typu buněk a podle očekávané konečné hustoty buněk (2500 až 30 000 buněk na jamku na základě charakteristik buněčného růstu), pipetovalo se 80 μl buněčné suspenze na 96-jamkové mikrotitrační destičky. Inokuláty byly stabilizovány 24 hodinovou preinkubací při 37 °C v atmosféře 5% CO2. Jednotlivé koncentrace testovaných látek byly přidány v čase nula jako 20 μl alikvotní podíl do jamek mikrotitračních destiček. Obvykle se sloučeniny ředily do šesti koncentrací v čtyřnásobné ředicí řadě. Při rutinním testování byla nejvyšší koncentrace v jamce 166,7 μΜ, změny této koncentrace závisí na dané látce. Všechny koncentrace byly testovány v triplikátech. Inkubace buněk s testovanými deriváty trvala 72 hodin při 37 °C, 100 % vlhkosti a v atmosféře 5% CO2. Na konci inkubační periody byly buňky analyzovány po přidání roztoku Calceinu AM (Molecular Probes) a inkubace probíhala další 1 hodinu. Fluorescence (FD) byla měřena pomocí Labsystem FIA readeru Fluorskan Ascent (Microsystems). Přežití nádorových buněk (tumor cell survival-TCS) bylo spočítáno podle následujícího vztahu: IC50=(FDjamka s derivátem /FDkontrolní jamka) x 100 %. Hodnota IC50, která odpovídá koncentraci látky, kdy je usmrceno 50 % nádorových buněk, byla vypočtena ze získaných dávkových křivek (tab. 2).
Nulová cytotoxicita je základním předpokladem pro použití těchto látek v kosmetických aplikacích. Pro vyhodnocení protinádorové aktivity byla testována toxicita nových derivátů na panelech obsahujících buněčné linie rozdílného histogenetického a druhového původu (tab. 2). Ukazujeme zde, že stejné aktivity byly nalezeny ve všech testovaných nádorových buněčných liniích, stejně jako u nemaligních buněk, např. BJ fibroblasty. Jak je ukázáno v tabulce 2, IC50 pro rakovinné buněčné linie stejně jako BJ fibroblasty byla vždy vyšší než 50 μΜ. Nové deriváty nevykazují žádnou toxicitu vůči normálním a nádorovým buňkám v koncentracích kolem 50 μΜ, a proto jsou velmi vhodné pro farmaceutické a kosmetické aplikace.
Tabulka 2: Cytotoxicita nových sloučenin pro různé testované normální a rakovinné buněčné linie/IC50 (μmol/l)
Sloučenina CEM BJ MCF7 G-361
2 >50 >50 >50 >50
3 >50 >50 >50 >50
Příklad 5 Protizánětlivá aktivita
Jedním z důležitých parametrů specifické buněčné imunity je odezva lymfocytů na antigeny nebo polyklonální mitogeny. Většina normálních savčích periferních lymfocytů je v klidové fázi buněčného cyklu. Antigeny i nespecifické polyklonální mitogeny mají schopnost aktivovat lymfatické buňky, což je doprovázeno dramatickými změnami ve vnitrobuněčném metabolismu (mitochondriální aktivita, proteinová syntéza, syntéza nukleových kyselin, formování blastů a buněčná proliferace). Sloučeniny, které jsou schopné selektivně inhibovat proliferaci lymfocytů, jsou potenciálními imunosupresivy. Pro měření proliferační odpovědi lymfocytů bylo vyvinuto množství in vitro analýz. Nejběžněji používanou metodou je inkorporace 3H-thymidinu.
Během buněčné proliferace dochází nejprve k replikaci DNA, poté je buňka rozdělena na dvě dceřiné buňky. Tento úzký vztah mezi buněčným zdvojením a DNA syntézou poskytuje možnost pro vyhodnocení intenzity buněčné proliferace. Když jsou přidány do buněčné kultury značené DNA prekurzory, dělicí se buňky inkorporují značené nukleotidy do své DNA. Tyto testy obvykle vyžadují použití radioaktivně značených nukleotidů, konkrétně tritiovaný thymidin
- 10 CZ 309814 B6 ([3H]-TdR). Množství [3H]-TdR inkorporované do buněčné DNA je kvantifikováno pomocí scintilačního počítače.
Lidskou heparinizovanou periferní krev jsme získali od zdravých dobrovolníků punkcí z kubitální žíly. Krev byla naředěna v PBS (1:3) a mononukleární buňky byly odseparovány centrifugací ve Ficoll-Hypaque hustotním gradientu (Pharmacia, 1,077 g/ml) při 2200 g po dobu 30 minut. Při následující centrifugaci byly lymfocyty promývány v PBS, poté resuspendovány v buněčném kultivačním mediu (RPMI 1640, 2 mM glutamin, 100 U/ml penicilín, 100 μg/ml streptomycin, 10 % fetální telecí sérum a hydrogenuhličitan sodný).
Buňky byly naředěny na cílovou hustotu 1 100 000 buněk/ml a byly pipetovány (180 μl) do 96-ti jamkových mikrotitračních destiček. Testované látky byly přidány k buněčným suspenzím ve čtyřkovém ředění v 20 μl alikvotech/jamku v čase nula. Obvykle byly testované sloučeniny vyhodnocovány v šesti koncentracích s nejvyšší testovanou koncentrací 266,7 μΜ. Jednotlivé koncentrace derivátů byly testovány v dubletu. Lymfocyty ve všech jamkách s výjimkou nestimulovaných kontrol byly aktivovány přidáním 50 μl konkanavalinu A (25 μg/ml). Buněčné suspenze byly dále inkubovány 72 hodin při 37 °C a při 100 % vlhkosti v atmosféře 5 % CO2. Na konci inkubace byly buňky analyzovány pomocí [3H]-TdR:
Buňky byly inkubovány s 0,5 μCi (20 μl zásobního roztoku 500 μCi/ml) na jamku po dobu 6 hodin při 37 °C a 5 % CO2. V dalším kroku byl použit automatizovaný buněčný harvestor pro lýzu buněk ve vodě a adsorpci DNA na filtr ze skleněných vláken o velikosti mikrotitračního panelu. DNA s inkorporovaným [3H]-TdR je zadržena na filtru, přičemž neinkorporovaný materiál filtrem prochází. Filtry byly usušeny při pokojové teplotě přes noc, uzavřeny v plastikových sáčcích s 10 až 12 ml scintilační tekutiny. Množství [3H]-TdR přítomné na každém filtru bylo stanoveno scintilačním počítači. Efektivní imunosupresivní dávka (ED) byla spočítána podle následujícího vzorce: ED = (CCPMjamka s test. derivátem / průměrná CCPMkontrolní jamka) x 100 %. Hodnota ED50, což je koncentrace látky inhibující proliferaci 50 % lymfocytů, byla spočítána z dávkových křivek.
Pro vyhodnocení imunosupresivní aktivity nových fenolických sloučenin byla analyzována jejich schopnost inhibovat polyklonálním mitogenem stimulovanou proliferaci normálních lidských lymfocytů (tab. 3). Naše výsledky ukazují, že tyto sloučeniny mají minimální vliv na inkorporaci 3H-thymidinu v klidových (nestimulovaných) lymfocytech, nicméně účinně inhibují proliferaci mitogenem aktivovaných lymfocytů. Efektivní imunosupresivní dávka nových derivátů za in vitro podmínek byla v rozmezí 1 až 20 μM.
Tabulka 3: Protizánětlivá aktivita sloučenin podle vynálezu
Sloučenina č. Lidské lymfocyty ED50 (μM)
Kys. kumarová > 20,0
2 3,6
3 5,4
Příklad 6 Schopnost vychytávat volné radikály stanovená metodou ORAC
Schopnost vychytávat volné radikály in vitro byla stanovena metodou ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity). Stručně, fluorescein (100 μl, 500 mM) a 25 μl roztoku testované látky bylo přidáno do každé jamky na 96-jamkové mikrotitrační desce preinkubované na 37 °C. Následně bylo rychle přidáno 25 μl 250 mM AAPH, deska byla protřepána 5 s a fluorescence (Ex. 485 nm, Em. 510 nm) byla odečítána každé 3 minuty po dobu 90 minut s použitím fluorimetru Infinite 200 (TECAN, Switzerland). Takzvaná NAUC (Net Area Under Curve) byla
- 11 CZ 309814 B6 použita k vyjádření antioxidační aktivity vztažené na standard troloxu. Látky s hodnotou vyšší než 1 jsou efektivnější než trolox, což je hydrofilm ekvivalent vitaminu E.
Sloučenina ORAC (látka/trolox)
Kys. kumarová 6,2 ±0,3*
2 0,063 ±0,010
3 0,083 ±0,008
*Průměr ±SD (n=3)
Příklad 7 Aktivace transkripčního faktoru Nrf2
Schopnost látek aktivovat Nrf2-dependentní expresi byla stanovena pomocí EpRE-LUX reportérové linie. Stručně, látky v koncentracích 100, 10, 1 a 0,1 μΜ byly inkubovány s 24 h s buňkami. Buňky byla zlyzovány (10 mM Tris, 2 mM DTT) a byl přidán pufr obsahující 0,2 mM luciferin pro spuštění luminiscenční reakce. Nárůst luminiscence byl změřen luminometrem Infinite M200 (TECAN). Látky s hodnotou Nrf2 větší než 1 jsou efektivnější než dimethylfumarát (DMF), což je silný aktivátor Nrf2 schválený pro léčbu psoriázy a roztroušené sklerózy.
Sloučenina Nrf2 (sloučenina/DMF)
Kys. kumarová 0,24 ±0,02*
2 0,57 ±0,38
3 0,61 ±0,36
*Průměr ±SD (n=3)
Příklad 8 Antimikrobiální aktivita
Antimikrobiální aktivita syntetizovaných látek byla stanovena standardní ředicí mikrometodou. Jednorázové mikrotitrační desky byly použity k provedení testu. Látky (10 mM) byly naředěny 50krát do Brain heart infusion pro snížení koncentrace DMSO pod 2 %, což je koncentrace, která neovlivňuje růst bakterií. Následovalo další ředění (2 až 512krát) Breath heart infusion broth inokulovaným testovanými bakteriemi/kvasinkami/plísněmi v koncentraci 105 až 106 CFU ml-1. Testované koncentrace látek byly 10 až 2000 μΜ. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) bakterií, kvasinek a plísní byla odečtena po 48 hodinách inkubace při 30 °C.
Tabulka 4: Antimikrobiální aktivita látek proti zubním patogenům vyjádřena jako MIC (μM)
Patogen 2
Streptococcus mutans CCM 7409 62,5
Actinomyces odontolyticus CCM 4740 250
Peptostrepococcus anaerobius CCM 3790 125
Bacillus cereus CCM 2010 31
Příklad 9 Amesův Test
Testovaná látka (1, 2, 12, 21) byla testována na mutagenitu bakteriálním testem reverzních mutací. Provedení testu bylo založeno na metodě EU B,13/14 Mutagenicity - Reverse mutation test using bacteria, která je analogem metodiky OECD Test Guideline No. 471. Byly použity čtyři indikátory kmene Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 a také byl použit jeden kmen Escherichia coli WP2 uvrA. Testovaná látka se rozpustila v dimethylsulfoxidu (DMSO) a byla testována v dávkách 10 až 1000 μg na jednu desku, která byla aplikována na plotny v objemu 0,1 ml. Experimenty byly prováděny s metabolickou aktivací se supernatantem z krysích jater a směsi kofaktorů stejně jako bez metabolické aktivace. Pracovní postup byl
- 12 CZ 309814 B6 proveden podle dokumentů Metody B. 13/14, Mutagenicity - Reverse mutation test using bacteria, Council Regulation (EC) No,440/2008. Published in O. J. L 142, 2008 a podle metodiky OECD Test Guideline 471, Bacterial Reverse Mutation Test. Adopted July 21, 1997.
Při testování v uspořádání uvedeném výše se každá testovaná látka projevila jako nemutagenní pro všechny použité testovací kmeny s metabolickou aktivací stejně jako bez metabolické aktivace.
Příklad 10 Formulace ústní vody
Formulace ústní vody byla vyrobena kombinací následujících složek (v % hmotn.):
Polyol
PEG 6 / Ultra PEG 300
Polysorbát 20
Látka vzorce I
Voda
Sukralóza
Belwood Wintergreen
20,0 % 15,0 % 5,0 % 5,0 %
52,7 % 0,30 % 2,0 %
Příklad 11 Formulace zubní pasty
Výhodná formulace zubní pasty obsahuje od přibližně 15 % do přibližně 35 % sorbitolu; od asi 15 % do asi 30 % silikagelu (např. ZEODENT 113 a ZEODENT 165), od asi 10 % do asi 20 % vody; od přibližně 5 % do přibližně 15 % glycerinu, od přibližně 2 % do přibližně 7 % povrchově aktivní látky (např. Polysorbát 20), od přibližně 1 % do přibližně 2 % aromatického činidla (včetně sacharinu sodného), od přibližně 0,5 % do přibližně 1,5 % oxidu titaničitého, od asi 0,5 % do asi 1,5 % pojiva (např. guma CEKOL 2000), od asi 0,05 % do asi 0,15 % konzervačního činidla (např. benzoátu sodného), od asi 0,25 % do asi 1,75 % čistého vápníku, a od asi 0,10 % do asi 1,75 % fosforečnanu hořečnatého. Dále může formulace obsahovat od asi 10 % do asi 40 % d-limonenu (98,0 % nebo vyšší čistota, výhodněji 98,5 % až 99,0 %). Uváděná % jsou hmotn. %.
A) Příklad formulace zubní pasty byl vyroben kombinací následujících složek:
25,00 % polyol (sorbitol)
20,00 % Zeodent 113 (oxid křemičitý abasivní)
0,20 % fenolický derivát (látka vzorce I, čistota alespoň 99,5 %)
33,19 % vody
10,00 % Glycerin Natural
5,00 % polysorbát 20
2,70 % Zeodent 165 (abrazivní oxid křemičitý)
1,00 % Flavour 484 (značka Walmart)
1,00 % oxid titaničitý
1,00 % CMC 9M31XF / Cekol 2000 (pojivová guma)
0,45 % vápníku
0,25 % sacharinu
0,11 % fosforečnan hořečnatý
0,10 % benzoát sodný
Předchozí složky byly spojeny následujícím způsobem: Sacharid sodný a benzoát sodný byly rozpuštěny ve vodě a ponechány stranou. Cekol a glycerin byly spojeny a za současného smíchání těchto dvou složek byl přidán polyol. Roztok sacharinu sodného a benzoátu sodného byl poté přidán do směsi Cekol/glycerin a polyolu. Poté byl do směsi přidán Zeodent 165 a dobře promíchán, poté následoval Zeodent 113, který byl opět dobře promíchán, dokud nebyla směs bez hrudek. Oxid titaničitý, polysorbát 20 a d-limonen byly smíchány se směsí a míchány, dokud
- 13 CZ 309814 B6 nebyla směs hladká. Nakonec byl přidán fosforečnan vápenatý a hořečnatý a následně ochucovadlo (tj. příchuť 484).
Příklad 12 Gelový přípravek
Formulace mastí byla testována během pilotní klinické studie se čtyřmi dobrovolníky s psoriázou, což je onemocnění kůže. Složky jsou uvedeny v gramech na 100 g.
látka Obsah
Látka vzorce I 1,0 g
Butylhydroxytoluen 0,2 g
Butylparaben 0,2 g
Diethylenglykol monoethyl ether 10,0 g
Silica colloidalis anhydrica 5,0 g
Propylen glykol laurát 83,6 g
Gel této konzistence může být navíc modifikován přidáním oxidu křemičitého, colloidalis anhydrica. Také se opět předpokládá, že transdermální systém Transcutol P/Lauroglycol FCC zvýší účinnost látky 1. Oxid křemičitý colloidalis anhydrica pravděpodobně zpomalí penetraci účinné látky.
Příklad 13 Postup přípravy kožní masti
Složky masti jsou uvedeny v gramech na 200 g:
Látka Obsah
Látka vzorce I 2,0 g
Butylhydroxytoluen 0,4 g
Butylparaben 0,4 g
Diethyleneglykol monoethyl ether 20,0 g
Glycerol dibehenát 44,0 g
Propylen glykol laurát 133,2 g
Doporučený postup
Fáze A: 2 g látky 1 se rozpustí ve 20 g Transcutol P za stálého míchání při teplotě místnosti v oddělené skleněné nebo nerezové nádobě. Proces rozpouštění může být urychlen zahříváním roztoku na maximální teplotu 40 °C.
Fáze B: 0,4 g Nipanox BHT a 0,4 g Nipabutyl se rozpustí za stálého míchání v 133,2 g Lauroglycolu FCC při teplotě přibližně 70 °C, v další samostatné skleněné nebo nerezové nádobě. Čirý olejovitý roztok se zahřívá na teplotu přibližně 80 °C a 44 g Compritol 888 ATO se taví v něm, za stálého míchání. Čirý olejovitý roztok se ochladí na cca 60 °C za stálého míchání 30 a ochlazení a smísí se s fází A. Vzniklá bělavá mast je rozdělena na přibližně 15 g porce a plní se do předem připravených plastových nádob.
- 14 CZ 309814 B6
Příklad 14 Formulace přípravku pro lokální aplikaci na kůži
Prostředek pro místní aplikaci na kůži obsahuje následující složky podle % hmotnostních:
Aktivní složka: Látka vzorce I 0,1 %
Olejová fáze: Cetylalkohol 5,0 %
Glycerylmonostearát 15,0 %
Sorbitanmonooleát 0,3 %
Polysorbát 80 USP 0,3 %
Vodná fáze: Methylcelulózová 100 cps 1,0 %
Methylparaben 0,25 %
Propylparaben 0,15 %
Vyčištěná voda q.s. na 100 %
Methylparaben a propylparaben se rozpustí v horké vodě a následně se v ní disperguje i methylcelulóza. Směs se pak ochladí na 60 °C, dokud se methylcelulóza nerozpustí. Směs se potom zahřívá na 72 °C a přidá se do olejové fáze, která se zahřívá na teplotu 70 °C za stálého míchání. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce 1 se přidá při teplotě 35 °C a výsledná směs se míchá až do okamžiku rozptýlení. Tento prostředek se aplikuje na kůži přinejmenším každý den, dokud se nedosáhne požadovaného zmírnění poškození kůže.

Claims (9)

1. Fenylpropanoidní deriváty obecného vzorce I,
(I), kde
R1, R2, R3 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, hydroxy a C1-C8 alkoxy
R4je-O-R5;
R5je -CH[(CH2)o-2(COO(C1-C4 alkyl))][(CH2)o-2(COO(C1-C4 alkyl))];
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Fenylpropanoidní deriváty podle nároku 1, kde
R1, R2, R3 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, hydroxy, methoxy a ethoxy.
3. Fenylpropanoidní deriváty podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčiva.
4. Fenylpropanoidní deriváty podle nároku 1 nebo 2 pro použití pro léčbu chorob vybraných z psoriázy, sklerodermie, GVHD, hypertrofické jizvy, NSF, periodontálních onemocnění.
5. Fenylpropanoidní deriváty podle nároku 1 nebo 2 pro použití pro prevenci zubního kazu.
6. Fenylpropanoidní deriváty podle nároku 1 nebo 2 pro použití pro inhibici růstu mikroorganismů ústní dutiny, inhibici tvorby plaku na zubech a zubních náhradách, inhibici zánětů ústní sliznice, pro deodorizaci ústní dutiny a/nebo pro potlačení zánětu dásní.
7. Fenylpropanoidní deriváty podle nároku 1 nebo 2 pro použití pro inhibici růstu nebo pro usmrcení bakterií, zejména bakterií jsou vybraných ze skupiny obsahující Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguinis, Lactobacillus acidophilus, Actinomyces odontolyticus, Peptostrepococcus anaerobius, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacillus cereus, Escherichia coli, Clostridium peifringens, Fusobacterium simiae, Candida albicans, Aspergilus niger.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více fenylpropanoidních derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2 a alespoň jednu pomocnou látku.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě zubní pasty nebo ústní vody.
CZ2022-5A 2022-01-04 2022-01-04 Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití CZ309814B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2022-5A CZ309814B6 (cs) 2022-01-04 2022-01-04 Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
PCT/CZ2022/050027 WO2023131362A1 (en) 2022-01-04 2022-03-10 Phenylpropanoid derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2022-5A CZ309814B6 (cs) 2022-01-04 2022-01-04 Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20225A3 CZ20225A3 (cs) 2023-07-12
CZ309814B6 true CZ309814B6 (cs) 2023-11-01

Family

ID=81254761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2022-5A CZ309814B6 (cs) 2022-01-04 2022-01-04 Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ309814B6 (cs)
WO (1) WO2023131362A1 (cs)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009041787A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Pharmaceutical composition comprising inhibitors of cell adhesion molecule isolated from piper nigrum for the prevention and treatment of inflammatory disease
WO2011080313A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Universität Wien Novel piperine derivatives as gaba - a receptors modulators
CN111072597A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 四川大学 一种胡椒碱衍生物及其制备方法和用途
KR20210057300A (ko) * 2019-11-12 2021-05-21 아주대학교산학협력단 신경염증질환의 예방 또는 치료용 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ309633B6 (cs) * 2019-12-04 2023-05-31 Univerzita Palackého v Olomouci Fenolické dihydrobenzofuranové deriváty, léčebné a kosmetické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009041787A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Pharmaceutical composition comprising inhibitors of cell adhesion molecule isolated from piper nigrum for the prevention and treatment of inflammatory disease
WO2011080313A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Universität Wien Novel piperine derivatives as gaba - a receptors modulators
KR20210057300A (ko) * 2019-11-12 2021-05-21 아주대학교산학협력단 신경염증질환의 예방 또는 치료용 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN111072597A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 四川大学 一种胡椒碱衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUBEY, SHIV K., ET AL.: "Design, synthesis and characterization of some bioactive conjugates of curcumin with glycine, glutamic acid, valine and demethylenated piperic acid and study of their antimicrobial and antiproliferative properties.", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 9, 2007-12-8, pages 1837 - 1846, ISSN: 0223-5234 *
LI, HANYUAN, ET AL.: "Enones as Alkenyl Reagents via Ligand-Promoted C–C Bond Activation. ACS Catalysis, 2021, 12.1: 82-88.", 5 March 2021 (2021-03-05), Retrieved from the Internet <URL:https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/60c755cd4c891903daad4751> [retrieved on 20220517] *
LI, YAN, ET AL.: "An effective strategy to develop active cinnamic acid-directed antioxidants based on elongating the conjugated chains", FOOD CHEMISTRY, vol. 158, no. 41-47, 7 February 2014 (2014-02-07), pages 41 - 47, XP028867734, ISSN: 0308-8146, DOI: 10.1016/j.foodchem.2014.02.092 *
MUTHURAMAN, SUBRAMANI, ET AL.: "Design, synthesis and identification of novel coumaperine derivatives for inhibition of human 5-LOX: Antioxidant, pseudoperoxidase and docking studies", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, 2019, 27.4: 604-619., vol. 27, no. 4, 3 January 2019 (2019-01-03), pages 604 - 619, ISSN: 0968-0896 *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20225A3 (cs) 2023-07-12
WO2023131362A1 (en) 2023-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3159509B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤
HU193774B (en) Process for producing pharmaceutical compositions with improved transmembanic and transdermal penetration of topicall and systhemically applicabel active agents
EP2785316B1 (en) Nitrone compounds for use as antioxidant in personal care
US20240091171A1 (en) Dermatological compositions and uses thereof
EP0308564B1 (fr) Composition inhibitrice ou destructrice d&#39;au moins un être vivant unicellulaire renfermant un fluorure d&#39;ammononium quaternaire et procédé de préparation de ce sel
CZ309814B6 (cs) Deriváty fenylpropanoidů, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
CZ309633B6 (cs) Fenolické dihydrobenzofuranové deriváty, léčebné a kosmetické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
ES2659066T3 (es) Compuestos terapéuticos
KR100849021B1 (ko) 카페익산 유도체 및 이를 함유하는 조성물
JPH06256177A (ja) 抗菌性組成物と抗菌方法
EP3636266A1 (en) Agent for inhibiting skin trouble and composition for inhibiting skin trouble
US20250134866A1 (en) Commensal signalling compounds for treating or preventing microbiome dysfunction in the skin or mouth
DE3882816T2 (de) Zimtsäureamid-Derivate.
KR101451401B1 (ko) 비타민 c와 비타민 e의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
DE60219620T2 (de) L-ascorbinsäure-2-o-maleinsäure-a-tocopheroldiester-1-propanol addukt und verfahren zu dessen herstellung
JP5542145B2 (ja) イワヤツデ抽出物およびそれから分離した活性成分を含む抗菌性薬学組成物
JP2008162937A (ja) ピセアタノール（ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）及びビタミンＡ類（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）を含有する化粧品組成物
JP3014401B2 (ja) Ｄ―デソサミンのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物
KR100738598B1 (ko) 여드름 개선용 화장료 조성물
JP4426298B2 (ja) ダブルエステル
KR20180135169A (ko) 퀘르세틴 및 비타민 d를 함유하는 여드름 피부 개선용 조성물
JP3754653B2 (ja) 皮膚外用剤
US20080033031A1 (en) Antibiotic compounds, compositions and methods of treatment
WO2007132710A1 (ja) 殺菌・防腐剤
KR20220111039A (ko) Pep27 펩타이드로부터 유래한 신규 펩타이드 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20250104