CZ305488B6 - Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti - Google Patents
Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305488B6 CZ305488B6 CZ2011-681A CZ2011681A CZ305488B6 CZ 305488 B6 CZ305488 B6 CZ 305488B6 CZ 2011681 A CZ2011681 A CZ 2011681A CZ 305488 B6 CZ305488 B6 CZ 305488B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chi3
- och
- cooch
- chi2chi3
- proviso
- Prior art date
Links
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 trifluoroacetates tartrates Chemical class 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031306 Rare hereditary hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N tröger's base Chemical class C12=CC=C(C)C=C2CN2C3=CC=C(C)C=C3CN1C2 SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- LLLMDRXIQZOTJE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazocine Chemical compound C1=CN=CC=CN=C1 LLLMDRXIQZOTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,8-naphthalimide Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3N SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C=O FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000201 Allium akaka Nutrition 0.000 description 1
- 240000003825 Allium akaka Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 239000005104 Neeliglow 4-amino-1,8-naphthalimide Substances 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000286 proflavine Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu jsou nové látky na bázi derivátů Trögerových bází (TB) mající dvě hydrazonové skupiny (TB-bishydrazony), mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu obecného vzorce I, kde Y je H, CH.sub.3.n., CH.sub.2.n.CH.sub.3.n., v případě, že Z=N nebo C-OH a X=A=C, pak R1, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, -CH.sub.2.n.OH, -OCH.sub.3.n., -OCH.sub.2.n.CH.sub.3.n., -CF.sub.3.n., -CN, -COOCH.sub.3.n., -COOCH.sub.2.n.CH.sub.3.n., -NO.sub.2.n., -SCH.sub.3.n., -N(CH.sub.3.n.).sub.2.n., -N(CH.sub.2.n.CH.sub.3.n.).sub.2,.n., -NHCH.sub.3.n., -NHCOCH.sub.3.n., R1, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro, v případě, že Y je 2-pyridyl, pak Z=N, X=A=C, R1, R2, R3, R4 mají výše uvedený význam, v případě, že Y je H, CH.sub.3.n., CH.sub.2.n.CH.sub.3.n., a Z=N, X=N a A=C, pak R1 a R2 mají výše uvedený význam a R3 není přítomen a R4 je H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, -CH.sub.2.n.OH, -OCH.sub.3.n., -OCH.sub.2.n.CH.sub.3.n., -CF.sub.3.n., -CN, -COOCH.sub.3.n., -COOCH.sub.2.n.CH.sub.3.n., -NO.sub.2.n., -SCH.sub.3.n., -N(CH.sub.3.n.).sub.2.n., -N(CH.sub.2.n.CH.sub.3.n.).sub.2.n., -NHCH.sub.3.n., -NHCOCH.sub.3.n. v případě, že Y=H, Z=C-OH, A=N a X=C, pak R1=CH.sub.3.n., R2 není přítomen, R.sub.3.n.=H a R4=CH.sub.2.n.OH. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze jich použít k přípravě terapeutik pro léčbu nádorových onemocnění.
Description
Vynález se týká nových látek - hydrazonů odvozených od Trogerových bází (TB-bishydrazonů) ajejich použití k léčbě nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Aroylhydrazony jsou látky známé protirakovinným účinkem díky svým chelatačním účinkům.
Chelátory jsou ligandy obsahující kyslíkové a/nebo dusíkové donomí skupiny, díky nímž jsou schopny pevně vázat přechodné kovy, zejména železo. Tridentátní chelátory obsahují tři donomí skupiny (vazebná místa). Jako vazebné místo pro chelataci kovů slouží v případě aroylhydrazonů karbonylový kyslík, dále pak enaminový dusík a buď fenolická hydroxyskupina, nebo heteroaromatický dusík z aldehydické části molekuly chelátoru.
Chelátory železa byly úspěšně použity k vazbě železa v biologických systémech a mohou tak sloužit jako terapeutika při léčbě nemocí souvisejících s přebytkem železa v organismu (thalassemie, mrtvice, poškození srdce či jater). Některé chelátory vykazují také antimikrobiální a fungicidní účinky, inhibici replikace HTV nebo protimalarické účinky [T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003,10, 983-995; Z. D. Liu, R. C. Hider Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171]. Nedávné studie ukázaly, že ligandy založené na heteroarylhydrazonech a aroylhydrazonech (obsahující N-N-N a N-N-O chelatační systém) vykazují v mnoha případech protirakovinné účinky [J. L. Buss, Β. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. R. Richardson Molecular Mechanisms of Iron Uptake by Cells and the Use of Iron Chelators for the Treatment of Cancer Curr. Med. Chem. 2005,12, 2711-2729; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet. Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr, Med. Chem. 2003, 10, 983-995; Z. D. Liu, R. C. Hilder Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151—171],
Rakovinové buňky obsahují velké množství transferrinových receptorů, což potvrzuje, že pro svoje fungování a růst potřebují velké množství železa. Účinek chelátorů jako protirakovinných látek je tak založen na chelataci železa nutného pro růst rakovinné tkáně, na inhibici ribonukleotid reduktázy (klíčového enzymu pro biosyntézu RNA a DNA), na toxicitě vzniklých Fe2+/Fe3+ komplexů (fungují jako redox systémy produkující toxické reaktivní kyslíkové částice), také na přímých interakcích s DNA. U většiny látek nebyl mechanismus jejich účinku dosud plně vysvětlen, což jen dokládá složitost vztahů mezi biologickou funkcí železa a rakovinou [D. R. Richardson Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267-81; J. L. Buss, F. M. Torti, S. V. Torti The Role of Iron Chelation in Cancer Therapy Curr. Med. Chem., 2003,10, 1021-1034; J. L. Buss, Β. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski D. R. Richardson The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583].
Deriváty Trogerových bází v medicinální chemii
Interakce některých sloučenin s DNA může vyvolat změny v pravidelné spirálovité struktuře. Každá takováto změna potom může vést k inhibici funkce některých enzymů spojených s DNA
- 1 CZ 305488 B6 (např. transkripce, replikace). Sloučeniny, které významně interagují s DNA, mohou mít praktický dopad na léčbu genetických onemocnění. Jedněmi ze studovaných sloučenin, které interagují s DNA, jsou některé deriváty Trogerových bází (TB). TB jsou heterocyklické sloučeniny, ve kterých jsou dva aromatické systémy spojeny prostřednictvím l,5-methano-l,5-diazocionové jednotky. Geometrie TB (C2 symetrie, inherentní chiralita, V - tvar prostorové struktury, viz Obr. 1) dává molekulám tvar spirály, která může být podobná či zcela opačná ke spirále DNA. Vazebné studie těchto sloučenin s DNA byly již publikovány s celou řadou derivátů, jako jsou např. deriváty akridinu [A. Tatibouět, M. Demeunynck, C. Andraud, A. Collet, J. Lhomme, Synthesis and study of an acridine substituted Troger's base: prefenretial binding of the (-)isomer to B-DNA. Chem. Commun., 1999, 161-162], proflavinu [C. Bailly W. Laine, M. Demeunynck, J. Lhomme, Synthesis and DNA interaction of a mixed proflavine-phenanthroline Troger base. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 273, 681-685; B. Baldeyrou, C. Tardy, C. Bailly, P. Colson, C. Houssier, F. Charmantray, M. Demeunynck, Synthesis and DNA interaction of a mixed proflavine-phenanthroline Troger base. Eur. J. Med. Chem. 2002, 37, 315-322], naftylamidu [Ε. B. Veale, T. Gunnlaugsson, Synthesis, photophysical, and DNA binding studies of fluorescent Troger's base derived 4-amino-l,8-naphthalimide supramolecular clefts. J. Org. Chem. 2010, 75, 5513-5525], distamycinu [M. Valík, J. Malina, L. Palivec, J. Foltýnová, M. Tkadlecová, M. Urbanová, V. Brabec, V. Král, Trogefs base scaffold in racemic and chiral fashion as a spacer for bisdistamycin formation. Synthesis and DNA binding study. Tetrahedron 2006, 62, 8591-8600] nebo metalických komplexů [N. Claessens, F. Pierard, C. Bresson, C. Moucheron, A. K. De Mesmaeker, Optically active Ru(II) complexes with a chiral Tróer's base ligand and their interactions with DNA. J. Inorg. Biochem. 2007,101, 987-996].
Dosud nebyly popsány žádné deriváty Trogerových bází, které by vykazovaly protirakovinnou aktivitu.
Hydrazony odvozené od Trogerových bází (TB-bishydrazony) ajejich farmaceuticky využitelné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami a využití těchto látek v protinádorové terapii jsou předmětem tohoto řešení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty Trogerových bází %H, 16/7—7,15-methanodinafto[2,l-b:2',l'~ y][l,5]diazocin-3,l 1-dikarbohydrazonů (TB-bishydrazony) obecného vzorce I
kde Y je -H, -CH3, -CH2CH3,
-2CZ 305488 B6 v případě, že Z = N nebo C-OH a X = A = C, pak Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -CN, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NO2, -SCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -nhch3, -NHCOCHj,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou -CH=CH-CH=CH-, tedy přikondenzované benzenové jádro, v případě, že Y je 2-pyridyl, pak Z = N, X = A = C, Rl, R2, R3, R4 mají vpředu uvedený význam, v případě, že Y je -H, -CH3, -CH2CH3, aZ = N, X = N a A = C, pak Rl a R2 mají vpředu uvedený význam a R3 není přítomen a
R4 je H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -CN, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NO2, -SCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCH3, -nhcoch3, v případě, že Y = H, Z = C-OH, A = N a X = C, pak Rl = CH3, R2 není přítomen, R3 = H a R4 = CH2OH.
Látky obecného vzorce I ajejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami (hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty, vínany) mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu terapeutických systémů k léčbě nádorových onemocnění.
Mechanismus protirakovinného účinku těchto látek není přesně znám. Překvapivě vysoký účinek se dosahuje pravděpodobně kombinací s interakcí několika vlivů způsobených funkčními skupinami molekuly: dochází k chelataci kovů hydrazonovými skupinami a k interakci s DNA (díky geometrii části Trogerovy báze) či k ovlivnění funkce některých enzymů.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 znázorňuje optimalizovanou strukturu derivátu TB-OH,
Obrázek 2 znázorňuje infračervené spektrum derivátu TB-OH (oblast 4000-500 cm-1; měřeno v KBr tabletách) a
Obrázek 3 znázorňuje UV/Vis titraci derivátu TB-OH železitými ionty (tzn. změnu UV spekter TB-OH v závislosti na množství přidaných Fe3+ iontů; 0-1,2 ekv.).
Příprava TB-bishydrazonů ajejich protinádorové vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Výchozí látky: příprava TB-bishydrazidu (8/7,16/7-7,15-methanodinafto[2,l-Z>:2', 1 '-J[l,5]diazocin-3,11-dikarbohydrazidu)
-3 CZ 305488 B6
Dimethyl 8//, 16//-7,15-methanodinafto[2,1-Z>;2', Τ-/] [ 1,5]diazocine-3,11-dikarboxylát byl připraven podle publikované metody [M. Havlík, V. Král, R. Kaplánek, B. Dolenský: Org. Lett 10 (2008) 4767-4769; A. Tatar, J. Čejka, V. Král, B. Dolenský: Org. Lett. 12 (2010) 1872-1875]. Tento diester byl rozpuštěn při 70 °C v ethanolu, poté byl přidán přebytek hydrazin-hydrátu a reakční směs byla míchána při 70 °C přes noc. Poté byly těkavé látky odpařeny a pevný odparek byl promyt studeným isopropanolem a poté diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek TBbishydrazidu byl 98 %.
'H NMR (DMSO-de) δ: 8,48 (2H); 7,94 - 7,87 (6H); 7,49 (2H) 5,03 (2H); 4,80 (2H); 4,47 (2H); 3,87 (4H)
Elementární analýza. Ο39Η30Ν6Ο4; vypočteno / nalezeno % C: 68,48 / 68,36%; H: 5,06 / 5,10%; N: 19,17/19,09%.
Příklad 2. Příprava derivátu TB-H (A'3,All-bis[(2-hydroxyfenyl)methyliden]-8//,16//-7,15methanodinafto[2,l-ó:2',l'-/|[l,5]diazocin-3,l 1-dikarbohydrazid), spadající pod obecný vzorec I
TB-bishydrazid a 2-hydroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1:2 jako DMSO roztoky. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 20 h. Poté byl pevný produkt odfiltrován, promyt diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 66 %.
’H NMR (DMSO-d6) δ 12,19 (2H); 11,29 (2H); 8,65 (2H); 8,43 (2H); 7,98 - 7,84 (6H); 7,50 (4H); 7,28 (2H); 6,92 (4H); 5,03 (2H); 4,83 (2H); 4,48 (2H)
Elementární analýza: C39H30N6O4; vypočteno / nalezeno % C: 72,43 / 72,19 %; H: 4,68 / 4,75 %; N, 13,00/12,92%.
Příklad 3. Příprava derivátu TB-OH (A'’,V'll-bis[(2,5-dihydroxyfenyl)methyliden]-87/,16/77,15-methanodinafto[2,l-Z>:2',l'^/][l,5]diazocin_3,l 1-dikarbohydrazid), spadající pod obecný vzorec I
TB-bishydrazid a 2,5-dihydroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1:2 jako DMSO roztoky. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 20 h. Poté byla reakční směs naředěna vodou, pevný produkt byl odfiltrován, promyt vodou, acetonitrilem, diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 98 %.
‘H NMR (DMSO-dé) δ 12,08 (2H); 10,37 (2H); 8,95 (2H); 8,58 (2H); 8,42 (2H); 8,00 - 7,83 (6H); 7,50 (2H); 6,96 (2H); 6,72 (4H); 5,03 (2H); 4,82 (2H); 4,48 (2H).
Elementární analýza: C39H30N6O6; vypočteno / nalezeno % C: 69,02 / 68,78 %; H: 4,46 / 4,54 %; N, 12,38/ 12,27%.
Příklad 4. Příprava derivátu TB-F (AÝA^-bisIXS-fluor^-hydroxyfenyljmethylidenj-S//,167/-7,15-methanodinafto[2,1-Z»:2', l'-/][l, 5]diazocin-3,11-dikarbohydrazid), spadající pod obecný vzorec I
TB-bishydrazid a 5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1:2 jako DMSO roztoky. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 20 h. Poté byla reakční směs naředěna chloroformem, pevný produkt byl odfiltrován, promyt chloroformem, diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 86 %.
-4CZ 305488 B6 ’Η NMR (DMSO-d^) δ 12,11 (2H); 10,59 (2H); 8,65 (2H); 8,44 (2H); 8,03 - 7,80 (6H); 7,51 (2H); 7,09 (2H); 6,84 (4H); 5,03 (2H); 4,81 (2H); 4,48 (2H)
Elementární analýza: C39H28F2N6O4; vypočteno / nalezeno % C: 68,62 / 68,32 %; H: 4,13 / 4,17%;N, 12,31/12,23%.
Příklad 5. Příprava derivátu TB-OMe (jV',,V'il-bis[(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)methylidenJ8//,1677-7,15-methanodinafto[2,l-Z>:2',l'-y][l,5]diazocine-3,l 1-dikarbohydrazid), spadající pod obecný vzorec I
TB-bishydrazid a 5-methoxy-2-hydroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1:2 jako DMSO roztoky. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 20 h. Poté byla reakční směs naředěna diethyletherem, pevný produkt byl odfiltrován, promyt diethyletherem a chloroformem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 91 %.
Ή NMR (DMSO-de) δ 12,17 (2H); 10,68 (2H); 8,63 (2H); 8,42 (2H); 8,00 - 7,84 (6H); 7,50 (2H); 7,11 (2H); 6,86 (4H); 5,03 (2H); 4,81 (2H); 4,48 (2H); 3,72 (6H)
Elementární analýza: C41H34N6O6; vypočteno / nalezeno % C: 69,68 / 69,55 %; H: 4,85 / 4,77 %; N, 11,89/11,93%.
Příklad 6. Stabilita TB-bishydrazonů v roztoku
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 2 až 5 v dimethylsulfoxidu a ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní po dobu více než 10 dní při pH = 6, při pH = 7 a při pH = 8 (jejich UV-Vis spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky uvedené v příkladech 2 až 5 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu po dobu více než 1 měsíc (jejich ’H NMR spektra jsou pro celou dobu neměnná).
Příklad 7. Komplexační vlastnosti TB-bishydrazonů
UV/Vis titrace derivátu TB-OH s chloridem železitým ukázala, že tento bishydrazon tvoří se železitým iontem komplex 2:2 (Obr. 3). Titrace byla provedena ve směsi dimethylsulfoxid-voda (1:1 v/v) při pH = 7,0. Stechiometrický poměr byl stanoven zabsorbancí při vlnové délce 370 nm.
Příklad 8. Příklady účinku TB-bishydrazonů vůči rakovinným buňkám
Byly provedeny testy TB-bishydrazonů na dvou rakovinných liniích: promyelocytámí leukemie HL60 a karcinom mléčné žlázy 4T1. V Tabulce 1 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace TB-bishydrazonů inhibující buněčnou viabilitu nádorových buněčných linií na 50% během 48 h inkubace uvedená jako IC50 (μΜ) ± SD.
- s CZ 305488 B6
Tabulka 1. IC50 (μΜ) pro TB-bishydrazony obecného vzorce I.
| E \ r\S \=/ \-N-(Z | -E | |
| Y R4 E' | ||
| HL60 | 4T1 | |
| 0 ZY^R2 R1 | ||
| Y = H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R3 = R4 = H | 0,65 ±0,1 | 2,5 ±0,2 |
| Y = H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = CH3 | >10,0 | >10,0 |
| Y= H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OH | 0,5 ±0,1 | 1,0 ±0,1 |
| Y = H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OCH3 | 1,0 ±0,1 | >10,0 |
| Y = H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = F | 2,5 ± 0,3 | 3,3 ± 0,4 |
| Y = H; Z = C-OH; A « X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Cl | >10,0 | >10,0 |
| Y= H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Br | >10,0 | >10,0 |
| Y = H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = NO2 | >10,0 | >10,0 |
| Y = H; Z = C-OH; A = X = C; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOCH3 | >10,0 | >10,0 |
| Y = Η; Z = N; A = X = C; Rl = R2 = R3 = R4 = H | >10,0 | >10,0 |
| Y = Η; Z = N; A = X = C; Rl = OCH3; R2 = R3 = R4 = H | >10,0 | >10,0 |
| Y = Η; Z = N; A = X = C; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H | >10,0 | >10,0 |
| Y = 2-Pyridyl; Z = N; A = X = C; Rl = R2 = R3 = R4 = H | >10,0 | >10,0 |
| Y = CH3; Z = X = N; A = C; Rl = R2 = R4 = H | >10,0 | >10,0 |
| Y = H; Z = C-OH; A = N; X = C; Rl = CH3; R3 = H; R4 = CH2OH | >10,0 | >10,0 |
-6CZ 305488 B6
Jako nej účinnější se ukazují deriváty s 2-hydroxyarylovou skupinou, znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H, Z = C-OH, A = X = C,R1=R2 = R3 = R4 = H;Y = H,Z = C-OH, A = X = C, Rl = R2 = R4 = H, R3 = OH a Y = H, Z = C-OH, A = X = C, Rl = R2 = R4 = R4 = H, R3 = F. Látky vykazující inhibiční aktivitu > μΜ byly považovány za méně účinné. Všechny deriváty vykazovaly vyšší inhibiční aktivitu vůči promyelocytámí leukémii HL60 než vůči karcinomu mléčné žlázy 4T1.
Claims (6)
1. Deriváty Trogerových bází 8//, 16//-7,15-methanodinafto[
2,1-/:2',1'^/][1,5]diazocin-
3,l 1dikarbohydrazonů obecného vzorce I, kde Y je H, CH3, CH2CH3, v případě, že Z = N nebo C-OH a X = A = C, pak Rl, R2, R3, R
4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -CN, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NO2, -SCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -nhch3, -nhcoch3,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou -CH=CH-CH=CH-, tedy přikondenzované benzenové jádro, v případě, že Y je 2-pyridyl, pak Z = Ν, X = A = C, Rl, R2, R3, R4 mají výše uvedený význam, v případě, že Y je -H, -CH3, -CH2CH3, aZ = N, X = N a A = C, pak Rl a R2 mají výše uvedený význam a R3 není přítomen a
R4 je H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -CN, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NO2, -SCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCH3, -NHCOCHj,
-7CZ 305488 B6 v případě, že Y = H, Z = C-OH, A = N a X = C, pak RI = CIL, R2 není přítomen, R3 = H a R4 = CH2OH,
5 ajejich farmaceuticky využitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty, vínany.
10 2. Použití derivátů Trógerových bází obecného vzorce I podle nároku 1, ajejich farmaceuticky využitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty, vínany, pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-681A CZ305488B6 (cs) | 2011-10-25 | 2011-10-25 | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-681A CZ305488B6 (cs) | 2011-10-25 | 2011-10-25 | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011681A3 CZ2011681A3 (cs) | 2013-05-02 |
| CZ305488B6 true CZ305488B6 (cs) | 2015-10-29 |
Family
ID=48146773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-681A CZ305488B6 (cs) | 2011-10-25 | 2011-10-25 | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305488B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022063352A1 (en) | 2020-09-22 | 2022-03-31 | Univerzita Karlova | Pyrrolo[3,2-b]pyrroles with benzohydrazide substitution and their use in the treatment of oncologic and neurodegenerative diseases |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305683B6 (cs) * | 2014-05-07 | 2016-02-03 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění |
| CZ307235B6 (cs) * | 2015-12-21 | 2018-04-18 | 1. Lékařská Fakulta Univerzity Karlovy | Symetrický derivát Trögerovy báze s tetramethinovou substitucí a jeho použití |
| CN113563581B (zh) * | 2021-07-26 | 2022-05-27 | 河北工业大学 | 一类含有阴阳两性离子结构的特勒格碱基聚合物离子交换膜材料及其制备方法和应用 |
-
2011
- 2011-10-25 CZ CZ2011-681A patent/CZ305488B6/cs not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Havlík M. a kol.:"One-pot reaction as an efficient method for rigid molecular tweezers" Org. Lett. 2008, sv. 10, c. 21, str. 4767-4769 (celý dokument) * |
| Sergeyev S. a kol.:"Enantioseparations of non-benzenoid and oligo-Troger´s bases by HPLC on Whelk O1 column" Tetrahedron: Asymmetry 2009, sv. 20, str. 1918-1923 (sloucenina 3c) * |
| Tálas E. a kol.:"Synthesis and resolution of naphthyl-Troger´s base" Tetrahedron: Asymmetry 1998, sv. 9, str. 4151-4156 (celý dokument) * |
| Tatar A. a kol.:"Spiro Troger´s base derivatives: another structural phoenix?" Org. Lett. 2010, sv. 12, c. 8, str. 1872-1875 (celý dokument) * |
| Veale E. B. a kol.:"Synthesis, photophysical, and DNA-binding studies of fluorescent Troger´s base derived 4-amino-1,8-naphthalimide supramolecular clefts" J. Org. Chem. 2010, sv. 75, c. 16, str. 5513-5525 (abstrakt) * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022063352A1 (en) | 2020-09-22 | 2022-03-31 | Univerzita Karlova | Pyrrolo[3,2-b]pyrroles with benzohydrazide substitution and their use in the treatment of oncologic and neurodegenerative diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011681A3 (cs) | 2013-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Katariya et al. | Anticancer, antimicrobial activities of quinoline based hydrazone analogues: Synthesis, characterization and molecular docking | |
| Parikh et al. | Microwave-assisted synthesis of pyrano [2, 3-c]-pyrazole derivatives and their anti-microbial, anti-malarial, anti-tubercular, and anti-cancer activities | |
| CN102268046B (zh) | 基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物及其合成方法和应用 | |
| Jardosh et al. | Design and synthesis of biquinolone–isoniazid hybrids as a new class of antitubercular and antimicrobial agents | |
| Komarnicka et al. | New copper (I) complexes bearing lomefloxacin motif: Spectroscopic properties, in vitro cytotoxicity and interactions with DNA and human serum albumin | |
| CZ305488B6 (cs) | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti | |
| Kozsup et al. | Synthesis, characterization and cytotoxicity studies of Co (III)-flavonolato complexes | |
| EP4572800A1 (en) | Tetrazines with improved properties | |
| Liu et al. | New polyazamacrocyclic 3-hydroxy-4-pyridinone based ligands for iron depletion antitumor activity | |
| Dave et al. | Syntheses and anti-microbial evaluation of new quinoline scaffold derived pyrimidine derivatives | |
| CZ2012326A3 (cs) | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika | |
| Jaman et al. | Synthesis of 5-substituted 2, 9-dimethyl-1, 10-phenanthroline dialdehydes and their schiff bases with sulfur-containing amines | |
| AU2010268666B2 (en) | Fluorinated derivatives of 3-Hydroxypyridin-4-ones | |
| CZ303748B6 (cs) | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení | |
| CZ305683B6 (cs) | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění | |
| CN101139292B (zh) | 4'-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物 | |
| Cortezon-Tamarit et al. | Structural and Functional Diversity in Rigid Thiosemicarbazones with Extended Aromatic Frameworks: Microwave-Assisted Synthesis and Structural Investigations | |
| IL123201A (en) | History S) 20) Cetin composites transformed in position 5 and soluble in water, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| WO2004083215A2 (en) | Nitrogeneous polycyclic derivatives useful as chelators of metal ions and their applications | |
| Karahan et al. | New imidazolidindionedioximes and their Pt (II) complexes: Synthesis and investigation of their antitumoral activities on breast cancer cells | |
| WO2018060483A1 (en) | Organometallic fluconazole derivates and their use as antimycotics | |
| Alya'a et al. | DESIGN, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF MANNICH BASE SOME TRANSITION METAL COMPLEXES: DESIGN, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF MANNICH BASE SOME TRANSITION METAL COMPLEXES | |
| CZ2014305A3 (cs) | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií | |
| CN106831704B (zh) | 一种n-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
| US9873699B1 (en) | Anti-cancer agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191025 |