CZ300666B6

CZ300666B6 - Kosmetický prostredek k péci o pokožku

Info

Publication number: CZ300666B6
Application number: CZ20003112A
Authority: CZ
Inventors: Lynn Weinkauf@Ronni; Santhanam@Uma; Rose Palanker@Laura; Rick@Donald; Brian Bartolone@John
Original assignee: Unilever N. V.
Priority date: 1998-02-26
Filing date: 1999-02-04
Publication date: 2009-07-15
Also published as: WO1999043296A3; DE69904147D1; PL197888B1; KR100572938B1; PL342861A1; JP2002504504A; KR20010041319A; AU3140199A; EP1056441A2; ES2188147T3; ID26994A; BR9908251A; RU2216312C2; WO1999043296A2; DE69904147T2; CN1146398C; HK1036211A1; AR019823A1; EP1056441B1; US6036963A

Abstract

Kosmetický prostredek k péci o pokožku, který zahrnuje (i) kosmeticky prínosnou složku zvolenou z a) retinolu, kyseliny retinové, retinalu, C.sub.2.n.-C.sub.3.n.-retinylových esteru a smesí techto látek; nebo b) .alfa.-hydroxykyselin obecného vzorce MCH(OH)COOH, kde M znamená atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený prímý nebo rozvetvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 27 uhlíkových atomu, v množství od 0,01 do 20 % hmotnosti smesi; (ii) glukonolakton a/nebo glukarolakton v množství od 3 do 12 % hmotnosti prostredku; a (iii) kosmeticky prijatelné vehikulum.

Description

Kosmetický prostředek k péči o pokožku

Oblast techniky

Vynález se týká kosmetického prostředku k péči o pokožku, který obsahuje glukonolakton a/nebo glukarolakton, jako činidlo působící proti podráždění pokožky.

io Dosavadní stav techniky

Některé přísady, používané v místně nanášených kosmetických výrobcích, mohou vyvolávat podráždění, zvláště u lidí s „citlivou pokožkou“.

Například u hydroxykyselin (HAs) a retinoidů bylo prokázáno, že jsou kosmeticky přínosné, působí na zlepšení vzhledu u fotopoškozené nebo přirozeně stárnoucí pleti, projasnění pokožky, úpravu stařeckých skvrn a podobně. Jejich použití ve větších koncentracích může být naneštěstí občas spojeno s podrážděním pokožky, například se zarudnutím a pocitem svědění pří nanášení. Podráždění může být zlepšeno snížením množství aktivní složky v prostředku nebo snížením pronikání aktivní složky pokožkou. Významnou nevýhodou obou přístupů je oslabení účinnosti. Podráždění vyvolané hydroxykyselinami (HA) může být zmenšeno zvýšením pH prostředku, avšak tato metoda přináší snížení účinnosti vzhledem ke sníženému pronikání hydroxykyselin pokožkou. Je tedy žádoucí snížit nebo odstranit schopnost hydroxykyselin a/nebo retinoidů vyvolávat podráždění za současného uchování jejich účinnosti.

Výskyt, četnost a povaha podráždění se často liší podle jednotlivého uživatele. Vážnost podráždění citlivého uživatele se může pohybovat od mírného po silné. Typické příznaky podráždění zahrnují svědění (pruritus), bodání, pálení, řezání, „napjatost^, zarudnutí (erytém) nebo otok (edém),

Podmínky, týkající se životního prostředí jako je sluneční svit, vítr, nízká teplota a suchý vzduch, mohou působit nebo zjitřit podráždění. Kromě toho mohou mýdla, detergenty, čistící prostředky, holicí krémy, alkohol a jiné výrobky, které odstraňují některé z lipidů chránících pokožku a/nebo sekretů chránících pokožku, zvyšovat prostupnost kůže a citlivost vůči místně nanášeným chemickým látkám, které by jinak podráždění nevyvolávaly.

Podobně se může pokožka stát podrážděnou působením infekce, vlivem obroušení při holení, nadměrného nebo opakovaného mytí Či koupání, vystavení slunci, nebo vlivem jiného mechanického odření či poranění.

Kromě chemických příčin kožního podráždění a příčin z oblasti životního prostředí má mnoho lidí vrozenou citlivost nebo geneticky podmíněnou náchylnost vůči látkám dráždícím pokožku („vnitřní kožní podráždění“). Ať je přesná příčina podráždění jakákoli, bylo učiněno mnoho pokusů snížit dráždivost místně nanášených výrobků identifikací chemických látek, které mají sklon vyvolávat podráždění a snížením jejich koncentrace ve výrobcích nebo jejich vyloučením.

Naneštěstí není často proveditelné nebo praktické určit nebo vyloučit všechny z dráždících chemických látek, zvláště pokud jsou dráždivě chemické látky (látka) aktivními složkami výrobku nebojsou vyžadovány pro formování, konzervování nebo z jiných funkčních důvodů.

Proto tedy existuje potřeba prostředku a způsobu, jak předcházet kožnímu podráždění či jej snižovat.

Van Scott se spoluautory uvádí v mnoha patentech (např. US patentech 5 654 340, 5 677 340,

5 3 8 5 9 3 8 a 5 091 171) kosmetické prostředky, obsahující α-hydroxykyseliny, které mohou být přítomny jako laktony. Zmiňovány jsou glukonolakton a glukarolakton (známý také jako „lakton kyseliny cukrové“). Zmiňovány jsou ovšem i jiné laktony, které podráždění pokožky nesnižují (viz dále Příklad 1). Van Scott se spoluautory neuvádí použití kteréhokoli z laktonů ke kontrole nebo zmírnění kožního podráždění.

Komerčně dostupná linie výrobků „Exuviance“ zahrnuje několik výrobků s glukonolaktonem. Například výrobek „Exuviance Fundamental Multiprotective Day Ořeme SPF 15 - Sensitive Formu la“ obsahuje glukonolakton. Informační příloha výrobku Exuviance popisuje glukonolakton jako polyhydroxykyselinu a udává, že polyhydroxykyseliny jsou ke kůži jemnější než hydroxy10 kyseliny. Jeden z výrobků řady „Sensitive Formula“ je popisován jako „chladivá posilující (ionizační)“ formulace, Z informační přílohy k výrobku je zřejmé, že glukonolakton je do složení začleněn jako činidlo proti stárnutí, jako méně dráždící alternativa hydroxykyseliny. Výrobek obsahuje tradiční chladivé přísady, například extrakt zaloe vera, což dále ukazuje, že samotný glukonolakton není přidáván jako činidlo, působící proti podráždění.

Příloha neuvádí použití glukonolaktonu k ovlivnění pokožky, která je již podrážděná.

Jiný výrobek zrady Exuviance, tzv. „Exuviance Essential Multi-Defense Day Creme SPF 15“, obsahuje glukonolakton v kombinaci $ kyselinou glykolovou. Výrobek opět neuvádí použití glu20 konolaktonu ke zmírnění nebo kontrole jakéhokoli kožního podráždění nebo podráždění pokožky, které může být způsobeno kyselinou glykolovou. Glukonolakton je ve skutečnosti používán v takovém množství, které se zdá být nedostatečné pro zmírnění podráždění.

Ve výrobcích řady Exuviance je glukonolakton začleněn jako méně dráždící alternativa činidla působícího proti stárnutí pokožky, hydroxykyseliny. Výrobek řady Exuviance nevyužívá glukonolakton jako činidlo působící proti podráždění a informační příloha k výrobku neuvádí, že glukonolakton je látka působící proti podráždění. Naopak předkládaný vynález je alespoň částečně založen na objevu, že glukonolakton snižuje podráždění již podrážděné pokožky a předchází podráždění, které může být způsobeno místním nanesením kosmetického výrobku.

Nadto existuje předsudek proti použití glukonolaktonu jako činidla působícího proti podráždění, neboť glukonolakton je o oboru považován za dráždící činidlo, třebaže méně než hydroxykyselina. Viz například Hahn a spol,, (patent US 5 716 625), sloupec 2, řádek 44-59, který uvádí glukonolakton jako chemikálii která „může způsobit, že se pokožka stane citlivější vůči podráždění vyvolanému jinými místně aplikovanými chemickými látkami..?⁴. Je tedy překvapivé a neočekávané, že glukonolakton působí na již podrážděnou pokožku jako protidráždivé činidlo a byl schopný snížit podráždění, spojené s použitím kosmetických prostředků pro péči o pokožku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je kosmetický prostředek k péči o pokožku, který zahrnuje (i) kosmeticky přínosnou složku zvolenou z

a) retinolu, kyseliny reťmové, retinalu, C2-C3-retinylových esterů a směsí těchto látek; nebo

b) α-hydroxykyselin obecného vzorce 1

MCH(OH)COOH (1), kde M znamená atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 27 uhlíkových atomů, v množství od 0,01 do 20 % hmotnosti směsi;

(ii) glukonolakton a/nebo glukarolakton v množství od 3 % do 12 % hmotnosti prostředku; a (iii) kosmeticky přijatelné vehikulum.

Výhodný kosmetický prostředek podle vynálezu má formu emulze typu olej ve vodě a jeho hodnota pH je v rozmezí od 3 do 5. Pokud je přítomna α-hydroxy kyše lina, je její obsah přednostně v rozmezí od 2 % do 12 % hmotnosti směsi.

Podle předkládaného vynálezu se účinkem místního nanesení glukonolaktonu a/nebo gíukuroio laktonu kožní podráždění sníží nebo odstraní. Jako součást předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že ne všechna známá činidla, působící proti kožnímu podráždění, zlepšují podráždění indukované hydroxykyselinami nebo retinoidy.

Nadto bylo zjištěno, že ne všechny laktony jsou schopné působit jako látky proti kožnímu pod15 ráždění.

Pojem „glukonolakton“ zahrnuje následující struktury:

delta-glukonolakton r-ch₂oh glukono-l,5-lakton

Pojem „glukurolakton“ zahrnuje následující struktury: CO-,Η

g!ukaro-3,6-lakton glukaro-l,4-lakton

- 3 _

Glukonolakton a/nebo glukurolakton se používá v množství alespoň 3 %, lépe alespoň 4 %, ještě lépe od 3 do 12 %, výhodněji od 4 do 12 % a nejvýhodněji od 4 do 8 %.

Vynalezené způsoby a použití užívají glukonolakton a/nebo glukurolakton samotný, anebo v kombinaci s možnou dráždící přísadou, ke snížení buď vnitřního kožního podráždění nebo podráždění, způsobeného přísadou.

Prostředky podle vynálezu zahrnují buď α-hydroxykyselinu nebo určitý retinoid (ne všechny retinoidy jsou potenciálně dráždícími).

α-Hydroxykyseliny zvětšují proliferaci a zvyšují biosyntézu ceramidu v keratinocytech, zvětšují tloušťku pokožky (epidermu) a zvyšují odlupování a uvolňování buněk (deskvamaci) normální pokožky, výsledkem čehož je jemnější, mlaději vyhlížející pokožka.

ís Hydroxykyselina může být zvolena z α-hydroxykyselin, ^ hydroxykyselin (např. kyselina salicylová), jiných hydroxykarboxylových kyselin (např. dihydroxykarboxylová kyselina, hydroxydikarboxylová kyselina, hyd roxytri karboxy lová kyselina) a směsí těchto látek nebo kombinaci jejich stereoizomerů (DL D nebo L).

α-Hydroxykyselina je s výhodou zvolena z kyseliny mléčné, kyseliny 2-hydroxyoktanové kyseliny hydroxy laurové kyseliny glykolové, ajejích směsí. Pokud existují stereoizomery, přednost se dává L-izomeru.

Je nutné poznamenat, že v závislosti na pH prostředku může být α-hydroxykyselina přítomna ve formě soli, například amonné, draselné nebo sodné soli.

když mohou mít prostředky podle vynálezu jakékoli pH v obecném rozmezí od 2,5 do 10, jsou tyto prostředky podle vynálezu zvláště vhodné při kyselém pH (zvláště pokud obsahují hydroxykyselinu), s výhodou 3 az 5 a nejlépe 3 až 4, neboť takové prostředky jsou zvláště dráždící.

Retinoidy zvětšují proliferaci keratinocytů in vitro, zvyšují tloušťku pokožky a zvyšují syntézu kolagenu kožními fibroblasty. Výsledkem je ochrana před poškozením slunečním zářením a zjemnění vrásčité kůže. Pojem „retinoidy“, jak je zde používán, zahrnuje kyselinu retino vou, retinol, retinal a C2-C5 retinylové estery. Pojem „kyselina retinová“ zahrnuje kyselinu

13-cis-retinovou a all-trans kyselinu retinovou.

Pojem „retinol“ zahrnuje následující izomery retinolu: all-trans retinol, 13—cis—retinol, 11-cis-retinol, 9—cis—retinol, 3,4-didehydroretinol. Upřednostňovanými izomery jsou all-trans retinol, 13—cis—retinol, 3,4-didehydro-retinol, 9-cis-retinol. Nej upřednostňovanější je all-trans retinol vzhledem k jeho široké komerční dostupnosti.

Retinylový ester je esterem retinolu. Pojem „retino!“ byl definován výše. Retinylové estery, vhodné pro použití v předkládaném vynálezu, jsou C₂-C₅ estery retinolu, s výhodou C₂ a C₃estery a nejlépe C₂ ester, neboť je obecněji dostupný. Retinylové estery zahrnuté ve vynálezu jsou rovněž známé jako: acetát retinylu, propionát retinylu, butyrát retinylu a pentanolát retinylu.

Zvláštní výhodou prostředků podle vynálezu je to, že mohou být použita větší množství hydroxykyselin nebo retinoidů, aniž by způsobila podráždění pokožky. Množství hydroxykyselinové složky přítomné v prostředku podle vynálezu představuje s výhodou od 0,01 do 20 %, lépe od 2 do 12 % a nejlépe od 0,4 do 12 % hmotnosti.

Retinoid může být přítomen v prostředcích podle vynálezu v množství od 33 do 330 000 ID (mezinárodních jednotek) na gram prostředku, lépe 330 až 16 500 IU a nejlépe 1650 až 6600 IU. Vyšší množství retínoídu mohou být opět použita v prostředcích podle vynálezu, aniž by vyvolala podráždění pokožky, což je umožněno společnou přítomností glukonolaktonu a/nebo glukaro· laktonu.

Nej upřednostňovanější prostředky podle vynálezu, zahrnující glukonolaktonové a/nebo glukaro5 laktonové protidráždivé činidlo, obsahují retinol a/nebo kyselinu glykolovou a/nebo kyselinu mléčnou, neboť u těchto přísad bylo potvrzeno, že působí podráždění, avšak rovněž u nich bylo zjištěno, že jsou zvláště kosmeticky účinné.

Prostředky a způsoby podle vynálezu také zahrnují kosmeticky přijatelné vehikulum sloužící jako io ředidlo, dispersní činidlo nebo nosič aktivních složek prostředku, k usnadnění jejich distribuce při nanesení prostředku na kůži.

Vehikula jiná než voda mohou zahrnovat kapalná nebo pevná změkčovadla, rozpouštědla, stabilizátory vlhkosti, zahušťovací činidla a prášky. Zvláště upřednostňovaným nevodným nosičem je is polydimethylsiloxan a/nebo póly dimethy feny Isiloxan. Silikony podle tohoto vynálezu mohou být ty, jejichž kinematická viskozita se pohybuje od asi l x 10‘⁵ do 10m².s¹ při 25 °C. Zvláště žádoucí jsou směsi silikonů s nízkou i s vysokou viskozitou. Tyto silikony jsou dostupné od firmy General Electric pod zapsanými značkami Vicasil, SE a SF a od firmy Dow Corning pod označením 200 a 500 Seríes. Množství silikonu, který může být použit v prostředcích podle toho20 to vynálezu, se pohybuje kdekoli mezi 5 a 95 % a lépe mezi 25 až 90 % hmotnosti prostředku. Množství vehikula se může pohybovat od asi 2 do asi 99 hmotnostních %, lépe od asi 50 do asi 99 % a nejlépe od asi 80 do 99 % hmotnosti celého prostředku.

Podle předkládaného vynálezu je vehikulum s výhodou představováno alespoň 60 hmotn. % vody, vzhledem k hmotnosti vehikula. Prostředky podle vynálezu jsou s výhodou emulze oleje ve vodě pro zlepšení dodávání hydroxykyselín pokožce (viz A. Sah, „An in-vitro study of the effect of formulation variables and produet structure on the delivery of alpha-hydroxy acid /Lactic acid/ to skin“, MS Thesis, Department of Pharmaceutical Sciences of the College of Pharmacy, University of Cincinnati, OH, červen 1996). Takové zlepšené dodávání je často doprovázeno zvýše30 ným podrážděním/pálením, což činí použití glukonolaktonu či glukarolaktonu v takových emulzích zvláště kritickým. V upřednostňovaných emulzích oleje ve vodě podle předkládaného vynálezu voda představuje nejméně 50 hmotnostních % emulze podle vynálezu a lépe 50 až 70 hmotnostních %, vzhledem k hmotnosti prostředku.

Volitelné materiály prospěšné pro pokožku a kosmetické doplňky

V kosmetických prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být přítomné různé typy aktivních složek. Aktivní složky jsou definovány jako látky prospěšné pro pokožku, odlišné od změkčovadel a odlišné od přísad, které pouze zlepšují fyzikální charakteristiky prostředku. Ačko40 li se neomezují na tuto kategorii, obecné příklady zahrnují sloučeniny působící proti vráskám, látky chránící vůči slunečnímu záření a činidla pro zhnědnutí.

Látky chránící před slunečním zářením zahrnují ty materiály, které se běžně používají k blokování ultrafialového světla. Ilustrativními sloučeninami jsou oxid titaničitý, deriváty PABA, sůl kyseliny skořicové a sůl kyseliny salicylové. Použít lze například oktylmethoxyskořičnan (cinnamát) a 2-hydroxy-2-methoxybenzofenon (známý také jako oxybenzon). Oktylmethoxycinnamát a 2-hydroxy~2-methoxybenzofenon jsou komerčně dostupné pod obchodními zapsanými značkami Parsol MCX a Benzophenone-3. Přesné množství látky chránící vůči slunečnímu záření použité v emulzích se může lišit v závislosti na požadovaném stupni ochrany proti slunečnímu ultrafialovému záření.

Jinou kategorií funkčních přísad kosmetických prostředků podle předkládaného vynálezu jsou zahušťovací činidla. Zahušťovadfa budou obvykle přítomna v množství od 0,1 do 20 % hmotnosti a lépe od asi 0,5 do 10 % hmotnosti prostředku. Příkladem zahušťovadel jsou zesítěné poly55 akrylátové materiály dostupné pod obchodní zapsanou značkou Carbopol od firmy B.F.

Goodrich. Použity mohou být gumy jako xantan, karagen, želatina, karaya, pektin a karubová guma. Za určitých okolností může být funkce zahušťování uskutečňována látkou sloužící rovněž jako silikon nebo změkčovadlo. Například silikonové gumy v přebytku viskozity 1 x IO*⁵ m².s ¹ a estery, jako je stearát glycerolu, mají dvojí funkčnost.

s

Do kosmetického prostředku podle vynálezu mohou být začleněny prášky. Tyto prášky zahrnují křídu, talek, valchářskou hlinka, kaolin, škrob, smektitové jíly, chemicky modifikovaný křemičitan hořečnato-hlinitý, organicky modifikovaný montrnorillonitový jíl, hydratovaný křemičitan hlinitý, kouřový oxid křemičitý, hlinitý škrobový oktenylsukcinát a směsi těchto látek.

io

Do kosmetických prostředků mohou být rovněž začleněny další doplňkové menší složky. Tyto přísady mohou zahrnovat barviva, zneprůhledňující činidla a parfémy. Množství těchto jiných složek se může pohybovat kdekoli v rozmezí od 0,001 % do 20 % hmotnosti prostředku.

is Použití prostředku

Prostředek podle vynálezu je prvotně zamýšlen jako výrobek k místnímu nanášení na lidskou kůži, zvláště jako činidlo pro úpravu a zjemnění kůže a k prevenci nebo snížení výskytu vrásčité, staré a/nebo fotopoškozené kůže.

Při použití se malé množství prostředku, například 1 až 100 ml, nanáší na odkryté oblasti kůže z vhodného zásobníku či aplikátoru a, pokud je to nezbytné, se poté roztírá na pokožku a/nebo vtírá do pokožky rukou nebo prsty anebo vhodným zařízením.

Podle předloženého vynalezeného způsobu se podráždění pokožky, ať už vnitřní nebo indukované aktivní složkou, snižuje nebo odstraňuje místním nanesením glukonolaktonu nebo glukarolaktonu. Glukonolakton nebo glukarolakton může být společně přítomen s aktivní složkou, nebo může být nanášen na pokožku odděleně od aktivní složky.

Následující specifické příklady dále dokreslují vynález, aniž by se na ně omezoval.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Protizánětlivé působení testovaných sloučenin bylo hodnoceno podle schopnosti sloučeniny inhibovat IL—1 a-indukovaný PGE2. ILla a PGE2 jsou dobře známé mediátory zánětu v kůži. Viz

Greaves se spoluautory, „Prostaglandins, leukotrienes, phospholipase, platelet activating factor and cytokines: an approach to inflammation of human skin“, Arch. Dermatol. Res. 1988, 280 (doplněk): S33-S41.

Novorozenecké lidské dermální fibroblasty (pasáž 5-9) byly vysety do 96-jamkových destiček pro tkáňové kultury (Coming-Costar, Corning, NY) v hustotě 7 500 buněk na jamku. Použitým médiem bylo Eaglovo médium modifikované podle Dulbecca (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM) s vysokým obsahem glukosy (Gibco/Life Technologies, Gaithersburg, MD), doplněné 2 mm L-glutaminem, 10%fetálním hovězím sérem, an ti biot ickým roztokem aantimykotickým roztokem (vše rovněž od Life Technologies). Po 48 hodinách byla každá jamka dvakrát promyta 200 μΐ DMEM bez obsahu séra a dávkované buňky 200 μΐ roztoku DMEM s Lgiutaminem, obsahující IL—1 a v koncentraci 1 ng/ml a/nebo aktivní látku. Po 6 hodinách byla u buněk mikroskopicky zjišťována kvalitativní životnost a médium bylo odebráno a uchováno až do analýzy. Každý test byl prováděn ve čtverném vyhotovení.

Za použití sady PGE2 (Amersham, Buckinghamshire, Anglie) byl proveden enzymový imunoassay. Sada mikrotitračních jamek je předem povlečena protilátkami specifickými vůči PGE2. Stanovení se skládá na soutěžení (kompetici) neznačeného PGE2 (standard nebo vzorek) a pevného množství peroxidasou značeného PGE2 o vymezené množství specifické protilátky vůči

PGE2, navázané na jamky. Do jamek bylo na dobu 3 hodin při 40 °C aplikováno 50 μΐ roztoku 0,1 moir¹ fosfátového pufru o pH 7,5 na jamku spolu se standardním vzorkem v množství 0, 1, 2, 4, 8, 16 a 32 pg/jamku, anebo s 50 μΐ média/jamku. Po zkončení této inkubace byla přidána do všech jamek křenová peroxidáza konjugovaná s PGE2 v množství 50 μΙ/jamku a destičky byly inkubovány 1 hodinu při 4 °C. Destičky byly čtyřnásobně promyty 0,1 mol.l¹ fosfátovým pufrem io o pH 7,5, obsahujícím 0,5% Tween 20, v množství 300 μΙ/jamku. Přidán byl 3,3',5,5'-tetramethylbenzídín/hydroperoxidový substrát ve 20% dimethylformamidu v množství 150 μΙ/jamku a destičky byly inkubovány přesně 30 minut při teplotě místnosti. Reakce byla zastavena přidáním 1 mol.l¹ kyseliny sírové v množství 100 μΙ/jamku. Zbarvení v jamkách bylo kvantifikováno odečtením absorbance při 450 nm za použití spektrofotometru pro mikrodestičky Dynatech

MR 7000 (Dynatech, Chantilly, VA). Byla vynesena standardní křivka a množství PGE2 ve vzorcích bylo odečteno extrapolací z křivky.

Protizánětlivé působení testovaných sloučenin bylo určeno schopností sloučeniny inhibovat PGE2 indukovaný pomocí IL-Ία, a bylo vyjádřeno jako poměr (A/B) PGE2, vytvořeného buň20 kami, ovlivněnými testovanou sloučeninou +IL-la (A), vůči PGE2, vytvořenému buňkami, ovlivněnými pouze samotným Π-la (B). Statistická významnost byla stanovena za použití Studentova t-testu. Sloučeniny uvedené v Tabulkách 1 a 2 byly testovány za použití metody PGE2 in vitro. Poměr A/B menší než 1 ukazoval, že testovaná sloučenina inhibovala uvolňování PGE2 působením ILla a měla protizánětlivý účinek, pokud byl statisticky významný.

Tabulka 1

Účinné látky

ovlivnění	koncentrace mmoLl*¹	A/B	hodnota p (A/B)
glukaro- i ,4-lakton	0,5	0,6^a	0,20
glukaro-l,4*Iakton	5,0	1,0	0,74
glukaro-3,6-lakton	0,5	0,6^a	0,026
glukaro-3,6:lakton	5,0	0,9	0,71
d-glukonolakton	0,5	1,0	0,84
d-glukonolakton	5,0	0,5^a	0,026
glukono-1,5-lakton	0,5	0,5*	0,026
glukono-1, 5-lakton	5,0	0,6·	0,0011

a: statisticky významné snížení produkce PGE2 . 7 .

Tabulka 2

Neúčinné látky

ovlivnění	koncentrace (mmoll¹)	A/B	hodnota p (A/B)
kyselina galaktonová	0,5	1,0	0,40
kyselina galaktonová	0,05	0,8	0,45
D-galaktolakton	5,0	2,1	0,041
D-galaktolakton	0,5	1,6	0,12
L-galaktolakton	5,0	2,3	0,027
L-galaktolakton	0,5	2,4	0,021
kyselina glukarová	0,05	0,9	0,94
kyselina glukarová	0,5	1,8	0,14
kyselina glukonová	0,5	0,8	0,51
kyselina glukonová	5,0	0,9	0,77
kyselina glukuronová	0,5	1,0	0,79
kyselina glukuronová	0,05	1,4	0,17
glukuronolakton	0,5	1,7	0,071
glukuronolakton	0,05	1,8	0,075
D-gulonolakton	0,5	0,9	0,71
D-gulonolakton	0,05	0,7	0,057
L-gulonolakton	0,5	1,4	0,094
L-gulonolakton	0,05	1,1	0,59
kyselina ribonová	5,0	3,0	0,0064
kyselina ribonová	0,5	^Γ 2,6	0,011
ribonolakton	5,0	2,5	0,025
ribonolakton	0,5	2,6	0,011

CZ 300666 Bó

Z výsledků uvedených v Tabulce 1 je zřejmé, že glukaro-l,4-lakton, glukaro-3,6-lakton, deltaglukonolakton a glukono-l,5-lakton statisticky významně snižovaly produkci PGE2, indukovaného pomocí IL-1 a, v podmínkách in vitro.

Z výsledků uvedených v Tabulce 2 je zřejmé, že ne všechny laktonové sloučeniny byly účinné, aby významně snížily produkci PGE2, indukovaného pomocí IL-Ια, v podmínkách in vitro.

Příklad 2 to

Metoda testu podráždění

Test čtverného použití náplasti: Předmětem testu bylo srovnání úrovně podráždění, působeného různými testovanými materiály po opakovaném přiložení náplasti. Testované materiály byly uvá15 děny do styku s pokožkou za okluzivních podmínek. Vnější horní část paže testujícího byla označena jako oblast nanášení. K přidržení náplastí (25 mm Hill Top Chamber, doplněných polštářkem Webril o průměru 18 mm) na místě byla použita obvazová páska (Scanpor tápe). Využity byly obě paže testujícího. Náplasti byly upevňovány v symetrickém náhodném pořadí.

Náplasti byly upevněny v pondělí ráno v 9,00 hodin a odstraněny v úterý ráno v 9,00 hodin (doba vystavení účinkům 24 hodin). Nová sada náplastí byla upevněna v úterý odpoledne v 15,00 a odstraněna byla ve středu ráno v 9,00 (doba vystavení účinkům 18 hodin). Třetí sada náplastí byla připevněna ve středu odpoledne v 15,00 hodin a odstraněna byla ve čtvrtek ráno v 9,00 hodin (doba vystavení účinkům 18 hodin). Konečná sada náplastí byla připevněna ve čtvrtek odpoledne v 15,00 hodin a odstraněna v patek ráno v 9,00 hodin (doba vystavení účinkům 18 hodin).

Při každém odstranění náplastí byla místa omyta teplou vodou a vysušena poklepáním. Poté byla testovací místa označena chirurgickou kožní značkovací tužkou k zajištění místa pro klasifiková30 ní a následné připevnění náplastí. Testovací místa byla hodnocena v 15,00 hodin v úterý, ve středu, ve čtvrtek a v pátek týdne v němž probíhala studie, vždy před dalším upevněním náplasti.

Podráždění kůže jako mírné zarudnutí, vysušenost a/nebo svědění testovacích míst se očekává. Otok testovacích míst je běžný. Pokud některé testovací místo vykazovalo mírné zarudnutí nebo jakýkoli otok při jakémkoli vyhodnocení, nebylo toto určité místo znovu přelepováno náplastí.

Testovací místa na obou rukou byla vizuálně hodnocena dvěma zkušenými posuzovateli při odpovídajícím osvětlení. Testovací místa byla rozdělena podle závažnosti příznaků. Posuzovatel hodnotící odpovědi v první části stanovení pokračoval v posuzování i po všechny další dny prů40 běhu studie.

V hodnocení reakcí získala místa s nej závažnější odpovědí nejnižší bodové hodnocení (skóre). Místa s druhou nejzávažnější odpovědí získala druhé nejnižší skóre a tak dále. Nebylo používáno žádné povinné hodnocení. Pokud dvě či více míst nevykazovaly odpověď nebo měly stejnou odpověď (místa se nelišila), byl určen průměr v umístění (skóre). Pokud místo nebylo vzhledem ke stupni podráždění dále hodnoceno, místo si podrželo umístění (skóre), které získalo v době přerušení dávkování.

Statistická analýza

Výsledky hodnocení nalepení náplastí byly statisticky srovnány neparametrickými statistickými metodami. Testované materiály, obsahující látky působící proti podráždění, byly srovnány s odpovídajícími kontrolními látkami, obsahujícími pouze hydroxykyselinu a/nebo retinoid. Použita byla Friedmanova suma umístění v každém hodnoceném bodě, přičemž testující osoba půsoCZ 300666 B6 bila jako seskupení (tj. každá testovaná osoba byla testována vzhledem ke každému sledovanému působení). Hodnota ..p“ menší než 0,10 byla brána jako statisticky významná.

Směsi, obsahující složky, jak jsou uvedeny v tabulkách 3a, 3b a 3c, byly testovány za použití 5 metody testu podráždění. 17 subjektů bylo testováno pro tabulku 3a, 19 pro tabulku 3b a 20 pro tabulku 3c. Získané výsledky jsou sumarizovány v tabulce 3. Čím vyšší je souěet umístění (skóre), tím menší je podráždění.

Předpis emulzního základu

plný chemický název či název dle CFTA	výrobní název a % aktivní látky	hmot. %
voda, deíonizovaná		46,54
disodná sůl EDTA	Sequesterene Na2	0,05
křemičitan horečnato-hlinitý	Veegum ultra	0,6
I methylparaben	Methyl Paraben	0,15
simethicon	DC Antifoam Emulsíon	0,01
butylenglykol 1,3	Butylene Glykol 1,3	3,0
hydroxyethylcelulosa	Natrosol 250HHR	0,5
glycerin (US lékopis)	Glycerine USP	2,0
xanthanová guma	Ketrol 1000	0,2
triethanolamin	Triethanolamine 99 (%)	1,2
kyselina stearová	Pristerene 4911	3,0
propylparaben (nehořlavý)	Propylparaben NF	0,1
glycerylhydro stearát	Naturechem GMHS	1,5
stearylalkohol	Lanette 18DEO	1,5
isostearylpalmitát	Protachem ISP	6,0
C₁₂._u alkoholoktanoát	Hetester FAO	3,0
dimethicon	Silicone Fluid 200 (50 oct)	1,0
cholesterol (nehořlavý)	Cholesterol NF	0,5
sorbitanstearát	Sorbitan stearate	1,0
butylovaný hydroxytoluen	Embanox BHT	0,05
tokoferylacetát	Vitamin E Acetate	0,1
stearát PEG 100	MYRJ 59	2,0
stearoyllaktylát sodný	Pationic SSL	0,5
retinylpalmitát	Vit. A Palmitate 84%	0,06
kyselina hydroxykaprylová	hy droxy caprylic acid	0,1
voda, deion.	množství do 99,8
a-bisabolol	Alpha-bisabolol	0,2
pH		7 - 8

Cl 300666 B6

Doplňkové složky v níže. uvedených Příkladech byly přidávány namísto vody. Hodnota pH byla upravena hydroxidem amonným nebo kyselinou chlorovodíkovou. Kyselina glykolová byla 70%, jak je dodávána.

Tabulka 3a

Výsledky testu podráždění

prostředek	složky	skóre podráždění (den 4)
1	základní předpis	58,5
2	zákl. předpis + 8% kyselina glykolová, pH 3,8	52,5
3	prostředek č. 2 + 4% glukonolakton, pH 3,8	71,0^a

i o a: statisticky významně méně dráždící než prostředek 2

Tabulka 3b

Výsledky testu podráždění

\| prostředek	složky	skóre podráždění (den 4)
1 ¹	základní předpis	83,0
2	zákl. předpis + 8% kyselina glykolová, pH 3,8	66,5
4	prostředek č. 2 + 1% glukonolakton, pH 3,8	72,0^b

b: není statisticky významně méně dráždící než prostředek 2

Tabulka 3c

Výsledky testu podráždění

prostředek	složky	skóre podráždění (den 4)
1	základní předpis	79,5
2	zákl. předpis + 8% kyselina glykolová, pH 3,8	72,0 1
5	prostředek č, 2 + 2% glukonolakton, pH 3,8	74,θ'⁵

b: není statisticky významně méně dráždící než prostředek 2

Z výsledků v tabulce 3a je zřejmé, že 4% glukonolakton (prostředek č. 3) statisticky významně snižoval podráždění indukované prostředkem č. 2 (obsahujícím 8% kyselinu glykolovou), zatímco začlenění 1 % nebo 2% glukonolaktonu (prostředky 4 a 5 v tabulkách 3b a 3c) statisticky výz5 namně neovlivnily podráždění, indukované 8% kyselinou glykolovou.

Příklad 3 io Prostředky obsahující složky, jak jsou uvedené v tabulce 4, byly testovány za použití postupu testu podráždění. Testováno bylo 20 subjektů. Získané výsledky jsou sumarizovány v tabulce 4. Čím vyšší je suma umístění, tím menší je podráždění.

Tabulka 4

Výsledku testu podráždění

prostředek	složky	skóre podráždění (den 4)
1	základní předpis	68,5*
2	zákl. předpis (prostředek č.I) + 8% kyselina glykolová, pH 3,8	57,0
6	zákl. předpis (prostředek č.I) + 8% glukonolakton, pH 3,8	100,S

a: statisticky významně méně dráždící než prostředek 2 (den 2) b: statisticky významně méně dráždící než prostředky 1 a 2

Z výsledků v tabulce 4 je zřejmé, že glukonolakton (prostředek č. 6) statisticky významně snižoval podráždění vyvolané základním prostředkem (č. 1), který neobsahuje kyselinu glykolovou. Tento příklad ukazuje, že způsob předkládaný vynálezem je vhodný ke snížení podráždění kůže dokonce i v nepřítomnosti potenciálně dráždící hydroxykyseliny nebo retinoidu.

Srovnávací příklad 4

Prostředky 1, 5 a 11-14 obsahující složky, jak jsou uvedeny v tabulce 5, byly testovány za použití postupu testu podráždění, popsaného v příkladu 2. Testováno bylo 17 subjektů a získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 5. Čím nižší je suma umístění, tím větší je podráždění.

-13 Cl 300666 B6

Tabulka 5

Výsledky testu podráždění

prostředek ¢.	složky	suma umístění (den 4)
1	základní předpis	74,5^a
7	zákl. předpis + 8% kyselina glykolová + 0,075% retinol	61,5
8	prostředek č. 7 + 1% zelený čaj	51,0
9	prostředek č, 7 + 0,1% K2 kyselina glycyrrohetinová	54,5
10	prostředek č. 7 -F 3% Quench T*	58,5
11	prostředek ¢.7 + 3% polyolový prepolymer-2**	57,0

a: statisticky méně dráždící než prostředek č. 7 * činidlo působící proti podráždění od firmy Centerchem (obsahující vodu, buty lenglykol, extrakt ze bobů koly, guaranový extrakt a extrakt maté, tj. cesmíny paraguayské) ** činidlo působící proti podráždění od firmy Penederm, lne. (název dle CFTA: PPG12/SMDI).

io

Z výsledků v tabulce 5 je zřejmé, že žádné z testovaných známých činidel, působících proti podráždění, nebylo schopné statisticky významně snížit podráždění, způsobené prostředkem č. 5 (obsahujícím 8% kyselinu gly kolovou a 0,075% retinol.

Příklady 5 až 11 ilustrují místně nanášené prostředky podle předkládaného vynálezu. Prostředky mohou být zpracovávány běžným způsobem. Jsou vhodné pro kosmetické použití. Zvláště jsou vhodné pro nanášení na vrásčitou, hrubou, suchou, olupující se, starou a/nebo DV zářením poškozenou pokožku ke zlepšení jejího vzhledu a pocitu v pokožce, stejně jako k aplikaci na zdravou pokožku k prevenci nebo pozdržení jejího chátrání.

Příklad 5

Typická emulze typu olej ve vodě, patřící do rozsahu vynálezu, je následovná:

chemický název hmotn. % propylenglykol glycerin ao hydroxyethylcelulóza křemičitan hořečnato-hlinitý imidazolidinyl močoviny čtyřsodná sůl EDTA vazelína isopropylpalmitát

0,5

0,05 simethicon 0,5 cholesterol 0,5 cetylalkohol 0,5 isostearová kyselina 3 réti nyl palmitát 0,1 stearát polyetylenglykolu-40 1 stearát polyetylenglykolu-100 1 stearát sorbitanu 1 delta-glukonolakton 4 io glykolová kyselina 7 hydroxid amonný do pH 4,0 voda deion. do 100 %

Příklad 6

Jiná typická emulze typu olej ve vodě, patřící do rozsahu vynálezu, je následovná:

chemicky název hmotn. % propylenglykol 1 hydroxyethy leelulóza 0,5 křemičitan hořečnato-hlinitý 0,5 tmidazolidinyl močoviny 0,2 vazelína 2 isopropylpalmitát 5 simethicon 0,5 cholesterol 0,5 stearová kyselina 3 isostearová kyselina 1,5 stearát glycerolu 1,5 stearát polyetylenglykolu-40 1 stearát polyety lenglykolu -100 1 stearát sorbitanu 1 cetylalkohol 0,1 glukaro-3,6-lakton 5 glykolová kyselina 10 hydroxid amonný do pH 3,8 voda deion. do 100 %

Příklad 7

Typická disperse vody v oleji, patřící do rozsahu vynálezu, je následná:

chemický název hmotn. % neopentanoát isostearylu 20

8-polyethylenglykolové glyceridy kyseliny kapry lové/kapri nové 6 cetyloktanoát 17 polyglycery 1-6-d ioleát 15 cyclomethicon 20 glycerylisostearát 0,5 isostearová kyselina 0,5

- 15 CZ 300666 B6 ceramid III

5-cetheth polypropylenglykolu-20 L-mléčná kyselina/mléčnan draselný hydroxykaprylová kyselina voda, deion.

glukaro-l,4-lakton

0,1

OJ

1,3

Příklad 8

Vyráběna je následující emulze typu olej ve vodě, patřící do rozsahu vynálezu:

chemický název hmotn. % glycerin 1 čtyřsodná sůl EDTA OJ cetylalkohol 1 stearyialkohol 1 minerální olej 5 dimethicon 1 cyclomethicon 0,5 dimethiconol 0,2 polyquatemium-37 2 steareth-21 1 steareth-2 0,5 salicylová kyselina 2 delta-glukono lakton 4 triethanolamin do pH 3,0 voda deion. do 100 %

Příklad 9

chemicky název hmotn. % xanthanová guma 0,2 dvojsodná sůl EDTA OJ uhličitan sodno-draselný 0,5 diazodinyl močoviny 0,3 oxid titaniěitý 1 stearová kyselina 3 cyclomethicon 0,3 cetylalkohol 0,5 glycerylstearát 0,5 stearát polyethylenglykolu-100 0,5 steareth-2 0,2 lecitin 0,5 tokoferol 0,2 oktylmethoxyskořičnan 6 glukono-1,5-lakton 6 glykolová kyselina 3 jablečná kyselina 2 mléčná kyselina 2 extrakt ze zeleného čaje 1 triethanolaminu do pH 3,8 voda deion. do 100 %

Příklad 10

io chemicky název hmotn. % all-trans retinová kysel ina 0,05 lehký minerální olej 10 stearoxytrimethylsilan a stearylalkohol 5 simethicon 2 stearylstearát 10 quatemium-15 3 kopolymer polyethylenglykolu-22 a dodecylglykolu 1 glukaro-3,6-lakton 3 sorbitol 0,5 metylparaben 0,2 dvojsodná sůl EDTA 0,1 butylovaný hydroxytoluen 0,1 voda, deion. do 100 %

Příklad 11

chemický název skvalan makadamový olej tetraoktanoát pentaerithrytolu vazelína glycerylstearát tokoferolacetát butylovaný hydroxytoluen metylparaben propylparaben retinol glukaro-1,4-lakton citrát sodný askorbová kyselina butylenglykol glyeerol bentonitový jíl dvojsodná sůl EDTA voda, deion.

hmotn. %

0,5

0,05

0,15

0,1

0,2

0,5 do 100%

- 17 CZ 300666 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kosmetický prostředek k péči o pokožku, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) kosmeticky přínosnou složku zvolenou z

a) retinolu, kyseliny retinové, retinalu, C₂-C₃- retinylových esterů a směsí těchto látek; io nebo

h) α-hydroxykyselin obecného vzorce 1

MCH(OH)COOH (1), is kde M znamená atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 27 uhlíkových atomů, v množství od 0,01 do 20 % hmotnosti směsi;

(ii) glukonolakton a/nebo glukarolakton v množství od 3 do 12 % hmotnosti prostředku; a (iii) kosmeticky přijatelné vehikulum.
2. Kosmetický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je emulzí typu olej ve vodě.
3. Kosmetický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím,žepH prostředku je v rozmezí od 3 do 5.
4. Kosmetický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačuj ící se tím, že

30 α-hydroxykyselina je přítomna v množství od 2 do 12 % hmotnosti směsi.