CZ298510B6 - Drug delivery device for transdermal administration of a therapeutic agent - Google Patents
Drug delivery device for transdermal administration of a therapeutic agent Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298510B6 CZ298510B6 CZ0447399A CZ447399A CZ298510B6 CZ 298510 B6 CZ298510 B6 CZ 298510B6 CZ 0447399 A CZ0447399 A CZ 0447399A CZ 447399 A CZ447399 A CZ 447399A CZ 298510 B6 CZ298510 B6 CZ 298510B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dmf
- hiv
- patient
- transdermal patch
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 352
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 36
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 43
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 23
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 23
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 23
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 16
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 16
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 16
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 8
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 8
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 101710090322 Truncated surface protein Proteins 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 6
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 6
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 5
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 5
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 5
- MXRPNYMMDLFYDL-YFKPBYRVSA-N AMCC Chemical compound CNC(=O)SC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O MXRPNYMMDLFYDL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 3
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- KOCFTADHOAAXFC-UHFFFAOYSA-N HMMF Chemical compound OCN(C)C=O KOCFTADHOAAXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- MNQOPPDTVHYCEZ-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)formamide Chemical compound OCNC=O MNQOPPDTVHYCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 2
- GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N recombinant soluble cd4 Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZYTKAJZTLXIXOE-RELJEZBFSA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid;(2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O ZYTKAJZTLXIXOE-RELJEZBFSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710124413 Portal protein Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710137389 Probable tail terminator protein Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000293 acute skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- DIXRMZGIJNJUGL-UHFFFAOYSA-N arildone Chemical compound CCC(=O)C(C(=O)CC)CCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl DIXRMZGIJNJUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003470 arildone Drugs 0.000 description 1
- 229950006463 atevirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N billirubin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 231100000016 inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- JVAGOJYCQRMSBT-UHFFFAOYSA-N n-(dihydroxymethyl)formamide Chemical compound OC(O)NC=O JVAGOJYCQRMSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000121 skin sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Transdermální náplast pro transdermální podání terapeutické látkyTransdermal patch for transdermal administration of a therapeutic agent
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká transdermální náplasti pro transdermální podání terapeutické látky sestávající se z polárních látek jako je Ν,Ν'-dimethylformamid (DMF) pro léčbu živočichů postižených virovými nebo mikrobiálními infekcemi, zejména retrovirovými infekcemi, jako je HIV nebo syndromem hubnutí, především syndromem hubnutí spojeným s HIV infekcí nebo se zhoubným bujením.The present invention relates to a transdermal patch for transdermal administration of a therapeutic agent consisting of polar substances such as Ν, Ν'-dimethylformamide (DMF) for the treatment of animals affected by viral or microbial infections, in particular retroviral infections such as HIV or weight loss syndrome, in particular HIV infection or malignancy.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Lidský virus imunodefícienceHuman immunodeficiency virus
Lidský virus imunodefícience (HIV) indukuje persistentní a progresivní infekci vedoucí ve většině případů k rozvoji syndromu získané imunodefícience (AIDS) (Barre-Sinoussi a spol., 1983, Science 220: 868-870, Gallo a spol., 1984, Science 224: 500-503). Existují přinejmenším dva odlišné typy HTV: HIV-1 (Barre-Sinoussi a spol., 1983, Science 220: 868-870, Gallo a spol., 1984, Science 224: 500-503) a H1V-2 (Clavel a spol., 1986, Science 223: 343-346, Guyader a spol., 1987, Nátuře 326: 662-669). U lidí dochází kHIV replikaci nápadně v populacích CD4+ T-lymfocytů a HIV infekce vede ke zdecimování tohoto buněčného typu a časem k imunitní nedostatečnosti, oportunním infekcím, neurologickým dysfunkcím, neoplastickému růstu a nakonec ke smrti.Human immunodeficiency virus (HIV) induces a persistent and progressive infection leading in most cases to the development of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (Barre-Sinoussi et al., 1983, Science 220: 868-870, Gallo et al., 1984, Science 224: 500-503). There are at least two different types of HTV: HIV-1 (Barre-Sinoussi et al., 1983, Science 220: 868-870, Gallo et al., 1984, Science 224: 500-503) and H1V-2 (Clavel et al. , 1986, Science 223: 343-346, Guyader et al., 1987, Nature 326: 662-669). In humans, HIV replication noticeably occurs in CD4 + T-lymphocyte populations and HIV infection destroys this cell type and eventually leads to immune deficiency, opportunistic infections, neurological dysfunctions, neoplastic growth, and ultimately death.
HIV patří do retrovirové rodiny lentivirů (Teich a spol., 1984, RNA Tumor Viruses, Weiss a spol., eds., CSH-press, strany 949-956). Retroviry jsou malé obalené viry, které obsahují jednovláknovou RNA v genomu a replikují se přes DNA meziprodukt tvořený virem kódovanou reverzní transkriptázou RNA-dependentní DNA-polymerázou (Varmus, H., 1988, Science 240: 1427-1439). Jiné retroviry obsahují například onkogenní viry jako je lidský T-buněčný leukemický virus (HTLV-1, -II, -III) a kočičí leukemický virus.HIV belongs to the lentivirus retroviral family (Teich et al., 1984, RNA Tumor Viruses, Weiss et al., Eds., CSH-press, pages 949-956). Retroviruses are small enveloped viruses that contain single-stranded RNA in the genome and replicate via a DNA intermediate consisting of a virus encoded by reverse transcriptase RNA-dependent DNA polymerase (Varmus, H., 1988, Science 240: 1427-1439). Other retroviruses include, for example, oncogenic viruses such as human T-cell leukemia virus (HTLV-1, -II, -III) and feline leukemia virus.
Virová částice HIV se skládá z virového jádra, tvořeného zčásti proteiny kapsidy označenými p24 a pl 8 spolu s virovým RNA genomem a těmi enzymy, které jsou nezbytné pro časné procesy replikace. Myristylovaný protein gag tvoří kolem virového jádra vnější virovou slupku, která je pro změnu obklopena lipidovým membránovým obalem odvozeným z infikované buněčné membrány. Obalové povrchové glykoproteiny HIV jsou syntetizovány jako jednoduché 160 kDa prekurzorový protein, který je štěpen buněčnými proteázami během pučení viru na dva glykoproteiny, gp41 a gpl20. gp41 je transmembránový glykoprotein a gpl20 je extracelulámí glykoprotein, který zůstává nekovalentně asociován sgp41, pravděpodobně vtrimerické nebo multimerické podobě (Hammerskjold, M., A Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989: 269-280).The HIV viral particle consists of a viral nucleus consisting in part of the p24 and p18 labeled capsid proteins together with the viral RNA genome and those enzymes that are essential for early replication processes. The myristylated gag protein forms an outer viral shell around the viral nucleus, which for change is surrounded by a lipid membrane envelope derived from an infected cell membrane. HIV envelope surface glycoproteins are synthesized as a single 160 kDa precursor protein that is cleaved by cellular proteases during the germination of the virus into two glycoproteins, gp41 and gp120. gp41 is a transmembrane glycoprotein and gp120 is an extracellular glycoprotein that remains non-covalently associated with gp41, probably in a trimeric or multimeric form (Hammerskjold, M., A Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989: 269-280).
HIV, podobně jako jiné viry s obalem, vnáší genetický materiál do hostitelské buňky přes virovým obalem-mediovanou fúzi virové a cílové membrány. HIV je zacílen na CD4+ buňky, protože CD4 buněčný povrchový protein (CD4) působí jako buněčný receptor pro virus HIV (Dalgleish a spol., 1984, Nátuře 312: 767-768), Maddon a spol., 1986, Cell 47: 333-348). Virový vstup do buňky je závislý na vazbě gpl20 na buněčný CD4 receptor (Pal a spol., 1993, Virology 194: 833-837, McDougal a spol., 1986, Science 231: 382-385), Maddon a spol., 1986, Cell 47: 333-348), což vysvětluje tropismus viru k CD4 buňkám, zatímco gp41 ukotvuje obalový glykoproteinový komplex ve virové membráně. Vazba gpl20 na CD4 indukuje konformační změny ve virových glykoproteinech, ale tato vazba samotná není sama o sobě dostatečná k tomu, aby vedla k infekci (revidováno v Sattentau a Moore, 1993, Philos. Trans. R. Soc. London (Biol.) 342: 5966).HIV, like other enveloped viruses, introduces genetic material into the host cell via a viral enveloped-mediated fusion of the viral and target membranes. HIV targets CD4 + cells because the CD4 cell surface protein (CD4) acts as a cell receptor for the HIV virus (Dalgleish et al., 1984, Nature 312: 767-768), Maddon et al., 1986, Cell 47: 333- 348). Viral entry into the cell is dependent on the binding of gp120 to the cellular CD4 receptor (Pal et al., 1993, Virology 194: 833-837, McDougal et al., 1986, Science 231: 382-385), Maddon et al., 1986, Cell 47: 333-348), which explains the tropism of the virus to CD4 cells, while gp41 anchors the envelope glycoprotein complex in the viral membrane. Binding of gp120 to CD4 induces conformational changes in viral glycoproteins, but this binding alone is not sufficient to lead to infection (reviewed in Sattentau and Moore, 1993, Philos. Trans. R. Soc. London (Biol.) 342 : 5966).
Studie HIV izolátů odhalily heterogenitu v jejich schopnosti infikovat různé lidské buněčné typy (revidováno v Miedema a spol., 1994, lmmunol. Rev. 140: 35-72). Většina extenzivně pasážovaných laboratorních kmenů HIV jasně infikuje kultivované T-buněčné linie a primární T-lymfoStudies of HIV isolates have revealed heterogeneity in their ability to infect various human cell types (reviewed in Miedema et al., 1994, Immunol. Rev. 140: 35-72). Most extensively passaged laboratory strains of HIV clearly infect cultured T-cell lines and primary T-lymphocytes
-1 CZ 298510 B6 cyty, ale ne primární monocyty nebo makrofágy. Tyto kmeny se nazývají T-tropické. Větší pravděpodobnost nalezení T-tropických HIV kmenů je u HIV infikovaných jedinců během pozdních fází AIDS (Weiss a spol., 1996, Science 272: 1885-1886). Většina primárních HIV izolátů (tzn. Virů, které nebyly extenzivně pasážovány v kulturách) se efektivně replikuje v primárních lymfocytech, monocytech a makrofázích, ale špatně roste na ustavených T-buněčných liniích. Tyto izoláty se označily jako M-tropické. Virové determinanty T- a M-tropismu se mapují do třetí variabilní oblasti gpl20 (V3 smyčka) (Choe a spol., 1996, Cell 85: 1135-1148, Cheng-Mayer a spol., 1991, J. Virol. 65: 6931-6941, Hwang a spol., 1991, Science 253: 71-74, Kim a spol., 1995, J. Virol., 69: 1755-1761), a O'Brien a spol., 1990, Nátuře 348: 69-73). Charakterizace HIV izolátů s rozdílným tropismem spolu s pozorováními, že vazba na CD4 buněčný povrchový protein samotný není dostatečná ktomu, aby vedla k infekci, předpokládají, že specifické kofaktory pro určitý buněčný typ by mohly být vyžadovány k CD4 pro vstup HIV do hostitelských buněk.But not primary monocytes or macrophages. These strains are called T-tropical. HIV-infected individuals are more likely to find T-tropic HIV strains during the late stages of AIDS (Weiss et al., 1996, Science 272: 1885-1886). Most primary HIV isolates (i.e., viruses that have not been extensively passaged in cultures) replicate effectively in primary lymphocytes, monocytes, and macrophages, but poorly grow on established T cell lines. These isolates were designated as M-tropical. The viral determinants of T- and M-tropism map to the third variable region of gp120 (V3 loop) (Choe et al., 1996, Cell 85: 1135-1148, Cheng-Mayer et al., 1991, J. Virol. 65: 6931 -6941, Hwang et al., 1991, Science 253: 71-74, Kim et al., 1995, J. Virol., 69: 1755-1761), and O'Brien et al., 1990, Nature 348: 69 -73). Characterization of HIV isolates of different tropism, together with the observation that binding to CD4 cell surface protein alone is not sufficient to lead to infection, suggest that cell-specific cofactors might be required for CD4 to enter HIV into host cells.
Léčba HIV infekceTreatment of HIV infection
HIV infekce je pandemická a s HlV-asociované choroby představují hlavní světový zdravotnický problém. Ačkoliv se věnuje značné úsilí vytvoření efektivních terapeutik, v současné době neexistuje žádná léčivá anti-retrovirová terapie proti AIDS. V pokusech s vývojem takových léčiv, uvažovalo se o několika stadiích životního cyklu HIV jakožto možných cílech pro terapeutický zásah (Mitsuya, H. a spol., 1991, FASEB J. 5: 2369-2381). Byl navrženo mnoho virových cílů pro zasažení životního cyklu HIV, ačkoliv převažující názor je, že ovlivnění hostitelských buněčných proteinů by mělo zhoubné vedlejší účinky. Například virem kódovaná reverzní transkriptáza byla jedním ze středů pozornosti vývoje léčiv. Vyvinula se spousta léčiv směrovaných na reverzní transkriptázu, včetně 2', 3'-dideoxynukleosidových analogů jako je AZT, ddl, ddC a d4T, a ukázalo se, že jsou aktivní proti HIV infekci (Mitsuya, H. a spol., 1991, Science 249: 1533-1544).HIV infection is pandemic and HIV-associated diseases are a major global health problem. Although considerable efforts are being made to develop effective therapeutics, there is currently no curative anti-retroviral therapy against AIDS. In attempts to develop such drugs, several stages of the HIV life cycle have been considered as possible targets for therapeutic intervention (Mitsuya, H. et al., 1991, FASEB J. 5: 2369-2381). Many viral targets have been proposed for affecting the HIV life cycle, although the prevailing view is that affecting host cell proteins would have deleterious side effects. For example, virus-encoded reverse transcriptase was one of the focuses of drug development. Many drugs directed to reverse transcriptase have been developed, including 2 ', 3'-dideoxynucleoside analogs such as AZT, dd1, ddC and d4T, and have been shown to be active against HIV infection (Mitsuya, H. et al., 1991, Science 249: 1533-1544.
Nový léčebný režim pro HIV infekci ukazuje, že kombinace anti-HIV léčiv, která jsou zacílena na reverzní transkriptázu (RT) jako jsou azidothymidin (AZT), lemivudin (3TC), dideoxyinosin (ddl), dideoxycitidin (ddC), použitá v kombinaci inhibitory HIV proteázy mají větší účinek (pokles o 2 až 3 log) na množství viru v porovnání se samotným AZT (pokles asi o 1 log). Například nedávno byly získány obdivuhodné výsledky s kombinací AZT, ddl, 3TC a ritonaviru (Perelson, A. S. a spol., 1996, Science 15: 1582-1586). Avšak je pravděpodobné, že dlouhodobé používání kombinace těchto chemikálií povede k toxicitě, obzvláště u kostní dřeně. Dlouhodobá cytotoxická terapie může také vést k supresi CD8+ buněk, které jsou nezbytné pro kontrolu HIV přes zabíječskou aktivitu buněk (Blazevic, V. A spol., 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 11: 1335-1342) a přes uvolnění supresivních faktorů, především chemokinů Rantes, ΜΙΡ-Ια a MIP1β (Cocchi, F. A. spol., 1995, Science 270: 1811-1815). Jiným dalším problémem dlouhodobé chemické anti-retrovirové terapie je vývoj HIV mutací s částečnou nebo úplnou rezistenci (Lange, J. M., 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 10: S77-82). Má se za to, že takové mutace mohou být nevyhnutelným důsledkem anti-virové terapie. Charakter mizení divokého typu virů a objevování se mutovaného viru následkem léčby, kombinovaný s koincidenčním poklesem počtu CD4+ buněk důrazně předpokládá, že přinejmenším u některých látek je objevení se virové mutanty hlavním základním faktorem při selhání terapie AIDS.A new treatment regimen for HIV infection shows that a combination of anti-HIV drugs that target reverse transcriptase (RT) such as azidothymidine (AZT), lemivudine (3TC), dideoxyinosine (ddl), dideoxycitidine (ddC), used in combination inhibitors HIV proteases have a greater effect (decrease by 2 to 3 logs) on the amount of virus compared to AZT alone (decrease by about 1 log). For example, recently, admirable results have been obtained with a combination of AZT, ddl, 3TC and ritonavir (Perelson, AS et al., 1996, Science 15: 1582-1586). However, it is likely that prolonged use of a combination of these chemicals will lead to toxicity, especially bone marrow. Long-term cytotoxic therapy may also lead to suppression of CD8 + cells, which are necessary for HIV control through cell killing activity (Blazevic, V. et al., 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 11: 1335-1342) and through release of suppressive factors. , especially the chemokines Rantes, ΜΙΡ-Ια, and MIP1β (Cocchi, FA et al., 1995, Science 270: 1811-1815). Another problem with long-term chemical anti-retroviral therapy is the development of partial or complete resistance HIV mutations (Lange, JM, 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 10: S77-82). Such mutations are believed to be an inevitable consequence of anti-viral therapy. The nature of the disappearance of wild-type viruses and the emergence of a mutated virus as a result of treatment, combined with a coincidence decrease in CD4 + cell counts, strongly suggest that at least some agents appear to be the major underlying factor in AIDS therapy failure.
Probíhají také pokusy s vývojem léčiv, která mohou inhibovat vstup viru do buněk, nejčasnější stadium virové infekce. Zde se zatím hlavní zájem soustřeďoval na CD4, povrchový buněčný receptor pro HIV. Rekombinantní rozpustná CD4 molekula například vykazovala inhibici infekce CD4+ T-buněk některými HIV-1 kmeny (Smith, D. H. a spol., 1987, Science 238: 1704-1707). Jisté primární HIV izoláty jsou však relativně méně citlivé k inhibici rekombinantní CD4 molekulou (Daar, E. a spol., 1990, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87: 6574-6579). Kromě toho klinické zkoušky s rekombinantní rozpustnou CD4 nedaly přesvědčivé výsledky (Scholey, R. a spol., 1990, Ann. Int. Med. 112: 247-253, Kahn, J. O. a spol., 1990, Ann. Int. Med. 112: 254261), Yarchoan, R. a spol., 1989, Proč. Vth Int. Conf. On AIDS, p. 564, MCP 137).There are also attempts to develop drugs that can inhibit the entry of virus into cells, the earliest stage of viral infection. So far, the main focus has been on CD4, the cell surface receptor for HIV. For example, the recombinant soluble CD4 molecule showed inhibition of CD4 + T cell infection by some HIV-1 strains (Smith, DH et al., 1987, Science 238: 1704-1707). However, certain primary HIV isolates are relatively less sensitive to inhibition by the recombinant CD4 molecule (Daar, E. et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6574-6579). In addition, clinical trials with recombinant soluble CD4 have not given conclusive results (Scholey, R. et al., 1990, Ann. Int. Med. 112: 247-253, Kahn, JO et al., 1990, Ann. Int. Med. 112 : 254261), Yarchoan, R. et al., 1989, Proc. Vth Int. Conf. On AIDS, p. 564, MCP 137).
-2CZ 298510 B6-2GB 298510 B6
Pozdní stadia HIV replikace, která zahrnují klíčové virově specifické procesy určitých virem kódovaných proteinů, byla také navržena jako možné cíle anti-HIV léčiv. Procesy pozdních stadií jsou závislé na aktivitě virové proteázy a vyvíjejí se léčiva, která inhibují tuto proteázu (Erickson, J., 1990, Science 249: 527-533).Late stages of HIV replication, which include key virus-specific processes of certain virus-encoded proteins, have also been suggested as potential targets for anti-HIV drugs. Late stage processes are dependent on viral protease activity, and drugs that inhibit this protease are being developed (Erickson, J., 1990, Science 249: 527-533).
V současné době byly do inhibice HIV infekce zahrnuty chemokiny tvoření CD8+ T-buňkami (Paul, W. E„ 1994, Cell, 82: 177, Bolognesi, D. P., 1993, Semin. Immunol. 5: 203).Recently, chemokines of CD8 + formation by T cells have been included in the inhibition of HIV infection (Paul, W. E. 1994, Cell, 82: 177, Bolognesi, D. P., 1993, Semin. Immunol. 5: 203).
Ukázalo se, že chemokiny Rantes, MIP-la a MIP-Ιβ, které jsou sekretovány CD8+ T-buňkami, suprimují produkci HIV antigenu p24 v buňkách infikovaných HIV-1 nebo HIV-2 izoláty in vitro (Cocchi, F. a spol., 1995, Science 270: 1811-1815).The chemokines Rantes, MIP-1α and MIP-β, which are secreted by CD8 + T cells, have been shown to suppress the production of HIV p24 antigen in cells infected with HIV-1 or HIV-2 isolates in vitro (Cocchi, F. et al. 1995, Science 270: 1811-1815).
Proto by tyto a jiné cytokiny mohly být užitečné v terapii HIV infekce. Klinický výsledek je však u všech těchto a dalších kandidujících léčiv otázkou.Therefore, these and other cytokines could be useful in the treatment of HIV infection. However, the clinical outcome is a question for all these and other candidate drugs.
Pozornost se také věnuje vývoji vakcín pro léčbu HIV infekce. Ukázalo se, že obalové proteiny HIV (gplóO, gpl20, gp41) jsou hlavními antigeny pro anti-HIV protilátky přítomné u AIDS pacientů (Barin a spol., 1985, Science 228: 1094-1096). Proto se do této doby zdají být tyto proteiny nej slibnějšími kandidáty na to, aby působily jako antigeny pro vývoj anti-HIV vakcín. Několik skupin začalo používat různé části gplóO, gpl20 a/nebo gp41 jako imunogenní cíle pro hostitelský imunitní systém. Viz například Ivanoff, L. a spol., US 5 141 867; Saith, G. a spol., WO 92/22 654; Shafferman, A., WO 91/09 872; Formoso, C. a spol., WO 90/07 119. Až doposud jsou vakcíny zacílené proti HIV proteinům jsou problematické v tom, že viry rychle mutují, čímž způsobují, že mnoho z těchto vakcín je neúčinných. Klinické výsledky týkající se těchto kandidujících vakcín jsou však stále dalekou budoucností.Attention is also paid to the development of vaccines for the treatment of HIV infection. HIV coat proteins (gp10, gp120, gp41) have been shown to be major antigens for anti-HIV antibodies present in AIDS patients (Barin et al., 1985, Science 228: 1094-1096). Therefore, by this time, these proteins seem to be the most promising candidates to act as antigens for the development of anti-HIV vaccines. Several groups have begun to use different portions of gp110, gp120 and / or gp41 as immunogenic targets for the host immune system. See, for example, Ivanoff, L. et al., US 5,141,867; Saith, G. et al., WO 92/22 654; Shafferman, A., WO 91/09872; Formoso, C. et al., WO 90/07 119. To date, vaccines targeting HIV proteins have been problematic in that viruses mutate rapidly, rendering many of these vaccines ineffective. However, the clinical results of these candidate vaccines are still far away.
Takže ačkoliv existuje velmi silná snaha zaměřená na vytvoření a testování anti-retrovirových léčiv, je stále potřebná efektivní, netoxická léčba.Thus, although there is a very strong effort to develop and test anti-retroviral drugs, effective, non-toxic treatment is still needed.
Syndrom hubnutíWeight loss syndrome
Syndrom hubnutí je závažný klinický problém charakterizovaný ztrátou tělesné hmotnosti o více než 10 % v porovnání se základní tělesnou hmotností a nesouměmou ztrátou tělesné hmotnosti ve vztahu k tělesnému tuku (Weinroth a spol., 1995, Infectious Agents and Disease 4: 76-94, Kotler and Grunfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275). Proto je toto hubnutí odlišováno od hladovění, kdy dochází ke ztrátě většího množství tělesného tuku než tělesné buněčné hmotnosti (Kotler a spol., 1985, Am. J. Clin. Nutr. 42: 1255-1265, Cahill, 1970, N. Engl. J. Med. 282: 668-675). Hubnutí je spojeno s rozličnými stavy, včetně HIV infekce, jiných infekčních chorob, sepse, rakoviny, chronické kardiovaskulární choroby a průjmu (Kotler a spol., 1989, Am. J. Clin. Nutr. 50: 444-447, Heymsfield a spol., 1982, Am. J. Clin. Nutr. 36: 680-690). Důležité je, že hubnutí je významným faktorem u mortality pacientů trpících infekcemi nebo rakovinou. Ve skutečnosti má ztráta tělesné hmotnosti lineární vztah k době přežívání u pacientů s AIDS (Kotler a spol., 1989, Am. J. Clin. Nutr. 50: 444-447).Weight loss syndrome is a serious clinical problem characterized by a weight loss of more than 10% compared to baseline body weight and an unbalanced weight loss in relation to body fat (Weinroth et al., 1995, Infectious Agents and Disease 4: 76-94, Kotler and Grunfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275). Therefore, this weight loss is distinguished from starvation, where more body fat is lost than body cell weight (Kotler et al., 1985, Am. J. Clin. Nutr. 42: 1255-1265, Cahill, 1970, N. Engl. J. Med., 282: 668-675). Weight loss is associated with a variety of conditions including HIV infection, other infectious diseases, sepsis, cancer, chronic cardiovascular disease and diarrhea (Kotler et al., 1989, Am. J. Clin. Nutr. 50: 444-447; Heymsfield et al. , 1982, Am J Clin Nutr. 36: 680-690). Importantly, weight loss is an important factor in mortality in patients suffering from infections or cancer. In fact, weight loss has a linear relationship to survival time in AIDS patients (Kotler et al., 1989, Am. J. Clin. Nutr. 50: 444-447).
Příčina syndromu hubnutí u AIDS a dalších stavů je nejasná a nejpravděpodobněji je multifaktoriální. Metabolické abnormality, nepravidelné hladiny hormonů a cytokinů a poruchy vstřebávání byly všechny zahrnuty v syndromu hubnutí. Ne všichni pacienti s AIDS trpí hubnutím, což předpokládám, že příčinou hubnutí není HIV sám. Většina případů syndromů hubnutí spojených s HIV je zřejmě způsobena komplikacemi AIDS, jako jsou sekundární infekce a gastrointestinální choroby (Kotler and Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275).The cause of weight loss syndrome in AIDS and other conditions is unclear and most likely multifactorial. Metabolic abnormalities, irregular hormone and cytokine levels, and absorption disorders were all involved in weight loss syndrome. Not all AIDS patients suffer from weight loss, which I assume is not the cause of weight loss alone. Most cases of HIV-related weight loss syndromes appear to be due to complications of AIDS, such as secondary infections and gastrointestinal diseases (Kotler and Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275).
Současné a potenciální terapie syndromu hubnutí zahrnují podporu ve výživě, posilovače chuti k jídlu jako je dronabinol megestrol acetát, anabolické terapie jako jsou růstové hormony a inhibitory cytokinů. Avšak byly tak získány smíšené výsledky s výživovou podporou a posilovači chuti k jídlu u těch pacientů, kteří měli tendenci hromadit pouze tuk a ne celkovou tělesnou masu. Podávání růstových hormonů a inhibitorů cytokinů se stále testuje a může vykazovat riziko vedlejších účinků (Kotler and Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275, Weinroth a spol., 1995, Infectious Agents and Disease 4: 76-94).Current and potential therapies for weight loss syndrome include nutritional support, appetite enhancers such as dronabinol megestrol acetate, anabolic therapies such as growth hormones and cytokine inhibitors. However, mixed results were obtained with nutritional support and appetite enhancement in those patients who tended to accumulate only fat and not total body mass. The administration of growth hormones and cytokine inhibitors is still being tested and may present a risk of side effects (Kotler and Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275, Weinroth et al., 1995, Infectious Agents and Disease 4: 76-94) .
-3CZ 298510 B6-3GB 298510 B6
Proto je léčba hubnutí kritickou ve vztahu k přežívání a tělesné i duševní pohodě pacientů trpících závažnými chorobami jako je rakovina a AIDS. Proto existuje potřeba bezpečné a efektivní terapie syndromu hubnutí spojeného s rakovinou, AIDS a dalšími infekčními chorobami.Therefore, weight loss treatment is critical to the survival and well-being of patients suffering from serious diseases such as cancer and AIDS. Therefore, there is a need for safe and effective therapy for weight loss syndrome associated with cancer, AIDS, and other infectious diseases.
Vlastnosti dimethylformamiduProperties of dimethylformamide
Ν,Ν'-dimethylformamid (DMF) (molekulový vzorec: C3H7ON) je bezbarvá, polární, hygroskopická kapalina s nízkou těkavostí a teplotou varu 152,5 až 153,5 °C. Je volně mísiteiná s vodou, alkoholy a některými uhlovodíky. DMF je obecně používán jako polární rozpouštědlo a je ochotně vstřebáván přes kůži, inhalací nebo po orálním podání. DMF se rychle metabolizuje, hlavně v játrech a k exkreci dochází většinou močí. U krys, myší, křečků a člověka jsou hlavními metabolity DMF N-hydroxymethyl-N-methylformamid (HMMF), N-methylformamid (NMF) a N-acetyl-S-(N-methylkarbamoyl) cystein (AMCC), stejně tak jako dihydroxymethylformamid (DHMF) a N-hydroxymethylformamid (HMF). Nezměněný DMF se vylučuje močí jako malá frakce podané dávky DMF.Ν, Ν'-dimethylformamide (DMF) (molecular formula: C3H7ON) is a colorless, polar, hygroscopic liquid with low volatility and boiling point 152.5 to 153.5 ° C. It is freely miscible with water, alcohols and some hydrocarbons. DMF is generally used as a polar solvent and is readily absorbed through the skin, by inhalation or after oral administration. DMF is rapidly metabolized, mainly in the liver, and excretion occurs mostly in the urine. In rats, mice, hamsters and humans, the major metabolites of DMF are N-hydroxymethyl-N-methylformamide (HMMF), N-methylformamide (NMF) and N-acetyl-S- (N-methylcarbamoyl) cysteine (AMCC) as well as dihydroxymethylformamide (DHMF) and N-hydroxymethylformamide (HMF). Unchanged DMF is excreted in the urine as a small fraction of the administered dose of DMF.
DMF má nízkou akutní dermální, orální a inhalační toxicitu. Považuje se za středně iritující látku pro kůži a oči a snadno prochází kůží. Neexistuje indikace, že by měl na kůži senzitizující vlastnosti. Hlavní toxický účinek DMF a jeho metabolitů je na játra; dobře se ví, že DMF způsobuje reverzibilní jatemí poškození spojené s typickými klinickými komplikacemi, klasickými biochemickými změnami v krvi a objevením se nekrózy hepatocytů vjatemích biopsiích. DMF je teratogenní, ale není považován za mutagen nebo karcinogen.DMF has low acute dermal, oral and inhalation toxicity. It is considered to be a moderate irritant to the skin and eyes and easily penetrates the skin. There is no indication that it has skin sensitizing properties. The major toxic effect of DMF and its metabolites is on the liver; It is well known that DMF causes reversible liver damage associated with typical clinical complications, classical biochemical changes in blood, and the appearance of hepatocyte necrosis in other biopsies. DMF is teratogenic but is not considered to be a mutagen or carcinogen.
Víza a spol. publikovali, že DMF a DMSO inhibují in vitro replikaci HIV a lidského herpetického viru 6 (HHV-6) v určitých kultivovaných buněčných liniích, (viz Víza a spol., 1990 AIDS Res. Hum. Retroviruses 6: 131-132, Víza a spol., 1989 AIDS-FORSCHUNG 4: 349-352, Viza a spol., 1992, Antiviral res. 18: 27-38 a erratum v 19: 179).VISA et al. have reported that DMF and DMSO inhibit the in vitro replication of HIV and human herpesvirus 6 (HHV-6) in certain cultured cell lines (see Visa et al., 1990 AIDS Res. Hum. Retroviruses 6: 131-132, Visa et al. , 1989 AIDS-FORSCHUNG 4: 349-352, Viza et al., 1992, Antiviral res. 18: 27-38 and erratum at 19: 179).
DMF byl popsán jako in vitro diferenciační agens pro určité transformované buňky v kultuře (viz Koeffler, 1983, Blood 62: 709-721, Calabresi a spol., 1979, Biochem. Pharmacol. 28: 1933— 1941). Bylo hlášeno, že přidá-li se k určitým maligním buňkám in vitro, DMF snižuje jejich tumorigenicitu po následné inokulaci do holých myší (viz Dexter, 1977, Cancer Res. 37: 3136— 3140, Dexter a spol., 1979, Cancer Res. 39: 1020-1025). Ukázalo se, že po intraperitoneální injekci do holých myší zpomalují DMF a NMF růst určitých lidských nádorových xenografitů (viz Van Dongen a spol., 1989, Int. J. Cancer 43: 285-292, Braakhuis a spol., 1989, Head & Neck 11:511-515, Van Dongen a spol., 1988, Acta Otolaryngol. 105: 488^193, Dexter a spol., 1982, Cancer Res. 42: 5018-5022). Avšak toxické vedlejší účinky formamidu a jeho N-methyl derivátů v modelu myšího sarkomového alograíitu vedly výzkumníky k závěru, že není pravděpodobné, že by se tyto látky osvědčily jako terapeuticky účinné (viz Clarke a spol., 1953, Proč. Sec. Exp. Biol. Med. 84: 203-207). Pokusy léčit lidské nádorové pacienty pomocí DMSO vedly k závěru, že nebylo dosaženo objektivní odpovědi (viz Spremulli a Dexter, 1984, J. Clin. Oncol. 2:227-241). Bylo hlášeno, že orální podávání NMF pacientům s nádorem hlavy a krku mělo za následek hepatotoxicitu bez prospěšné odpovědi (viz Vogel a spol., 1987, Invest. New Drugs 5: 203-206) nebo pouze s minimální aktivitou (viz Planting a spol., 1987, Cancer Treat Rep. 71: 1293-1294).DMF has been described as an in vitro differentiation agent for certain transformed cells in culture (see Koeffler, 1983, Blood 62: 709-721, Calabresi et al., 1979, Biochem. Pharmacol. 28: 1933-1941). When added to certain malignant cells in vitro, DMF has been reported to reduce their tumorigenicity following subsequent inoculation into nude mice (see Dexter, 1977, Cancer Res. 37: 3136-3140, Dexter et al., 1979, Cancer Res. 39: 1020-1025. After intraperitoneal injection into nude mice, DMF and NMF have been shown to slow the growth of certain human tumor xenografts (see Van Dongen et al., 1989, Int. J. Cancer 43: 285-292, Braakhuis et al., 1989, Head & Neck. 11: 511-515, Van Dongen et al., 1988, Acta Otolaryngol. 105: 488-193; Dexter et al., 1982, Cancer Res. 42: 5018-5022). However, the toxic side effects of formamide and its N-methyl derivatives in the mouse sarcoma allograite model led researchers to conclude that these substances are unlikely to prove therapeutically effective (see Clarke et al., 1953, Proc. Exp. Biol. Med 84: 203-207). Attempts to treat human tumor patients with DMSO led to the conclusion that no objective response was achieved (see Spremulli and Dexter, 1984, J. Clin. Oncol. 2: 227-241). Oral administration of NMF to patients with head and neck cancer has been reported to result in hepatotoxicity without a beneficial response (see Vogel et al., 1987, Invest. New Drugs 5: 203-206) or with minimal activity (see Planting et al. , 1987, Cancer Treat Rep. 71: 1293-1294).
US 3 551 154 odhaluje použití DMF jako penetračního zesilovače k podpoření transdermální absorpce místně aplikovaných léčivých výrobků. US 4 855 294 odhaluje využití glycerinu pro tišení kožních iritací vyvolaných používáním DMSO a DMF jakožto penetračních zesilovačů k podpoření transdermální absorpce místně aplikovaných léčivých výrobků. Použití DMSO jakožto penetračního zesilovače k podpoře transdermální absorpce antivirových agens je diskutováno ve Woodford a Barry, 1986, J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicol. 5: 167-177.US 3,551,154 discloses the use of DMF as a penetration enhancer to promote transdermal absorption of topically applied medicinal products. US 4,855,294 discloses the use of glycerin to alleviate skin irritations induced by the use of DMSO and DMF as penetration enhancers to promote transdermal absorption of topically applied medicinal products. The use of DMSO as a penetration enhancer to promote transdermal absorption of antiviral agents is discussed in Woodford and Barry, 1986, J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicol. 5: 167-177.
Citace nebo identifikace jakýchkoliv referencí v tomto odstavci (nebo v jakémkoliv jiném odstavci) tohoto popisu vynálezu nebudou chápány jako připuštění, že taková reference je k dispozici jako dřívější stav techniky k tomuto vynálezu.Citation or identification of any references in this paragraph (or any other paragraph) of this disclosure will not be construed as an admission that such reference is available as prior art to the invention.
-4CZ 298510 B6-4GB 298510 B6
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Transdermální náplast pro transdermální podání terapeutické látky podle vynálezu zahrnuje vnější podpůrnou část; permeabilní membránu vhodnou pro umístění proti kůži živočicha, který má být léčen; a adsorpční látku umístěnou mezi vnější podpůrnou částí a permeabilní membránou, přičemž adsorpční látka má v sobě adsorbován terapeutický přípravek obsahující N,N'dimethylformamid.The transdermal patch for transdermal administration of a therapeutic agent of the invention comprises an external support portion; a permeable membrane suitable for placement against the skin of the animal to be treated; and an adsorbent disposed between the outer support portion and the permeable membrane, the adsorbent having adsorbed therapeutics comprising N, N'-dimethylformamide.
V souladu s vynálezem se živočichovi, který potřebuje léčbu, podá transdermálním způsobem sloučenina tvořená Ν,Ν'-dimethylformamidem (DMF).In accordance with the invention, an animal in need of treatment is administered transdermally a compound consisting of Ν, Ν'-dimethylformamide (DMF).
Terapeutický režim u pacienta infikovaného HIV může výhodně kombinovat látku podle tohoto vynálezu s jednou nebo dalšími látkami účinnými při léčbě HIV infekce, včetně látek, ale nejsou omezeny jen na ně, vybraných ze skupiny sestávající se z inhibitorů reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových analogů, nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy a inhibitorů proteáz v jakékoliv požadované kombinaci.The therapeutic regimen in an HIV-infected patient may advantageously combine a compound of the invention with one or more other agents effective in the treatment of HIV infection, including but not limited to selected from the group consisting of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside inhibitors reverse transcriptase and protease inhibitors in any desired combination.
Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Předkládaný vynález může být jasněji pochopen referencemi k následnému detailnímu popisu vynálezu, příkladům konkrétního provedení vynálezu a připojeným obrázkům ve kterých:The present invention may be more clearly understood by reference to the following detailed description of the invention, examples of specific embodiments of the invention, and the accompanying drawings in which:
Obrázek 1 ilustruje plazmatickou koncentraci DMF jako funkci času u 4 pacientů léčených 2 transdermálními náplastmi po dobu 8 hodin.Figure 1 illustrates plasma DMF concentration as a function of time in 4 patients treated with 2 transdermal patches for 8 hours.
Obrázek 2 ilustruje plazmatickou koncentraci DMF jako funkci času u 3 pacientů léčených 2 transdermálními náplastmi po dobu 6 hodin.Figure 2 illustrates plasma DMF concentration as a function of time in 3 patients treated with 2 transdermal patches for 6 hours.
Obrázek 3 ukazuje virové zatížení HIV-1 měřené kvantitativní PCR u pacientů léčených transdermálním DMF. Dvě DMF náplasti byly umístěny na kůži předloktí na 12 hodin v den 0,8 a 13 (indikováno šipkami).Figure 3 shows the viral load of HIV-1 measured by quantitative PCR in patients treated with transdermal DMF. Two DMF patches were placed on the forearm skin for 12 hours on days 0.8 and 13 (indicated by arrows).
Obrázek 4 ukazuje celkový stav HIV infikovaných pacientů před léčbou a po léčbě transdermálním DMF, jak byl posouzen podle Kamofského stupnice výkonnosti. Viz další podrobnosti v Příkladu 2.Figure 4 shows the overall status of HIV-infected patients before and after treatment with transdermal DMF as assessed by the Kamofsky performance scale. See more details in Example 2.
Detailní popis vynálezuDetailed description of the invention
Předkládaný vynález poskytuje transdermální náplast pro dopravení léčiva pro léčbu virových a mikrobiálních infekcí. V jednom provedení je infekcí určenou k léčbě infekce retroviry jako je HIV, včetně asymptomatické infekce, latentní infekce a infekce doprovázené jedním nebo více symptomy souvisejícími s AIDS a infekce doprovázející klinický AIDS. Alternativně je infekcí určenou k léčbě jakákoliv jiná virová nebo mikrobiální infekce, včetně infekce Rubellou, herpesviry jako je Lidský herpetický virus 6, virus Epstein-Barr nebo cytomegalovirus, infekce jakýmkoliv virem majícím kapsidu chránící obal a jakákoliv oportunní infekce spojená s chorobou imunitního systému, jako je oportunní infekce u pacientů infikovaných HIV.The present invention provides a transdermal patch for drug delivery for the treatment of viral and microbial infections. In one embodiment, the infection intended to treat a retrovirus infection such as HIV, including an asymptomatic infection, a latent infection, and an infection accompanied by one or more AIDS-related symptoms and an infection accompanying clinical AIDS. Alternatively, the infection to be treated is any other viral or microbial infection, including Rubella infection, herpesviruses such as Human Herpesvirus 6, Epstein-Barr virus or cytomegalovirus, infection with any virus having a capsule protecting the skin, and any opportunistic infection associated with immune system disease, such as is an opportunistic infection in HIV infected patients.
Předkládaný vynález také poskytuje transdermální náplast pro dopravení léčiva pro léčbu nebo prevenci jakékoliv choroby nebo onemocnění charakterizovaného ztrátou tělesné hmotnosti. Konkrétní stavy, které mohou být léčeny, zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, hubnutí spojené s virovou (např. HIV), bakteriální nebo jakoukoliv jinou infekcí nebo sepsí, kachexií spojenou s maligní chorobou, chemoterapií nebo radiační terapií, hubnutí spojené s chronickou kardiovaskulární chorobou, hubnutí způsobené vystavením pacienta toxickým nebo radioaktivním látkám a hubnutí spojené s průjmem nebo dalšími gastrointestinálními chorobami.The present invention also provides a transdermal patch for drug delivery for the treatment or prevention of any disease or disease characterized by weight loss. Particular conditions that can be treated include, but are not limited to, weight loss associated with viral (eg HIV), bacterial or any other infection or sepsis, cachexia associated with malignant disease, chemotherapy or radiation therapy, weight loss associated with chronic cardiovascular disease, weight loss due to exposure of the patient to toxic or radioactive substances, and weight loss associated with diarrhea or other gastrointestinal diseases.
Subjekt, který má být léčen, může být jakýkoliv živočich včetně, ale neomezuje se jen na ně, opice, krávy, ovce, dobytčete, prasete, koně, kočky, psa, kuřete a dalších, a výhodně se jedná oThe subject to be treated may be any animal including, but not limited to, monkeys, cows, sheep, cattle, pigs, horses, cats, dogs, chicken, and others, and is preferably a
-5CZ 298510 B6 savce, ještě výhodněji o primáta a nejvýhodněji o dospělého člověka nebo dítě, např. lidské dítě vážící méně než 3 kg. Zde je používán termín „pacient“ pro jakékoliv zvíře, které potřebuje léčbu.Even more preferably a primate, and most preferably an adult human or child, e.g., a human child weighing less than 3 kg. Here the term "patient" is used for any animal in need of treatment.
Podle předkládaného vynálezu je podána transdermální náplastí terapeutická sloučenina tvořená DMF.According to the present invention, a transdermal patch is administered with a therapeutic compound consisting of DMF.
Terapeutický režim u živočicha infikovaného HIV může výhodně zahrnovat, kromě DMF, jednu nebo další látky účinné při léčbě HIV infekce, např. jeden nebo více inhibitorů reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových analogů jako je zidovudin (AZT, ZDV), zalcitabin (ddC), didanosin (ddl), lamivudin (3TC), stavudin (d4T), jeden nebo více nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy jako je nevirapin, delavirdin, lovirid, atevirdin, pyridinon, jednoho nebo více inhibitorů proteáz jako je saquinavir, indinavir, ritoonavir, nelfinavir, nebo jakákoliv kombinace výše zmiňovaných nebo dalších anti-HIV terapeutických agens. DMF a další anti-HIV terapeutická látka nebo látky mohou být podávány současně, postupně nebo v léčebných cyklech podle jakéhokoliv požadovaného léčebného protokolu.The therapeutic regimen in an HIV-infected animal may advantageously include, in addition to DMF, one or more agents effective in the treatment of HIV infection, eg, one or more nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors such as zidovudine (AZT, ZDV), zalcitabine (ddC), didanosine. (ddl), lamivudine (3TC), stavudine (d4T), one or more non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine, delavirdine, loviride, atevirdine, pyridinone, one or more protease inhibitors such as saquinavir, indinavir, ritoonavir, nelfinavir, or any a combination of the above or other anti-HIV therapeutic agents. DMF and other anti-HIV therapeutic agent (s) may be administered simultaneously, sequentially or in treatment cycles according to any desired treatment protocol.
Polární sloučenina DMF se aplikuje na kůží pomocí transdermálních náplastí. Transdermálnní náplast se může optimálně skládat z vnější podpůrné části, zásobníku jako je adsorpční látka impregnovaná polární sloučeninou z tohoto vynálezu a permeabilní membránou, která je umístěna do kontaktu s kůží. Podpůrná část může být tvořena jakýmkoliv materiálem, jako je přírodní nebo syntetický polymer, který odolává chemickému působení polární látky. Obzvláště výhodná je podpůrná část z polyetylénu s vysokou hustotou. Adsorpční látkou může být koloidní substance, např. křemelinová zemina nebo koloidní oxid křemičitý. Permeabilní membrána může být z jakéhokoliv materiálu, který chemicky odolává polární látce a může být případně dodáván s póry. Ve výhodném provedení je permeabilní membrána z Teflonu™ s póry s průměrem okolo 0,1 pm, s průměrem okolo 0,5 pm nebo s průměrem v rozmezí od přibližně 0,1 do 0,5 pm. Náplast může být sama adhezivní nebo může být držena v kontaktu s kůží aplikátorem jako je obal nebo bandáž, včetně elastické nebo adhezivní bandáže bez omezení; Elatoplast bandáž je pro tento účel vhodná. Výhodně obsahuje náplast větší množství polární látky než kolik se zamýšlí k dopravení přes kůži pacienta, který má být léčen; např. náplast může obsahovat přibližně o 50 % více polární látky než se zamýšlí dopravit. Náplast může být jakékoliv velikosti a tvaru a může např. mít formu disku s průměrem přibližně 9 cm.The polar compound DMF is applied to the skin using transdermal patches. The transdermal patch may optimally consist of an outer support portion, a reservoir such as an adsorbent impregnated with a polar compound of the invention and a permeable membrane that is placed in contact with the skin. The support portion may be any material, such as a natural or synthetic polymer, that resists the chemical action of the polar material. Especially preferred is a high density polyethylene support portion. The adsorbent may be a colloidal substance, such as diatomaceous earth or colloidal silica. The permeable membrane may be of any material that chemically resists the polar material and may optionally be supplied with pores. In a preferred embodiment, the Teflon ™ permeable membrane has pores having a diameter of about 0.1 µm, a diameter of about 0.5 µm, or a diameter in the range of about 0.1 to 0.5 µm. The patch may be self-adhesive or may be held in contact with the skin by an applicator such as a wrap or bandage, including, without limitation, an elastic or adhesive bandage; Elatoplast bandage is suitable for this purpose. Preferably, the patch contains a greater amount of a polar substance than is intended to be delivered through the skin of the patient to be treated; for example, the patch may contain about 50% more polar material than is intended to be delivered. The patch may be of any size and shape, and may, for example, be in the form of a disk having a diameter of approximately 9 cm.
V jednom provedení obsahuje transdermální náplast DMF a alespoň jednu další farmakologicky aktivní látku, např. anti-iritační agens jako je glycerin. V jiném provedení tvoří náplast DMF a není přítomna žádná další farmakologicky aktivní látka. V dalším provedení náplast obsahuje DMF a není přítomna žádná další farmakologicky aktivní látka, která je schopna být systemicky absorbována skrz kůži nebo není přítomna žádná farmakologicky aktivní látka v množství, které je systemicky efektivní po transdermální absorpci. V ještě dalším provedení náplast obsahuje DMF a není přítomna žádná další antivirová látka, např. acyklovir nebo arildon.In one embodiment, the transdermal patch comprises DMF and at least one other pharmacologically active agent, eg, an anti-irritant agent such as glycerin. In another embodiment, the patch comprises DMF and no other pharmacologically active agent is present. In another embodiment, the patch comprises DMF and no other pharmacologically active agent is present that is capable of being systemically absorbed through the skin or no pharmacologically active agent is present in an amount that is systemically effective after transdermal absorption. In yet another embodiment, the patch comprises DMF and no other antiviral agent is present, eg, acyclovir or arildone.
Předkládaný vynález tak poskytuje transdermální náplast tvořenou DMF v množství, které je efektivní pro léčbu virové nebo mikrobiální infekce (např. infekce HIV) u lidských dospělých nebo dětských pacientů. Předkládaný vynález dále poskytuje transdermální náplast tvořenou DMF v množství, které je efektivní v léčbě syndromu hubnutí u lidských dospělých nebo dětských pacientů. V jednom provedení náplast obsahuje alespoň 0,25 g DMF, výhodně alespoň 0,5 g, ještě výhodněji alespoň 1 g a ještě výhodněji alespoň 5 g, např. 5 až 15 g DMF.Thus, the present invention provides a transdermal patch comprising DMF in an amount effective to treat a viral or microbial infection (eg, HIV infection) in human adult or pediatric patients. The present invention further provides a transdermal patch comprising DMF in an amount that is effective in treating weight loss syndrome in human adult or pediatric patients. In one embodiment, the patch comprises at least 0.25 g DMF, preferably at least 0.5 g, even more preferably at least 1 g, and even more preferably at least 5 g, eg, 5 to 15 g DMF.
Aby se minimalizovaly ztráty polární látky vypařováním, může být náplast výhodně skladována v zataveném obalu jako je zatavený polymerní sáček. Je-li to vyžadováno, každá náplast může být individuálně zatavena pro pohodlné použití. Výhodně může být náplast před použitím ochlazena, např. na 4 °C, aby se omezily ztráty polární látky vypařováním. Výhodně jsou náplasti připraveny během 24 hodin před použitím a jsou uloženy v zataveném obalu při 4 °C; avšak náplasti jsou při skladování při 4 °C v zataveném obalu stabilní po dobu jednoho nebo více týdnů. Před aplikováním náplasti je výhodně omýt kůži jemným mýdlem a vodou, opláchnout,In order to minimize the loss of polar material by evaporation, the patch may conveniently be stored in a sealed package such as a sealed polymer bag. If desired, each patch can be individually sealed for convenient use. Advantageously, the patch may be cooled prior to use, e.g. to 4 ° C, to reduce the loss of polar material by evaporation. Preferably, the patches are prepared within 24 hours prior to use and are stored in a sealed package at 4 ° C; however, the patches are stable for one or more weeks when stored at 4 ° C in a sealed package. Before applying the patch, it is advantageous to wash the skin with mild soap and water, rinse,
-6CZ 298510 B6 aby se odstranil zbytek mýdla, pečlivě vysušit a pak hydratovat vhodným kožním lubrikantem a zvlhčující látkou jako je KY™ želé. Náplast se pak odstraní z podkladového materiálu a aplikuje se tak, že permeabilní membrána je v kontaktu s připraveným kožním povrchem. Náplast může být držena na místě aplikátorem. Po požadované dávkovači periodě je náplast odstraněna. Po odstranění náplasti může být léčená oblast pečlivě umyta jemným mýdlem, aby se odstranila zbytková polární látka.To remove the soap residue, dry thoroughly and then hydrate with a suitable skin lubricant and moisturizer such as KY ™ jelly. The patch is then removed from the backing material and applied so that the permeable membrane is in contact with the prepared skin surface. The patch may be held in place by the applicator. After the required dosing period, the patch is removed. After removal of the patch, the treatment area may be thoroughly washed with a mild soap to remove residual polar material.
DMF může být podáván v jakémkoliv požadovaném intervalu, například jednou za dva nebo za tři týdny; jednou, dvakrát nebo třikrát za týden; každý druhý den; nebo denně. Výhodně je podáván v dávce, která má za následek plazmatickou koncentraci okolo 2 až 200 mg/1, výhodněji okolo 100 až 200 mg/1, ještě výhodněji okolo 150 mg/ml DMF. Obzvláště výhodná je plazmatická úroveň 100 až 150 mg/1 nebo 150 až 200 mg/1 DMF. Jak je zde užíváno, termín „ppm“ znamená část z milionu podle hmotnosti a v praxi je ekvivalentní mg/1.DMF may be administered at any desired interval, for example, every two or three weeks; once, twice or three times a week; every second day; or daily. Preferably, it is administered at a dose that results in a plasma concentration of about 2 to 200 mg / L, more preferably about 100 to 200 mg / L, even more preferably about 150 mg / ml DMF. A plasma level of 100 to 150 mg / l or 150 to 200 mg / l DMF is particularly preferred. As used herein, the term "ppm" refers to a part of a million by weight, and in practice is equivalent to mg / L.
Pro transdermální podávání polární látky je úroveň absorpce určena kůží testovaného subjektu. Po expozici lidské kůži se DMF absorbuje ustálenou rychlostí přibližně 9,4 mg/cm2/hodina (viz Mraz a Nohova, Occup. Env. Health 64: 85-92). Stejně tak může být dosaženo požadované úrovně absorpce kontrolováním plochy oblasti kůže, která je vystavena léčivu, tak určením plochy každé transdermální náplasti a počtu transdermálních náplastí aplikovaných na kůži. Například dvě náplasti s průměrem 9 cm budou polární látce vystavovat celkovou plochu kůže 127 cm2; u DMF to bude mít za následek absorpční rychlost okolo 1,2 g DMF za hodinu. Obzvláště výhodná je počáteční dávka 15 mg/kg DMF.For transdermal administration of a polar substance, the absorption level is determined by the skin of the test subject. After exposure to human skin, DMF is absorbed at a steady rate of approximately 9.4 mg / cm 2 / hour (see Mraz and Nohova, Occup. Env. Health 64: 85-92). Similarly, the desired level of absorption can be achieved by controlling the area of the skin area exposed to the drug as well as determining the area of each transdermal patch and the number of transdermal patches applied to the skin. For example, two patches with a diameter of 9 cm will expose the polar substance to a total skin area of 127 cm 2 ; for DMF, this will result in an absorption rate of about 1.2 g DMF per hour. A starting dose of 15 mg / kg DMF is particularly preferred.
V jednom provedení je pacient vážící 72 kg zpočátku léčen DMF podáním dvou transdermálních náplastí s průměrem 9 cm po dobu jedné hodiny, což má za následek počáteční absorpční dávku okolo 1,2 g DMF, což odpovídá dávce 16,7 mg/kg. Počet transdermálních náplastí může být zvýšen nebo snížen a může být použit delší nebo kratší počáteční interval expozice, podle tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Tato úvodní dávka může být opakována v jakémkoliv požadovaném intervalu, jak je popsáno výše, a výhodně je podávána v týdenních intervalech. Výhodně je pacient monitorován přinejmenším 72 hodin po podání DMF na projevy toxicity, například monitorováním sérové nebo plazmatické hladiny enzymů jako je aspartát-aminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), γ-glutamyltransferáza (yGT) a alkalická fosfatáza, proteinů jako je albumin, nebo substancí jako je konjugovaný nebo nekonjugovaný bilirubin. Výhodně sérové nebo plazmatické hladiny AST a ALT nepřesáhnou pětkrát horní limit normálu, jak se určí podle referenčního rozsahu laboratoře a příslušné populace; výhodněji sérové nebo plazmatické hladiny AST a ALT nepřesáhnou třikrát horní limit normálu a nej výhodněji sérové nebo plazmatické hladiny AST a ALT nejsou zvýšeny nad normál nebo nad hladiny zjištěné před léčbou. Dávka DMF může být zvýšena aplikací náplastí na delší dobu; v jednom provedení jsou náplasti aplikovány na dvě hodiny, pak na čtyři hodiny, pak na šest hodin atd.; v jiném provedení je čas expozice po sobě zdvojnásobován. Výhodně je pacient monitorován před jakýmkoliv zvýšením dávky, aby se zjistily jakékoliv známky toxicity. Je-li to vyžadováno, dávka může být zvýšena v týdenních intervalech. Dávka může být zvýšena tímto způsobem až do té doby, než je vypočítaná dávka okolo 150 mg/kg; nebo dokud není dosaženo požadované horní plazmatické hladiny například 150 až 200 mg/1; nebo dokud není doba expozice kolem šesti nebo osmi hodin. Je třeba opatrnosti před zvýšením dávky nad 240 mg/kg.In one embodiment, a 72 kg patient is initially treated with DMF by administering two transdermal patches 9 cm in diameter for one hour, resulting in an initial absorption dose of about 1.2 g DMF corresponding to a dose of 16.7 mg / kg. The number of transdermal patches may be increased or decreased, and a longer or shorter initial exposure interval may be used, depending on the body weight of the patient being treated. This initial dose may be repeated at any desired interval as described above, and is preferably administered at weekly intervals. Preferably, the patient is monitored for at least 72 hours after DMF administration for signs of toxicity, for example by monitoring serum or plasma levels of enzymes such as aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), γ-glutamyltransferase (yGT) and alkaline phosphatase, proteins such as albumin. or a substance such as conjugated or unconjugated bilirubin. Preferably, serum or plasma levels of AST and ALT do not exceed five times the upper limit of normal as determined by the reference range of the laboratory and the relevant population; more preferably, serum or plasma levels of AST and ALT do not exceed three times the upper limit of normal, and most preferably serum or plasma levels of AST and ALT are not elevated above normal or above pre-treatment levels. The dose of DMF may be increased by applying the patches for extended periods of time; in one embodiment, the patches are applied for two hours, then four hours, then six hours, etc .; in another embodiment, the exposure time is doubled. Preferably, the patient is monitored prior to any dose escalation to detect any signs of toxicity. If required, the dose may be increased at weekly intervals. The dose may be increased in this manner until the calculated dose is about 150 mg / kg; or until the desired upper plasma level of, for example, 150 to 200 mg / L is reached; or until the exposure time is about six or eight hours. Caution should be exercised before increasing the dose above 240 mg / kg.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1: Léčba infekce HIV transdermálním podáváním Ν,Ν'-dimethylformamidu (DMF)Example 1: Treatment of HIV infection by transdermal administration of Ν, Ν'-dimethylformamide (DMF)
Pacienti infikovaní HIV-1 byli léčeni dimethylformamidem (DMF) aplikací kožních náplastí impregnovaných dimethylformamidovým gelem na pacientovi tělo. N-acetyl-cystein-glutation a/nebo nezbytné fosfolipidy byly podávány pacientovi (orálně nebo intravenózně) v dávce 250 ažHIV-1 infected patients were treated with dimethylformamide (DMF) by applying dimethylformamide gel-impregnated skin patches to the patient's body. N-acetyl-cysteine-glutathione and / or necessary phospholipids were administered to the patient (orally or intravenously) at a dose of 250 to
-7CZ 298510 B6-7EN 298510 B6
300 mg denně jako posilovač jatemích funkcí. Namísto toho nebo spolu s tím lze podat jako posilovač jatemích funkcí glutamin.300 mg a day as a liver function enhancer. Instead or in conjunction with it, glutamine may be administered as a liver function enhancer.
Byly aplikovány dvě kožní náplasti na odlišná místa těla, např. na předloktí. Každá kožní náplast obsahovala okolo 7,06 g gelu tvořeného DMF (92,5 % hmotn./hmotn.) a koloidální oxid křemičitý (7,5 % hmotn./hmotn.). Gel sloužil k prevenci prosakování kapalného DMF skrz náplast. Náplasti byly vyrobeny nejdéle 12 hodin před použitím, protože DMF se rychle vypařuje. Zamýšlená hladina DMF v pacientově krvi byla 100 ppm. Pro pacienta vážícího okolo 60 kg je vyžadováno množství asi 14 g během 12 hodinového období, aby se dosáhlo hladiny 100 ppm. Na základě studií Marze a Nohové je plocha, která má absorbovat toto množství, okolo 127,2 cm2. Aby se dosáhlo krevní hladiny 100 ppm, musí se za hodinu vstřebat kolem 1,272 g DMF, proto každá náplast musí obsahovat okolo 7,064 g DMF, aby bylo dopraveno požadované množství při velikosti povrchu 6,36 cm2 (každá náplast). Míra absorpce DMF je 9,4 mg/cm2/hodinu. Teoreticky tato léčba dodá 125 až 135 ppm, ale z důvodu vypařování DMF bylo dosaženo 100 ppm. Absorpční schopnost se liší pacient od pacienta v závislosti na faktorech jako je typ kůže a tloušťka kůže. Aby se u pacienta dosáhlo požadované úrovně DMF, monitorovaly se plazmatické koncentrace DMF u každého pacienta a léčba byla upravována v závislosti na hladinách DMF u každého pacienta. Obr. 1 ukazuje plazmatické hladiny DMF u 4 pacientů léčených dvěma transdermálními DMF náplastmi po dobu 8 hodin. Obr. 2 ukazuje plazmatické hladiny DMF u 3 pacientů léčených 2 transdermálními náplastmi po dobu 6 hodin.Two skin patches have been applied to different parts of the body, eg the forearm. Each skin patch contained about 7.06 g of DMF gel (92.5% w / w) and colloidal silica (7.5% w / w). The gel was used to prevent leakage of liquid DMF through the patch. The patches were made no more than 12 hours before use, as DMF evaporates rapidly. The intended level of DMF in the patient's blood was 100 ppm. For a patient weighing about 60 kg, an amount of about 14 g is required over a 12 hour period to reach a level of 100 ppm. Based on studies by Marz and Foot, the area to absorb this amount is about 127.2 cm 2 . To achieve a blood level of 100 ppm, about 1.272 g of DMF must be absorbed per hour, so each patch must contain about 7.064 g of DMF to deliver the required amount at a surface area of 6.36 cm 2 (each patch). The absorption rate of DMF is 9.4 mg / cm 2 / hour. Theoretically, this treatment delivers 125 to 135 ppm, but because of the DMF evaporation, 100 ppm has been achieved. Absorption capacity varies from patient to patient depending on factors such as skin type and skin thickness. In order to achieve the desired DMF level in the patient, plasma DMF levels were monitored in each patient and the treatment was adjusted according to the DMF levels in each patient. Giant. 1 shows plasma DMF levels in 4 patients treated with two transdermal DMF patches for 8 hours. Giant. 2 shows plasma DMF levels in 3 patients treated with 2 transdermal patches for 6 hours.
Náplasti byly tedy napuštěny asi 7,064 g gelu s DMF a oxidem křemičitým. Každá náplast byla aplikována na 12 hodin, buď jednou týdně po dobu 12 týdnů, nebo dvakrát týdně po dobu 6 týdnů.Thus, the patches were impregnated with about 7.064 g of a gel with DMF and silica. Each patch was applied for 12 hours, either weekly for 12 weeks, or twice weekly for 6 weeks.
Krevní testy ukazovaly u určitých pacientů zvýšení počtu CD4 T-buněk z 350 na 1000 a rychlou redukci PCR (polymerázová řetězová reakce) (virové zatížení) ze 120 000 na 500/ml během tří týdnů pouze po třech léčebných cyklech. Obr. 3 ukazuje seriální kvantitativní PCR měření virového zatížení HIV-1 u pacienta před léčbou a po třech cyklech léčby dvěma transdermálními náplastmi s DMF po dobu 12 hodin. Provedené PCR testy byly Roche Amplicor HIV monitor. Virové zatížení menší než 500/ml plazmy je považováno za nedetekovatelné.Blood tests showed an increase in CD4 T-cell counts from 350 to 1000 in certain patients and a rapid reduction in PCR (polymerase chain reaction) (viral load) from 120,000 to 500 / ml in three weeks after only three treatment cycles. Giant. 3 shows a serial quantitative PCR measurement of HIV-1 viral load in a patient before treatment and after three cycles of treatment with two transdermal patches with DMF for 12 hours. The PCR tests performed were a Roche Amplicor HIV monitor. A viral load of less than 500 / ml plasma is considered undetectable.
Někteří pacienti procházející léčbou měli závažné akné nebo před léčbou vykazovali symptomy zarděnek. Když byli léčeni DMFF tak, že hladiny DMF v pacientově krvi byly 50-100 ppm, příznaky zarděnek a závažného akné zmizely během 7 dní.Some patients undergoing treatment had severe acne or had rubella symptoms prior to treatment. When treated with DMFF so that DMF levels in the patient's blood were 50-100 ppm, rubella and severe acne symptoms disappeared within 7 days.
Před léčbou dimethylformamidem bylo u pacienta provedeno celkové základní klinické a psychologické vyhodnocení. Vyhodnocení poskytlo bazální hladiny biochemických a hermatologických dat pacienta. Byly také provedeny detailní virologické serologické testy (HIV-1), aby se zjistil celkový počet viru u pacienta a tyto testy se prováděly každý týden nebo podle léčby.Prior to dimethylformamide treatment, the patient underwent an overall baseline clinical and psychological evaluation. The evaluation provided basal levels of the patient's biochemical and hermatological data. Detailed virological serological tests (HIV-1) were also performed to determine the total number of viruses in the patient and were performed weekly or by treatment.
Koncentrace DMF v pacientově krvi byla určována každou hodinu během léčebné periody. Každé ráno byla zavedena intravenózní kanyla k odebrání krevních vzorků a byla ponechána otevřená s infúzí normálního fyziologického roztoku při rychlosti 20 ml za hodinu a denně se také provádělo monitorování aktivního metabolitu AMCC (např. odebíráním vzorků moči po 4 hodinách) odvozeného od DMF. Následné aplikace DMF byly upraveny v souladu s naměřenými změnami úrovně koncentrace DMF v krvi, které vznikaly jako následkem změn v absorpčních proměnných a denně se prováděly úplné hematologické a biochemické profily, aby se zjistily jakékoliv změny v jatemích funkcích. Denně se také prováděla úplná klinická a psychologická vyhodnocení.The concentration of DMF in the patient's blood was determined every hour during the treatment period. An intravenous cannula was taken every morning to collect blood samples and left open with an infusion of normal saline at a rate of 20 ml per hour, and daily monitoring of the active metabolite AMCC (eg, by urine sampling after 4 hours) derived from DMF was also performed. Subsequent DMF applications were adjusted in accordance with the measured changes in blood DMF levels that resulted from changes in absorption variables, and complete haematological and biochemical profiles were performed daily to detect any changes in liver function. Full clinical and psychological evaluations were also performed daily.
Denně se také prováděly virologické serologické výpočty, aby se stanovil celkový počet viru v těle a aby se monitorovalo zlepšení v imunitním stavu pacienta (CD4 pomocné T-buňky) a v prognostických faktorech. Serologické výpočty se provedly na základě p24 antigenú a kvantitativní PCR nebo výhodně jinými metodami. Týdně se prováděla také vyhodnocení počtu CD4Virological serological calculations were also performed daily to determine the total number of virus in the body and to monitor the improvement in the patient's immune status (CD4 helper T-cells) and in prognostic factors. Serological calculations were performed based on p24 antigens and quantitative PCR or preferably other methods. CD4 counts were also evaluated weekly
-8CZ 298510 B6 buněk a beta-2-makroglobulinu, aby se specificky monitorovalo zlepšení pacientova imunitního stavu a prognózy. Všechny klinické a laboratorní údaje byly dodávány do centralizovaného datového systému pro usnadnění rychlé odpovědi na jakékoliv škodlivé změny, aby se omezila léčba tak, že bude dosažen maximální klinický účinek a budou minimalizovány možné vedlejší účinky.-8GB 298510 B6 cells and beta-2-macroglobulin to specifically monitor the improvement of the patient's immune status and prognosis. All clinical and laboratory data was delivered to a centralized data system to facilitate rapid response to any harmful changes in order to limit treatment to maximize clinical effect and minimize possible side effects.
Testy zahrnovaly:Tests included:
a) sérum: Na, K, Cl, CO2, močovina, urát, kreatinin, Ca, Mg, fosfát, celkový a konjugovaný bilirubina) serum: Na, K, Cl, CO 2 , urea, urate, creatinine, Ca, Mg, phosphate, total and conjugated bilirubin
b) hematologie: hemoglobin, počet červených krvinek, hematokryt, MCV, MCH, MCHC, RDWb) hematology: hemoglobin, red blood cell count, hematocrit, MCV, MCH, MCHC, RDW
c) elektroforéza sérových proteinů: celkové proteiny, albumin, celkový globulin, alfal globulin, alfa2 globulin, beta globulin, gama globulinc) serum protein electrophoresis: total proteins, albumin, total globulin, alpha globulin, alpha2 globulin, beta globulin, gamma globulin
d) analýza bílých krvinek: rozlišovací počet bílých krvinek, absolutní počet neutrofílů, počet lymfocytů, monocytů, eosinofilů a basofilůd) white blood cell analysis: white blood cell count, absolute neutrophil count, lymphocyte, monocyte, eosinophil and basophil count
e) jatemí enzymy: alkalická fosfatáza, gama GT, ALT (SGPT), AST (SGOT), LDHe) liver enzymes: alkaline phosphatase, gamma GT, ALT (SGPT), AST (SGOT), LDH
f) Další: buněčné znaky, PCR, beta2-makroglobulin, antigen p24, C-reaktivní protein, koncentrace CK-MBf) Others: cellular traits, PCR, beta2-macroglobulin, p24 antigen, C-reactive protein, CK-MB concentration
g) Analýza krve na hladinu DMFFg) Analysis of blood for DMFF levels
h) Analýza moči na hladinu AMCCh) Urine analysis for AMCC levels
Zdá se, jako by DMF působil jako alespoň jeden z inhibitorů reverzní transkriptázy a inhibitorů proteáz. Byly provedeny testy in vitro a zdá se, že rozpouštěcí vlastnosti DMF rozkládají virové partikule, např. kapsidu.DMF appears to act as at least one of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors. In vitro assays have been performed and the dissolution properties of DMF appear to break down viral particles, eg capsid.
Příklad 2: Léčba infekce HIV transdermálním podáním Ν,Ν'-dimethylformamidu (DMF)Example 2: Treatment of HIV infection by transdermal administration of Ν, Ν'-dimethylformamide (DMF)
Byla provedena předběžná studie, aby se zjistila účinnost transdermálního DMF v léčbě pacientů infikovaných HIV. Od každého pacienta byl získán informovaný souhlas. Séropozitivní stav byl prověřován Western blotem při použití komerčního kitu pro detekci protilátek proti p24 (Abbott Diagnostics) a přítomnost HIV-1 byla dokumentována kvantitativní PCR s použitím komerčního kitu (Roche Amplicor).A preliminary study was conducted to determine the efficacy of transdermal DMF in the treatment of HIV infected patients. Informed consent was obtained from each patient. The seropositive condition was examined by Western blot using a commercial kit for the detection of anti-p24 antibodies (Abbott Diagnostics) and the presence of HIV-1 was documented by quantitative PCR using a commercial kit (Roche Amplicor).
DMF získávaný komerčně (Sigma-Aldrich) a ve vzorcích plazmy byl analyzován hmotnostní spektroskopií/plynovou chromatografií (GC/MS), byl použit plynový chromatograf Varian 9600, kolona OV351, kapilární karbovosková-PEG kolona a ionty chytající detektor Finnegan Mat ITS40. Operační parametry byly následující: GC teplotní program: 60 °C po dobu 1 minuty následovaný teplotním gradientem 9,4 °C/min. po dobu 20 minut. MS ionizační metoda: elektronový dopad, hmotnostní rozsah: 40 až 80 hmotnostních jednotek: 1 obraz/sek., špičková prahová hodnota: 3 výpočty/sek., hmotnostní pozadí: 69 hmotnostních jednotek. Jako interní standard se použil zásobní roztok dimethylacetamidu. Všechny vzorky byly extrahovány organickým rozpouštědlem obsahujícím interní standard, ponechaly se precipitovat 30 minut v lednici a zcentrifugovány se při 3000 g po dobu 5 minut před přenesením do GC ampulek pro injekce. Retenční čas DMF maxima byl ve vztahu k internímu standardu 3,26 minuty; kalibrační křivka ukazovala korelaci 0,98. Kvantifikace DMF se jevila lineární až do 100 mg/ml a spodní limit detekce byl stanoven na 0,5 mg/ml na základě poměru signál ku pozadí 3:1.Commercially available DMF (Sigma-Aldrich) and plasma samples were analyzed by mass spectroscopy / gas chromatography (GC / MS), using a Varian 9600 gas chromatograph, an OV351 column, a capillary carbos wax-PEG column, and an ion trapping Finnegan Mat ITS40 detector. The operating parameters were as follows: GC temperature program: 60 ° C for 1 minute followed by a 9.4 ° C / min temperature gradient. for 20 minutes. MS ionization method: electron impact, mass range: 40 to 80 mass units: 1 image / sec, peak threshold: 3 calculations / sec, background mass: 69 mass units. Dimethylacetamide stock solution was used as internal standard. All samples were extracted with an organic solvent containing an internal standard, allowed to precipitate in the refrigerator for 30 minutes, and centrifuged at 3000g for 5 minutes before being transferred to GC ampoules for injection. The retention time of the DMF peak was 3.26 minutes relative to the internal standard; the calibration curve showed a correlation of 0.98. The DMF quantification appeared linear up to 100 mg / ml and the lower limit of detection was set at 0.5 mg / ml based on a signal to background ratio of 3: 1.
Transdermální náplasti s průměrem 9 cm se použily do 12 hodin od vyrobení. Každá náplast měla podpůrnou část tvořenou polyetylénem o vysoké hustotě (0,245 g), permeabilní membránu z Teflonu (velikost pórů 0,2 pm; 0,268 g) pro umístění proti kůži a obsahující 0,573 g koloidního oxidu křemičitého impregnovaného 7,067 g DMF mezi podpůrnou část a permeabilní membránu. Náplasti se vizuálně kontrolovaly, aby se potvrdila nepřítomnost pronikání a zvážily se na analytických vahách pro potvrzení menší než 10% odchylky od celkové hmotnosti 8,153 g.9 cm diameter transdermal patches were used within 12 hours of manufacture. Each patch had a high density polyethylene backing (0.245 g), a Teflon permeable membrane (0.2 µm pore size; 0.268 g) for placement against the skin and containing 0.573 g of colloidal silica impregnated with 7.067 g DMF between the backing and permeable membrane. The patches were visually inspected to confirm the absence of penetration and weighed on an analytical balance to confirm less than 10% deviation from a total weight of 8.153 g.
-9CZ 298510 B6-9EN 298510 B6
Náplasti se aplikovaly na kůži předloktí a zajistily se bandáží Elatoplast™. V počáteční dávce se použila bud’ jedna, nebo dvě náplasti, jak bylo určeno z předpokládané rychlosti kožní průchodnosti 9,4 mg/cm2/h a z tělesné hmotnosti pacienta.The patches were applied to the forearm skin and secured with an Elatoplast ™ bandage. Either one or two patches were used at the initial dose, as determined from an assumed skin patency rate of 9.4 mg / cm 2 / g patient body weight.
Použila se fázovaná dávka DMF s odebíráním vzorků každé dvě hodiny, aby se určily maximální plazmatické hladiny DMF. Pacienti byli klinicky monitorováni na jakékoliv toxické vedlejší účinky a udržovali se pod celkovým biochemickým dohledem, zatímco se dávka zvyšovala tak, jak bylo nutné, aby se dosáhlo maximální plazmatické hladiny 100 až 120 ppm. Jakmile se ustavila správná dávka, používal se transdermální DMF jednou týdně. Počáteční hodnocení zahrnovalo denní určování:A phased dose of DMF was sampled every two hours to determine peak plasma levels of DMF. Patients were clinically monitored for any toxic side effects and kept under overall biochemical control while the dose was increased as necessary to achieve a maximum plasma level of 100 to 120 ppm. Once the correct dose was established, transdermal DMF was used once a week. The initial evaluation included a daily determination of:
a) vitálních znaků a tělesné hmotnosti(a) vital signs and body weight
b) klinického seznamu a Kamofského skóre(b) the clinical list and the Kamofsky score
c) celkového počtu krevních buněk a rychlosti erytrocytámí sedimentacec) total blood cell count and erythrocyte sedimentation rate
d) sérové močoviny, kreatininu, glukózy, sodíku, draslíku, ALT, AST, alkalické fosfatázy a celkového bilirubinud) serum urea, creatinine, glucose, sodium, potassium, ALT, AST, alkaline phosphatase and total bilirubin
e) analýzy počtu CD4+ a CD8+ buněk a poměru CD4+/CD8+ přístrojem Coultere) analysis of CD4 + and CD8 + cells and CD4 + / CD8 + ratio by Coulter
f) kvantitativní odhady HIV-1 zatížení s využitím PCR (Roche Amplicor) a analýzy protilátek proti p24 (Abbott)f) quantitative estimates of HIV-1 load using PCR (Roche Amplicor) and analysis of anti-p24 antibodies (Abbott)
g) analýzy moči (Dipstix).(g) Urinalysis (Dipstix).
Při každé týdenní návštěvě se u pacienta hodnotily nežádoucí účinky, téměř všechny tyto testy se opakovaly a odebírala se krev a moč na stanovení DMF a jeho metabolitů.At each weekly visit, the patient was evaluated for adverse reactions, nearly all of these tests were repeated, and blood and urine were collected to determine DMF and its metabolites.
Pacient 1 (ADF) začal protokol v relativně dobrém zdravotním stavu, stěžoval si v zásadě na bolesti v rukou a nohách a neschopnost spát. Byly mu podány dvě DMF náplasti jednou týdně s průměrnou expoziční dobou 8 hodin. Průměrná týdenní dávka DMF byla 6,11 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 75 mg/l. Po 9 týdnech se zvýšil počet CD4+ Tbuněk ze 140 na 640 buněk/μΙ a pomocí PCR měřené virové zatížení se snížilo z 250 000 na 50 000 kopií/ml. Po 10 týdnech se pacientova hmotnost zvýšila z 81,9 na 96,0 kg, pacient se cítil klinicky dobře a již si nestěžoval na bolest končetin.Patient 1 (ADF) started the protocol in a relatively good state of health, complaining basically about pain in the hands and feet and inability to sleep. He was given two DMF patches once a week with an average exposure time of 8 hours. The average weekly dose of DMF was 6.11 g and the resulting mean maximum plasma DMF level of 75 mg / l. After 9 weeks, the number of CD4 + T cells increased from 140 to 640 cells / μΙ and the viral load measured by PCR was reduced from 250,000 to 50,000 copies / ml. After 10 weeks, the patient's weight increased from 81.9 to 96.0 kg, the patient felt clinically comfortable and no longer complained of limb pain.
Pacient 2 (AM) vstoupil do protokolu se stěžováním si na ztrátu síly, neschopnost spát, bolest rukou a nohou a měl herpetické boláky v ústech. Dostával jednu DMF náplast týdně s průměrnou dobou expozice 8 hodin. Průměrná týdenní dávka DMF byla 7,12 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 125 mg/l. Po 9 týdnech se zvýšil počet CD4+ T-buněk ze 460 na 720 buněk/μΙ a pomocí PCR měřené virové zatížení se snížilo z 29 000 na 13 000 kopií/ml a pacientova hmotnost se zvýšila z 58,4 na 63,0 kg. Herpetické boláky se pacientovi vyléčily, bolest končetin zmizela a pacient se jevil klinicky dobře.Patient 2 (AM) entered the protocol with complaints of loss of strength, inability to sleep, pain in the hands and feet and had herpetic sores in his mouth. He received one DMF patch per week with an average exposure time of 8 hours. The mean weekly dose of DMF was 7.12 g and the resulting mean maximum plasma DMF level of 125 mg / l. After 9 weeks, the CD4 + T cell count increased from 460 to 720 cells / μΙ and the viral load measured by PCR decreased from 29,000 to 13,000 copies / ml and the patient's weight increased from 58.4 to 63.0 kg. Herpetic sores cured the patient, limb pain disappeared and the patient appeared clinically good.
Pacient 3 (SM) začal protokol se zjevným klinickým AIDS a stěžoval si na respirační potíže. Byly mu podány dvě DMF náplasti jednou týdně s průměrnou dobou expozice 8 hodin. Průměrná týdenní dávka DMF byla 8,97 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 121 mg/l. Po 7 týdnech se zvýšil počet CD4+ T-buněk z 39 na 138 buněk/μΙ a pomocí PCR měřené virové zatížení se snížilo z 222 000 na 16 000 kopií/ml a pacientova hmotnost se zvýšila ze 74,2 na 100 kg. Pacientova chuť se zlepšila, respirační potíže se vyřešily a pacient se jevil klinicky dobře a začal opět cvičit.Patient 3 (SM) started a protocol with overt clinical AIDS and complained of respiratory problems. He was given two DMF patches once a week with an average exposure time of 8 hours. The average weekly dose of DMF was 8.97 g and the resulting mean maximum plasma DMF level was 121 mg / l. After 7 weeks, the CD4 + T cell count increased from 39 to 138 cells / μΙ and the viral load measured by PCR decreased from 222,000 to 16,000 copies / ml and the patient's weight increased from 74.2 to 100 kg. The patient's appetite improved, respiratory problems resolved, and the patient appeared clinically good and began to exercise again.
Pacient 4 (EM) začal protokol se sekundární infekcí (včetně herpesu), anemií, průjmem a akné. Byly mu podány dvě DMF náplasti jednou týdně s průměrnou dobou expozice 8 hodin. Průměrná týdenní dávka DMF byla 7,33 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 90 mg/l. Po 18 týdnech se zvýšil počet CD4+ T-buněk z 249 na 450 buněk/μΙ a pomocí PCRPatient 4 (EM) began a protocol with secondary infection (including herpes), anemia, diarrhea and acne. He was given two DMF patches once a week with an average exposure time of 8 hours. The average weekly dose of DMF was 7.33 g and the resulting mean maximum plasma DMF level of 90 mg / l. After 18 weeks, the number of CD4 + T cells increased from 249 to 450 cells / μΙ and by PCR
- 10CZ 298510 B6 měřené virové zatížení se snížilo z 13 000 na 4000 kopií/ml a pacientova hmotnost se zvýšila z 81,5 na 90,4 kg. Pacient se jevil klinicky dobře a neměl aktivní zdravotní potíže.- The measured viral load decreased from 13,000 to 4000 copies / ml and the patient's weight increased from 81.5 to 90.4 kg. The patient appeared clinically good and did not have active health problems.
Pacient 5 (SV) začal protokol stěžováním si na slabou chuť kjídlu, zapomínavost, abdominální bolest a silnou únavu, která ho podnítila k tomu, aby zvažoval prodání svého podílu v podnikání. Byly mu podány dvě DMF náplasti jednou týdně s průměrnou dobou expozice 6 hodin. Průměrná týdenní dávka DMF byla 3,75 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 67 mg/l. Po 5 týdnech se zvýšil počet CD4+ T-buněk z 354 na 396 buněk/μΙ a pomocí PCR měřené virové zatížení se snížilo ze 156 000 na 13 000 kopií/ml a pacientova hmotnost se zvýšila z 56,0 na 58,0 kg. Pacient se jevil klinicky dobře, získal akcie svého partnera v podnikání a sám začal podnikání řídit.Patient 5 (SV) began the protocol by complaining of poor appetite, forgetfulness, abdominal pain, and severe fatigue that prompted him to consider selling his stake in the business. He was given two DMF patches once a week with an average exposure time of 6 hours. The mean weekly dose of DMF was 3.75 g and the resulting mean maximum plasma DMF level of 67 mg / l. After 5 weeks, the number of CD4 + T cells increased from 354 to 396 cells / μΙ and the viral load measured by PCR decreased from 156,000 to 13,000 copies / ml and the patient's weight increased from 56.0 to 58.0 kg. The patient appeared clinically good, acquired the shares of his business partner, and started to manage the business himself.
Pacient 6 (VV) začal protokol stěžováním si na sekundární infekce (včetně herpesu), ataxii a znecitlivění levé ruky a levé strany tváře. Byly mu podány dvě DMF náplasti jednou týdně s průměrnou dobou expozice 8 hodin. Průměrná týdenní dávka DMF byla 8,25 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 110 mg/l. Po 19 týdnech se zvýšil počet CD4+ T-buněk z 260 na 450 buněk/μΙ a pomocí PCR měřené virové zatížení se snížilo z 120 000 na 24 000 kopií/ml a pacientova hmotnost se zvýšila ze 75,4 na 84,6 kg. Sekundární infekce zmizely a pacient se jevil klinicky dobře.Patient 6 (VV) began the protocol by complaining of secondary infections (including herpes), ataxia and numbness of the left hand and left side of the face. He was given two DMF patches once a week with an average exposure time of 8 hours. The mean weekly dose of DMF was 8.25 g and the resulting mean maximum plasma DMF level of 110 mg / l. After 19 weeks, the CD4 + T cell count increased from 260 to 450 cells / μΙ and the viral load measured by PCR was reduced from 120,000 to 24,000 copies / ml and the patient's weight increased from 75.4 to 84.6 kg. Secondary infections disappeared and the patient appeared clinically good.
Pacient 7 (AJF) začal protokol vážně nemocen. Pacientův počáteční stav CD4+ T-buněk byl 29 buněk/μΙ a počáteční PCR měřené virové zatížení bylo 1 156 000 kopií/ml. Léčba probíhala jednou náplastí s průměrnou dobou expozice 4 hodiny. Průměrná týdenní dávka DMF byla 4,60 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 100 mg/l. Po první léčbě se počet pacientových CD4+ T-buněk snížil na 14 buněk/μΙ. Léčba se podávala denně po dobu prvních pěti dní a pak pokračovala v týdenních intervalech. Po 9 léčebných cyklech se počet pacientových CD4+ T-buněk zvýšil na 39 buněk/μΙ a pomocí PCR měřené virové zatížení se snížilo na 9000 kopií/ml a pacientova hmotnost se zvýšila ze 46,5 kg (při začátku DMF terapie) na 49,0 kg. Pacient se cítil dobře a vrátil se k zaměstnání na plný úvazek.Patient 7 (AJF) started the protocol seriously ill. The patient's initial CD4 + T-cell status was 29 cells / μΙ and the initial PCR measured viral load was 1,156,000 copies / ml. Treatment took one patch with an average exposure time of 4 hours. The mean weekly dose of DMF was 4.60 g and the resulting mean maximum plasma DMF level of 100 mg / l. After the first treatment, the number of patient CD4 + T cells decreased to 14 cells / μΙ. Treatment was given daily for the first five days and then continued at weekly intervals. After 9 treatment cycles, the patient CD4 + T cell count increased to 39 cells / μΙ and the viral load measured by PCR was reduced to 9000 copies / ml and the patient's weight increased from 46.5 kg (at the start of DMF therapy) to 49.0 kg. The patient felt comfortable and returned to full-time employment.
Pacient 8 (MS) začal protokol se závažnými herpetickými lézemi v dolní části zad a na genitáliích. Byly mu podány dvě DMF náplasti jednou týdně s průměrnou dobou expozice 8 hodin. Průměrná týdenní dávka DMF byla 6,24 g a výsledná průměrná maximální plazmatická hladina DMF 130 mg/l. Po 8 týdnech se zvýšil počet CD4+ T-buněk z 200 na 240 buněk/μΙ a pomocí PCR měřené virové zatížení se snížilo z 1 200 000 na 250 000 kopií/ml a pacientova hmotnost se zvýšila ze 48,1 na 52,2 kg. Herpetické léze kompletně zmizely.Patient 8 (MS) began a protocol with severe herpetic lesions in the lower back and genitals. He was given two DMF patches once a week with an average exposure time of 8 hours. The average weekly DMF dose was 6.24 g and the resulting mean maximum plasma DMF level was 130 mg / L. After 8 weeks, the number of CD4 + T cells increased from 200 to 240 cells / μΙ and the viral load measured by PCR was reduced from 1,200,000 to 250,000 copies / ml and the patient's weight increased from 48.1 to 52.2 kg. Herpetic lesions have completely disappeared.
Dva pacienti byli ze zkoušek vyloučeni, jeden z důvodu závislosti na alkoholu, druhý z důvodu virové hepatitidy B.Two patients were excluded from the trials, one because of alcohol dependence, the other because of viral hepatitis B.
Většina pacientů poznala ze zkušenosti mírnou lokální iritaci v oblasti aplikace po odstranění náplastí; kůže v místě aplikace měla makulpapulámí vzhled, pravděpodobně z důvodu intenzivní hydratace pod náplastí. V jednom případě došlo k vytvoření mírných puchýřků, které se během 24 hodin vyřešily a nezpůsobily pacientovi významné nepohodlí. Většina pacientů zakusila mírnou přechodnou nauseu, obvykle třetí den léčby, která se postupně během léčebného protokolu snižovala; jeden pacient oznámil středně silnou přechodnou nauseu. Čtyři pacienti vykazovali přechodné zvýšení hodnot jatemích enzymů, které nikdy trojnásobně nepřesáhlo horní limit normálu a které se ve většině případů vrátilo k úrovni před léčbou ještě před další dávkou DMF. Většina případů zvýšených hodnot jatemích enzymů byla spojena přinejmenším s jedním faktorem, kteiý nesouvisel s léčebným protokolem (konzumace alkoholu, hepatitida a předchozí antiHIV terapie jinými látkami).Most patients have experienced mild local irritation in the application area after patch removal; the skin at the application site had a maculapapular appearance, probably due to intense hydration under the patch. In one case, slight blisters were formed which resolved within 24 hours and did not cause significant discomfort to the patient. Most patients experienced mild transient nausea, usually on the third day of treatment, which gradually decreased during the treatment protocol; one patient reported moderate transient nausea. Four patients showed a transient increase in liver enzymes, which never exceeded three times the upper limit of normal and which in most cases returned to pre-treatment levels before the next dose of DMF. Most cases of elevated liver enzymes were associated with at least one factor not related to the treatment protocol (alcohol consumption, hepatitis and previous antiHIV therapy with other agents).
Téměř všichni pacienti vykazovali klinické zlepšení po 2 až 3 týdnech léčby. Jak ukazuje Obr. 4, každý pacient vykazoval zlepšený celkový stav po léčbě DMF, když se tento stav posuzoval Kamovského stupnicí výkonnosti, ve které je pacientův celkový stav určován číselnou hodnotouAlmost all patients showed clinical improvement after 2-3 weeks of treatment. As shown in FIG. 4, each patient showed an improved overall condition after DMF treatment when assessed by Kamovsky's performance scale, in which the patient's overall condition is determined by a numerical value
-11 CZ 298510 B6 následujícím způsobem: 100 = normál, žádné problémy, 90 = schopen provádět normální aktivity, mírné znaky nebo symptomy choroby, 80 = normální aktivita s námahou, 70 = postarání se o sebe sama, neschopen provádět normální činnost nebo dělat aktivní práci, 60 = vyžaduje občasnou pomoc, ale je schopen postarat se o většinu potřeb, 50 = vyžaduje významnou pomoc častou lékařskou péči, 40 = neschopen, vyžaduje speciální péči, 30 = závažná neschopnost, indikována hospitalizace, ačkoliv bezprostředně nehrozí smrt, 20 = velmi nemocný, nezbytná hospitalizace a podpůrná léčba, 10 = moribundní, smrtelný postup rychle progreduje, 0 = mrtvý (viz Kamofsky a spol., 1984, Cancer 1: 634-656). Zlepšení neurologických symptomů a herpetických virových infekcí bylo pozoruhodné. Další anti-mikrobiální terapie sekundárních infekcí byla zřídkakdy potřeba. Během prvních 14 dnů DMF léčby došlo ke značnému zlepšení celkové únavy a chuti k jídlu. Všichni pacienti zvýšili hmotnost. Klinické zlepšení dobře korelovalo se stavem choroby, jak se posuzovalo virovým zatížením a počtem CD4+ buněk. U pěti z osmi pacientů může relativní virové zatížení měřené pomocí PCR vyhovovat Gompertzovým křivkám; tato analýza odhalila, že 88,8% snížení virového zatížení měřeného pomocí PCR po 42 dnech DMF léčby. U sedmi z osmi pacientů může relativní počet CD4+ T-buněk vyhovovat Gompertzovým křivkám; tato analýza ukázala 73,4% zvýšení počtu CD4+ T-buněk po 42 dnech DMF léčby.As follows: 100 = normal, no problems, 90 = able to perform normal activities, mild signs or symptoms of the disease, 80 = normal activity with exertion, 70 = self-care, unable to perform normal activity or active work, 60 = requires occasional help but is able to cater for most needs, 50 = requires significant help frequent medical care, 40 = not able, requires special care, 30 = serious incapacity, indicated hospitalization although there is no immediate risk of death, 20 = very 10 = moribund, fatal progression progresses rapidly, 0 = dead (see Kamofsky et al., 1984, Cancer 1: 634-656). The improvement in neurological symptoms and herpes viral infections was remarkable. Additional anti-microbial therapy for secondary infections was seldom needed. Overall fatigue and appetite improved significantly during the first 14 days of DMF treatment. All patients increased weight. Clinical improvement correlated well with disease status as assessed by viral load and CD4 + cell count. In five of the eight patients, the relative viral load measured by PCR may fit Gompertz curves; this analysis revealed a 88.8% reduction in viral load measured by PCR after 42 days of DMF treatment. In seven out of eight patients, the relative number of CD4 + T-cells may conform to Gompertz curves; this analysis showed a 73.4% increase in the number of CD4 + T cells after 42 days of DMF treatment.
Předkládaný vynález není omezen sférou působnosti uváděných provedení, která jsou zamýšlena jako ilustrace jednotlivých aspektů vynálezu. Skutečně odborníkům v daném oboru budou z předchozích popisů a doprovodných obrázků zřejmé různé modifikace vynálezu kromě těch, které jsou zde popsané. Takové modifikace jsou zamýšleny tak, že spadají do sféry působnosti připojených nároků.The present invention is not limited to the scope of the disclosed embodiments, which are intended to illustrate particular aspects of the invention. Indeed, various modifications of the invention in addition to those described herein will be apparent to those skilled in the art from the foregoing descriptions and accompanying drawings. Such modifications are intended to fall within the scope of the appended claims.
Všechny zde citované publikace jsou připojeny referencemi v jejich úplné podobě.All publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/874,425 US5935597A (en) | 1995-12-15 | 1997-06-13 | Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9904473A3 CZ9904473A3 (en) | 2001-03-14 |
CZ298510B6 true CZ298510B6 (en) | 2007-10-24 |
Family
ID=25363728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0447399A CZ298510B6 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | Drug delivery device for transdermal administration of a therapeutic agent |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1011567A4 (en) |
JP (1) | JP4531141B2 (en) |
KR (1) | KR20010013709A (en) |
CN (1) | CN1260703A (en) |
AP (1) | AP1629A (en) |
AR (1) | AR012970A1 (en) |
AU (1) | AU7831598A (en) |
BG (1) | BG103997A (en) |
BR (1) | BR9810095A (en) |
CA (1) | CA2295176A1 (en) |
CZ (1) | CZ298510B6 (en) |
EA (1) | EA200000011A1 (en) |
EE (1) | EE9900562A (en) |
ES (1) | ES2161187B1 (en) |
FI (1) | FI19992648A (en) |
GB (1) | GB2341319B (en) |
HU (1) | HUP0003034A2 (en) |
ID (1) | ID23516A (en) |
IL (2) | IL133396A0 (en) |
IS (1) | IS5289A (en) |
LT (1) | LT4714B (en) |
LV (1) | LV12490B (en) |
NO (1) | NO996117L (en) |
NZ (1) | NZ501669A (en) |
OA (1) | OA11307A (en) |
PL (1) | PL196256B1 (en) |
RO (1) | RO121252B1 (en) |
SI (1) | SI20191A (en) |
SK (1) | SK172299A3 (en) |
TN (1) | TNSN98086A1 (en) |
TR (1) | TR200000540T2 (en) |
WO (1) | WO1998056325A1 (en) |
YU (1) | YU66099A (en) |
ZA (1) | ZA984649B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1699430A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-09-13 | Namibia Medical Investments (PTY) Limited | Patch |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5135480A (en) * | 1986-07-10 | 1992-08-04 | Elan Transdermal Limited | Transdermal drug delivery device |
WO1997022248A1 (en) * | 1995-12-15 | 1997-06-26 | Cryopreservation Technologies Cc | Composition for organ cryopreservation and treatment of viral and bacterial infections |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4855294A (en) * | 1988-09-06 | 1989-08-08 | Theratech, Inc. | Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions |
US5534260A (en) * | 1989-02-23 | 1996-07-09 | University Of Utah | Percutaneous drug delivery system |
US5028435A (en) * | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
US5624912A (en) * | 1991-08-21 | 1997-04-29 | Burcoglu; Arsinur | Method of treating HIV infection and related secondary infections with defibrotide |
JP3309104B2 (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-29 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | Sulfonic acid derivatives for the treatment of viral diseases |
-
1998
- 1998-05-29 ZA ZA9804649A patent/ZA984649B/en unknown
- 1998-06-09 ES ES009950072A patent/ES2161187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 NZ NZ501669A patent/NZ501669A/en unknown
- 1998-06-09 WO PCT/US1998/011956 patent/WO1998056325A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-09 TR TR2000/00540T patent/TR200000540T2/en unknown
- 1998-06-09 RO RO99-01313A patent/RO121252B1/en unknown
- 1998-06-09 SK SK1722-99A patent/SK172299A3/en unknown
- 1998-06-09 HU HU0003034A patent/HUP0003034A2/en unknown
- 1998-06-09 EE EEP199900562A patent/EE9900562A/en unknown
- 1998-06-09 ID IDW20000042A patent/ID23516A/en unknown
- 1998-06-09 SI SI9820040A patent/SI20191A/en unknown
- 1998-06-09 CA CA002295176A patent/CA2295176A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-09 CZ CZ0447399A patent/CZ298510B6/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 EP EP98926488A patent/EP1011567A4/en not_active Withdrawn
- 1998-06-09 IL IL13339698A patent/IL133396A0/en active IP Right Grant
- 1998-06-09 EA EA200000011A patent/EA200000011A1/en unknown
- 1998-06-09 CN CN98806085A patent/CN1260703A/en active Pending
- 1998-06-09 AP APAP/P/1999/001708A patent/AP1629A/en active
- 1998-06-09 YU YU66099A patent/YU66099A/en unknown
- 1998-06-09 JP JP50311899A patent/JP4531141B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-09 GB GB9929189A patent/GB2341319B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-09 AU AU78315/98A patent/AU7831598A/en not_active Abandoned
- 1998-06-09 KR KR1019997011724A patent/KR20010013709A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 PL PL338439A patent/PL196256B1/en unknown
- 1998-06-09 BR BR9810095-5A patent/BR9810095A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 AR ARP980102783A patent/AR012970A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 TN TNTNSN98086A patent/TNSN98086A1/en unknown
-
1999
- 1999-12-08 IS IS5289A patent/IS5289A/en unknown
- 1999-12-09 IL IL133396A patent/IL133396A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 FI FI992648A patent/FI19992648A/en unknown
- 1999-12-10 NO NO996117A patent/NO996117L/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-10 OA OA9900279A patent/OA11307A/en unknown
- 1999-12-13 BG BG103997A patent/BG103997A/en unknown
- 1999-12-20 LT LT99-148A patent/LT4714B/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 LV LVP-99-182A patent/LV12490B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5135480A (en) * | 1986-07-10 | 1992-08-04 | Elan Transdermal Limited | Transdermal drug delivery device |
WO1997022248A1 (en) * | 1995-12-15 | 1997-06-26 | Cryopreservation Technologies Cc | Composition for organ cryopreservation and treatment of viral and bacterial infections |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kong et al. | Comparisons of anti-human immunodeficiency virus activities, cellular transport, and plasma and intracellular pharmacokinetics of 3'-fluoro-3'-deoxythymidine and 3'-azido-3'-deoxythymidine | |
Luzuriaga et al. | Pharmacokinetics, safety, and activity of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected children | |
Chen et al. | Effect of anti-human immunodeficiency virus nucleoside analogs on mitochondrial DNA and its implication for delayed toxicity. | |
Faulds et al. | Didanosine: a review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in human immunodeficiency virus infection | |
Laskin et al. | Use of ganciclovir to treat serious cytomegalovirus infections in patients with AIDS | |
Kahn et al. | The safety and pharmacokinetics of GLQ223 in subjects with AIDS and AIDS-related complex: a phase I study | |
Whitley et al. | Pharmacokinetics of acyclovir in humans following intravenous administration: a model for the development of parenteral antivirals | |
Lundgren et al. | Antiviral effects of 3′-fluorothymidine and 3′-azidothymidine in cynomolgus monkeys infected with simian immunodeficiency virus | |
McCracken Jr et al. | Cytosine arabinoside in the treatment of congenital cytomegalic inclusion disease | |
US5935597A (en) | Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes | |
Villani et al. | Pharmacokinetics of hydroxyurea in patients infected with human immunodeficiency virus type I | |
US8366935B2 (en) | Phyllanthus extract | |
WO2006043153A2 (en) | Use of zinc and copper chelators for the treatment of viral diseases | |
CZ298510B6 (en) | Drug delivery device for transdermal administration of a therapeutic agent | |
Gibbs et al. | Nevirapine uptake into the central nervous system of the Guinea pig: an in situ brain perfusion study | |
Miller et al. | Severe hyperkalemia during piroxicam therapy | |
Chan et al. | Amantadine's viral kinetics in chronic hepatitis C infection | |
Gill et al. | Quantitative uptake studies of 131I-labeled (E)-5-(2-iodovinyl)-2'-deoxyuridine in herpes simplex virus-infected cells in vitro | |
Chokekijchai et al. | In vitro anti-HIV-1 activity of HIV protease inhibitor KNI-272 in resting and activated cells: implications for its combined use with AZT or ddI | |
Uckun et al. | In vivo pharmacokinetics and toxicity profile of the anti-HIV agent stampidine in dogs and feline immunodeficiency virus-infected cats | |
Brandi et al. | The inhibitory effect of ddC on human immunodeficiency virus replication diminishes in cells that are chronically exposed to the drug | |
Schinazi et al. | Effect of dehydroepiandrosterone in lymphocytes and macrophages infected with human immunodeficiency viruses | |
Wang | Evaluation of 5-halo-6-alkoxy (or azido)-5, 6-dihydro analogs as prodrugs of nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
Mukherji | Delivery and pharmacodynamics of dideoxynucleosides | |
Bridge et al. | Neuropsychiatry of AIDS: Clinical Presentation and Treatment Research |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110609 |