CZ297463B6 - Varianta lidské DNázy I, mající DNA hydrolytickouaktivitu a aminokyselinovou sekvenci mající nejméne 90 % identity s aminokyselinovou sekvencí prírodní lidské DNázy I - Google Patents

Abstract

Vynález se týká varianty lidské DNázy I, která máDNA hydrolytickou aktivitu a aminokyselinovou sekvenci mající nejméne 90 % identity s aminokyselinovou sekvencí prírodní lidské DNázy I, znázornené SEKV. ID.C. 1, a alespon jednu aminokyselinovou substituci na pozici, vybrané ze skupiny, skládajícíse z H44Q, L45K, L45R, V48K, V48R, G49R, G49Y, G49I, G49K, L52K, L52M, L52N, L52R, D53L, D53M, N56F, N56K, N56R, N56W, Y65K, Y65M, Y65P, Y65S, V66N, V67D, V67H, V67M, V67P, V67R, V67R, V67S, S68K, S68M, S68R, E69M, N74K, A114E, A114G, A114H, A114K, A114L, A114M, A114Q, A114R, A114W, A114Y, S68N:P70T, S94N:Y96T, V67N:E69T, Y65N:V67T, V66N:S68T, S68N:P70S a S94N:Y96S.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká modifikovaných (variantních) forem lidské DNázy I ajejich přípravy metodami rekombinantní DNA do formy farmaceutického prostředku tak, aby byla jejich funkčnost využívána klinicky a týká se také metod, které používají tyto varianty DNázy I, a prostředky z nich vyrobené.

Dosavadní stav techniky

DNáza I je fosfodiesteráza schopná hydrolýzy polydeoxyribonukleové kyseliny. DNáza I byla purifíkována z různých druhů do různého stupně. Hovězí DNáza I byla rozsáhle studována biochemicky. Viz např. Moore, in The Enzymes (Boyer, P.D., ed.), pp 281-296, Academie press, New York (1981). Úplná aminokyselinová sekvence hovězí DNáza I je známa (Liao, et., al, J. Biol. Chem. 248:1489-1495 (1973); Oefner, et. al., J. Mol. Biol. 192:605-632 (1986); Lahm, et al., J. Mol. Biol. 221:645:667 (1991)) a DNA kódující hovězí DNáza I byla klonována a exprimována (Worrall, et al., J. Biol. Chem. 265:21889-21895 (1990)). Struktura hovězí DNáza I byla určena rentgenokrystalografií (Suck, et. al., EMBO J. 3:2423-2430 (1984); Suck, et. al., Nátuře 321:620-625 (1986); Oefner, et al., J. Mol. Biol. 192:605-632 (1986)).

DNA kódující hovězí DNáza I byla izolována a sekvencována a tato DNA byla exprimována v rekombinantních hostitelských buňkách a tím byla umožněna výroba lidské Dnáza I v komerčně použitelných množstvích (Shak, et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 87:9188-9192 (1990)).

DNáza I má řadu známých užitečných vlastností a byla použita na terapeutické účely. Její základní terapeutické uplatnění je ve snížení viskoelasticity plicních sekrecí (hlenu) při takových nemocech jako zákal plic a cystická fibróza (CF) a tím pomáhá při vyčištění dýchacích cest. Viz např. Lourenco, et. al., Arch. Intem. Med. 142:2299-2308 (1982); Shak, et. al., Proč. Nat. Acad. Sci. 87:9188-9192 (1990); Hubbard, et. al., New Engl. J. Med. 33 1:637-642 (1994); Bryson, et. al., Drugs 48:894-906 (1994). Hlen také přispívá k úmrtnosti při chronické bronchitidě, astmatické bronchitidě, bronchiectasitidě, rozedmě plic, akutní a chronické sinusitidě, a rovněž k rýmě.

Plicní sekrece osob majících takovéto nemoci jsou komplexní látky, které zahrnují hlenové glykoproteiny, mucopolysacharidy, proteázy, aktin a DNA. Některé z těchto látek v plicních sekrecích jsou uvolňovány z leukocytů (neutrofilů), které infiltrují plicní tkáň jako odpověď na přítomnosti mikrobů (např. kmenů Pseudomonas, Pneumococcus nebo Staphylokokových bakterií) nebo jiných dráždidel (např. cigaretového kouře a pylu). Leukocyty mohou degenerovat a uvolňovat svůj obsah v průběhu reagování s takovýmito mikroby nebo dráždidly, což přispívá k viskoelasticitě plicních sekrecí. Schopnost DNáza I redukovat viskoelastitidu plicních sekrecí je přičítána její enzymové degradaci velkého množství DNA uvolněného neutrophily. Shak, et. al., Prie. Nat. Acad. Sci. 87:9188-9192 (1990); Aitken, et al., J. Am. Med. Assoc. 267:1943-1951 (1992).

Nedávno byl navržen její mechanismus pro mukolytický efekt DNáza I zahrnující disagregaci aktinu. Vasconcellos, et. al., Science 263:969-971 (1994). Aktin je jedním z nejvíce obsažených bílkovin v eukaryotních buňkách (například aktin zahrnuje přibližně 10% všech bílkovin v leukocytech) a byl rozsáhle studován. Kabsch, et. al. Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 21:49-76 (1992); Sheterline, et al., Prot. Profile 1:1-121 (1994). Aktin existuje ve dvou formách, monomemí formě (G-aktin) a filamentní formě (F-aktin), který je složen z monomerů G-aktinu. Polymemí filamenty aktinu jsou vysoce viskoelastické a významně přispívají kviskozitě plicních sekrecí. Momet, et. al., Proč. Nat. Acad. Sci. 81:3680-3684 (1984); Newman, et. al., BiochemistCZ 297463 B6 ry 24:1538-1544 (1985); Jamney et. al., Biochemistry 27:8218-8226 (1988); Vasconcellos, et.

al. Science 263:969-971 (1994).

Protože je známo, že se DNáza I váže na aktin (Lazarides, et. al. Proč. Nat. Acad. Sci. 71:47424746 (1974); Kabsch, et. al., Nátuře 347:37-44 (1990)) a depolymeruje aktinové filamenty (stejně tak inhibuje polymeraci G-aktinu do filamentů) (Mannherz, et. al. FEBS Lett. 60:34-38 (1975); Hitchcock, et. al., Cell 7:531-542 (1976); Pinder, et. al., Biochemistry 21:4886-4890 (1982); Weber, et. al., Biochemistry 33:...4780^1786 (1994)), předpokládá se, že mukolytický efekt DNázy I na sputum a jiné plicní sekrece je způsoben disagregací aktinu (depolymerací) spíše než hydrolýzou DNA. Vasconcellos, et. al., Science 263-969-971 (1994). V souladu s tímto pohledem je známo, že je DNA-hydrolytická aktivita DNázy I v přítomnosti aktinu inhibována. Lazarides, et. al., Proč. Nat. Acad. Sci. 71:4742^1746 (1974); Mannherz, et. al., Eur. J. Biochem. 104:367-379 (1980). Také v souladu s tímto pohledem bylo oznámeno, že bílkoviny inhibující aktin (např. gelsolin) jsou účinné při snižování viskoelasticity sputa při cystické fibróze. Vasconcellos, et. al., Science 263:969-971 (1994). Stossel, et. al., PCT Patent Publication No. WO 94/22465 (publikováno 13. října 1994). Předložený vynález je založen zčásti na výzkumu vynálezců, který měl určit biochemický základ mukolytické aktivity DNáza I. Tento výzkum zahrnoval navržení a syntézu různých variant lidské DNáza I testování těchto variant na stanovení jejich schopnosti hydrolyzovat DNA, vázat aktin a redukovat viskoelasticitu sputa in vitro.

Vynálezci vytvořili několik tříd variant lidské DNázy I. Jedna třída variant-varianty rezistentní k aktinu měly sníženou schopnost vázat aktin, ale stále měly mukolytickou aktivitu a v některých případech měly tuto mukolytickou aktivitu zvýšenou ve srovnání s přirozenou DNázou I. Tyto varianty rezistentní k aktinu mají přibližně stejnou hydrolytickou aktivitu štěpení DNA jako přirozená DNáza I, ale tato aktivita je méně citlivá na inhibici aktinem. Druhá třída variant váže aktin s afinitou podobnou té nalezené u přirozené DNáza I, ale má sníženou mukolytickou aktivitu a sníženou hydrolytickou aktivitu štěpení DNA ve srovnání s přirozenou DNázou I.

Tyto výsledky ukazují, že terapeutická působivost lidské DNázy při redukování viskoelasticity plicních sekrecí je způsobena její katalytickou, hydrolytickou aktivitou štěpení DNA spíše než její schopností depolymerovat filamentní aktin. Varianty lidské I, které vážou aktin s nižší afinitou než přirozená lidská DNáza I, ale které mají stále hydrolytickou aktivitu štěpení DNA, by podle předchozího měly být prospěšným terapeutickým prostředkem, zvláště při léčení pacientů majících plicní sekrece, které obsahují relativně vysoké množství aktinu. Protože takové varianty mají sníženou afinitu k aktinu, jejich hydrolytická aktivita štěpení DNA je méně inhibována v přítomnosti aktinu a tak mají tyto varianty v přítomnosti aktinu větší mukolytickou aktivitu s přirozenou lidskou DNázou I.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout variantu lidské DNázy I, mající DNA hydrolytickou aktivitu a aminokyselinovou sekvenci mající nejméně 90 % identity s aminokyselinovou sekvencí přírodní lidské DNázy I, znázorněné SEKV. ID. C. 1, a alespoň jednu aminokyselinovou substituci na pozici, vybrané ze skupiny, skládající se z H44Q, L45K, L45R, V48K, V48R, G49R, G49Y, G49I, G49K, L52K, L52M, L52N, L52R, D53L, D53M, N56F, N56K, N56R, N56W, Y65K, Y65M, Y65P, Y65S, V66N, V67D, V67H, V67M, V67P, V67R, V67R, V67S, S68K, S68M, S68R, E69M, N74K, Al 14E, Al 14G, Al 14H, Al 16K, Al 14L, Al 14M, Al 14Q, A114R, A114Q, A114Y, S68N:P70T, S94N:Y96T, V67N:E69T, Y65N:V67T, V66N:S68T, S68N:P70S a S94N:Y96S, přičemž varianta lidské DNázy I, váže aktin s menší afinitou než přirozená lidská DNáza I.

Dále vynález poskytuje nukleové kyseliny kódující takovéto na aktin rezistentní varianty lidské

DNázy I, rekombinantní vektory obsahující takovéto nukleové kyseliny, rekombinantní hostitel-2CZ 297463 B6 ské buňky transformované těmito nukleovými kyselinami nebo vektory a postupy na výrobu variant lidské DNázy I pomocí technologie rekombinantní DNA.

Tento vynález také vede k farmaceutickým prostředkům obsahujícím na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I.

Tento vynález také vede k metodě umožňující snížení viskoelasticity nebo viskózní hustoty látky obsahující DNA u pacienta, což zahrnuje podávání farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinnou dávku na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I pacientovi.

Tento vynález zvláště vede k farmaceutickým prostředkům pro léčení pacientů majících nemoci jako jsou cystická fibróza, chronická bronchitida, zápal plic., bronchiectasitida, rozedma plic, astma a nebo systemický lupus erythematosus, což zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I pacientovi.

Tento vynález také vede k použití na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I pro výrobu diagnostických činidel pro diagnostické zkoušky viskózní látky (např. sputa) získané od pacienta in vitro, k měření množství přítomného aktinu a k stanovení, zda je pacient vhodný kandidát na léčení na aktin rezistentní variantou lidské DNázy I.

Tyto a jiné předměty vynálezu budou zřejmé běžnému odborníkovi se zřetelem na specifikace jako celek.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje aminokyselinovou sekvenci přirozené lidské DNázy I (SEKV. ID. Č: 1). Čísla ukazují pořadí aminokyselinových zbytků uvnitř sekvence.

-3CZ 297463 B6

Obr. 2 až 6 znázorňují údaje pro následující varianty:

Al 14C	(SEKV.	ID.	Č	68)	D53R	(SEKV	ID.	Č	13)
Al 14E	(SEKV.	ID.	Č	69)	D53Y	(SEKV.	ID.	Č	14)
Al 14G	(SEKV.	ID.	Č	70)	D58T	(SEKV	ID	Č	80)
Al 14H	(SEKV.	ID.	Č	71)	El 3 A	(SEKV.	ID	Č	2)
Al 14K	(SEKV.	ID.	Č	72)	E13H	(SEKV.	ID	Č	3)
Al 14L	(SEKV.	ID	Č	73)	E13R	(SEKV.	ID	Č	4)
A114M	(SEKV.	ID.	Č	74)	E13W	(SEKV.	ID	Č	5)
Al 14Q	(SEKV.	ID.	Č	75)	E13Y	(SEKV.	ID.	Č	6)
Al 14R	(SEKV.	ID	Č	76)	E69A	(SEKV	ID	Č	65)
Λ114W	(SEKV.	ID	č	77)	E69C	(SEKV.	ID.	Č	66)
Al 14Y	(SEKV.	ID	č	78)	E69K	(SEKV	ID	Č	21)
D53A	(SEKV.	ID.	č	H)	E69M	(SEKV.	ID	Č	67)
D53C	(SEKV	ID.	č	43)	E69R	(SEKV.	ID	Č	22)
D53K	(SEKV.	ID	č	12)	G49C	(SEKV.	ID	Č	35)
D53L	(SEKV.	ID.	č	44)	G491	(SEKV	ID.	Č	36)
D53M	(SEKV.	ID.	č	45)	G49K	(SEKV.	ID	Č	37)
G49R	(SEKV.	ID.	č	38)	V67A	(SEKV.	ID	Č	18)
G49Y	(SEKV	ID.	č	39)	V67C	(SEKV.	ID.	č	55)
H44A	(SEKV.	ID	č	7)	V67D	(SEKV.	ID.	č	56)
H44C	(SEKV.	ID	č	28)	V67E	(SEKV.	ID.	č	19)
H44D	(SEKV.	ID	č	8)	V67H	(SEKV.	ID	č	57)
H44E	(SEKV.	ID	č	86)	V67K	(SEKV.	ID.	č	20)
H44N	(SEKV.	ID	č	79)	V67M	(SEKV.	ID	č	58)
H44Q	(SEKV.	ID	č	29)	V67P	(SEKV.	ID	č	59)
H44W	(SEKV.	ID.	č	10)	V67R	(SEKV.	ID.	č	60)
H44Y	(SEKV	ID.	č	9)	V67S	(SEKV.	ID	č	61)
L45C	(SEKV.	ID	č	30)	Y65A	(SEKV.	ID	č	15)
L45K	(SEKV.	ID.	č	31)	Y65C	(SEKV.	ID.	č	51)
L45R	(SEKV.	ID	č	32)	Y65E	(SEKV.	ID	č	87)
L52C	(SEKV.	ID.	č	40)	Y65K	(SEKV.	ID.	č	52)
L52K	(SEKV.	ID	č	41)	Y65M	(SEKV.	ID.	č	53)
L52M	(SEKV.	ID	č	42)	Y65P	(SEKV.	ID	č	97)
L52N	(SEKV.	ID	č	90)	Y65R	(SEKV.	ID.	č	16)
L52R	(SEKV.	ID.	č	91)	Y65S	(SEKV.	ID.	č	54)
N56C	(SEKV.	ID.	č	46)	Y65W	(SEKV.	ID.	č	17)
N56C	(SEKV.	ID	č	92)	D53R	E69R(SEKV.	ID.	č	25)
N56F	(SEKV.	ID	č	47)	D53R	H44A(SEKV.	ID	č	23)
N56F	(SEKV.	ID.	č	93)	D53R	Y65A(SEKV.	ID.	č	24)
N56K	(SEKV.	ID	č	94)	H64N	V66T(SEKV.	ID	č	81)
N56K	(SEKV.	ID	č	48)	S68N:P70T (SEKV.	ID.	č	98)
N56R	(SEKV.	ID.	č	49)	S94N:Y96T (SEKV.	ID.	č	85)
N56R	(SEKV.	ID.	č	95)	V67N:E69T (SEKV.	ID	č	84)
N56W	(SEKV.	ID	č	50)	Y65N:V67T(SEKV.	ID.	č	82)

-4CZ 297463 B6

N56W

S68K

S68M

S68R

V48C

V48K

V48R

V66N (SEKV. ID. Č: 96) (SEKV. ID. Č: 62) (SEKV. ID. Č: 63) (SEKV ID Č: 64) (SEKV. ID. Čí 33) (SEKV. ID. Č: 34) (SEKV. ID. Č: 89) (SEKV. ID. Č: 83)

D53R.Y65A:E69R (SEKV. ID. Č:

88)

H44A:D53R:Y65A (SEKV. ID. Č

26)

H44A Y65A E69R (SEKV. ID. Č:

27)

Obr. 2A až 2D znázorňují relativní specifickou aktivitu přirozené lidské DNáza I a variant. Poloúsečka chyby vyznačuje standardní odchylku (n-zatíženou). Relativní specifická aktivita Pulmozyme® lidská DNáza I (Genentech, lne., South San Francisco, Califomia USA) je definována jako 1,0. Relativní specifická aktivita přirozené lidské DNázy I je větší než u Pulmozyme® vlivem přítomnosti deaminované formy lidské DNázy I v Pulmozyme®, která má sníženou hydrolytickou aktivitu štěpení DNA (Frenz, et. al., PCT Patent Publication No. WO93/25670, publikováno 23. prosince 1993).

Obr. 3 znázorňuje hydrolytickou aktivitu štěpení DNA přirozené lidské DNázy I a variant lidské DNázy I s jednotlivými záměnami zbytků v přítomnosti aktinu jak byla stanovena ve zkoušce hyperchromacity. „Procenta aktivity“ jsou procenta hydrolytické aktivity štěpení DNA DNázy I (přirozená nebo variantní) vypočítaná jak je popsáno v Příkladu 3; hydrolytická aktivita štěpení DNA DNázou I v nepřítomnosti aktinu je definována jako 100 procent aktivity. Poloúsečka chyby vyznačuje standardní odchylku.

Obr. 4 znázorňuje hydrolytickou aktivitu štěpení DNA přirozené lidské DNázy I a variant lidské DNázy I s několika záměnami zbytků v přítomnosti aktinu, jak bylo stanoveno ve zkoušce hyperchromacity nebo zkoušce na methylovou zeleň. „Procenta aktivity“ jsou procenta hydrolytické aktivity štěpení DNA DNázy I (přirozené nebo variantní) vypočítaná jak je popsáno v Příkladu 3; hydrolytická aktivita štěpení DNA DNázou I v nepřítomnosti aktinu je definována jako 100 procent aktivity. Poloúsečka chyby vyznačuje standardní odchylku.

Obr. 5A až 5D znázorňuje relativní vazebnou afinitu variant lidské DNázy I k aktinu jako bylo stanoveno ve zkoušce ELISA na vázání aktinu (jak je popsáno v Příkladu 3). Hodnota EC₅₀ je koncentrace DNázy I (přirozené nebo variantní), které je zapotřebí k získání polovičního signálu proti maximu ve zkoušce. Poloúsečka chyby vyznačuje standardní odchylku. Hodnoty EC₅₀ pro Pulmozyme® a přirozenou lidskou DNázu jsou 67 ± 23 pM (n = 31) a 87 ± 14 pM (n = 32). Relativní vazebná afinita znázorněná na obrázku je hodnota EC₅o stanovená pro variantu lidské DNázy I vydělená hodnotou EC₅₀ stanovenou pro přirozenou lidskou DNázu. Varianty, u kterých byla hodnota EC₅₀ větší než bylo možno měřit ve zkoušce, jsou uvedeny jako mající poměr (EC₅₀ (varianta DNázy l)/(EC₅₀ (přirozená DNáza I)) větší než určitou hodnotu (například > 10, > 100, > 300, >2000, >20 000, >35 000).

Obr. 6 Znázorňuje mukolytickou aktivitu přirozené lidské DNázy I a varianta lidské DNázy I ve vzorcích sputa od pacientů s cystickou fibrózou, jak bylo stanoveno zkouškou kompaktnosti. Poloúsečka chyby vyznačuje standardní průměrnou chybu.

Obr. 7 znázorňuje schematickou ukázku zkoušky ELISA na vázání aktinu popsanou v Příkladu 3.

Jak je zde uváděno, pojmy „lidská DNáza 1“, „přirozená lidská DNáza I“ a „divoký typ lidské DNázy I“ se vztahují na polypeptid mající aminokyselinovou sekvenci lidské přirozené DNázy I uvedené dále na Obr. 1.

„Varianta“ nebo „varianta aminokyselinové sekvence“ lidské DNázy I je polypeptid, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci odlišnou od sekvence přirozené lidské DNázy I. Obecně bude

-5CZ 297463 B6 mít varianta nejméně z 80% totožnou sekvenci (homologii), spíše však nejméně z 95% totožnou sekvenci a nejspíše nejméně z 95% totožnou sekvenci s přirozenou lidskou DNázou I. Procento sekvenční identity je určeno např. v Flinch, et. al., Proč. Nat. Acad. Sci. 80:1382-1386 (1983), verze algoritmu je popsána vNeedleman, et. al., J. Mol. Bio.. 48:443^453 (1970), po seřazení sekvencí k poskytnutí maximální homologie.

Pojmy „na aktin rezistentní varianta lidské DNázy I“, „na aktin rezistentní varianta“ se vztahují na variantu přirozené lidské DNázy I, která má (1) hydrolytickou aktivitu štěpení DNA a (2) sníženou vazebnou afinitu k aktinu.

„Hydrolytická aktivita štěpení DNA“ se vztahuje na enzymovou aktivitu přirozené lidské Dnázy I nebo varianty lidské DNázy I při hydrolýze (štěpení) substrátové DNA 5-fosforylovanými oligonukleotidy jako konečnými produkty. Hydrolytická aktivita štěpení DNA je přímo stanovena některou z různých metod známou ve světě, včetně analytické elektroforézy v akrylamidovém nebo agarózovém gelu, zkoušky hyperchromicity (Kumitz, J. Gen. Physiol. 33:394-362 (1950); Kunitz. J. Gen. Physiol. 33:363-377 (1950)) nebo zkoušku na methylovou zeleň (Kumick, Arch. Biochem. 29:41-53 (1950); Sinicropi, et. al. Anal. Biochem. 222:351-358 (1994)).

„Vazebná afinita“ na aktin přirozené lidské DNázy I nebo na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I se vztahuje na schopnost DNázy I nekovalentně vázat aktin. Vazebná afinita může být stanovena některou z různých metod známou ve světě, například, jak je to popsáno v Mannherz, et. al., Eur. J. Biochem. 104:367-379 (1980). Jinak jsou relativní vazebné afinity různých DNáz (např. přirozené lidské DNázy I a jejích variant) stanoveny měřením vazby DNáz k mobilizovanému aktinu ve zkoušce ELISA (popsáno ve zkoušce 3) nebo porovnáním hydrolytická aktivity štěpení DNA DNáz v přítomnosti a nepřítomnosti aktinu (popsáno také ve zkoušce 3). Metody popsané v Příkladech jsou zvláště vhodné pro testování variant lidské DNázy I za účelem rychle identifikovat takové varianty, které mají sníženou vazebnou afinitu k aktinu.

Na aktin rezistentní varianta lidské DNázy 1 mající „sníženou vazebnou afinitu k aktinu“ je ta, která má vazebnou afinitu k aktinu relativně menší než je afinita, kterou se přirozená lidská DNáza I váže k aktinu, stanoveno za srovnatelných podmínek. Jestliže je zkouška ELISA na vazbu k aktinu použita ke stanovení vazebné afinity lidské DNázy (přirozené nebo variantní) k aktinu jak je popsáno v Příkladu 3, pak bude na aktin rezistentní varianta mající „sníženou vazebnou afinitu k aktinu“ tou, která má hodnotu EC₅o větší než má přirozená lidská DNáza I. Při této zkoušce bude mít na aktin rezistentní varianta hodnotu EC₅₀ typicky pětkrát až 100-krát větší než má přirozená lidská DNáza I; ale na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I mající hodnotu EC₅₀ více než 500-krát větší než má přirozená lidská DNáza 1 jsou také přímo produkovány, zvláště změnou několika aminokyselinových zbytků v aminokyselinové sekvenci přirozené lidské DNázy I (viz např. Obr. 5A, 5D).

„Mukolytická aktivita“ se vztahuje na redukci viskoelasticity (viskozity) sputa nebo jiného biologického materiálu, například jak bylo pozorováno při působení přirozenou lidskou DNázou I nebo variantou lidské DNázy I na tento materiál. Mukolytická aktivita je přímo stanovena některou z různých metod známých ve světě, včetně zkoušky kompaktnosti sputa (PCT Patent Publication No. WO 94/10567, publikováno 11. května 1994), zkoušky používající torzní kyvadlo (Jamney, J. Biochem. Biophys. Methods 22:41-53 (1991) nebo jiných Theologických metodologií.

„Polymerázová řetězová reakce“ neboli „PCR“ se obecně vztahuje na metody určené k pomnožení žádané nukleotidové sekvence in vitro, jak je to popsáno např. v US Pat. 4 683 195. Obecně metoda PCR zahrnuje opakované cykly extenze příměrové syntézy s použitím oligonukleotidových primerů schopných hybridizovat přednostně s templátovou nukleovou kyselinou.

„Buňka“, „hostitelská buňka, „buněčná linie“ a „buněčná kultura“ jsou používány zaměnitelně všude a všechny tyto pojmy by měly být chápány s tím, že obsahují genetickou výbavu, jejíž

-6CZ 297463 B6 výsledkem je růst a kultivace buňky. „Transformace“ a „transfekce“ jsou používány zaměnitelně aby se vztahovaly na proces vnesení DNA do buňky.

„Funkčně spojeno“ se vztahuje na kovalentní spojování dvou nebo více sekvencí DNA prostřednictvím enzymové ligace nebo jinak v konfiguraci navzájem takové, že normální funkce sekvencí může být zachována. Například je DNA pro presekvenci nebo sekreční vedoucí úsek funkčně spojena k DNA pro polypeptid, jestliže je exprimována jako preprotein který participuje na sekreci polypeptidu; promotor nebo zesilovač je funkčně spojen ke kódující sekvenci, jestliže ovlivňuje transkripci této sekvence; nebo ribozomální vazebné místo je funkčně spojeno s kódující sekvencí, jestliže je umístěno tak, že usnadnění translace. Obecně „funkčně spojeno“ znamená, že sekvence DNA, které jsou spojovány, jsou nepřerušené v případě sekrečního vedoucího úseku nepřerušené ve čtecí fázi. Spojování je prováděno ligací ve vhodném restrikčním místě. Jestliže taková místa neexistují, pak jsou používány syntetické oligonukleotidové adaptory nebo linkery ve shodě se standardními metodami rekombinantní DNA.

Aminokyseliny jsou zde uvedeny třípísmenovým nebo jednopísmenovým označením, jak je uvedeno níže:

Asp D	aspartic acid	fle	I	isoleucine
Thr T	threonine	Leu	L	leucine
Ser S	serine	Tyr	T	tyrosine
Glu E	glutamová kyselina	Phe	F	phenylalanin
Pro P	prolin	His	H	histidin
Gly G	glycin	Lys	K	lysin
Ala A	alanin	Arg	R	arginin
Cys C	cystein	Trp	W	tryptophan
Val V	valin	Gin	Q	glutamin
Met M	methionin	Asn	A	asparagin

Selekce na aktin rezistentních variant: předložený vynález je založen na studii struktury, aktinu vázajících vlastností, hydrolytické aktivity štěpení DNA a mukolytické aktivitě variant aminokyselinové sekvence lidské DNázy I. Na aktin rezistentní varianty v předloženém vynálezu hydrolytickou aktivitu štěpení DNA, ale vážou aktin s menší afinitou než přirozená lidská DNáza I. Redukce vázání aktinu je přednostně dosaženo vytvořením mutací v místě a nebo v okolí těch aminokyselinových zbytků uvnitř přirozené lidské DNázy I, které ovlivňují vázání aktinu, které zahrnují například zbytky přirozené lidské DNázy I Glu 13, His44, Leu45, Val48, Gly49, Leu52, Asp53, Asn56, Tyr65, Val67, Glu69, a Alal 14 (čísla následující třípísmenové označení uvádějí specifické umístění aminokyselinových zbytků uvnitř sekvence na Obr. 1).

Existuje mnoho způsobů jak vytvořit na aktin rezistentní varianty lidské DNázy i. V jednom provedení tohoto vynálezu je na aktin rezistentní varianta připravená zavedením jak jednotlivých tak několika aminokyselinových substitucí, insercí anebo delecí v místě nebo v okolí místa (např. uvnitř přibližně pěti aminokyselinových zbytků) těch aminokyselinových zbytků přirozené lidské DNázy I, které mají vliv na vazbu k aktinu. Některé ilustrativní příklady takových mutací jsou uvedeny následovně: D53R, D53K, D53Y, D53A, Y65A, Y65E, Y65R, V67E, E69R, D53R:Y65A, D53R:E69R, H44A:D53R:Y65A, H44A:Y65A:E69R (viz Obr. 2-6).

V jiném provedení tohoto vynálezu je na aktin rezistentní varianta připravena zavedením mutace nebo mutací, které vytvářejí nové glykosilační místo v místě nebo v okolí místa (např. uvnitř přibližně pěti aminokyselinových zbytků) aminokyselinových zbytků přirozené lidské DNázy I, které mají vliv na vázání aktinu. Například je cílená mutageneze použita k zavedení jedné ze tří peptidových sekvencí, asparagin-X-serin nebo asparagin-X-threonin (kde X je jakákoliv aminoCZ 297463 B6 kyselina s výjimkou prolinu), což je rozeznávací sekvence pro enzymové připojení karbohydrátové jednotky k asparaginovému postrannímu řetězci. Creighton, Proteins, pp. 76-78 (W. H. Freeman, 1984). Statická překážka vyskytující se mezi karbohydrátovou jednotkou výslední Aglykosilované varianty DNázy a aktinem může snížit nebo zabránit vázání aktinu a v důsledku toho způsobit inhibici hydrolytické aktivity štěpení DNA v porovnání s přirozenou lidskou DNázou I. Některé ilustrativní příklady takových mutací zavádějících nové glykosilaění místo jsou uvedeny následovně: H44N, D58S, D58T, V66N, H44N:T46S, H64N:V66S, H64N:V66T, Y65N:V67S, Y65N:V67T, V66N:S68T, V67N:E69S, V67N:E69T, S68N:P70S, S68N:P70T, S94N:Y96S, S94N:Y96T.

Je také možné přirozeně se vyskytující glykosilaění místo v pozici 18 anebo 106 uvnitř aminokyselinové sekvence přirozené lidské DNázy I deletovat v závislosti na rozsahu glykosilace, ke které dochází při vytvoření nového glykosilačního místa mutací.

V dalším provedení tohoto vynálezu je použita cílená mutageneze k zavedení zbytků v místě nebo v okolí místa (např. uvnitř přibližně pěti aminokyselinových zbytků) těch aminokyselinových zbytků přirozené lidské DNázy I, které mají vliv na vázání aktinu, které jsou vhodné k posttranslaění modifikaci jak biologicky tak chemicky (viz níže). Means, et al., Chemical Modification of Proteins (Holden-Day, 1971); Glazer, et al., Chemical Modification of Proteins: Selected Methods and Analytical Procedures (Elsevier, 1975); Creighton, Proteins, pp. 70-87 (W. H. Freeman, 1984); Lundblad, Chemical Reagents for Protein Modification (CRC Press, 1991). Takovéto posttranslační modifikace mohou zavést sférickou překážku nebo změněné elektrostatické vlastnosti do DNázy I, což sníží nebo zabrání vázání aktinu a v důsledku toho způsobit inhibici hydrolytické aktivity štěpení DNA v porovnání s přirozenou lidskou DNázou I. Například může být cysteinový zbytek zaveden v místě nebo v okolí místa nějakého zbytku přirozené lidské DNázy I, které má vliv na vázání aktinu. Volný thiol cysteinového zbytku může tvořit intermolekulámí disulfidovou vazbu s jinou takovou variantou DNázy I a vytvořit tak DNázový dimer nebo může být modifikován, například alkalizaěním činidlem specifickým na thiol. Některé ilustrativní příklady takových mutací jsou uvedeny následovně: H44C, L45C, V48C, G49C, L52C, D53C, N56C, Y65C, V67C, E69C, Al 14C.

Je obyčejně výhodné vytvářet substituce, inserce anebo delece v aminokyselinové sekvenci přirozené lidské DNázy I zavedením mutací do příslušné nukleotidové sekvence DNA kódující přirozenou lidskou DNázou I, například cílenou mutagenezí. Exprese mutované DNA má pak za následek produkci varianty lidské DNázy I mající žádanou (nepřirozenou) aminokyselinovou sekvenci.

I když může být k provedení cílené mutageneze použita jakákoliv známá technika, např. jak je to uvedeno v Sambrook, et. al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition (Cold Sprig Harbor Laboratory Press, New York (1989)), cílená mutageneze pomoc oligonukleotidu je preferovanou metodou na přípravu variant lidské DNázy I uvedenou v tomto vynálezu. Tato metoda, která je velmi dobře známá (Zoller, et. al., Meth. Enz. 100:4468-500 (1983); Zoller, et. al., Meth. Enz. 154:329-350 (1987); Carter, Met. Enz. 154:382-403 (1987); Kunkel, e. al., Meth. Enz. 154:367-382 (1987); Horwitz, et. al., Meth. Enz. 185:599-611 (1990)), je zvláště vhodná pro vytváření substitučních variant, ačkoliv může být použita i pro snadnou přípravu delečních a inserčních variant.

Technika cílené mutageneze využívá typicky fágového vektoru, který existuje ve dvou formách, jak jednovláknové tak dvouvláknové. Typické vektory užitečné pro cílenou mutagenezí jsou vektory jako fág M13 a plazmidové vektory, které obsahují jednovláknový fágový počátek replikace (Messing, et. al., Meth. Enzymol. 101:20-78 (1983); Veira et. al., Meth. Enzymol. 153:3-11 (1987); Short, et. al., Nucl. Acids. Res. 16:7583-7600 (1988)). Výsledkem replikace těchto vektorů ve vhodných hostitelských buňkách je syntéza jednovláknové DNA, která může být použita k cílené mutagenezí.

-8CZ 297463 B6

Krátce popsáno, při provádění cílené mutageneze DNA kódující přirozenou lidskou DNázu I (nebo její variantu) je DNA pozměněna nejprve hybridizaci oligonukleotidů kódujícího žádanou mutaci k jednotlivému vláknu DNA. Po hybridizaci je použita DNA polymeráza aby syntetizovala celé druhé vlákno s využitím hybridizovaného oligonukleotidů jako primerů a vlákna DNA jako templátu. Tímto způsobem je oligonukleotid kódující žádanou mutaci začleněn do výsledné dvouvláknové DNA.

Oligonukleotidy používané jako hybridizační próby nebo příměry mohou být připraveny některou vhodnou metodou jako je purifikace přirozeně se vyskytující se DNA nebo syntéza in vitro. Například jsou oligonukleotidy syntetizovány přímo s využitím různých technik organické chemie, jak je to popsáno vNarang, et. al. Meth. Enzymol. 68:90-98 (1979); Brown, et. al., Meth. Enzymol. 68:109-151 (1979); Caruthers, et. al., Meth. Enzymol. 154:287-313 (1985). Obecný přístup k výběru vhodné hybridizační próby nebo primerů je dobře znám. Keller, et. al., DNA Probes, pp. 11-18 (Stockton Press (1989). Hybridizační proby nebo primery typicky obsahují 10-25 nebo více nukleotidů a zahrnují nejméně 5 nukleotidů na každé straně sekvence kódující žádanou mutaci aby se tak zajistilo, že oligonukleotid bude hybridizovat preferenčně v žádaném místě k jednovláknové templátové molekule DNA.

Ovšem cílená mutageneze může být použita k zavedení několika substitučních, inserčních nebo delečních mutací do výchozí DNA. Jestliže jsou místa, která mají být mutována, umístěna blízko sebe, mutace mohou být zavedeny současně použitím jediného oligonukleotidů, který kóduje všechny žádané mutace. Jestliže jsou však místa, která mají být mutována, umístěna od sebe v jisté vzdálenosti (odděleny více než přibližně 10 nukleotidy), je obtížnější vytvořit jediný oligonukleotid, který kóduje všechny požadované změny. Místo toho může být využita jedna ze dvou alternativních metod.

V první metodě je vytvořen oddělený oligonukleotid pro každou z požadovaných mutací. Oligonukleotidy jsou potom hybridizovány k jednovláknové templátové DNA současně a druhé vlákno DNA, které je syntetizováno podle templátu bude kódovat všechny požadované aminokyselinové substituce.

Tato alternativní metoda zahrnuje dvě nebo více kol mutageneze aby vyprodukovala požadovanou variantu. První kolo je stejné, jak bylo popsáno pro zavedení jediné mutace. Druhé kolo mutageneze využívá mutovanou DNA vytvořenou v prvním kole mutageneze jako templátu. Tento templát už obsahuje jednu nebo více mutací. Oligonukleotid kódující další požadovanou aminokyselinovou substituci (substituce) je hybridizován k tomuto templátu a výsledné vlákno DNA nyní kóduje mutace jak z prvního kola tak ze druhého kola mutageneze. Tato výsledná DNA může být použita jako templát ve třetím kole mutageneze a tak dále.

PCR mutageneze (Higuchi, in PCR Protocols, pp. 177-183 (Academie Press, 1990); Vallete, et. al. Nucl. Acids. Res. 17: 723-733 (1989) je také vhodná pro vytvoření variant lidské DNázy I. Krátce popsáno, když jsou malá množství templátové DNA použita jako výchozí materiál v PCR, primery, které se liší málo v sekvenci odpovídající oblasti v templátové DNA, mohou být použity k vytvoření relativně velkých množství specifických fragmentů DNA, které se liší od templátové sekvence pouze v místech, kde se primery liší od templátu. K zavedení mutace do plazmidové DNA obsahuje například jedna ze sekvencí primerů požadovanou mutaci a je navržena tak aby hybridizovala kjednomu vláknu plazmidové DNA vmiste mutace; sekvence druhého primerů musí být shodná s nukleotidovou sekvencí uvnitř opačného vlákna plazmidové DNA, ale tato sekvence může být umístěna kdekoliv podél plazmidové DNA. Je však výhodné aby sekvence druhého primerů byla umístěna ne více než 200 nukleotidů od té první tak, že celá amplifikovaná oblast DNA vázaná primery může být nakonec snadno sekvencována. Výsledkem PCR amplifíkace využívající pár primerů podobný tomu, který byl právě popsán, je populace fragmentů DNA, která se liší v místě mutace specifikované primery a eventuálně v jiných místech, protože kopírování templátu je poněkud náchylné na tvorbu chyb. Wagner, et. al. PCR Topics, pp, 69-71 (Springer-Verlag, 1991).

-9CZ 297463 B6

Jestliže je poměr templátu k vyprodukované amplifikované DNA extrémně nízký, většina vyprodukovaných fragmentů DNA do sebe začlení požadovanou mutaci, tato vyprodukovaná DNA je použita k náhradě odpovídající oblasti v plazmidu, který složí jako templát PCR pomocí standardních metod rekombinantní DNA. Mutace na odlišných místech mohou být zavedeny současně jak pomocí mutantního druhého primeru nebo provedením druhé PCR s jiným mutantním primerem a pomocí ligace těchto dvou výsledných fragmentů PCR současně k plazmidovému fragmentu ve tří (nebo více) členné ligaci.

Jiná metoda sloužící k přípravě variant, kazetová mutageneze, je založena na technice popsané v Wells, et. al., Gene, 34:315-323 (1985). Výchozím materiálem je plazmid (nebo jiný vektor) obsahující sekvenci DNA, která má být mutována. Kodon ve výchozí DNA, který má být mutován, je identifikován. Na obou stranách identifikovaného místa mutace musí být unikátní místo pro štěpení restrikční endonukleázou. Jestliže žádná taková restrikční místa neexistují, mohou být vytvořena pomocí výše popsané metody mutageneze prostřednictvím oligonukleotidů a zavedeny v příslušných místech v DNA. Plazmidová DNA je v těchto místech štěpena a linearizuje se. Dvouvláknový oligonukleotid kódující sekvenci DNA mezi restrikčními místy, ale obsahující požadovanou mutaci, je syntetizován pomocí standardních postupů, v kterých jsou tyto dvě vlákna oligonukleotidů syntetizována odděleně a potom hybridizována společně pomocí standardních technik. Tento dvouvláknový oligonukleotid se označuje jako kazeta. Tato kazeta je navržena tak aby měla 5' a 3' konce kompatibilní s konci linearizováného plazmidu tak, že tato může být přímo ligována do plazmidu. Výsledný plazmid obsahuje mutovanou sekvenci DNA.

Přítomnost mutace (mutací) v DNA je stanovena metodami dobře známými ve světě, jako jsou restrikční mapování a nebo sekvencováni DNA. Preferovaná metoda sekvencováni DNA je dideoxy řetězová terminační metoda podle Sangera, Sanger, et. al., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 72:3918-3921 (1979).

DNA kódující variantu lidské DNázy I je vnesena do vektoru schopného replikace za účelem pozdějšího klonování nebo exprese. „Vektory“ jsou plazmidy a jiné molekuly DNA, které jsou schopné replikace uvnitř hostitelské buňky a jako takové jsou užitečné k výkonu dvou funkcí ve spojení s kompatibilními hostitelskými buňkami (vektor-hostitelský systém). Jednou funkcí je usnadnit klonování nukleové kyseliny, která kóduje variantu lidské DNázy I, tj. vyprodukovat využitelná množství nukleové kyseliny. Druhou funkcí je vést expresi varianty lidské DNázy I. Jedna nebo obě tyto funkce vykonávány prostřednictvím vektoru v příslušné hostitelské buňce používané klonování nebo expresi. Vektory budou obsahovat různé komponenty v závislosti na funkci, kterou mají vykonávat.

Za účelem produkce varianty lidské DNázy I bude expresní vektor obsahovat DNA kódující tuto variantu, jak bylo popsáno výše, funkčně spojenou s promotorem a ribozomálním vazebným místem. Varianta je proto přímo exprimována v rekombinantní buněčné kultuře, nebo jako fůze s heterologním polypeptidem, přednostně se signální sekvencí nebo jiným polypeptidem majícím specifické místo štěpení v místě spojení mezi heterologním polypeptidem a variantou lidské DNázy I.

Prokaryonti (např. E. coli a jiné bakterie) jsou preferované hostitelské buňky pro počáteční klonovací kroky tohoto vynálezu. Jsou zvláště užiteční na rychlou produkci velkých množství DNA na produkci jednovláknových templátů DNA používaných k cílené mutagenezi a na sekvencování DNA vytvořených variant. Prokaryontní hostitelské buňky mohou být také používány k expresi DNA kódující variantu lidské DNázy I. Polypeptidy, které jsou produkovány v prokaryontních buňkách budou vždy neglykosilované.

Dále mohou být varianty lidské DNázy I tohoto vynálezu exprimovány v eukaryontních hostitelských buňkách zahrnujících eukaryontní mikroby (např. kvasinky) na buňkách odvozených od

-10CZ 297463 B6 zvířat nebo jiných mnohobuněčných organizmů (např. křečcích ovariálních buněk a jiných savčích buněk) nebo živých zvířatech (např. krávy, kozy, ovce).

Metodologie klonování exprese jsou ve světě dobře známy. Příklady prokaryontních a eukaryontních hostitelských buněk, expresních vektorů vhodných k vyprodukování variant lidské DNázy I předloženého vynálezu jsou například ty, popsané v Shak, PCT Patent Publication WO 90/07572 (publikováno 12. července 1990).

Jestliže jsou používány jako hostitelské prokaryontní buňky nebo buňky, které obsahují silnější buněčnou stěnu, preferovanou metodou transfekce buněk s DNA je metoda působící kalciem, jak bylo popsáno v Cohen, et. al. Proč. Nat. Acad. Sci. USA 69:2110-2114 (1972) nebo polyethylenglykolová metoda, Chung, et. al., Nuc. Acids. Res. 16:3580 (1988). Jestliže jsou jako hostitelské buňky použity kvasinky, transfekce je obecně prováděna pomocí polyethylenglykolu, jak bylo popsáno v Hinnen, Proč. Nat. Acad. Sci. USA 75:1929-1933 (1978). Jestliže jsou jako hostitelské buňky použity savčí buňky, transfekce je obecně prováděna precipitační metodou pomocí kalcium fosfátu, Graham, et. al., Virology 52:546 (1978), Gorman, et. al. DNA and Protein. Eng. Těch. 2:3-10 (1990). Avšak jiné známé metody slouží k vnesen DNA do prokaryontních nebo eukaryontních buněk, jako jsou injekce do jádra, elektroporace nebo protoplastová fúze, jsou také vhodné k použití v tomto vynálezu.

Zvláště užitečné v tomto vynálezu jsou expresní vektory, které zajišťují krátkodobou (tranzientní) expresi DNA kódující variantu lidské DNázy I v savčích buňkách. Tranzientní exprese obecně zahrnuje použití expresního vektoru, který je schopen účinné replikace v hostitelské buňce tak, že hostitelská buňka hromadí mnoho kopií expresního vektoru a tak syntetizuje vysoká množství žádaného polypeptidu, který je kódován tímto expresním vektorem. Tranzientní expresní systémy obsahující vhodný expresní vektor a hostitelskou buňku umožňují vyhovující pozitivní identifikace polypeptidů kódovaných klonovanými DNA, stejně tak umožňují rychlé testování těchto polypeptidů na žádané biologické nebo fyziologické vlastnost. Wong, et., al., science 228:810-815 (1985); Lee, et. al. Proč. Nat. Acad. Sci. USA 82:4360-4364 (1985); Yang, et. al., cell 47:3-10 (1986). Tranzientní expresní systémy jsou tak výhodně používány k exprimování DNA kódující varianty aminokyselinové sekvence přirozené lidské DNázy I ve spoje ní se zkouškou, která identifikuje tyto varianty, které váží aktin s nižší afinitou než přirozená varianta lidské DNázy I, stejně jako zkoušky k měření těchto variant na hydrolytickou aktivitu štěpení DNA. Varianta lidské DNázy I je přednostně sekretována z hostitelských buněk, v kterých je exprimována. V tomto případě je varianta získána z kultivačního média, v kterém jsou hostitelské buňky pěstovány. V tomto případě může být výhodné pěstování buňky v kultivačním médiu bez séra, protože nepřítomnost sérových proteinů a jiných sérových komponent v médiu může usnadnit purifikaci varianty. Jestliže nedochází k sekreci, potom je varianta lidské DNázy I získána z lyzátu hostitelských buněk. Když je varianta exprimována v hostitelské buňce jiné než lidského původu, varianta bude zcela bez proteinů lidského původu. V každém případě bude nezbytné vyčistit variantu od rekombinantních buněčných bílkovin aby se získaly velmi homogenní preparace varianty lidské DNázy I. Pro farmaceutická použití bude mít purifikovaná varianta přednostně více než 99% čistá (tj. jakákoliv jiná bílkovina bude obsahovat méně než 1% celkové bílkoviny v purifikovaném preparátu).

Obecně je purifíkace varianty lidské DNázy I prováděna pomocí využití různých fyzikálněchemických vlastností varianty v porovnání s kontaminantami, s nimiž může být asociována. Například jako první krok je kultivační médium nebo lyzát hostitelské buňky centrifugován aby byly odstraněny hrubé buněčné zbytky. Varianta lidské DNázy I je posléze vyčištěna od kontaminujících rozpustných bílkovin a polypeptidů například amonium sulfátem nebo ethanolovým vysrážením, gelovou filtrací (molekulární vylučovací chromatografií), iontovou chromatografií, hydrofní chromatografií, imunoafinitní chromatografií (např. pomocí kolony obsahující protilátky proti variantě lidské DNázy I, které jsou připoutány k Sepharóze), kationtovou chromatografií (Frenz, et. al., PCT Patent Publication WO 93/25670, publikováno 23. prosince 1993), reverzní fázovou HPLC anebo gelovou elektroforézou.

-11 CZ 297463 B6

Ovšem odborník uvítá, když budou purifikační metody, které slouží k purifikování přirozené lidské DNázy I, vyžadovat některé modifikace, které jsou užitečné k purifikování varianty lidské DNázy I, jež jsou důsledkem strukturálních a jiných rozdílů mezi přirozenými a variantními bílkovinami. Například může být v některých hostitelských buňkách (zvláště bakteriálních hostitelských buňkách) varianta lidské DNázy I exprimována zpočátku v nerozpustné, agregované formě (odborně označované jako „refrakční tělíska“ nebo „ínkluzní tělíska“). V tomto případě bude nezbytné variantu lidské DNázy I rozpustit a renaturovat v průběhu její purifikace. Metody sloužící k rozpuštění a renaturování rekombinantních bílkovinných refrakčních tělísek jsou známy (viz např. Builder, et. al. U.S. Patent 4511502).

V jiném provedení tohoto vynálezu jsou varianty lidské DNázy I připraveny vytvořením kovalentních modifikací přímo v přirozené nebo variantní bílkovině lidské DNázy I. Tyto modifikace jsou vytvořen aby ovlivnily vázání aktinu nebo jinou vlastnost bílkoviny (např. stabilitu, biologický poločas rozpadu, imunogenicitu) a mohou být vytvořeny místo nebo ves pojení se substitučními, inserčními a delečními mutacemi v aminokyselinové sekvenci popsaných výše.

Kovalentní modifikace mohou být zavedeny reagováním cílených aminokyselinových zbytků přirozené nebo variantní lidské DNázy I s organickým derivatizačním činidlem, které je schopno reakce s vybranými aminokyselinovými postranními řetězci nebo N- nebo C-terminálními zbytky. Vhodná derivatizační činidla a metody jsou dobře známa.

Například cysteinylové zbytky nejběžněji reagují s alfa-haloacetáty (a příslušnými aminy) jako je chloroacetová kyselina nebo chloroacetamid, které dávají karboxymethylové nebo karboxyamidomethylové deriváty.

Cysteinylové zbytky jsou také derivovány reakcí s bromotrifluoracetonem, alfa-bromo-beta-(5imidozoyl)propionovou kyselinu, chloroacetylfosfátem, N-alkylmaleimidy, 3-nitro-2-pyridyldisulfídem, methyl 2-pyridyldisulfidem, p-chloromerkuribenzoátem, 2-chloromerkuri-4-nitrophenolem nebo chloro-7-nitrobenzo-2-oxa-l,3-diazolem.

Histidylové zbytky jsou derivovány reakcí s diethylpropylkarbonátem při pH 5,5-7, protože toto činidlo je poměrně specifické na histidylový postranní řetězec. Para-bromophenylacyl bromid je také použitelný; reakce je přednostně prováděna v 0,1 M sodium kakodylátu při pH 6,0.

Lysinylové a aminoterminální zbytky jsou zreagovány succinovou nebo jinou karboxylovou kyselými anhydridy. Derivace těmito činidly má vliv na změnu náboje lysinových zbytků. Jiná vhodná činidla na derivaci zbytků obsahujících alfa-amino-skupinu zahrnující imidoestery jako jsou methyl picolinimidát, pyridoxal fosfát, pyrridoxal, chloroborohydrid, trinitrobenzenfulfonová kyselina, O—methylisourea, 2,4-pentandion a transaminázou katalyzované reakce s glyoxylatem.

Alginylové zbytky jsou modifikovány reakcí s jedním nebo několika konvenčními činidly mezi jinými phenylglyoxal, 2,3-bitandion, 1,2-cyklohexandion a ninhydrin. Deriváty argininových zbytků vyžaduje aby byla reakce prováděna v alkalickém prostředí kvůli vysokému pH guanidinové funkční skupiny. Dále pak mohou tato činidla reagovat se skupinami lysinu stejně jako s argininovou epsilon-aminoskupinou.

Karboxylové postranní skupiny (aspartyl nebo glutamyl) jsou selektivně modifikovány reakcí s karbodiimidy (R'-N=C=N-R'), kde R a R' jsou různé alkylové skupiny jako jsou 1-cyklohexyl-3-(2-morpholinyM-ethyIjkarbodiimid nebo 1 -ethyl-3-(4-azonia-4,4-dimethylpentyl)karbodiimid. Dále jsou aspartylové a glutamylové zbytky převedeny na asparaginylové a glutaminylové zbytky reakcí s amonnými ionty.

- 12 CZ 297463 B6

Kovalentní připojení glukosidů k aminokyselinovým zbytkům bílkoviny může být použito na modifikaci nebo zvýšení počtu nebo profilu karbohydrátových substituentů, zvláště v místě nebo okolí místo těch zbytků, které se účastní vázání aktinu. V závislosti na použitém módu připojení může být připojen cukr (cukry) k (a) argininu a histidinu, (b) volným karboxylovým skupinám, (c) volným sulfohydrylovým skupinám jako je cystein (d) volným hydroxylovým skupinám jako jsou serin, threonin nebo hydroxyprolin (e) aromatickým skupinám jako jsou phenylalanin, tyrosin nebo tryptophan, nebo (f) amidové skupině glutaminu. Vhodné metody jsou popsány např. v PCT Patent Publication WO 87/05330 (publikováno 11. září 1987) a v Aplin, et. al. CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306 (1981).

Kovalentní navázání činidel jako jsou polyethylenglykol (PEG) nebo lidský sérový albumin k variantám lidské DNázy I snižuje imunogenicitu anebo toxicitu varianty anebo prodlužuje její poločas rozpadu, jak bylo pozorováno u jiných bílkovin. Abuchowski, et. al., J. Biol. Chem. 252:3582-3586 (1977); Poznaňský, et. al., FEBS Letters 239:18-22 (1988); Goodson, et. al., Biotechnology 8: 343-346 (1990); Katre, J. Immunol. 144:209-231 (1990); Harris, Polyethylene Glycol Chemistry (Plenům Press, 1992). Dále pak může modifikace přirozené lidské DNázy I nebo její varianty těmito činidly v místě nebo v okolí místa (např. uvnitř přibližně pěti aminokyselinových zbytků) aminokyselinových zbytků, které ovlivňují vázání aktinu, vést kna aktin rezistentní variantě.

V dalším provedení může na aktin rezistentní varianta lidské DNázy I obsahovat mutaci ve zbytku Asn, který se vyskytuje v pozici 74 aminokyselinové sekvence přirozené lidské DNázy I (např. mutace N74D, N74K nebo N74S) aby snížila nebo zabránil deaminaci varianty DNázy I. Frenz, et. al., PCT Patent Publication WO 93/25670, publikováno 23. prosince 1993. V jiném příkladu může na aktin rezistentní varianta lidské DNázy I obsahovat mutaci v aminokyselinové sekvenci nebo jinou kovalentní modifikaci, která snižuje citlivost této varianty na degradaci proteázami (např. neutrofílní elastázou), které mohou být přítomny ve sputu a jiných biologických látkách.

Hydrolytická aktivita štěpení DNA a vazebná afinita k aktinu variant lidské DNázy I připravených jak bylo popsáno výše jsou přímo stanovovány pomocí zkoušek a metod které jsou známy a byly zde popsány. Jakákoliv tato varianta mající hydrolytickou aktivitu štěpení DNA a sníženou vazebnou afinitu k aktinu (jakje definováno výše) je na aktin rezistentní varianta v rozsahu tohoto vynálezu.

Na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I tohoto vynálezu jsou používány ke snížení viskoelasticity materiálu obsahujícího DNA jako je sputum, hlen nebo jiné plicní sekrece. Tyto varianty jsou zvláště užitečné k léčení pacientů splicními nemocemi, kteří mají abnormální viskózní nebo zahuštěné sekrece a stravy jako akutní nebo chronická průdušková plicní onemocnění zahrnující infekční zápal plic, bronchitidu nebo tracheobronchitidu, bronchiektázitidu, cystickou fibrózu, astma, tuberkulózu a plísňové infekce. Roztok nebo konečný rozdělený suchý přípravek na aktin rezistentní varianty je podáván obvyklým způsobem do dýchacích cest (např. průdušnic) nebo plic pacienta například v podobě aerosolu.

Na aktin rezistentní varianty jsou také užitečné pro přídavnou léčbu abscesů nebo závažných uzavřených infekcí při stavech jako empyém, meningitida, absces, peritonotida, sinusitida, otitida, periodontitida, perikarditida, pankreatitida, cholelithiatitida, andokarditida a septická arthritida, stejně jako při odborných léčbách u rozlišných zánětlivých a infekčních poškozeních jako jsou infekční léze pokožky anebo mukózních membrán, chirurgických ran, vředových lézí a popáleninách. Na aktin rezistentní varianta může zlepšit účinnost antibiotik používaných při léčbě takovýchto infekcí (např. gentamicinová aktivita je značně snížena reverzibilní vazbou k intaktní DNA).

Přirozená lidská DNáza I a na aktin rezistentní varianty mohou být také užitečné při léčbě systemické lupus erythematosis (SLE), život ohrožující autoimunní choroby charakterizované

-13CZ 297463 B6 produkcí různorodých protilátek. DNA je hlavní antigenní složka imunitních komplexů. V tomto případě může být lidská DNáza I (přirozená nebo variantní) podávána pacientovi systematicky, například nitrožilně, podkožně, intratetikálně nebo intramuskulámě.

Přirozená lidská DNáza I a na aktin rezistentní varianty mohou být také užitečné při ochraně proti novému vývoji anebo aktivaci respiračních infekcí, které se mohou objevit u pacientů majících cystickou fibrózu, chronickou bronchitidu, astma, zápal plic nebo jiné plicní choroby nebo u pacientů jejichž dýchání je usnadňováno ventilátorem nebo jiným mechanickým přístrojem anebo jiných pacientů, kteří jsou v nebezpečí vývinu dýchacích infekcí, například pacientů v pooperačním stavu.

Na aktin rezistentní varianty mohou být vyráběny podle známých metod k přípravě terapeuticky účinných prostředků. Preferovaným terapeutickým prostředkem je roztok na aktin rezistentní varianty v pufrovaném nebo nepufrovaném vodném roztoku a nejlépe v izotonickém solném roztoku jako je 150 mM chlorid sodný obsahující 1,0 mM chlorid vápenatý při pH 7. Tyto roztoky jsou zvláště přizpůsobivé při použití v komerčně dostupných rozprašovacích účinných k dávkování přímo do dýchacích cest nebo plic poškozeného pacienta.

V dalším provedení obsahuje terapeutický prostředek suchý prášek na aktin rezistentní varianty přednostně připravený ve spreji vysušeného roztoku na aktin rezistentní varianty, jak to je popsáno v U. S: Patent Application Seriál No. 08/206020 (založeno 4. března 1994).

V dalším provedení obsahuje terapeutický prostředek buňky aktivně produkující na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I. Takové buňky mohou být přímo zaváděny do tkáně pacienta nebo mohou být uzavřeny do kapsulí s porézními membránami, které jsou implantovány pacientovi, ve všech případech za účelem dopravení na aktin rezistentní varianty do těch oblastí těla pacienta, které mají potřebu zvýšené koncentrace hydrolytické aktivity štěpení DNA. Například by mohly být transformovány pacientovy vlastní buňky, jak in vivo tak ex vivo, DNA kódující na aktin rezistentní variantu lidské DNázy I, a tak použity k produkci DNázy přímo uvnitř pacienta.

Terapeuticky účinné množství na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I bude například záviset na množství DNA a aktinu v tkáni, která má být léčena, důvodech terapie, způsobu podávání a stavu pacienta. Pro terapeuta bude podle toho nezbytné upravit dávku a zvolit způsob podávání aby bylo dosaženo optimálního terapeutického efektu. Při pohledu na její sníženou vazebnou afinitu k aktinu a následovanou zvýšenou hydrolytickou aktivitu štěpení DNA v přítomnosti aktinu v poměru k přirozené lidské DNáze I bude množství na aktin rezistentní varianty potřebné k dosažení terapeutického efektu nižší než množství přirozeně lidské DNázy I potřebné k dosažení toho samého efektu při stejných podmínkách. Obecně bude terapeuticky účinné množství na aktin rezistentní varianty dávka od přibližně 0,1 pg do přibližně 5 mg varianty na kilogram tělesné váhy pacienta a toto množství bude podáváno jako farmaceutický prostředek tak, jak to zde bylo popsáno.

Na aktin rezistentní varianta DNázy I je příležitostně kombinována nebo podávána společně s jedním nebo více jiných farmaceutických prostředků používaných k léčbě stavů, které byly vyjmenovány výše, jako jsou antibiotika, bronchodilátory, protizánětlivé prostředky, mukolytika (např. n-acetyl-cystein), aktin vázající nebo aktin degradující bílkoviny (např. gelsolin; Matsudaira, et al., Cell 54:139-140 (1988); Stossel, et al., PCT Patent Publication No. WO 94/22465 (publikováno 13. října 1994)), inhibitory proteázy nebo produkty genové terapie (např. obsahující gen pro transmembránový regulátor vodivosti u cystické fibrózy (CFTR), Riordan, et. al., Science 245:1066-1073 (1989)).

Následující příklady jsou podány pouze ilustrativně a nejsou míněny jako omezující tento vynález jakýmkoliv způsobem. Všechny patentové a literární odkazy, které jsou zde citovány, jsou důsledně začleněny.

-14CZ 297463 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kmen E. coli CJ236 (BioRad Laboratories, Richmond, Califomia USA) byl transformován plazmidem pRK.DNase.3 použitím metody Chung, et. al., (Nucl. Acids. Res. 16:3580 (1988). Plazmid pRK.DNase.3 použitý v předloženém vynálezu je popsán v PCT Patent Publication WO 90/07572 (publikováno 12. července 1990) s¹ výjimkou toho, že nukleotidová sekvence kódující lidskou DNázu I je taková jako na Obr. 1. Transformované buňky byly vysety na agarové misky s LB obsahující 50 pg/ml karbenicilínu a pěstovány přes noc při 37 °C. Médium 5YT (5 ml) obsahující 50 pg/ml karbenicilínu a 10 μΐ pomocného fága VCSM13 (Stratagene, La Jola, Califomia USA) bylo inokulováno jednotlivou kolonií z agarové misky a pěstováno třepáním přes noc při 37 °C. Jednovláknová DNA byla izolována z této kultury a použita jako templát pro následnou mutagenezi.

Cílená mutageneze byla provedena pomocí syntetických oligonukleotidů podle metody popsané v Kunkel, et al., Meth. Enzymol. 154:367-382 (1987). Mutagenní oligonukleotidy byly 21-mery nebo 24-mery mající 9 nebo 12 přesných shod bází ve směru od 5' k neshodujícímu se kodonu a 9 přesných shod bází ve směru od 3' k neshodujícímu se kodonu. Po následné mutagenezi byla jednovláknová DNA z jednotlivých klonů sekvencována metodou dideoxy (Sanger, et. al., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 72:3918-3921 (1979)). DNA mající variantní nukleotidová sekvence byly potom transformovány, jak to bylo popsáno výše, do kmene E. coli XL1 Blue MRF' (Stratagene). Po vysetí a izolaci jednotlivé kolonie stejně jako předešle byly jednotlivé kolonie použity kzaočkování 0,5 litru média LB obsahujícímu 50 pg/ml karbenicilínu. Po následném pěstování třepáním přes noc při 37 °C byly buňky stočeny centrifugací a varianta DNA (v expresním vektoru) byla purifikována pomocí kolonek Qiagen tip—500 (Qiagen lne., Chatsworth, Califomia USA).

Obr. 2-6 identifikují různé varianty lidské DNázy I, které byly vytvořeny. Na těchto obrázcích a v příslušné specifikaci je popis aminokyselinových substitučních mutací přítomných v variantě DNázy zkrácen do podoby prvního abecedního písmena, čísla a druhého abecedního písmena. První abecední písmeno je jednopísmenová zkratka aminokyselinového zbytku v přirozené (divoké) lidské DNáze I, číslo uvádí pozici tohoto zbytku v přirozené lidské DNáze I (číslování podle Obr. 1) a druhé abecední písmeno je jednopísmenová zkratka aminokyselinového zbytku ve variantní DNáze I. Například, ve variantě DNázy I mající mutaci D53R je zbytek asparagové kyseliny (D) v pozici 53 v přirozené lidské DNáze I nahrazen argininovým zbytkem (R). Několikanásobné mutace v jednotlivé variantě jsou uvedeny podobně, navíc s dvojtečkou (:) oddělující každou z různých mutací, které se vyskytují ve variantě. Například D53R:Y65A uvádí, že varianta má mutaci D53R a mutaci Y65A.

Příklad 2

Exprese variant lidské DNázy I: Lidské embryonální ledvinné buňky 293 (ATCC CRL 1573, Američan Type Culture Collection, Rockville, Maryland USA) byly pěstovány v médiích obsahujících sérum v 150 mm plastových Petriho miskách. Buňky v logaritmické fázi růstu byly tranzientně kotransfekovány 22,5 pg purifikované variantní DNA (připravené jak je to uvedeno výše) a 17 pg adenovirové DNA pomocí kalcium fosfátové precipitační metody (Gorman, et. al., DNA and Protein Eng. Těch. 2:3-10 (1990)). Přibližně 16 hodin po transfekci byly buňky promyty 15 ml fosfátového pufrovaného fyziologického roztoku a médium bylo vyměněno za médium bez séra. Dva výtěžky napěstovaných buněk byly vybrány z každé misky, první buď po 24 nebo 72 hodinách a druhý po 96 od výměny média bez séra. Celkově bylo tímto způsobem

-15 CZ 297463 B6 získáno přibližně 50 ml buněčného supernatantu, který obsahoval variantu DNázy I. Výtěžek supernatantu pocházejícího z každé misky byl zakoncentrován 5-krát až 50-krát pomocí koncentračních pomůcek Centripep 10 a koncentráty byly testovány na stanovení různých biochemických a biologických aktivit variant DNázy I.

Koncentrát obsahující přirozenou lidskou DNázu I byl připraven stejným postupem jak to bylo popsáno výše, s výjimkou toho, že buňky 293 byly tranzientně transfekovány plazmidem pRK.DNase.3.

Příklad 3

Biochemické a biologické aktivity variant lidské DNázy I: I. Relativní specifická aktivita: Relativní specifická aktivita variant lidské DNázy I byla stanovena porovnáním aktivity variantní a přirozené DNázy I ve dvou různých zkouškách. Relativní specifická aktivita variant je zvláště definována jako koncentrace varianty (v pg/ml) stanovená ve zkoušce aktivity methylovou zelení (Sinicropi, et. al., Anal. Biochem. 222:351-358 (1994); Kumick, Arch. Biochem. 29:41-53 (1950)) vydělená koncentrací varianty (v pg/ml) stanovené ve zkoušce ELISA DNázy I (popsáno výše). V obou zkouškách aktivity methylovou zelení a zkoušce ELISA DNázy I byly stanoveny standardní křivky pomocí Pulmozyme® lidské DNázy I. Relativní specifická aktivita přirozené lidské DNázy I a variant je znázorněna na Obr. 2A až 2D.

Zkouška aktivity methylovou zelení (Sinicropi, et. al., Anal. Biochem. 222:351-358 (1994); Kumick, Arch. Biochem. 29:41-53 (1950)) využívá barvivo methylovou zeleň, která interkaluje do přibližně každých 10 bází v DNA, a výsledkem je zelený substrát. Protože DNA je štěpena DNázou I, barvivo methylová zeleň je uvolňováno a oxidováno na bezbarvou formu. Tak je ztráta zelené barvy přímo úměrná množství DNázy I přidané do testovaného vzorku. Množství DNázy I přítomné ve zkoušce je potom vypočítáno porovnáním se standardní křivkou, které odpovídá známým množství DNázy I.

Zkouška ELISA DNázy I zahrnuje pokrytí mikrotitračních misek kozími polyklonálními protilátkami proti DNáze I, přidání vzorku, který má být testován, a detekci jakékoliv výsledné navázané DNázy I na králičí polyklonální protilátky proti DNáze I, která je konjugována s křenovou peroxidázu (HRP). Když jsou substrát HPR a činidlo na barevné vyvolání přidány, vyvolaná barva je úměrná množství DNázy I přítomné ve vzorku. Množství DNázy I přítomné ve zkoušce je potom vypočítáno srovnáním se standardní křivkou, které odpovídá známým množství DNázy

I.

V obou zkouškách bylo testováno mnoho naředěných vzorků a tyto hodnoty, které spadají do střední oblasti standardní křivky, byly zprůměrovány a byly vypočítány standardní odchylky.

Také koncentrace DNázy I tak, jak byla stanovena zkouškou ELISA DNázy I, byla použita ke standardizaci koncentrací DNázy I při jiných zkouškách, při kterých byly varianty DNázy I charakterizovány (např. v zkoušce inhibice aktinem, popsané níže).

II. Inhibice hydrolytické aktivity štěpení DNA aktinem: G-aktin (Kabsch, et al., Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 21:49-76 (1992)) byl připraven méně než 10 dní před použitím dializací roztoku o koncentraci 1 mg/ml komerčně dostupného preparátu aktinu (Sigma, St. Louis, Missouri USA) přes noc proti 5 mM HEPESu, pH 7,2, 0,2 mM CaCl₂, 0,5 mM ATP, 0,5 mM beta-merkaptoethenol při 4 °C. Po centrifugací při 13000 x g 5 min. bylo vypočítáno množství G-aktinu měřením absorbance při 290 nm; roztok o koncentraci 1 mg/ml má absorbanci 0,66 OD. Množství preparátu G-aktinu potřebné k značné (více než 50%) nikoli však celkové inhibici hydrolytické aktivity štěpení DNA přirozené lidské DNázy I bylo stanoveno v předběžných pokusech za stejných podmínek použitých pro každou zkoušku.

-16CZ 297463 B6

Citlivost na inhibici aktinem byla stanovena měřením hydrolytické aktivity štěpení DNA variant v přítomnosti nebo nepřítomnosti aktinu v každé ze dvou různých zkoušek, předešle popsané zkoušce na methylenovou zeleň a ve zkoušce hyperchromicity, která je založena na zvýšení absorbance při 260 nm, když je DNA denaturována a depolymerována (Kunitz, J. Gen. Physiol. 33:349-362 (1950); Kunitz, J. Gen. Physiol. 33:363-377 (1950)). Procento inhibice vybrané varianty v těchto zkouškách je znázorněno v Obr. 3 a 4.

Při zkoušce hyperchromicity byly koncentrované supematanty z kultur (připravených jak bylo popsáno výše, obsahujíce varianty DNázy I) inkubovány jak bez přidání, tak s přidáním 2- až 3-násobného molárního přebytku aktinu v pufru A (25 mM HEPES, pH 7,5, 4 mM CaCl₂, 4 mM MgCl₂, 0,1% BSA) jednu hodinu při pokojové teplotě před přidáním do kyvety obsahující 40 pg DNA v celkovém objemu zkoušky 1,0 ml. Konečná koncentrace varianty DNázy I ve zkoušce byla přibližně 26 nM, jak bylo stanoveno zkouškou ELISA DNázy I. Poměry hydrolýzy DNA variantami DNázy I v přítomnosti nebo nepřítomnosti aktinu byly měřeny. Procento aktivity znázorněné na Obr. 3 a 4 bylo vypočítáno stanovením poměru hydrolytické aktivity štěpení DNA lidské DNázy I (přirozené nebo variantní) v přítomnosti aktinu kjejí hydrolytické aktivitě v nepřítomnosti aktinu a vynásobením dosažené hodnoty 100.

Při zkoušce na methylenovou zeleň byly koncentrované supematanty z kultur (připravených jak bylo popsáno výše, obsahujíce varianty DNázy I) inkubovány jak bez přidání, tak s přidáním 1000-násobného molárního přebytku aktinu v pufru B (25 mM HEPES, pH 7,5, 4 mM CaCl₂, 4 mM MgCl₂, 0,1% BSA, 0,01% thimerosal a 0,05% Tween 20) 16 hodin při 37 °C. Koncentrace aktivního enzymu byla v každém případě odhadnuta porovnáním se standardní křivkou Pulmozyme®. „Procento aktivity“ zůstávající variantě se vztahuje ke 100 násobnému poměru aktivity v přítomnosti aktinu vzhledem k aktivitě v nepřítomnosti aktinu.

Jak je znázorněno na Obr. 3 a 4, hydrolytická aktivita štěpení DNA přirozené lidské DNázy I je podstatně snížená v přítomnosti aktinu. V porovnání s tímto byly různé jedno a více zbytkové varianty přirozené lidské DNázy I relativně rezistentní na inhibici aktinem, jak je vidět z toho, že mají větší hydrolytickou aktivitu štěpení DNA v přítomnosti aktinu než má přirozená lidská DNáza I.

III. ELISA vázající aktin: Zkouška založená na mikrotitru byla vyvinuta za účelem měření vázání přirozené lidské DNázy I a variant DNázy I k imobilizovanému aktinu. Nejprve byly komůrky misky MaxiSorp (Nunc, lne., Naperville, Illinois USA) potaženy lidským globulinem GC (Calbiochem, La Jolla, Califomia USA) v objemu 100 μΐ na komůrku, bílkovinou vázající aktin (Goldschmidt-Clermont, et. al. Biochem. J. 228:471-477 (1985), Mcleod, et. al., J. Biol. Chem. 264:1260-1267 (1989), Houmeida, et. al., Eur. J. Biochem. 203:499-503 (1992) v koncentraci 10 pg/ml v 25 mM HEPES, pH 7,2, 4 mM MgCl₂, 4 mM CaCl₂, 16-24 hodin při 4 °C. Po odstranění globulinu GC byla přebytečné reaktivní místa blokována přidáním pufru C (pufr C je stejný jako pufr B, viz výše, s přídavkem 0,5 mM adenosintrifosfátu; pufr C byl použit jako ředící ve všech následujících krocích, pokud nebude jinak uvedeno) a inkubovány v misce na třepačce 1-2 hodiny při pokojové teplotě. Každý inkubační krok, který následoval, probíhal při pokojové teplotě jednu hodinu na třepačce Mini Orbital Shaker (Bellco Biotechnology, Vineland, New Yersey USA); mezi každým krokem byla miska vyprázdněna a 6-krát promyta fosfátovým pufrovaným fyziologickým roztokem obsahujícím 0,05% Tween 20 s proplachovacím roztokem Microwash II (Skarton A/S, Norsko). Dále byl G-aktin připravený, jak je uvedeno výše, naředěn na koncentraci 50 pg/ml v pufru C a 100 μΐ bylo přidáno do každé komůrky; misky byly inkubovány a promyty a 100 μΐ různých naředění Pulmozyme® a buněčného média obsahujícího jak přirozenou lidskou DNázu I, tak jejích variant, byly přidány do komůrek a misky inkubovány a promyty. Nakonec bylo 100 μΐ naředění 1/25000 konjugátu králičí polyklonální protilátky proti lidské DNáze I a křenové peroxidázy (původní koncentrace zásobního roztoku byla 465 pg/ml) přidáno do každé komůrky. Po inkubaci a promytí byl vývoj zabarvení zahájen přidáním 100 μΐ činidla (Sigma Fast o-phenylendiamin a tablety močovina/H₂O₂ rozpuštěné podle doporučení

- 17CZ 297463 B6 výrobce) do každé komůrky a zastaven přidáním 100 μΐ 4,5 N H₂SO₄ na misku Absorbance při 492 nm byla zaznamenána a nakreslena proti koncentraci DNázy na začátku přidané do komůrky. Sigmoidální křivky byly výsledkem pro přirozenou lidskou DNázu I a ty varianty, které se vázaly k aktinu; tyto křivky byly shodné s čtyř parametrovou rovnicí pro nelineární regresivní analýzu (Makquardt, J. Soc. Indust. Appl. Math. 11:431—441 (1963); koncentrace každé DNázy (přirozené nebo variantní) potřebné k získání polovičního signálu proti maximu ve zkoušce byla vypočítána z křivek a je vztažena na hodnotu EC₅₀. Molekulární hmotnosti přirozené lidské DNázy I a variant byly stanoveny na 37 000 Daltonů.

Relativní vazebná afinita každé varianty lidské DNázy I byla vypočítána vydělením hodnoty EC50 varianty hodnotou EC50 přirozené lidské DNázy I stanovené zkouškou ELISA a výsledky jsou znázorněny na Obr. 5A až 5D. Jestliže byla relativní vazebná afinita varianty lidské DNázy I vypočítána jako hodnota 5, bude to znamenat, že hodnota EC₅o varianty je 5-krát větší než hodnota EC₅₀ přirozené lidské DNázy I, nebo jinými slovy, že varianta má afinitu k aktinu, která je 5-krát menší než afinita přirozené lidské DNázy I k aktinu v této zkoušce ELISA.

IV. Zkouška kompaktnosti sputa: Zkouška kompaktnosti sputa (PCT Patent Publication No. WO 94/10567, publikováno 11. května 1994) byla použita k měření relativní viskoelasticity sputa od pacientů s cystickou fibrózou („sputum CF“) před a po inkubaci s přirozenou lidskou DNázou I a různými variantami DNázy I. Po smíchání sputa CF se vzorkem DNázy I a inkubaci 20 min. v pokojové teplotě byly polopevné roztoky naneseny do kapilárních trubiček, které byly potom centrifugovány 20 minut při 12 000 ot./min. Po centrifugaci byla zjištěna hmotnost sedimentu a porovnána s hmotností roztoku a sedimentu. Tato měření byla potom použita k výpočtu procenta kompaktnosti sputa, což odpovídá viskoelasticitě sputa.

Procento kompaktnosti stanovené při působení přirozenou lidskou DNázou I a na aktin rezistentními variantami lidské DNázy I je znázorněno na Obr. 6. Tyto výsledky ukazují, že na aktin rezistentní varianty lidské DNázy I jsou účinnější než přirozená lidská DNáza I při snižování viskoelasticity sputa CF, jak to bylo stanoveno zkouškou kompaktnosti.

-18CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 1:

(i) CHARAKTRIST1KY SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 260 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) TOPOLOGIE: lineární (xi) POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 1:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

2 10

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

- 19CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ÍD. Č. 2:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA. 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 2:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Ala

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Al a

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-20CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 3:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 3:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

His

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Al a

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

-21 Glu Val Met Leu Lys

260

INFORMACE PRO SEKV. ID Č. 4:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID. Č. 4:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Arg

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

05

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Al a

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

105

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

2 15

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-22CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 5:

CHARAKTRIST1KY SEKVENCE.

DÉLKA: 260 aminokyselin

TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE. SEKV. ID. Č. 5:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Trp

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Al a

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

I le

Asp

Al a

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Al a

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Al a

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

2 40

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-23CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 6:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE;

DÉLKA: 260 aminokyselin

TYP: aminokyselina

TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 6:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Tyr

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

7 0

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Al a

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-24CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 7:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE;

DÉLKA; 260 aminokyselin

TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 7.

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

I le

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-25CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 8:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA. 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 8:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

iig

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Asp

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-26CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 9:

CHARAKTRIST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 9:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Tyr

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-27CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 10:

CIIARAKTRIST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 10:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Trp

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-28CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č. JI:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÍLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 11:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Ala

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Al a

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

2 10

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-29CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 12:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA; 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 12:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Lys

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-30CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 13.

CHARAKTRIST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 13:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Sly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

-31 Glu Val Met Leu Lys

260

CL 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 14:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 14:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Tyr

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Al a

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Al a

Ile

Val

Pro

Leu

Hi s

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Al a

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-32CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 15:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 15:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Sin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

As n

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-33CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 16:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE. SEKV. ID. Č. 16:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Al a

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Arg

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Al a

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-34CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č. 17:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE. SEKV. ID. Č. 17:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Trp

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

17 0

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Al a

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

G1 n

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-35CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 18:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 18:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Ala

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Al a

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-36CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č 19:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 19:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Glu

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-37CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 20:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č.20:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Lys

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-38CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č 21:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP. aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 21:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Lys

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Al a

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-39CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 22:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 22:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Sex

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Hi s

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-40CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 23

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin

TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 23:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Sex

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Al a

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

Ώ05

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

22S

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

-41 Glu Val Met Leu Lys

260

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 24:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 24:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Sex

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Axg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Slu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Sex

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met. Leu Lys

260

-42CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č 25:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 25;

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Al a

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-43CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 26:

CH AR AKTRI ŠTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 26:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Ala

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Sex

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-44CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 27:

CIIARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 27:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

8 0

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-45CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 28:

CHARAKTRIST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 28:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Cys

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

Θ0

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

17 0

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Al a

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

G1 n

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-46CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č. 29:

CIIARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPJS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 29:

Leu 1

Ly s

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Gin

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

I le

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-47CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č 30:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin

TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 30:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Cys

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Al a

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Al a

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Al a

Val

2 15

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-48CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 31.

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 31:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

2 5

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Lys

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-49CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 32:

CHARAKTRIST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 32:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Arg

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-50CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 33:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 33:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Cys

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-51 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 34:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID. Č. 34:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Sex

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Lys

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Al a

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thx

Pro

Thx

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Axg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-52CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č. 35:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 3 5:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Cys

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

60

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Al a

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Me t

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-53 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č 36:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 36:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Me t

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Al a

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Ile

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Al a

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-54CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č 37:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID. Č. 37:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Lys

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Al a

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-55CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 38:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID Č. 38:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Arg

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-56CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 39:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID. Č. 39:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Tyr

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Al a

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-57CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 40:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE; lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 40:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Cys

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

As n

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Al a

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

A sp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Al a

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-58CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 41:

CHARAKTR1ST1KY SEKVENCE: DÉLKA. 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID Č 41:

Leu 1	Lys	Ile	Ala	Ala 5	Phe	Asn
Met	Ser	Asn	Al a	Thr 20	Leu	Var
Arg	Lys	Asp	Ile	Ala 35	Leu	Val
Thr	Al a	Val	Gly	Lys 50	Leu	Lys
Asp	Thr	Tyr	His	Tyr 65	Val	Val

Ile Glh Thr Phe Gly Glu Thr ¹⁰

Set Tyr Ile Val Gin Ile Leu 2 5

Gin Glu Val Arg Asp Ser His

Asp Asn Leu Asn Gin Asp Ala 55

Ser Glu Pro Leu Gly Arg Asn

Tyr	Lys	Glu	Arg
Ala	Val	Asp	Ser
Asn	Asp	Thr	Phe
Arg	Phe	Thr	Glu
Ala	Pro	Gly	Asp
Tyr	Leu	Asp	Val
Met	Gly	Asp	Phe
Trp	Ser	Ser	Ile
Ile	Pro	Asp	Ser
tyr	Asp	Arg	Ile
Val	Pro	Asp	Ser
Leu	Ser	Asp	Gin

Tyr

Tyr

Asn

110

Val

125

Ala

140

Gin

155

Asn

170

Arg

185

Ala

200

Val

215

Ala

230

Leu

245

Leu

Tyr Arg Arg Val Glu Ala Leu Asp Val

Leu Ala

Phe Tyr Glu Glu Ala Lys Gly Trp Thr Ala Pro

Gin

Val

As]j>

Pr4

Phe

Glň

Trp

Cyji

Thr

Thaí

Glý

Phe!

Ais.

Tyr

Asp Ala Ala Ile

Gly Ser

Ser Al a Met Asn

Ile

Arg

Gly

100

Ile

115

Ile

130

Asp

145

Leu

160

Tyr

175

Pro

190

Thr

205

Leu

220

Phe

235

Ser

250

Pro

Cys

Val

Val

Ala

Glu

Val

Thr

Pro

Leu

Gin

Asp

Asp	Gin	Val
Glu	Pro	Cys
Arg	Phe	Phe
Pro	Leu	His
Leu	Tyr	Asp
Asp	Val	Met
Arg	Pro	Ser
Phe	Gin	Trp
Thr	His	Cys
Arg	Gly	Ala
Ala	Ala	Tyr
His	Tyr	Pro

Lys

Ser

Leu

Pro

Ser

Ser

Gly

105

Ser

120

Ala

135

Val

150

Leu

165

Gin

180

Leu

195

Ala

210

Val

225

Gly

240

Val

255

Glu Val Met Leu Lys

260

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 42:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 42:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Met

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyt

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-60CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 43:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 43:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Cys

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-61 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 44:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č.44:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Leu

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-62CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 45:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA. 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 45:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Hi s

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Met

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

I le

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-63CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID Č. 46:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 46:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Al a

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Cys

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Al a

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

2 10

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-64CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 47:

CHARAKTRJ ŠTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPJS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 47:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Phe

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

As n

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

G1 u

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Al a

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

A sp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

I le

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

2 15

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

GJu Val Met Leu Lys

260

-65 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 48:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE. SEKV. ID. Č. 48:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

Xle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Lys

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Xle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

2 10

tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-66CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 49:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineami

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 49:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Arg

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-67CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 50;

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 50:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Trp

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-68CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 51:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE. SEKV. ID. Č. 51:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Cys

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

Hi s

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-69CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 52:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 52:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Lys

Val

Val

Sex

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Vsi

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

17 5

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-70CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 53:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 53:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Met

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-71 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 54:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP. aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 54:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ser

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-72CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 55:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID. Č. 55:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Al a

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Cys

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-73 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 56:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA; 260 aminokyselin TYP; aminokyselina TOPOLOGIE; lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 56;

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Asp

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-74CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č. 57:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE; lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 57:

Leu 1

Lys

I le

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

His

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

8 5

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-75CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 58:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 58:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Met

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

Θ0

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Sex

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-76CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 59:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 59:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Pro

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

8 5

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-77CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 60.

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA; 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 60:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Arg

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Tle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-78CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 61:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA; 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 61:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Ser

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

eo

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

Hi s

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-79CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID Č 62:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 62:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Lys

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

60

-80CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 63:

C1ÍARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA 260 aminokyselin TYP; aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 63:

Leu 1

Lys

I le

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Met

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

As n

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Al a

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-81 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 64:

CHARAKTR1ST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 64:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Sex

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pxo

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Arg

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Al a

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-82CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 65:

CHARAKTRIST1KY SEKVENCE: DÉLKA; 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID Č. 65:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hi s

Tyr

Val

Val

Ser

Ala

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-83 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č. 66:

CHARAKTRI ŠTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 66:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Cys

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu.

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-84CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 67:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 67:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Met

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Al a

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

A sp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Al a

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Al a

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-85CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 68:

CHARAKTR1ST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č.68:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

lle

Al a

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Cys

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

1B0

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-86CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID Č. 69:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 69:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Th r 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Glu

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Al a

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Al a

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Sex

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-87CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 70:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 70:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

Θ0

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Gly

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Sex

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260

-88CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 71:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 71:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

His

I le

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Al a

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Al a

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-89CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 72:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV ID. Č. 72:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Lys

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-90CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 73:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 73:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

cly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Leu

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-91 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV ID. Č. 74:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID Č. 74:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Sex

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Met

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

G1 n

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Al a

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

2 30

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-92CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID Č 75;

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPJS SEKVENCE: SEKV. ID Č. 75;

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Gin

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

Hi s

Ala

125

130

135

Ala

Pra

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Al a

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

Gin

Al a

I le

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-93CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. JD. Č. 76:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID Č. 76:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Al a

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Arg

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-94CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 77:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 77:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Trp

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-95CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 78:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 78:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Tyr

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

GI n

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-96CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 79:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 79:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Asn

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-97CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 80:

CHARAKTR1ST1KY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP. aminokyselina TOPOLOGIE, lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 80:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Thr

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

2 45

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-98CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 81:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 81:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Hi s

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Asn

Tyr

Thr

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Sex

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Al a

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Al a

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-99CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 82:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 82:

Leu 1

Lys

I le

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Asn

Val

Thr

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

- 100CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 83:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 83:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Asn

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

00

05

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

100

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

101 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 84:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 84:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Asn

Ser

Thr

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

9 0

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Sex

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

- 102CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č 85:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 85:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Al a S

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

eo

85

90

Al a

Val

Asp

As n

Tyr

Thr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Al a

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

Hi s

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

G1 n

Trp

Leu

105

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

103 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 86:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 86.

I.ej 1

Lys

Ile

Al a

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

61U

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Al a

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

- 104CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID Č. 87:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 87:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Al a

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Glu

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Al a

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

- 105CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 88:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 88:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

106CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 89.

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA; 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 89.

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Xle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Arg

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Xle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

107CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 90:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 90:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Asn

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260

- 108CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 91:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 91:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Arg

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

- 109CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 92:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č.92:

Leu 1

Lys

Ile

Al a

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Al a

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Cys

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Hř s

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Al a

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Me t

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Al a

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Al a

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Al a

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

110CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 93:

CHARAKTR1STIKY SEKVENCE:

DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 93:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Phe

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Al a

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

111 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 94:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 94:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Lys

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-112CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 95:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE. SEKV. ID. Č. 95:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Al a 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Arg

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

Hi s

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Me t

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

Hi s

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

113 CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 96:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP. aminokyselina TOPOLOGIE; lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č 96:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Trp

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Al a

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-114CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID Č. 97:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 97:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Pro

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi s

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Al a

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

- 115CZ 297463 B6

INFORMACE PRO SEKV. ID. Č. 98:

CHARAKTRISTIKY SEKVENCE: DÉLKA: 260 aminokyselin TYP: aminokyselina TOPOLOGIE: lineární

POPIS SEKVENCE: SEKV. ID. Č. 98:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Var

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Lys

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Al a

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Asn

Glu

Thr

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Al a

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Al a

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Al a

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

-116CZ 297463 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Varianta lidské DNázy I, mající DNA hydrolytickou aktivitu a aminokyselinovou sekvenci mající nejméně 90 % identity s aminokyselinovou sekvencí přírodní lidské DNázy I, znázorněné SEKV. ID.C. 1, a alespoň jednu aminokyselinovou substituci na pozici, vybrané ze skupiny, skládající se zH44Q, L45K, L45R, V48K, V48R, G49R, G49Y, G49I, G49K, L52K, L52M, L52N, L52R, D53L, D53M, N56F, N56K, N56R, N56W, Y65K, Y65M, Y65P, Y65S, V66N, V67D, V67H, V67M, V67P, V67R, V67S, S68K, S68M, S68R, E69M, N74K, Al 14E, Al 14G, A114H, A114K, A114L, A114M, A114Q, A114R, A114W, A114Y, S68N.P70T, S94N.Y96T, V67N:E69T, Y65N:V67T, V66N:S68T, S68N:P70S a S94N:Y96S.
2. 2. Varianta lidské DNázy I podle nároku 1, obsahující aminokyselinovou sekvenci mající nejméně 95 % identity s aminokyselinovou sekvencí přírodní lidské DNázy I, znázorněné SEKV. ID.Č. 1.
3. 3. Varianta lidské DNázy I podle nároků 1 až 2, mající alespoň jednu z následujících aminokyselinových substitucí vybraných ze skupiny, skládající se ze S68R, S68M, S68K, V66N:S68T, S68N:P70S a S94N:Y96S.
4. 4. Varianta lidské DNázy I podle nároku 3, mající aminokyselinovou substituci za jinou pouze na jedné z uvedených pozic.
5. 5. Varianta lidské DNázy I podle nároku 3, kde aminokyselinová substituce tvoří glykosylační místo v rámci této varianty, které není přítomno v lidské DNáze L
6. 6. Izolovaná nukleová kyselina kódující variantu lidské DNázy I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.