CZ297261B6

CZ297261B6 - Bikonvexní, rychle se rozpadající dávková forma

Info

Publication number: CZ297261B6
Application number: CZ0412498A
Authority: CZ
Inventors: Lawrence@Janice; W. Posage@Gary
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2006-10-11
Also published as: IL127603A0; EE03549B1; NO321510B1; EP0910345A1; DE69710460T2; SI0910345T1; HU225819B1; SK173798A3; TR199802616T2; CA2257303C; ATE213154T1; CA2257303A1; EP0910345B1; US6224905B1; TW402561B; HK1019200A1; PT910345E; SK282868B6; PL188231B1; ES2172793T3

Abstract

Zpusob prípravy pevné rychle dezintegrující dávkové formy tvaru bikonvexní tablety mající symetrický horní a spodní povrch, a dávkové formy takto získatelné.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy pevné rychle dezintegrující dávkové formy tvarované jako bikonvexní tableta se symetrickou horní a spodní plochou, a dávkové formy tímto způsobem vyrobitelné.

Dosavadní stav techniky

Pevné rychle dezintegrující dávkové formy obsahující předem stanovené množství aktivní přísady jsou známy z GB A-l 548 022 (US 4 305 502). Tyto pevné dávkové formy obsahují porézní síť matricového materiálu nesoucího aktivní přísadu, přičemž matricový materiál sestává z vodorozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče. Pevné dávkové formy se připravují vymrazovacím sušením nebo lyofilizaci rozpouštědla ze zmrzlého roztoku nebo suspenze matricového materiálu a aktivní přísady.

Byla vyvinuta různá zlepšení pro přípravu dávkových forem. GB A-2 111 423 a US 4 371 5165 popisují takové způsoby přípravy pevných dávkových forem, které se rychle dezintegrují vodou, a ve kterých síť matricového materiálu nese předem stanovené množství aktivní přísady, zejména farmaceutické látky, tyto dávkové formy nacházejí četná použití, zejména když je požadováno podávat nebo jinak používat aktivní přísadu v předem stanovených množstvích. Například určité aktivní přísady, které se používají ve formě roztoku nebo suspenze, avšak jejichž doprava nebo skladování v této formě je obtížné nebo riskantní, mohou být konvertovány do pevné formy, kterou uživatel může přidávat do vodného média pro vytvoření požadovaného roztoku nebo disperze obsahující předem stanovené množství aktivní přísady. Dále, aktivní přísadou může být reagencie, která se může přidávat do známého množství vodné kapaliny pro vytvoření kapalné kompozice, používané například pro chemickou analýzu. Dále, aktivní přísadou může být diagnostická sloučenina, která se přidává do biologického vzorku (například krev, moč) a umožňuje tak určit množství jednotlivé složky přítomné ve vzorku. S výhodou je aktivní přísadou léčivá látka pro humánní nebo veterinární použití. Rychle se rozpouštějící pevné dávkové formy léčiv jsou zvláště vhodné pro orální podávání. Při orálním podávání zpravidla rychle dezintegrují v ústech (např. během jedné či dvou sekund) a dávková forma tak představuje zvlášť výhodný prostředek pro podávání léčiv lidem a zvířatům. Takovéto dávkové formy je možno používat alternativně ke konvenčním tabletám, pilulkám či tobolkám, zejména pro pacienty - lidské či zvířecí - kteří mají obtíže při polykání konvenčních dávkových forem.

US 4 642 903 popisuje způsob přípravy vymrazením vysušené pěnové dávkové formy pomocí konvenčních lyofilizačních technik, které mají za výsledek rychlé rozpouštění farmaceutických dávkových forem.

WO 93/23017 je zaměřen na problém vlastní konvenčním lyofilizačním metodám, totiž nedostatku stejnoměrné porozity lyofílizovaného produktu. Stejnoměrná porozita je důležitá pro dodatečné zavádění aktivní přísady do placeba nebo prázdné dávkové formy. WO 93/23017 se týká způsobu výroby dávkové formy, která nepraská a netaje, má odpovídající pevnost a porozitu a vykazuje vysokou rychlost rozpouštění.

Jiné způsoby přípravy pevných dávkových forem, které rychle dezintegrují v ústech, jmenovitě techniky rozpouštění pevné fáze, jsou zveřejněny v US 5 039 540, US 5 215 756, US 5 330 764, a US 5 298 261.

GB 2 199 246 se týká způsobu přípravy pevných dávkových forem majících boční stěnu nebo stěny rozbíhající se ze základny a tvořící úhel alespoň 5° k povrchu kompozice. Při lyofilizaci neúplně naplněných forem tohoto typu se získají pevné tvarované výrobky, které mají rovnoměrnější tloušťku a jsou tedy rovnější než výrobky získané z neúplně naplněných forem s bočními stěnami kolmými k základně.

Pevné dávkové formě, známé ze stavu techniky, se používají pro podávání předem staveného množství aktivních přísad. Protože podávání těchto výrobků je spojeno s četnými riziky, je třeba je odpovídajícím způsobem balit, např. do bublinkových obalů, a ukládat na ně identifikaci.

Balení rychle dezintegrujících dávkových forem připravených podle způsobů známých ze stavu techniky, zejména ve velkém průmyslovém měřítku, je spojeno s četnými problémy. Předně, závažné omezení způsobů dopravy a manipulace s těmito dávkovými formami představuje jejich drobivost. V důsledku toho každé snížení drobivosti pevných rychle dezintegrujících dávkových forem velmi zvyšuje jejich průmyslovou využitelnost uvolněním výrobních omezení. Druhý problém, který se přímo týká tvaru pevných rychle dezintegrujících dávkových forem připravených způsoby podle dosavadního stavu techniky, je spojen s tím že horní a spodní povrchy těchto dávkových forem často nejsou symetrické. Obvykle spodek je plochý povrch víceméně kolmý k boční stěně nebo stěnám dávkové formy, přičemž horní povrch může být konkávní nebo plochý, v závislosti na míře naplnění formy. Dávkové formy, jejichž hořejšek a spodek jsou odlišné, mají tu nevýhodu, že to vyvolává potřebu operace orientování dávkové formy před jejím naplněním do bublinkového obalu (operace zahrnuje zjištění individuální orientace formy, a výběr a obrácení těchto forem, které nemají požadovanou orientaci).

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje společné řešení všech těchto problémů, spočívající v udělení symetrického konvexního horního a spodního povrchu pevných rychle dezintegrujícím dávkovým formám. To vede předně k dávkovým formám s méně ostrými úhly mezi bočními stěnami a horním nebo spodním povrchem, což snižuje drobivost dávkových forem. Symetrie dále znamená, že nadále již není rozdíl mezi spodkem a hořejškem dávkové formy, jakmile je vyjmuta z formy. Bikonvexní tvar má dále tu výhodu, že dávkové formy mohou být snadno jemným třesením uspořádány tak, že ležely na jednom svém konvexním povrchu. Kromě toho jsou snadno uchopitelné, ať již během výroby a balení, či později pacientem nebo osobou podávající dávkovou formu.

Bikonvexní tvar pevných dávkových forem připravených podle předloženého vynálezu také slouží pro jejich rozlišení od dávkových forem podle dosavadního stavu techniky, a tím může napomáhat v prevenci chyb lékařů, lékárníků nebo konečných uživatelů, pacientů, při podávání léčiva obsaženého v dávkové formě bikonvexního tvaru.

Předložený vynález se týká způsobu přípravy pevné rychle dezintegrující dávkové formy obsahující porézní síť matricového tvarovacího materiálu, který zahrnuje:

- přeplnění formy předem stanoveným množstvím vodné kompozice obsahující materiály tvořící matrici tak, že se v horní části formy vytvoří konvexní meniskus,

- zmrazení vodné kompozice ve formě, a

- odstranění rozpouštědla ze zmrazené kompozice jeho podrobení lyofilizace nebo rozložení v pevné fázi, takže zbude porézní síť materiálu tvořícího matrici, charakteristický tím, že tvar spodního povrchu formy je zrcadlovým obrazem tvaru zmrzlého menisku nahoře, přičemž rovina zrcadla je určena okrajem formy, takže výsledná dávková forma má tvar bikonvexní tablety mající symetrický horní a spodní povrch.

Vodné kompozice mohou být zmrazený jakýmkoliv konvenčním procesem chlazení. Například mohou být vodné kompozice zmrazený jejich nadávkováním do forem odpovídajících velikosti a

-2CZ 297261 B6 tvaru požadované dávkové formy a následným ochlazením těchto forem na chladicích pultech nebo v mrazácích. Alternativně mohou formy obsahující směs procházet proudem studeného plynu nebo páry, jako například kapalného dusíku v mrazícím tunelu. Při výhodném způsobu mrazení kompozice prochází mrazicím tunelem, do kterého se vstřikuje kapalný dusík, kapalný dusík se odpařuje a vznikající chladný plynný dusík prochází přes kompozici. Jiným způsobem mrazení vodných kompozicí je obklopení formy suchým ledem až do zmrznutí vodné kompozice.

Nejznámějším procesem odstraňování rozpouštědel ze zmrzlých roztoků nebo disperzí je lyofilizace, která zahrnuje odstranění rozpouštědla ze směsi sublimací rozpouštědla za vakua. Je-li požadováno, mohou být zmrazené kompozice před provedením procesu sublimace skladovány ve studeném skladu. Sublimace se může provádět ve vymrazovací sušičce podrobením zmrazené kompozice ve formě sníženému tlaku, a je-li třeba, řízené aplikaci tepla na podporu sublimace. Tlak může být pod 4 mm Hg (533 Pa), např. pod 0,3 mm Hg (40 Pa), například 0,1 až 0,2 mm Hg (13,3 až 26,6 Pa) nebo také pod 0,05 mm Hg (6,7 Pa). Počáteční teplota ve vymrazovací sušičce může být například 60 °C, a může být snížena (např. na 40 °C), když se zvýší teplota zmrazené kompozice. Různé metody a zlepšení jsou popsány v odkazech citovaných na začátku popisu. Zmrazené kompozice také mohou být vyjmuty z formy před lyofilizací.

Dávkové formy také mohou být připraveny odstraněním pevného rozpouštědla ze zmrzlých vzorků metodou rozkladu v pevném stavu. V této méně konvenční metodě se jedno nebo více činidel tvořících matrici rozpustí nebo disperguje v prvním rozpouštědle, zmrazí se a následně se uvedou do styku s druhým rozpouštědlem při teplotě rovnající se nebo vyšší než bod tuhnutí druhého rozpouštědla a rovnající se nebo nižší než bod tuhnutí prvního rozpouštědla. První rozpouštědlo v pevném stavuje v podstatě mísitelné s druhým rozpouštědlem, zatímco činidlo (činidla) tvořící matrici je v podstatě nerozpustné ve druhém rozpouštědle. První rozpouštědlo se tak v podstatě odstraní ze ztuhlé matrice za vzniku pevné matrice v podstatě zbavené prvního rozpouštědla, první rozpouštědlo je zpravidla voda a druhé etanol.

Bikonvexní dávkové formy vyrobitelné způsobem podle vynálezu mohou být připraveny v různých rozměrech. Objem formy je vhodně v rozmezí 300 až 2000 mm³ (0,3 až 2 ml), a objem dávkové formy je v rozmezí 350 až 2500 mm³ (0,35 až 2,5 ml). S výhodou je objem formy 350 až 800 mm³ (0,35 až 0,8 ml), a objem dávkové formy je v rozmezí 450 až 1000 mm³ (0,45 až 1 ml). Jinými slovy, přeplnění či objem konvexního menisku nad formou může být až 30 % objemu samotné formy. Obecně řečeno, uvedené přeplnění může být v rozmezí od 20 do asi 26 % objemu formy. Nehledě na míru přeplnění, velikost konvexního menisku je omezena úhlem styku mezi vodnou kompozicí a materiálem tvořícím okraj formy, a povrchovým napětím vodné kompozice. Je třeba poznamenat, že čím větší je přeplnění, tím větší bude zakřivení konvexního povrchu. To na druhé straně maximalizuje jak snížení drobivosti, tak zlepšení manipulovatelnosti.

Maximální hloubka formy je vhodně v rozmezí 3,4 až 6 mm, nebo maximální tloušťka zmrzlé kompozice ve formě je v rozmezí 50 až 8,5 mm. Tato maximální vzdálenost je vzdálenost měřená podél osy kolmé k okraji formy a procházející nejhořejším bodem menisku nahoře na formě a nejspodnějším bodem spodku formy. Nižší hodnotě obecně nejsou výhodné, neboť výsledné dávkové formy jsou tak tenké, že jejich pevnost je často nedostatečná, přičemž větší hodnoty tloušťky jsou často nežádoucí pro obtížnost efektivního odstranění všeho rozpouštědla z takovýchto zmrazených kompozicí, zejména při použití lyofilizace pro odstraňování rozpouštědla.

Plocha povrchu vymezená okrajem formy je zpravidla v rozmezí 100 až 500 mm² a má okrouhlý tvar. Okrouhlý tvar přispívá k mechanické pevnosti dávkové formy snížením její drobivosti. Uvedený okrouhlý tvar může být kruhový, eliptický, zploštělý nebo mnohoúhelníkový, s výhodou se zaoblenými rohy s vnitřním úhlem ² 90°.

-3 CZ 297261 B6

Forma může být například tvořena prohloubení v kovové desce (např. hliníkové desce). Deska může obsahovat více než jednu prohlubeň, přičemž každá prohlubeň má tvar a velikost korespondující s požadovanou velikostí tvarovaného výrobku. Forma však může být také prohlubeň v archu foliového materiálu. Foliový materiál může obsahovat více než jednu prohlubeň. Foliový materiál může být obdobný materiálu, používanému v obvyklých bublinových obalech, používaných pro balení farmaceutických tablet a obdobných lékových forem. Například může být foliový materiál vytvořen z termoplastického materiálu s prohlubněmi vytvořenými tepelným tvarováním. Preferovaným foliovým materiálem je talkem plněná polypropylénová nebo polyvinylchloridová fólie. Také mohou být použity foliové materiály jako polyvinylchlorid/polyvinylidenchlorid, polyvinylchlorid/polytetrafluoroetylen nebo polyvinylchlorid/polyvinylidenchlorid/polyetylen.

Při použití lyofilizace může být výhodné vymrazovat roztok matricového materiálu ve formách, povlečených nebo potažených pro snadné uvolňování zmrazeného materiálu. Výhodné formy jsou tepelně tvarované pohárky vytvořené v archu polypropylénu plněného talkem, volitelně silikonizované vrstvou křemíku/metyláku křemíku vypálenou na povrchu, který přichází do styku s vodnou kompozicí.

Profil a objem dna formy může být stanoven následně. První forma, mající požadovaný objem a mající ploché dno (paralelní s okrajem formy) s požadovaným okrouhlým tvarem se přeplní v potřebném rozsahu vodným roztokem, z něhož se finální dávková forma má připravit. Ten se zpracuje na dávkovou formu vymrazením a odstraněním rozpouštědla. Objem menisku může být stanoven odečtením objemu formy od objemu vloženého do formy, nebo alternativně výpočtem objemu pomocí řady rovnic popisujících horní povrch menisku. Jednou z cest je rozdělení dávkové formy podél jedné nebo více rovin symetrie, změření průřezu, když uvedená rovina symetrie protíná horní povrch menisku, a stanovení rovnice, popisující uvedený průsečík. Jestliže se zjistí, že tyto průsečíky adekvátně popisuje elipsa, poskytuje parametry potřebné pro každou rovnici měření delší osy a kratší osy. Rovnice průsečíku s horním povrchem menisku s různými rovinami symetrie (podél nichž byly provedeny řezy) mohou být použity k odvození rovnice popisující horní povrch menisku, za použití metod integrace, známých z dosavadního stavu techniky, může být vypočten objem menisku. S takto získanou informací se může vypočítat, jak je třeba přetvařovat formu pro získání bikonvexní symetrické dávkové formy. Například je možno vypočítat, do jaké míry je třeba zmenšit hloubku původní formy, aby byl objem formy zmenšen o objem menisku, načež následuje přidání zrcadlového obrazu horního menisku na dno formy. Data získaná výpočty slouží výrobci forem pro vytvarování konvexního tvaru formy do kovu.

Vodná kompozice může být v různých formách, například roztoku, suspenze, disperze, emulze neb pěny. Odborník v oboru zná vhodné způsoby pro jejich přípravu. Jako rozpouštědlo v kompozici, která se zmrazuje a zbavuje rozpouštědla, se s výhodou používá voda. Je-li požadováno zlepšení rozpustnosti, dispergovatelnosti nebo smáčitelnosti některé z přísad kompozic, může se také použít dalšího spolurozpouštědla (například alkoholu).

Dávková forma zahrnuje porézní síť materiálů tvořících matrici, zahrnujících:

i) vodorozpustný materiál, tvořící hydratovatelný gel nebo pěnu, i i) ztužovací činidlo pro materiál tvořící gel nebo pěnu, a volitelně iii) jednu nebo více aminokyselin.

Vhodné vodorozpustné materiály, tvořící hydratovatelný gel nebo pěnu, zahrnují proteinové materiály jako želatinu, želatinu A, želatinu B, tekutou želatinu, modifikovanou tekutou želatinu, deriváty želatin, albumin, bílkovinu ze sojových vláken, bílkoviny z obilí a zrn psyllia, protein z brambor, papaia, fosfolipidy jako například koacerváty vaječného leticinu, nebo lecitin; pryskyřice jako arabská guma, guar, agar, lusk rohovníku, xantanová a tragantová pryskyřice; polysacharidy jako algináty (polymanuronová kyselina), chitosan, karagenany, dextrany, dextriny, maltriny, (maltodextriny), pektiny (polygalakturonová kyselina), mikrokrystalická celulóza,

-4CZ 297261 B6 pevná látka z kukuřičného sirupu, konjacová mouka, rýžová mouka, pšeničný gluten; syntetické polymery jako například polyvinylpyrolidon, sodná karboxymetylcelulóza, sodný škrobový glykolát, hydroxyetylcelulóza; a polypeptid/proteinové nebo polysacharidové komplexy jako například komplexy želatina-klovatina, jednotlivě nebo v kombinaci.

Vhodná ztužující činidla zahrnují monosacharidy, lineární a cyklické oligosacharidy a polysacharidy, jako jsou mannit, xylit, sorbit, dextroza, fruktóza, sacharóza, laktóza, maltóza, galaktóza, trehaloza; cyklické cukry jako cyklodextriny, např. beta-cyklodextrin a 2-hydroxypropyl-betacyklodextrin; dextran, dextrin; a dále zahrnují anorganické látky jako fosforečnan sodný, chlorid sodný, hlinitokřemičitan hořečnatý, trisilikát hořečnatý, přírodní hlinky, nebo jejich kombinace. Výhodné ztužující činidlo je mannit.

Vhodné aminokyseliny mají 2 až 12 atomů uhlíku, např. glycin, L-alanin, kyselina L-asparágová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-izoleucin, L-leucin, L-fenylalanin, nebo jejich kombinace. Výhodná aminokyselina je glycin. Dávkové formy obsahující glycin jako jednu ze složek tvořících matrici mají několik výhod: rychlé rozpouštění a dezintegrace ve vodném médiu, příjemnou chuť a pocit v ústech, nutriční hodnotu, nízký obsah kalorií a nekarcinogennost. Zvláště důležitá je skutečnost, že tyto dávkové formy mohou být vyrobeny s minimálním popraskáním nebo tekutým zbytkem a že mají stejnoměrnou porozitu a odpovídající pevnost při manipulaci, tzn. odolnost proti dezintegraci nebo drobení za normálních podmínek při výrobě a manipulaci. Posledně uvedené vlastnosti přispívají k uskutečnitelnosti dodatečného zavádění aktivní přísady do placeba nebo prázdné dávkové formy.

Výhodná činidla tvořící matrici zahrnují farmaceutický druhy želatin, pektinů (nehydrolyzovaných, částečně hydrolyzovaných nebo hydrolyzovaných), glycin a mannit. Zvlášť výhodná kombinace činidel tvořících matrici zahrnuje želatinu, glycin a mannit.

Procenta a poměry uvedené v následujících odstavcích jsou vždy hmotnostní.

Roztok nebo disperze materiálů pro přípravu matrice může obsahovat 0,1 až 15 % hmotnostních gelu nebo materiálů tvořícího pěnu, zejména od 1 do 5 %, výhodněji od 1,2 do 3 %. Dále může obsahovat od 0,5 do 10 %, zejména od 0,8 do 2,5 % hmotnostních, aminokyselinám a od 0,5 do 10%, zejména od 1 do 4 %, ztužujícího činidla, přičemž zbytek je rozpouštědlo a sekundární složky uvedené dále.

Vzájemné poměiy těchto materiálů se mohou měnit v určitých mezích. Zejména hmotnostní poměr celkového množství aminokyselin k vodorozpustnému materiálu, tvořícímu hydratovaný gel nebo pěnu, je od 1 : 1 do 1 : 3. Výhodný poměr je 1,5 : 1. Hmotnostní poměr vodorozpustného materiálu, tvořícího hydratovatelný gel nebo pěnu, ke ztužujícímu činidlu je od 2 : 1 do 1 : 2. Výhodný poměr je 1,5 : 2.

Hmotnostní poměr celkového množství nerozpouštědlových složek k množství vody ve vodné kompozici je v rozmezí asi 1 : 9 až 1 : 33, s výhodou od asi 1 : 13 do 1 : 30, například 1 : 20.

Pevné rychle se rozpouštějící dávkové formy nacházejí četné aplikace, zejména když je požadováno podávání, rozdělování nebo jiné použití aktivní přísady v předem stanovených jednotkových množstvích. Aktivní přísadou je zejména léčivá látka pro humánní či veterinární použití.

Aktivní přísada použitá v pevné rychle se rozpouštějící dávkové formě může být přítomna v povlečené formě. Například může být přítomna v částicové formě a částice aktivní přísady mohou být povlečeny vhodným povlékacím činidlem, které je chrání proti rozpouštědlům, vodného prostředí suspenze nebo ústní nebo jiné slizniční dutiny, nebo proti jiným podmínkám prostředí, které by rozpouštěly nebo zhoršovaly uvedenou aktivní přísadu. Tyto povlakové materiály mohou být zvoleny z přírodních nebo syntetických polymerů buď hydrofilní, nebo hydrofobní povahy nebo jiných hydrofobních materiálů jako mastných kyselin, glyceridů, triglyceridů a

-5CZ 297261 B6 jejich směsí. Tímto způsobem může být zamaskována buď aktivního nebo bioaktivního činidla, přičemž je zároveň umožněno rychlé rozpouštění pevné dávkové formy ve styku s fyziologickými rozpouštědly. Příklady hořkých aktivních přísad, které mohou být povlečeny podle předloženého vynálezu, jsou acetaminofen, ibuprofen, chlorfeniramin maleinát, pseudoefedrin, dextrometorfan, cisaprid, domperidon, risperidon. Farmaceutické aplikace zahrnují dávkové formy mající mukoadhezivní vlastnosti nebo určené pro dodávání léku řízenou rychlostí; dávkovači jednotky určené pro dodávání léčiv do oka, do vaginálních, rektálních a jiných tělesných otvorů; pevné dávkové formy určené pro náhradu kapalných formulací; suché přípravky pro povrchovou aplikaci po zbavení rozpouštědla (rekonstituci); přípravu jednotek nebo archů pro povrchové aplikace; přípravu stravitelnějších dávkových forem léků, které vykazují nepříjemné organoleptické vlastnosti; dávkové formy pro orální podávání léků osobám, které mají obtíže s polykáním tablet nebo tobolek.

Do kompozice dávkové formy mohou být začleněny také sekundární složky jako živiny, vitamíny nebo jiné aktivní přísady, sladidla, aromatizující činidla, barvicí činidla, povrchově aktivní činidla, konzervační látky, antioxidanty, látky zvyšující viskozitu, minerály, diagnostické látky, hnojivá a insekticidy.

Roztok nebo suspenze, jejíž dávkové formy jsou vyrobeny, může také obsahovat výše uvedené sekundární složky. Pro zvýšení viskozity, nebo pro udržení složek v suspenzi, se může přidat xantanová pryskyřice nebo polymery kyseliny polyakrylové a jejich soli (označované také jako karbomery nebo karboxyvinylové polymery, např. Carbopol^(tm)).

Předložený vynález také poskytuje bikonvexné, pevné rychle dezintegrující dávkové formy vyrobitelné některým ze způsobů popsaných výše.

Rychlost, se kterou se bikonvexní tablety připravené vynalezeným způsobem dezintegrují, zcela nebo alespoň z velké části závisí na volbě činidla (činidel) tvořícího matrici, jejich koncentraci a podmínkách ztužování/zbavování rozpouštědla. Zejména dávkové formy velikosti uvedené v dále popsaných příkladech, se rozpouštějí nebo dispergují rychle, například během méně než asi 10 sekund a zpravidla rychleji, např. během méně než 5 nebo dokonce méně, např. 1 až 2 sekund.

Dávkové formy dispergují rychle ve vodě, např. během méně než 10 sekund. Doba dezintegrace dávkové formy představuje schopnost dostatečně rychlé dezintegrace vodou za použití dezintegračního přístroje popsané vBritish Pharmacopoeia 1980, Vo.. II, Appendix XII A, avšak při náhradě standardního 2,00 mm oka drátové sítě sítem z nerezové oceli 40 mesh. Vzorek produktu se umístí do suché trubice nad povrchem vody. Přístroj se spustí a vzorek se ponoří do vody při 20 °C. Vzorek se rozptýlí po povrchu kapaliny a pevný zbytek projde sítem 40 mesh během 10 sekund, s výhodou během 5, ideálně během 1 až 2 sekund.

Přehled obrázků na výkresech

Na připojených výkresech představuje obr. 1 oválnou (eliptickou) formu 0,5 ml (měřítko 5 : 1) v pohledu shora, obr. 2 a 3 dva příčné řezy formou podle obr. 1, obr. 4 formu pro kapsli (zploštělou) 1,0 ml (měřítko 5 : 1) v pohledu shora, obr. 5 a 6 dva příčné řezy formou podle obr. 4, obr. Ί čtvercovou formu se zaoblenými rohy 0,5 ml (měřítko 5 : 1) v pohledu shora, obr. 8 a 9 dva příčné řezy formou podle obr. 7, obr. 10 oválnou formu podle obr. 1 spolu s vyrobenou odpovídající bikonvexní pevnou dávkovou formou

-6CZ 297261 B6 obr. 11 okrouhlou formu spolu s vyrobenou odpovídající bikonvexní pevnou dávkou formou

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále ilustrován na následujících příkladech, kde aktivními přísadami jsou léčiva. Je třeba poznamenat, že způsob podle předloženého vynálezu a dávkové formy tímto způsobem vyrobitelné jsou aplikovatelné na četné další typy aktivních přísad.

Četné podstatné parametry definující konvexní formy podle předloženého vynálezu jsou znázorněny v následující tabulce 1. V té jsou uvedeny následující parametry:

V_t: objem dávkové formy

S_c: povrch definovaný okrajem formy

H_c: výška boční stěny formy kolmé k S_c

H_m: výška menisku (také hloubka konvexního dna formy)

H_t: celková výška dávkové formy = H_c + 2H_m

Křivka 1(2): hodnoty větších a menších os určujících eliptickou křivku, která popisuje průsečík horního povrchu menisku s první (druhou) rovinou řezu podél jedné z rovin symetrie.

V_c: objem části formy daný součinem S_c x Hc

V_ra: objem menisku nebo konvexního dna formy daný (V_t - V_c)/2.

Čtvercová tableta je znázorněna na obr. 7, zploštělá tableta na obr. 4, oválná tableta na obr. 1 a 10, a okrouhlá tableta na obr. 11.

-7CZ 297261 B6

Tabulka 1

Parametr/tvar	čtvercová tableta	zploštělá tableta
V_t=Volume_{t tal}	500 mm³	1000 mm³
(celkový objem)
S_=Surface _t	délka = 11 mm	délka a 20 mm
(povrch střed)	zaoblený roh r=l,4 mm	zaobl. roh r=5 mm
	plocha « 119,8 mm²	plocha=178,54 mm²
H_c:Height _{e V}er (výška strea)	2,00 mm	2,70 mm
(výška menisKu)	1,80 mm (90 %)	2,20 mm (81,5 %)
H_t=Height_{t t χ}	5,60 mm	7,10 mm
(celková vyska)
Křivka 1	větší = 11 mm	větší = 20 mm
	menší = 3,6 mm	menší = 4,4 mm
Křivka 2	větší <= 14,4 mm	větší = 10 mm
	menší = 3,6 mm	menší » 4,4 mm
Yc“Y°^^umecenter (objem střed)	239,6 mm³ (47,9 %)	482,06mm³ (48,2%)
- S_c x H_c
Ym“Y^olumemenisc. (objem meniskuJ	130,2 mm³ (26 %)	258,97 mm³ (25,8%)
=(V_t-V_c)/2

-8CZ 297261 B6

Tabulka 1 - pokračování

Parametr/tvar	oválná tableta	okrouhlá tableta
V_t=Volume_total	500 mm³	1000 mm³
(celkový objem)
S_r,=Surface _t	délka = 17 mm	r = 8,4 mm
(povrch st?e§^	šířka = 9,3 mm
	plocha = 124,17mm²	plocha=»221,67 mnr
^c⁼^^e^^^center	2,25 mm	2,34 mm
(výška středy
ⁱ?m7^ⁱ9^htmeniscu_S (výška meniskuy	1,75 mm (77,8 %)	1,85 mm (79,1 %)
H_t-Height_total	5,75 mm	6,53 mm
(celková výSRa)
Křivka 1	větší = 17 mm	16,8 mm
	menší = 3,5 mm	3,7 mm
Křivka 2	větší = 9,3 mm	16,8 mm
	menší = 3,5 mm	3,7 mm
V_c=Volumeqenter (objem stredf	279,39mm³ (55,9 %)	518,71mm³ (51,2%)
= ^sc ^{x H}c
YmTY°^^umemenisc. (objem meniskuy	110,31mm³ (22,1 %)	240,65 mm³ (24,1%)
={V_t-V_c)/2

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy pevné rychle dezintegrující dávkové formy obsahující porézní síť matricového tvarovacího materiálu, který zahrnuje:

- přeplnění formy předem stanoveným množstvím vodné kompozice obsahující materiály tvořící matrici tak, že se horní části formy vytvoří konvexní meniskus,

- zmrazení vodné kompozice ve formě, a

- odstranění rozpouštědla ze zmrazené kompozice jeho podrobení lyofilizaci nebo rozložení v pevné fázi, takže zbude porézní síť materiálu tvořícího matrici, vyznačující se tím, že tvar spodního povrchu formy je zrcadlovým obrazem tvaru zmrzlého menisku nahoře, přičemž rovina zrcadla je paralelní s rovinou určenou okrajem formy, takže výsledná dávková forma má tvar bikonvexní tablety mající symetrický horní a spodní povrch.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že objem formy je v rozmezí 300 až 2000 mm³ (0,3 až 2 ml), a objem dávkové formy je v rozmezí 350 až 2500 mm³ (0,35 až 2,5 ml).

-9CZ 297261 B6

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že objem formy je v rozmezí 350 až 800 mm³ (0,35 až 0,8 ml), a objem dávkové je v rozmezí 450 až 1000 mm³ (0,45 až 1 ml).

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že maximální hloubka formy je v rozmezí 3,4 až 6 mm, nebo maximální tloušťka zmrzlé kompozice ve formě je v rozmezí 5,0 až 8,5 mm.

5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že plocha povrchu vymezená okrajem formy je v rozmezí 100 až 500 mm² a má okrouhlý tvar.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že tvar je kruhový, eliptický, podlouhlý, zploštělý nebo mnohoúhelníkový, s výhodou se zaoblenými rohy s vnitřním úhlem² 90°.

7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že forma je prohlubeň v archu fóliového plastového materiálu nebo v kovové desce.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že forma je tepelně tvarovaný pohárek vytvořený v archu polypropylénu, volitelně se silikonizovaným povrchem.

9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že vodná kompozice je ve formě roztoku, suspenze, disperze, emulze nebo pěny.

10. Způsob podle nároku 9, vy zn a č u j í c í se t í m , že materiály tvořící matrici zahrnují

i) vodorozpustný materiál, tvořící hydratovatelný gel nebo pěnu, ii) ztužovací činidlo pro materiál tvořící gel nebo pěnu, a volitelně iii) jednu nebo více aminokyselin.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že materiál, tvořící gel nebo pěnu, je proteinový materiál vybraný ze skupiny zahrnující želatinu, želatinu A, želatinu B, tekutou želatinu, modifikovanou tekutou želatinu, deriváty želatiny, albumin, bílkovinu ze sójových vláken, bílkoviny z obilí a zrn psyllia, protein z brambor, papain; fosfolipid vybraný ze skupiny koacervát vaječného leticinu nebo lecitin; pryskyřice vybraná ze skupiny arabská guma, guar, agar, lusk rohovníku, xantanová a tragantová pryskyřice; polysacharid vybraný ze skupiny zahrnující algináty (polymanuronová kyselina), chitosan, karagenany, dextrany, dextriny, maltriny (maltodextriny), pektiny (polygalakturonová kyselina), mikrokiystalická celulóza, pevná látka z kukuřičného sirupu, konjacová mouka, rýžová mouka, pšeničný gluten; syntetický polymer vybraný ze skupiny polyvinylpyrolidon, sodná karboxymetylcelulóza, sodný škrobový glykolát, hydroxyetylcelulóza; a polypeptid/proteinový nebo póly sacharidový komplex vybraný z komplexů želatina-klovatina, jednotlivě nebo v kombinaci.

12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že ztužující materiál je monosacharid, lineární nebo cyklický oligosacharid, polysacharid, nebo anorganická látka, nebo jejich kombinace.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že ztužující materiál je mannit, xylit, sorbit, dextróza, fruktóza, sacharóza, laktóza, maltóza, galaktóza, trehalóza; cyklický cukr zvolený z beta-cyklodextrinu nebo 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu, dextran, dextrin, anorganická látka vybraná ze skupiny zahrnující fosforečnan sodný, chlorid sodný, hlinitokřemičitan hořečnatý, trisilikát hořečnatý, přírodní hlinky, nebo jejich kombinace.

14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že aminokyselina je glycin, kyselina L-asparágová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-izoleucin, L-leucin, L-fenylalanin, nebo jejich kombinace.

-10CZ 297261 Β6

15. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že materiály tvořící matrici zahrnují:

i) od 0,1 do 15 % hmotn. vodorozpustného materiálu tvořícího hydratovatelný gel nebo pěnu;

ii) od 0,5 do 10 % hmotn. ztužujícího činidla pro materiál tvořící gel nebo pěnu; a volitelně iii) od 0,5 do 10 % hmotn. jedné nebo více aminokyselin.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že materiály tvořící matrici zahrnují:

i) od 1,2 do 3 % hmotn. vodorozpustného materiálu tvořícího hydratovatelný gel nebo pěnu;

ii) od 1 do 4 % hmotn. ztužujícího činidla pro materiál tvořící gel nebo pěnu; a volitelně iii) od 0,8 do 2,5 % hmotn. jedné nebo více aminokyselin.

17. Způsob podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se tím, že hmotnostní poměr celkového množství aminokyselin k vodorozpustnému materiálu, tvořícímu hydratovatelný gel nebo pěnu, je od 1 : 1 do 1 : 3; hmotnostní poměr množství vodorozpustného materiálu, tvořícího hydratovatelný gel nebo pěnu, ke ztužujícímu činidlu je od 2 : 1 do 1 : 2; a hmotnostní poměr celkového množství nerozpouštědlových složek k množství vody ve vodné kompozice ke v rozmezí 1 : 9 až 1 : 33.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr celkového množství aminokyselin k vodorozpustnému materiálu, tvořícímu hydratovatelný gel nebo pěnu, je 1 : 1,5; hmotnostní poměr množství vodorozpustného materiálu, tvořícího hydratovatelný gel nebo pěnu, ke ztužujícímu činidlu je do 1,5 : 2; a hmotnostní poměr celkového množství nerozpouštědlových složek k množství vody ve vodné kompozici je v rozmezí 1 : 13 až 1 : 30.

19. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že vodná kompozice zahrnuje léčivou látku pro humánní nebo veterinární použití jako aktivní přísadu.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že vodná kompozice dále obsahuje živiny, vitamíny, nebo jiné aktivní přísady, sladidla, aromatizující činidla, barvicí činidla, povrchově aktivní činidla, konzervační látky, antioxidanty, látky zvyšující viskozitu, minerály, diagnostické látky, hnojivá a insekticidy.

21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že léčivem je cisaprid, (±)-cis-4amino-5-chloro-N-(l-(3-(4-fluorofenoxy)propyl)-3-metoxy-^—piperidinyl)-2-metoxy-benzamid monohydrát.

22. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že matricový materiál je dezintegrovatelný vodou při 20 °C po dobu 10 sekund.

23. Pevná rychle dezintegrující dávková forma připravitelná kterýmkoliv ze způsobů podle nároků 1 až 22.

24. Arch vytvořený z foliového plastového materiálu nebo z kovu pro použití při kterémkoliv ze způsobů podle nároků 1 až 22, který zahrnuje množství forem uspořádaných v pravidelném vzoru, vyznačující se tím, že tvar spodního povrchu každé formy je zrcadlovým obrazem tvaru předem stanoveného konvexního menisku nahoře, přičemž rovina zrcadla je paralelní s rovinou určenou okrajem formy, takže arch je vhodný pro přípravu dávkových forem tvaru bikonvexních tablet majících symetrický horní a spodní povrch.

4 výkresy