CZ297247B6 - Farmaceutický prípravek obsahující metformin - Google Patents
Farmaceutický prípravek obsahující metformin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297247B6 CZ297247B6 CZ20050171A CZ2005171A CZ297247B6 CZ 297247 B6 CZ297247 B6 CZ 297247B6 CZ 20050171 A CZ20050171 A CZ 20050171A CZ 2005171 A CZ2005171 A CZ 2005171A CZ 297247 B6 CZ297247 B6 CZ 297247B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- metformin
- weight
- microcrystalline cellulose
- preparation according
- effervescent
- Prior art date
Links
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 75
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 75
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 75
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 75
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 42
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 42
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 41
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 40
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 10
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 10
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 10
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 39
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 27
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 21
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 21
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 20
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 17
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 17
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 16
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 12
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 12
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 6
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 5
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 4
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 4
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutický prípravek obsahující antidiabetikummetformin, který je ve forme sumivé tablety, obsahuje 16 az 34 % hmotn. metforminu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, s výhodou hydrochlorid, 1az 5 % hmotn. vitaminu skupiny B, 10 az 30 % hmotn. kyselé sumivé slozky ve forme kyseliny farmaceutické kvality v pevném skupenství, 10 az 30 % hmotn. zásadité sumivé slozky, 10 az 60 % hmotn. plniva obsahujícího hydrofilní polymer a pomocných látek pro prímé lisování, a dalsí prísady obvykle pouzívané v sumivých prípravcích v mnozství doplnujícím celkové mnozství tablety do 100 % hmotn., zejména 0,25 az 10 % hmotn. kluzných a antiadhezivních látek, 0,5 az 8 % hmotn. desintegracního cinidla, 0,5 az 5 % hmotn. chutových korigencií, 0,1 az 1,0 % hmotn. barviva.
Description
Farmaceutický přípravek obsahující metformin
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického přípravku obsahujícího metformin určený pro perorální aplikaci. Konkrétně se týká složení šumivých tablet obsahujících metformin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, které při přidání do vody vzpění a vytváří vodní suspenzi metforminu vhodnou pro ústní podávání. Takovéto vodní suspenze jsou vhodné pro pacienty, zejména starší, ίο kteří mají potíže s polykáním tabletek nebo kapslí.
Dosavadní stav techniky
Metformin hydrochlorid, jehož chemický název je 1,1-dimethylbiguanidhydrochlorid je perorální antidiabetikum ze skupiny biguanidů. Perorální antidiabetika jsou indikována u pacientů s onemocněním diabetes mellitus II. Jde o stav, který je způsoben nedostatkem inzulínu a periferní rezistencí na účinek inzulínu. Hlavním účinkem metforminu je snížení inzulínové rezistence, která provází diabetes mellitus II. typu. Metformin snižuje bazální hyperglykemii útlumem jater20 ní glukoneogenezy. Postprandiální hyperglykemii snižuje stimulací transportu glukózy do cílových tkání, především svalové a tukové. Zpomaluje také rychlost vstřebávání glukózy ve střevě. Metformin má i mírný antilipolytický účinek a snižuje hladinu volných mastných kyselin v krvi. Nestimuluje sekreci inzulínu, ale přítomnost inzulínu je pro jeho účinek nezbytná. Neváže se na plazmatické bílkoviny, nepodléhá biotransformaci v játrech a vylučuje se výhradně ledvinami. Je 25 vhodný zejména pro obézní diabetiky, hypoglykémii vyvolává velmi zřídka.
Indikace pro podání metforminu je diabetes mellitus II u pacientů, kteří nedostatečně reagují na léčbu dietou.
Podle patentu US 3 174 901 je možné použít různé druhy metforminových solí, např. fosfát, sulfát, hydrochlorid, salicylát, maleát, benzoát, fumarát a glykolát. Podle patentu US 6 031 004 je možné pro výrobu tablet použít metformin fumarát nebo sukcinát. Neuvádí se zde hydrochlorid. Kombinaci metforminu s vitaminy B v tabletách i kapslích popisují US 6 693 094 i WO 01/56 609.
Dosud komerčně dostupné tablety obsahující 500, 800 a 1000 mg metforminu nebo jeho soli jsou velké a obtížně se polykají. Uvádí se, že způsobují dokonce i pocit tlaku v žaludku. Zveřejněná mezinárodní přihláška č. WO 02/11716 popisuje výrobu kapalné lékové formy metforminu, čímž je tento problém odstraněn. Dávkování takovéto lékové formy je ale poněkud obtížnější a nepřes40 nější. Léková forma popsaná v tomto dokumentu je po rozpuštění ve vodě také velmi snadno aplikovatelná.
U starších pacientů může nastat problém se zavodněním organismu. Šumivé tablety popsané v tomto patentu tento problém přímo odstraňuj í.
Většina komerčně dostupných tablet má také nepříjemný zápach a chuť. Tento nedostatek do určité míry odstraňuje přípravek popsaný ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 2004/082 664, ale pouze v případě přídavku umělého sladidla. Tento dokument resp. ani další citované dokumenty neuvádí ani možnost přípravy směsného přípravku s vitaminy skupiny B 50 jako je thiamin a pyridoxin. Jedná se o vitaminy rozpustné ve vodě. Thiamin se podílí na enzymatických pochodech hlavně v metabolismu cukrů, pyridoxin se účastní především dekarboxylace a transaminace aminokyselin. Oba vitaminy jsou indikovány v případech neuropatií, což je u diabetiků velmi častý jev.
CZ 297247 Β6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický přípravek s obsahem metforminu, který je ve formě šumivé tablety, která obsahuje 16 až 34 % hmotn. metforminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 1 až 5 % hmotn. alespoň jednoho z vitaminů skupiny B, 10 až 30 % hmotn. kyselé šumivé složky ve formě kyseliny farmaceutické kvality v pevném skupenství, 10 až 30 % hmotn. zásadité šumivé složky, 10 až 60 % hmotn. plniva obsahujícího hydrofílní polymer a pomocné látky pro přímé lisování, a další přísady obvykle používané v šumivých tabletách v množství doplňujícím celkové množství tablety do 100% hmotn., zejména 0,25 až 10 % hmotn. kluzných a antiadhezivních látek, 0,5 až 8 % hmotn. desintegračního činidla, 0,5 až 5 % hmotn. chuťových korigencií, 0,1 až 1,0 % hmotn. barviva.
Tableta po přidání do vody šumí a vytváří vodní suspenzi, kterou může pacient lehce vypít. Šumivý roztok vzniká na základě chemické reakce kyselé a zásadité složky ve vodě, při které se uvolňuje oxid uhličitý. Jako zástupce kyselé složky se používají kyseliny, anhydridy kyselin a kyselé soli, které jsou vyhovující pro používání v potravinářství a farmaceutickém průmyslu. Pro šumivé tablety jsou vhodné pevné organické kyseliny, vybrány ze skupiny obsahující kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou a kyselinu adipovou. Nejčastěji se používá kyselina citrónová, protože je dobře rozpustná ve vodě a silně kyselá. Zásaditou složkou v šumivých tabletách bývá hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, nebo jejich směs. Nejčastěji se používá hydrogenuhličitan sodný, protože je snadno rozpustný ve vodě a není hygroskopický. Množství kyselé a zásadité složky v šumivé tabletě je voleno tak, aby hodnota pH směsi, která vznikne rozpuštěním šumivé tablety ve vodě, byla v rozmezí 3-7.
Jako vhodná plniva do šumivých tablet se používají hydrofílní polymery. Přidáním hydrofílního polymeru nerozpustného ve vodě do tablet vynálezu se po rozpuštění ve vodě vytváří lepší roztok metforminu nebo jeho soli. Výhoda spočívá v tom, že se netvoří shluky na povrchu kapalíny a tím dochází k úplnému rozpuštění metforminu nebo jeho soli ve vodě. Při nepřítomnosti hydrofílního polymeru nerozpustného ve vodě se vytváří na povrchu kapaliny shluky, metformin se na nich zachytává a tím se zabrání jeho úplnému rozpuštění ve vodě.
Mezi hydrofílní polymery, které jsou součástí tablet vynálezu, patří škroby (např. rýžový, bramborový, pšeničný, kukuřičný), upravené škroby (např. karboxymethylový škrob), celulózové deriváty (např. sodná sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza), polyvinylpyrrolidon aj. Nejčastěji používaným plnivem do šumivých tablet bývá mikrokrystalická celulóza. Kromě její hlavní funkce (tzn. suché pojivo při přímém lisování), působí mikrokrystalická celulóza příznivě na rozpad tablet. Obsah mikrokrystalické celulózy v tabletách bývá obvykle 15 až 40 % hmotn..
Mikrokrystalická celulóza v tabletách bývá částečně nahrazována jinými pomocnými látkami pro přímé lisování (např. fosforečnanem, popř. hydrogenfosforečnanem vápenatým). Tyto látky nejsou hygroskopické, mohou tvořit až 50% hmotn. tabletoviny. Jejich pojivové vlastnosti podporuje stearát hořečnatý a v množství 0,5 až 5 % hmotn. v jedné tabletě.
Pojivá se přidávají do tablet kvůli zvýšení pojivových vlastností jejich dalších součástí. Při přímé lisování se uplatňují pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza, deriváty celulózy a polyvinylpyrrolidon.
Sacharidy (např. laktóza, sacharóza, aj.) se v šumivých tabletách našeho vynálezu i přes jejich výhodné vlastnosti nevyskytují. Vzhledem ktomu, že tyto šumivé tablety jsou určeny k léčbě pacientů s diabetes mellitus II, je použití sacharidů v tabletách vyloučeno.
Kluzné a antiadhezivní látky jsou použity v šumivých tabletách zvíce důvodů. Zlepšují tokové vlastnosti tabletoviny, ulehčují plnění matrice při tabletování a zabraňují lepení tablet na stěny matrice a plochy razidel. Jako kluzná látka se nejčastěji používá stearát hořečnatý, mastek a koloidní oxid křemičitý (Aerosil). Tyto látky se s výhodou používají v množství 0,5 až 3,0 % v jedné tabletě. Antiadhezivní látky působí v tabletě dotykovým mazáním. Antiadhezivní účinek vyplývá z přilnavosti polární části mazadla ke kovovému povrchu matrice a razidel, na kterém je jemná vrstva hydrofilních kovových oxidů. Z nerozpustných (hydrofobních) mazadel se používají stearáty, mastek a vosky. Mazadla rozpustná (hydrofilní) ve vodě jsou např. chlorid sodný, benzoan sodný, laurylsíran sodný. Lze rovněž použít přídavek polyethylen glykolu (PEG) o mol. hmotnosti 4000 až 8000, s výhodou polyethylenglykol 6000.
Výroba těchto tablet probíhá přímým lisováním. Nejprve dojde ke smíchání aktivní farmaceutické látky (metformin hydrochlorid), zásadité složky tablety a chuťového korigencia. Poté se ke směsi přidá hydrofilní polymer nerozpustný ve vodě, barvivo a úplně nakonec kluzná a antiadhezivní látka. Do tabletovací směsi se nesmí přidat žádný sacharid. Vše se míchá tak dlouho, až je směs homogenní a provede se přímé lisování. Dalším způsobem výroby šumivých tablet je příprava granulátu, který se následně lisuje.
Tablety podle tohoto vynálezu s výhodou obsahují 500 až 1000 mg metforminu hydrochlorid. V tabletě je dále obsaženo 20 až 30 % kyselé šumivé složky, 20 až 30 % zásadité složky, 20 až 40% plniva (většinou hydrofilní polymer ve směsi s jiným plnivem představujícím pomocnou látku pro přímé lisování), 0,25 až 5 % kluzných a antiadhezivních látek, 1 až 5 % vitaminů skupiny B, 0,5 až 5% chuťových korigencií a 0,1 až 1,0 % barviva.
Tablety tohoto vynálezu musí být chráněny před atmosférickou vlhkostí. Tohoto je docíleno balením tablet do blistrů jednotlivě.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
| Složka | Hmotnost |
| metformin hydrochlorid | 500,00 mg |
| CaHPC>4 bezvodý | 212,50 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 450,00 mg |
| kyselina citrónová monohydrát | 750,00 mg |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 mg |
| mastek | 225,00 mg |
| Aerosil 200 | 15,00 mg |
| červené barvivo | 7,50 mg |
| chuťové korigencium (citrónová chuť) | 30,00 mg |
| vitamin Bi | 30,00 mg |
| vitamin Bó | 30,00 mg |
| Celkem | 3000,00 mg |
- 3 CZ 297247 B6
Směs odpovídající obsahu 500,00 mg metforminu v jedné tabletě o hmotnosti 3000 mg byla připravena navážením 500,00 mg metforminu, 750,00 mg kyseliny citrónové, 750,00 mg hydrogenuhličitanu sodného, 450,00 mg mikrokrystalické celulózy, 212,50 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého a 7,50 mg červeného barviva. Směs byla smísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,00 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 15,00 mg Aerosilu 200, 225,00 mg mastku, 30,00 mg chuťového korigencia, 30,00 mg vitaminu Bi a 30,00 mg vitaminu Bé. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 3000,00 mg. Tablety metforminu byly uchovávány po dobu 3 měsíců při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl ve vzorku metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů.
Doba rozpuštění šumivé tablety ve vodě byla 1 min a 48 s.
Příklad 2
| Složka | Hmotnost |
| metformin hydrochlorid | 500,00 mg |
| CaHPO4 bezvodý | 262,50 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 450,00 mg |
| kyselina citrónová monohydrát | 750,00 mg |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 mg |
| mastek | 150,00 mg |
| Aerosil 200 | 15,00 mg |
| žluté barvivo | 7,50 mg |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 mg |
| Vitamin B1 | 50,00 mg |
| Vitamin B6 | 50,00 mg |
| Celkem | 3000,00 mg |
Směs odpovídající obsahu 500,00 mg metforminu v jedné tabletě o hmotnosti 3000 mg byla připravena navážením 500,00 mg metforminu, 750,00 mg kyseliny citrónové, 750,00 mg hydrogenuhličitanu sodného, 450,00 mg mikrokrystalické celulózy, 262,50 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého a 7,50 mg žlutého barviva. Směs byla smísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,00 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 15,00 mg Aerosilu 200, 150,00 mg mastku, 15,00 mg chuťového korigencia, 50,00 mg vitaminu B| a 50,00 mg vitaminu B6. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 3000,00 mg. Tablety metforminu byly uchovávány po dobu 3 měsíců při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl ve vzorku metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů.
Doba rozpuštění šumivé tablety ve vodě byla 1 min a 52 s.
- 4 CZ 297247 B6
Příklad 3
| Složka | Hmotnost |
| metformin hydrochlorid | 500,00 mg |
| CaHPCh bezvodý | 230,00 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 450,00 mg |
| kyselina citrónová monohydrát | 750,00 mg |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 mg |
| chlorid sodný | 150,00 mg |
| Aerosil 200 | 15,00 mg |
| žluté barvivo | 5,00 mg |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 50,00 mg |
| Vitamin B1 | 50,00 mg |
| Vitamin B6 | 50,00 mg |
| Celkem | 3000,00 mg |
Směs odpovídající obsahu 500,00 mg metforminu v jedné tabletě o hmotnosti 3000 mg byla 5 připravena navážením 500,00 mg metforminu, 750,00 mg kyseliny citrónové, 750,00 mg hydrogenuhličitanu sodného, 450,00 mg mikrokrystalické celulózy, 230,00 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého a 5,00 mg žlutého barviva. Směs byla smísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,00 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 15,00 mg Aerosilu 200, 150,00 mg chloridu sodného, 50,00 mg io chuťového korigencia, 50,00 mg vitaminu Bi a 50,00 mg vitaminu B6. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 3000,00 mg. Tablety metforminu byly uchovávány po dobu 3 měsíců při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl ve vzorku metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů.
Doba rozpuštění šumivé tablety ve vodě byla 1 min a 30 s.
Příklad 4
| Složka | Hmotnost |
| metformin hydrochlorid | 500,00 mg |
| CaHPC>4 bezvodý | 360,00 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 500,00 mg |
| kyselina citrónová monohydrát | 700,00 mg |
| hydrogenuhličitan sodný | 700,00 mg |
| benzoát sodný | 100,00 mg |
| Aerosil 200 | 30,00 mg |
| červené barvivo | 10,00 mg |
| chuťové korigencium | 20,00 mg |
| Vitamin B1 | 40,00 mg |
| Vitamin B6 | 40,00 mg |
| Celkem | 3000,00 mg |
- 5 CZ 297247 B6
Směs odpovídající obsahu 500,00 mg metforminu v jedné tabletě o hmotnosti 3000 mg byla připravena navážením 500,00 mg metforminu, 700,00 mg kyseliny citrónové, 700,00 mg hydrogenuhličitanu sodného, 500,00 mg mikrokrystalické celulózy, 360,00 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého a 10,00 mg červeného barviva. Směs byla smísena a zhomogenizována v laborator5 ním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,00 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 30,00 mg Aerosilu 200, 100,00 mg benzoátu sodného, 20,00 mg chuťového korigencia, 40,00 mg vitaminu Bi a 40,00 mg vitaminu Bó. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 3000,00 mg. Tablety metforminu byly uchovávány po dobu 3 měsíců při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve io stabilitních boxech. Poté byl ve vzorku metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů.
Doba rozpuštění šumivé tablety ve vodě byla 2 min a 8 s.
Příklad 5
| Složka | Hmotnost |
| metformin hydrochlorid | 500,00 mg |
| CaHPCú bezvodý | 645,00 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 450,00 mg |
| kyselina citrónová monohydrát | 500,00 mg |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 mg |
| stearát hořečnatý | 30,00 mg |
| sodná sůl kroskarmelózy | 45,00 mg |
| žluté barvivo | 5,00 mg |
| chuťové korigencium (citrónová chuť) | 15,00 mg |
| Vitamin B1 | 30,00 mg |
| Vitamin B6 | 30,00 mg |
| Celkem | 3000,00 mg |
Směs odpovídající obsahu 500,00 mg metforminu v jedné tabletě o hmotnosti 3000 mg byla připravena navážením 500,00 mg metforminu, 500,00 mg kyseliny citrónové, 750,00 mg hydrogenuhličitanu sodného, 450,00 mg mikrokrystalické celulózy, 645,00 mg hydrogenfosforečnanu 20 vápenatého a 5,00 mg žlutého barviva. Směs byla smísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,00 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 45,00 mg kroskarmelózy, 30,00 mg stearátu hořečnatého, 15,00 mg chuťového korigencia, 30,00 mg vitaminu B, a 30,00 mg vitaminu B6. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 3000,00 mg. Tablety met25 forminu byly uchovávány po dobu 3 měsíců při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl ve vzorku metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů. Doba rozpuštění šumivé tablety ve vodě byla 1 min a 45 s.
Výsledky stabilitních testů šumivých tablet uvedených v příkladech 1 až 5 jsou v rozmezí 30 požadovaných hodnot nečistot - do 0,50 % hmotn. (viz tabulka č. 1)
- 6 CZ 297247 B6
Tabulka č. 1
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Příklad 4 | Příklad 5 | |
| Suma nečistot L%J | 0,29 | 0,40 | 0,38 | 0,34 | 0.36 |
Další příklady provedení
V příkladech 6 až 12 se používá přímé lisování. Postupuje se jako v příkladech 1 až 5.
Příklad 6
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| pregelatinizovaný škrob | 285,00 | 9,50 |
| kyselina citrónová | 450,00 | 15,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 750,00 | 25,00 |
| Aerosil 200 | 60,00 | 2,00 |
| stearát hořečnatý | 15,00 | 0,50 |
| chuťové korigencium (citrónová chuť) | 37,50 | 1,25 |
| pregelatinizovaný škrob | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příklad 7
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| CaHPOí bezvodý | 360,00 | 12,00 |
| pregelatinizovaný škrob | 465,00 | 15,50 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 60,00 | 2,00 |
| Aerosil 200 | 15,00 | 0,50 |
| stearát hořečnatý | 37,50 | 1,25 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| červené barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
- 7 CZ 297247 B6
Příklad 8
| Složka | 1 tbl. hmotnost M | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| Pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| CaHPOi bezvodý | 310,00 | 10,33 |
| pregelatinizovaný škrob | 465,00 | 15,50 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 60,00 | 2,00 |
| Aerosil 200 | 15,00 | 0,50 |
| stearát hořečnatý | 37,50 | 1,25 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| červené barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příklad 9
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| CaHPO4 bezvodý | 400,00 | 13,33 |
| pregelatinizovaný škrob | 465,00 | 15,50 |
| kyselina vinná | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 60,00 | 2,00 |
| Aerosil 200 | 15,00 | 0,50 |
| stearát hořečnatý | 37,50 | 1,25 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
- 8 CZ 297247 B6
Příklad 10
| 1 tbl. hmotnost [mgj | 1 tbl. [%>] | |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| CaHPC>4 bezvodý | 270,00 | 9,00 |
| pregelatinizovaný škrob | 465,00 | 15,50 |
| kyselina vinná | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 60,00 | 2,00 |
| Aerosil 200 | 15,00 | 0,50 |
| stearát horečnatý | 37,50 | 1,25 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 _ |
Příklad 11
| Složka | 1 tbl. hmotnost lmSl | I tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| CaHPO4 bezvodý | 360,00 | 12,00 |
| pregelatinizovaný Škrob | 465,00 | 15,50 |
| kyselina vinná | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 60,00 | 2,00 |
| Aerosil 200 | 15,00 | 0,50 |
| stearát hořečnatý | 37,50 | 1,25 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
- 9 CZ 297247 B6
Příklad 12
| Složka | 1 tbl. hmotnost | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| CaHPCU bezvodý | 310,00 | 10,33 |
| pregelatinizovaný škrob | 465,00 | 15,50 |
| kyselina vinná | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 60,00 | 2,00 |
| Aerosil 200 | 15,00 | 0,50 |
| stearát hořečnatý | 37,50 | 1,25 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| červené barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava granulací (Příklad 13-31):
Příklad 13
| Složka | 1 tbl. hmotnost | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 947,50 | 31,58 |
| dihydrogen citronan sodný | 375,00 | 12,50 |
| kyselina citrónová bezvodá | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| PEG 6000 | 30,00 | 1,00 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
ίο Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - poměr 1:1, kyselina citrónová, citronan sodný a zbytek mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou a pak se přidají ostatní látky kromě polyethylenglykolu 6000 (PEG 6000) a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 10CZ 297247 B6
Příklad 14
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mgj | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 947,50 | 31,58 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| PEG 6000 | 30,00 | 1,00 |
| chuťové korigencium (pomerančová chuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, kyselina 5 citrónová a zbytek mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou a pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
io Příklad 15
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 827,50 | 27,58 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá 15 PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 11 CZ 297247 B6
Příklad 16
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 647,50 | 21,58 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| mastek | 300,00 | 10,00 |
| Aerosil 200 | 30,00 | 1,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, pak se 5 přidají ostatní látky kromě mastku a smíchají se 10 min v laboratorním mísící nakonec se přidá mastek a Aerosil a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísící. Připravená směs se potom lisuje.
io Příklad 17
| Složka | 1 tbl. hmotnost | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 697,50 | 23,25 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:0,5, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísicí nakonec se přidá 15 PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 12CZ 297247 B6
Příklad 18
| Složka | / tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| mikrokrystalická celulóza | 787,50 | 26,25 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| červené barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:0,5, kyse5 lina citrónová a zbytek mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou a pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
io Příklad 19
| Složka | / tbl. hmotnost | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 737,50 | 24,58 |
| kyselina citrónová | 750,00 | 25,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 750,00 | 25,00 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (pomerančová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:0,5, kyselina citrónová a zbytek mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou a pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 13CZ 297247 B6
Příklad 20
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 1577,50 | 52,58 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (pomerančová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
io Příklad 21
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 1447,50 | 48,25 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá 15 PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 14CZ 297247 B6
Příklad 22
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| mikrokrystalická celulóza | 1537,50 | 51,25 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| červené barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, kyselina citrónová a mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou 1:1 a vitamin se zgranuluje s mikrokrystalickou celulózou 1:1, pak se přidají ostatní látky a zbytek mikrokrystalické celulózy kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísící nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
Příklad 23
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 16,67 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 1487,50 | 49,58 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, kyselina citrónová a mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou 1:1a vitamin se zgranuluje s mikrokrystalickou celulózou 1:1, pak se přidají ostatní látky a zbytek mikrokrystalické celulózy kromě
PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 15CZ 297247 B6
Příklad 24
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | I tbl [%] |
| metformin | 850,00 | 28,33 |
| mikrokrystalická celulóza | 1227,50 | 40,92 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - poměr 1:1, pak se přidají ostatní látka kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
Příklad 25
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 850,00 | 28,34 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 1097,50 | 36,58 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - poměr 1:1, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 16CZ 297247 B6
Příklad 26
| Složka | 1 tbl. hmotnost ím%] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 850,00 | 28,34 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| mikrokrystalická celulóza | 1187,50 | 39,58 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| červené barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - poměr 1:1, pak se přidají ostatní látka kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísící nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
Příklad 27
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%>] |
| metformin | 850,00 | 28,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 1137,50 | 37,92 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:0,5, kyselina citrónová a mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou 1:1 a vitamin se zgranuluje s mikrokrystalickou celulózou 1:1, pak se přidají ostatní látky a zbytek mikrokrystalické celulózy kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 17CZ 297247 B6
Příklad 28
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 1000,00 | 33,33 |
| mikrokrystalická celulóza | 1077,50 | 35,92 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, pak se 5 přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísící nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
Příklad 29
| Složka | 1 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 1000,00 | 28,34 |
| Thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 947,50 | 31,58 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - poměr 1:0,5, kyselina citrónová a mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou 1:1 a vitaminy se zgranulují se 15 zbytkem mikrokrystalické celulózy, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 18CZ 297247 B6
Příklad 30
| Složka | 1 tbl. hmotnost | 1 tbl. [%] |
| metformin | 1000,00 | 33,34 |
| thiamin hydrochlorid | 40,00 | 1,33 |
| mikrokrystalická celulóza | 1037,50 | 34,58 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| červené barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - poměr 1:1, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
Příklad 31
| Složka | 1 tbl. hmotnost | 1 tbl. [%>] |
| metformin | 1000,00 | 33,33 |
| pyridoxin hydrochlorid | 90,00 | 3,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 987,50 | 32,92 |
| kyselina citrónová | 375,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 150,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 15,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 7,50 | 0,25 |
| Celkem | 3000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
- 19CZ 297247 B6
Příklad 32
Odlišná gramáž tablety
| Složka | 1 tbl. hmotnost (mgj | 1 tbl. [%] |
| metformin | 500,00 | 25,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 885,00 | 44,25 |
| kyselina citrónová | 250,00 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 250,00 | 12,50 |
| PEG 6000 | 100,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 10,00 | 0,50 |
| žluté barvivo | 5,00 | 0,25 |
| Celkem | 2000,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1, kyselina citrónová a zbytek mikrokrystalické celulózy se zgranuluje s vodou a pak se přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
Příklad 33
| Složka | 7 tbl. hmotnost [mg] | 1 tbl. [%] |
| metformin | 850,00 | 34,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 881,25 | 35,25 |
| kyselina citrónová | 312,50 | 12,50 |
| hydrogenuhličitan sodný | 312,50 | 12,50 |
| PEG 6000 | 125,00 | 5,00 |
| chuťové korigencium (citrónová příchuť) | 12,50 | 0,50 |
| žluté barvivo | 6,25 | 0,25 |
| Celkem | 2500,00 | 100,00 |
Příprava: Metformin se zgranuluje vodou s mikrokrystalickou celulózou - v poměru 1:1. pak se 15 přidají ostatní látky kromě PEGu a smíchají se 10 min v laboratorním mísiči nakonec se přidá
PEG a míchá se dalších 5 minut v laboratorním mísiči. Připravená směs se potom lisuje.
Výsledky stabilitních testů šumivých tablet uvedených v příkladech 6 až 33 jsou v rozmezí požadovaných hodnot nečistot - do 0,50 % hmotn.
Claims (11)
1. Farmaceutický přípravek obsahující metformin, vyznačující se tím, že je ve formě šumivé tablety, která obsahuje io 16 až 34 % hmotn. metforminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
1 až 5 % hmotn. alespoň jednoho z vitaminů skupiny B,
10 až 30 % hmotn. kyselé šumivé složky ve formě kyseliny farmaceutické kvality v pevném skupenství,
10 až 30 % hmotn. zásadité šumivé složky,
15 10 až 60 % hmotn. plniva obsahujícího hydrofilní polymer a pomocné látky pro přímé lisování, a další přísady obvykle používané v šumivých tabletách v množství doplňujícím celkové množství tablety do 100 % hmotn.
2. Farmaceutický přípravek s obsahem metforminu, vyznačující se tím, že je ve 20 formě šumivé tablety, která obsahuje
500 až 1000 mg metforminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
1 až 5 % hmotn. alespoň jednoho z vitaminů skupiny B,
20 až 30 % hmotn. kyselé šumivé složky ve formě kyseliny farmaceutické kvality v pevném skupenství,
25 20 až 30 % hmotn. zásadité šumivé složky,
10 až 40 % hmotn. plniva obsahujícího hydrofilní polymer a pomocné látky pro přímé lisování,
0,25 až 10 % hmotn. kluzné a antiadhezivní látky,
0,5 až 8 % hmotn. desintegračního činidla,
0,5 až 5 % hmotn. chuťových korigencií,
30 0,1 až 1,0 % hmotn. barviva.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že solí metforminu je jeho hydrochlorid.
35
4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že kyselou šumivou složkou je pevná organická kyselina, vybraná ze skupiny obsahující kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou nebo kyselinu adipovou.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, 40 že zásaditou šumivou složkou je látka vybraná ze skupiny obsahující hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a uhličitan sodný nebo draselný nebo jejich směs.
6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že plnivem je hydrofilní polymer nerozpustný ve vodě, vybraný ze skupiny zahrnující deriváty
45 celulózy, zejména sodná sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, škrob, zejména rýžový, bramborový, pšeničný nebo kukuřičný, modifikované škroby, zejména karboxymethylový škrob, nebo polyvinylpyrolidon.
_ 7
7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že hydrofilní polymer jako pojivo je částečně nahrazen pomocnými látkami pro přímé lisování, zejména fosforečnanem nebo hydrogenfosforečnanem vápenatým.
5
8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že kluznou a antiadhezivní látkou je kluzná a antiadhezivní látka hydrofobní nebo hydrofilní.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje kluznou a antiadhezivní látku hydrofobní v množství 0,25 až 8 % hmotnostních, s výhodou ίο mastek, stearát horečnatý nebo kyselinu stearovou.
10. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje kluznou a antiadhezivní látku hydrofilní v množství 2 až 10 % hmotn., s výhodou chlorid sodný, benzoan sodný, laurylsíran sodný nebo polyethylenglykol.
11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dezintegračním činidlem je s výhodou sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymethylškrobu nebo karboxymethylcelulóza.
20 12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že vitaminy ze skupiny B jsou vitamin B| a B6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050171A CZ2005171A3 (cs) | 2005-03-15 | 2005-03-15 | Farmaceutický prípravek obsahující metformin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050171A CZ2005171A3 (cs) | 2005-03-15 | 2005-03-15 | Farmaceutický prípravek obsahující metformin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297247B6 true CZ297247B6 (cs) | 2006-10-11 |
| CZ2005171A3 CZ2005171A3 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=37156079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050171A CZ2005171A3 (cs) | 2005-03-15 | 2005-03-15 | Farmaceutický prípravek obsahující metformin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2005171A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013077824A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Preparation process for a formulation comprising metformin |
| WO2013077822A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | New formulations for treatment of diabetes |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4301346A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Orion Corporation | Stable pharmaceutical compositions of metformin |
-
2005
- 2005-03-15 CZ CZ20050171A patent/CZ2005171A3/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013077824A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Preparation process for a formulation comprising metformin |
| WO2013077822A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | New formulations for treatment of diabetes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005171A3 (cs) | 2006-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103751193B (zh) | 包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途 | |
| AU2009202429B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising lanthanum compounds | |
| EP2058010B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20190269614A1 (en) | Chewable tablet containing vitamin c sodium and preparation method thereof | |
| CN101005831A (zh) | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂 | |
| AU2012101682A4 (en) | Formulation | |
| WO2007038979A1 (en) | Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom | |
| CZ235996A3 (en) | Quickly disintegrating medicinal form of tramadol or tramadol salt | |
| KR20210045404A (ko) | 다낭성 난소 증후군 치료에 유용한 활성 약학적 성분들의 삼중 조합의 즉시 방출 제제 | |
| CA2761212A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing | |
| US6447807B1 (en) | Potassium (-)-hydroxycitric acid methods for pharmaceutical preparations for stable and controlled delivery | |
| CZ297247B6 (cs) | Farmaceutický prípravek obsahující metformin | |
| US20150104539A1 (en) | Citrated folic acid compositions and methods for delivering folic acid to usp dissolution specifications | |
| EP3357492B1 (en) | Multilayer tablet for administration of magnesium | |
| WO2000071117A1 (fr) | Compositions medicinales a liberation immediate pour administration orale | |
| KR20230086370A (ko) | 다파글리플로진과 피오글리타존을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 | |
| KR102409102B1 (ko) | 제약 조성물 | |
| US20060088591A1 (en) | Tablets from a poorly compressible substance | |
| CN100364522C (zh) | 琥珀酸亚铁缓释制剂及其制备方法 | |
| Laha et al. | Advances in solid dosage forms | |
| KR100788454B1 (ko) | 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물 | |
| KR100944121B1 (ko) | 콩 다당체를 포함하는 속효성이 향상된 약제학적 조성물 | |
| WO2003075918A1 (fr) | Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie humide) | |
| EP3174529B1 (en) | Water dispersible mini-tablets comprising enalapril maleate for the treatment of hypertension in a pediatric population and method of preparation thereof | |
| PL247034B1 (pl) | Stały doustny preparat witamin z grupy B zawierający stabilizowaną kompozycję witaminy B12 oraz sposób jego wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230315 |