CZ296133B6

CZ296133B6 - Bioresorbovatelný textilní nebo vláknitý celulózový materiál

Info

Publication number: CZ296133B6
Application number: CZ20041217A
Authority: CZ
Inventors: Sopuch@Tomás; Richter@Jaroslav; Milichovský@Miloslav; Baudys@Karel; Najman@Karel; Stepán@Jaroslav; Vísek@Lubos; Vosáhlo@Bedrich; Wasserbauer@Roman; Ansorgová@Dana
Original assignee: Aliachem, A. S.
Priority date: 2004-12-17
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2006-01-11
Also published as: CZ20041217A3

Abstract

Resení se týká bioresorbovatelného textilního nebo vláknitého materiálu na bázi oxidované celulózy,který sestává z prírodní oxidované celulózy s obsahem karboxylových skupin 10 az 24 % a polymeracním stupnem 10 az 70 a dále zpusobu prípravy materiálu. Bioresorbovatelný materiál podle resení je velice stabilní a homogenní produkt, který je vyuzitelný zejména v oblasti osetrování ran.

Description

Oblast techniky 5

Vynález se týká bioresorbovatelného textilního nebo vláknitého materiálu z přírodní celulózy a způsobu jeho přípravy. Tento produkt je využitelný ve zdravotnictví a farmacii jako přímý materiál pro ošetřování ran nebo jako bioresorbovatelná matrice pro kombinaci s látkami s hojivým účinkem, popřípadě jako hemostatický prostředek pro zastavování krvácení nebo zabránění nežádoucí adheze ran.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že pro účely medicíny se využívá oxidované celulózy mj. ve formě gázoviny pro zastavování povrchového i vnitřního krvácení a zabránění srůstu ran. Jedná se o vysoce degradovaný produkt připravený selektivní oxidací celulózy. Pro tyto aplikace nesmí oxidovaná celulóza obsahovat těžké kovy a další nečistoty a musí být sterilní. Oxidovaná celulóza je dostupná ve dvou typech. Jedná se o produkt připravený oxidací přírodní celulózy (dále oxidovaná celulóza) a pro20 dukt připravený oxidací regenerované celulózy, např. viskózy (dále oxidovaná regenerovaná celulóza). Prvním výrobkem z oxidované celulózy byl Oxycel, známějšími se staly výrobky z oxidované regenerované celulózy Surgicel, Tabotamp a Interceed.

Nejčastěji se jako oxidační činidlo celulózy používá HNO₂ (NaN0₂) nebo oxidy dusíku, zejména

N₂O₄ v plynném nebo kapalném skupenství. Oxidace v kapalném prostředí se provádí buď v nepolárním prostředí (vhodnými rozpouštědly jsou např. alkany, chlorované uhlovodíky, freony, perfluorované uhlovodíky) nebo v polárním (kyselinovém) prostředí, např. soustavách HNO₃ + N₂O₄ nebo HNO₃ + H₂SO₄ + N₂O₄ nebo HNO₃ + H₂SO₄ (event. H₃PO₄) + NaNO₂. Oxidace závisí na koncentraci jednotlivých složek, teplotě, adsorpci a chemisorpci oxidu dusičitého. Probíhá jako poměrně složitá heterogenní reakce v tuhé fázi, která se uskutečňuje v adsorbovaném komplexu bez účasti plynné fáze, kde je nutné k získání kvalitního produktu ovlivnit řadu parametrů procesu, což je technicky velmi obtížné. Koncentrace oxidu dusičitého v roztoku má stejný efekt jako tlak u reakce v plynné fázi. Vyšší koncentrace oxidu dusičitého zvyšuje jeho fyzikálně absorbované množství nikoli chemisorpci. Při vyšší koncentraci oxidu dusičitého může dojít během oxidace k částečnému nabobtnání celulózových vláken a následně ke vzniku tuhé a drsné oxidované textilie. K nabobtnání produktu může dojít účinkem vody při jeho promývání nebo přístupu vlhkosti při skladování hotového výrobku. Nežádoucím jevem při oxidaci v polárním (kyselinovém prostředí) je nekontrolovatelná kontrakce celulózového materiálu a zůstatky kyselých látek v produktu, které ovlivňují jeho stabilitu. Příklad technického řešení procesu v plynné fázi je v prvních informacích o přípravě bioresorbovatelné oxidované celulózy, tj. v práci Yackel. E. C.and Kenyon W. O. (J. Am. Soc., 64, 121-7) a v patentu US 2 232 990 (1938). Např. role chirurgické gázy o šířce 36 palců byla složena ve 300 vrstvách a nasazena do 200 stop dlouhého rámu, který byl vložen do 40 palců nerezové válcové komory, ve které byla následně provedena oxidace cirkulací plynného oxidu dusičitého při teplotě 25 °C po dobu 16-18 h. Postup v plynné fázi má zvýšená bezpečnostní rizika (zahoření produktu). V patentu CS 185366 je popsán způsob oxidace působením kyseliny dusičné a flegmatizovaného dusitanu sodného s následnou stabilizací a neutralizací nebo pomocí nasávání a odstřeďování alkoholického roztoku močoviny nebo jejích Ν,Ν'-disubstituovaných alkyl nebo acylderivátů o koncentraci močoviny nebo jejího derivátu 5 % až 10 % hmotnostních a koncentraci alifatického alkoholu C] až C₄ nebo acetonu 25 až 27 % hmotnostních. Technicky byla oxidace provedena volným naskládáním gázoviny do rámů (najeden rám bylo vloženo 100 m pásu o šířce 80 cm). Oxidovaný materiál byl následně promýván několikrát v odstředivce. Uvedeným postupem byl získán produkt s obsahem 14 až 18 % karboxylových skupin. Nevýhodou tohoto postupu bylo, že oxidovaný produkt byl křehký a rozpadal se. Později byla tato technologie upravena tak, že textilie byla volně zavě-1 CZ 296133 B6 šena, čímž došlo k významné kontrakci materiálu. Hemostatický a hojivý účinek produktu podle tohoto postupu se zlepšil jeho neutralizací např. na vápenatou sůl. Významně se však vápenatá sůl oxidované celulózy uplatnila dosud v medicíně pouze jako prášková forma nebo ve formě sprejů. Mechanické vlastnosti textilie z neutralizované oxidované celulózy se naopak zhoršily (velmi křehká textilie).

Stabilizace oxidované celulózy se provádí použitím vysokého vakua, promýváním alifatickými C₂ až C₄ alkoholy nebo acetonem, reakcí s hydroxylaminem nebo alkalickými borohydridy, neutralizací na vápenatou sůl, impregnací polyvinylpyrolidonem.

Oxidací přírodní celulózy podle uvedených postupů byly připraveny produkty s méně pevnou strukturou a s omezenou skladovatelností (při. max. 10 °C/2 roky). Obecně lze říci, že příčinou zhoršených vlastností oxidované celulózy z přírodní celulózy je nehomogenita produktu způsobená složitou morfologií přírodního vlákna a rozdílnou dostupností jednotlivých reakčních center pro oxidaci. Další příčinou je kyselá hydrolýza produktu způsobená stopami nečistot uzavřenými v produktu. Produkt vyžaduje skladování při snížené teplotě a za nepřístupu světla. Při skladování při pokojové teplotě dochází v průběhu cca šesti až osmi měsíců ke ztrátě mechanické pevnosti a dezintegraci produktu.

Výše zmíněné problémy s oxidací přírodní celulózy v kyselinovém prostředí a v plynné fázi vedly k vývoji technologie oxidace regenerované celulózy v nepolárních rozpouštědlech (oxidem dusičitým v perfluorovaných uhlovodících). Typické řešení této technologie spočívá např. v oxidaci pletené viskózy volně navinuté na perforovaný mandrel ve skleněném lineárním a vertikálním reaktoru. Reaktorem je cirkulován roztok oxidu dusičitého při 25 °C v rozpouštědle. Byl stabilizován režim oxidace a zlepšily se užitné vlastnosti (skladovatelnost, stabilita, hebkost). Získaný produkt z oxidované regenerované celulózy (např. Surgicel) vykazuje oproti jiným výrobkům lepší stabilitu, skladovací podmínky (25 °C/3 roky), mechanické vlastnosti (hebkost). Oxidovaná regenerovaná celulóza se pro standardní kvalitu uplatnila v chirurgii (zejména zastavování krvácení a prostředek k zabránění adheze ran). Další vlastnosti oxidované regenerované celulózy však dosud neumožnily její rozšíření ve farmacii. Pro jiné účely, např. pro tkáňové inženýrství je produkt z oxidované regenerované celulózy nedostatečně pevný a příliš rychle vstřebatelný, naopak pro jiné aplikace může být požadována kratší doba vstřebatelnosti. Odhad doby biologické vstřebatelnosti oxidovaných celulózových materiálů lze hodnotit dobou dezintegrace textilie nebo vláken působením pufrovaného roztoku enzymaticky natrávené živočišné tkáně (pepton). Získané doby rozkladu jsou v dobré relaci s výsledky získanými při sledování lokáhího účinku po implantaci v podkožní tkáni prováděných dle příslušných norem používaných při hodnocení biologických vlastností zdravotnických prostředků, tj. dle ČSN EN ISO 30993-6, ISO 10993-6:1994, testování u potkanů Wistar.

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody odstraňuje bioresorbovatelný textilní nebo vláknitý materiál na bázi oxidované celulózy v kyselé nebo neutralizované formě podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje stabilní homogenní produkt z přírodní oxidované celulózy s obsahem karboxylových skupin 10 až 24 % a polymeračním stupněm 10 až 70. Způsob přípravy bioresorbovatelného materiálu podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se přírodní celulóza ve formě textilie nebo vláknitého materiálu oxiduje v polárním prostředí při řízeném napětí daném výslednou kontrakcí textilního nebo vláknitého materiálu 10 až 30 %, s výhodou 10 až 20 %, načež se vzniklý produkt obvyklým způsobem promývá, stabilizuje a suší s výhodou rovněž při řízeném napětí.

Výhodou řešení podle vynálezu je skutečnost, že při uplatnění vhodného řízeného napětí na vlákna celulózy dochází k rovnoměrnému zpřístupnění reakčních center, a tedy k rovnoměrné oxidaci amorfních a krystalických podílů celulózy. Tyto vzájemné souvislosti mají vliv na kvali-2CZ 296133 B6 tu požadovaného produktu z přírodní celulózy, který se stává stabilním a z těchto hledisek i srovnatelným s oxidovanou regenerovanou celulózou. Uvedeným způsobem lze při srovnatelném polymeračním stupni získat produkt s vyšším obsahem karboxylových skupin (obvykle o 2 až 3 procenta) a nižší polydisperzitou rozdělení molekulových hmotností než tomu je bez uplatnění řízeného napětí, kde dochází ke kontrakci v rozmezí 40 až 60 % dle druhu použité textilie. Navíc bylo zjištěno, že nižší polydisperzita a vyšší míra oxidace (tedy obsah karboxylových skupin) zrychluje dobu rozkladu produktu za fyziologických podmínek, tudíž bioresorbilitu v tkáni. Produkty s obsahem karboxylových skupin cca nad 18 % vykazují kratší dobu bioresorbility ve fyziologickém prostředí (obvykle do dvou dnů) a naopak produkty s nižším obsahem karboxyío lových skupin vykazují delší dobu bioresorbility (až týdny). Tuto závislost lze využít k tomu, že podle rozdílných potřeb z hlediska aplikačního využití je možné nastavit podmínky oxidace tak, aby výsledný produkt byl rychle či naopak pomaleji vstřebatelný. Způsobem dle vynálezu lze na rozdíl od oxidace v kyselinovém prostředí s kontrakcí připravit i velmi tenké textilní nebo vláknité materiály. To vše umožňuje širší užití bioresorbovatelných oxidovaných celulózových mate15 riálů i v dalších oblastech medicíny, např. v ošetřování ran a v tkáňovém inženýrství. V porovnání s přípravou produktů na bázi oxidované regenerované celulózy je postup dle vynálezu jednodušší v tom, že odpadá náročné zpracování viskózy a použití rozpouštědla v technologii. Vlastnosti oxidované celulózy zůstávají zachovány i po částečné neutralizaci na soli kovů, např. soli sodíku, vápníku, zinku, hliníku a dalších nebo jejich směsi. Principiálně lze pro oxidaci použít jakýkoli typ textilie z přírodní celulózy, nejvhodnější jsou však izotropní úplety vykazující shodné fyzikální vlastnosti ve všech směrech. V napjatém stavu lze s výhodou provést i finální zpracování textilní oxidované celulózy, tj. promývání vodou, vodným alkoholem, stabilizaci alkoholem a sušení. Oxidaci lze provádět za různých podmínek reakce a tím nastavovat vlastnosti produktů (teplota, hydrodynamika procesu, koncentraci oxidovadla, do určité míry lze měnit i kon25 centraci kyselin), pro získání homogenního produktu je nezbytné provádět oxidaci v režimu, který je předmětem tohoto vynálezu. Výhodné je provádět stabilizaci a sušení produktu v napjatém stavu, což zajistí požadované fyzikální vlastnosti produktu (adherence ke tkáni, jemnost tkaniny apod.).

Příklady provedení

Příklad 1 35

Oxidace byla provedena v reaktoru tvořeném cívkou vloženou do nerezové reakční nádoby o objemu 5,6-10 1. Oxidátor umožňoval střídavou cirkulaci oxidační směsi přes všechny vrstvy textilie. Textilie - bavlněný úplet o plošné hmotnosti 29 g/m² (délka 10 m) z přírodní celulózy s obsahem alfa-celulózy 99,6 % a obsahem popela 0,05 % byla navinuta na děrovaný válec (cívku) z ohebného nerezového materiálu (100 x 150 mm), na jehož koncích byla pevně a rovnoměrně uchycena pomocí trnů. Děrovaný válec (cívka) byl podélně rozříznut, což umožnilo nastavení výsledné kontrakce v obou směrech.

Parametry oxidace:

docílená výsledná kontrakce obsah HNO₃ v oxidační směsi obsah H₂SO₄ v oxidační směsi obsah HNO₂ v oxidační směsi pro oxidaci

- teplota oxidace poměr celulózy/oxidační směsi doba oxidace % (podélný směr), 18 % (příčný směr) 59%

5%

4,2 % (zdroj NaNO₂) °C

1/40 hodin

-3 CZ 296133 B6

Surový produkt po oxidaci se v napjatém stavu propral intenzivně několikrát destilovanou vodou. Posléze byl produkt v napjatém stavu na cívce promyt 25% ethanolem a následně stabilizován absolutním etanolem a usušen při teplotě 20 - 25 °C v laboratorním sušícím zařízení, nastříhán na kousky a po zabalení sterilizován radiačním zářením (dávka 25 kGray). Tímto způsobem byl získán produkt s obsahem karboxylových skupin 22,1 % a polymeračním stupněm 25. Bylo prokázáno, že vlastnosti textilie po celé délce jsou homogenní. Produkt je stabilní při skladování při 25 °C. Další vlastnosti: plošná hmotnost 122 g/m², doba rozkladu ve fyziologickém roztoku - 3 dny.

Stejným způsobem, ale bez vlivu orientovaného napětí (volně zavěšená textilie) byl získán produkt s průměrným obsahem karboxylových skupin 18,1 % a polymeračním stupněm 15 až 35. Tento produkt však nebyl homogenní. Je nutno jej skladovat při teplotě do 10 °C, při teplotě 25 °C se textilie po čtyřech měsících rozpadla.

Neutralizace na soli kovů

Výchozí oxidovaná celulózová textilie pro neutralizaci na vápenatou a zinečnatou sůl byla připravena reprodukcí příkladu č. 1 s tím rozdílem, že materiál byl fixován po stranách pomocí trnů. Neutralizace surového produktu na vápenatou sůl byla provedena známým postupem s octanem vápenatým. Další postup byl shodný jako v příkladu č. 1 s tím rozdílem, že pro stabilizaci surového produktu byl použit 96% etanol. Byly připraveny produkty s obsahem vápníku 4,2 6,1 % a s dobou bioresorbility 23 až 40 h. Obdobně byly neutralizací roztokem uhličitanu zinečnatého připraveny vzorky zinečnaté soli oxidované celulózy s obsahem 0,5 - 12 % Zn. Obdobně byly připraveny soli oxidované celulózy dalších kovů a její směsné soli (např. Zn-Ca, Na-Zn-Ca, K-Mg, Mg-Ca-Zn) atd.

Příklad 2

Postup přípravy byl shodný jako v příkladu č, 1 s tím rozdílem, že byl použit bavlněný úplet s plošnou hmotností 33 g/m² a pro oxidaci plynný N₂O₄, který byl jímán do roztoku HNO₃a H₂SO₄ z tlakové láhve. Nadbytečné množství plynu bylo absorbováno v 10 % roztoku NaoH. Provedení pokusů bylo statické (bez cirkulace oxidační směsi). Spotřeba plynu na 1,4 1 směsi činila 0,520 kg. Nastavení výsledné kontrakce bylo provedeno v obou směrech v rámech pomocí pružin.

Parametry oxidace:

- nastavená kontrakce teplota oxidace doba oxidace % (v obou směrech) 21 °C 23 hodin

Byl získán produkt s obsahem karboxylu 21,9 %, polymeračním stupněm 22, plošnou hmotností 45 115 g/m². Sledováním stárnutí sterilizovaných a zabalených vzorků při teplotě 20 - 25° C bylo prokázáno, že nedochází ke stárnutí produktu a zhoršení jeho vlastností. Doba rozkladu ve fyziologickém roztoku - 3 dny. U vzorku připraveného stejným způsobem, ale bez vlivu napětí byl získán produkt s obsahem karboxylu 18,2 až 20,2 % a polymeračním stupněm 30 až 40, dobou rozkladu ve fyziologickém roztoku 14 dnů.

-4CZ 296133 B6

Příklad 3

Pro oxidaci byla použita příze z bavlněné celulózy. Příze (20 m) byla namotána na speciální konstrukci (cívka) tak, aby byla docílena požadovaná výsledná kontrakce materiálu.

Parametry oxidace:

% (v obou směrech) 58%

5%

1,9 - 2,0 % (NaNO₂) nastavená kontrakce: obsah HNO₃ v oxidační směsi ío - obsah H₂SO₄ v oxidační směsi obsah HNO₂ v oxidační směsi (koncentrace HNO₂ byla udržována konstantní po celou dobu reakce) teplota oxidace 16 °C poměr celulózy/oxid, směsi 1/35

- doba oxidace 18 hodin

Po provedení oxidace byl produkt propláchnut velmi intenzivně vodou, posléze 25 % ethanolem, 50% roztokem ethanolu a stabilizován ethanolem (96 %). Byl získán produkt s následujícími charakteristikami: obsah karboxylových skupin 12,3 %, polymerační stupeň 65. Doba rozkladu ve fyziologickém roztoku byla 25 dní. Bylo potvrzeno, že tento produkt je stabilní při dlouhodobém skladování při teplotě 10 až 25 °C.

U vzorku připraveného stejným způsobem, ale bez napětí byl získán produkt s obsahem karboxylových skupin 9 % až 11 % a polymeračním stupněm 60 až 85. Při skladování tohoto produktu bylo zjištěno, že je nestabilní (rozpad po 2 měsících).

Příklad 4

Postup přípravy bioresorbovatelného materiálu byl obdobný jako v příkladu č. 1 s následujícími rozdíly:

nastavení výsledné kontrakce obsah HNO₃ v oxidační směsi obsah H₂SO₄ v oxidační směsi obsah HNO₂ v oxidační směsi teplota oxidace poměr celulózy/oxid, směsi doba oxidace % (v obou směrech) 58%

5%

4,2 % (zdroj NaNO₂)

10-15 °C

1/35 hodin

Pro oxidaci byl použit úplet z přírodní celulózy se specifickou hmotností 19 g/m². Surový produkt po oxidaci byl vypírán při teplotě 10 °C po dobu 30 minut v 50% etanolu, posléze stabilizován v 96% etanolu. Produkt byl usušen v proudu vzduchu při teplotě 25 °C. Byl získán produkt s následujícími vlastnostmi: obsah karboxylu: 22,2%, polymerační stupeň 18, pevnost v tahu 40 N a gramáž 27 g/m². Doba rozkladu ve fyziologickém roztoku byla 48 hodin. Sledováním stárnutí sterilizovaných a zabalených vzorků při teplotě 20 - 25 °C bylo prokázáno, že nedochází ke stárnutí produktu a zhoršení jeho vlastností. U vzorku připraveného stejným způsobem, ale bez vlivu napětí byl získán produkt s obsahem karboxylových skupin 19,1 % a polymeračním stupněm 24 a dobou rozkladu ve fyziologickém roztoku 14 dní.

Claims

5 1. Bioresorbovatelný textilní nebo vláknitý materiál na bázi oxidované celulózy v kyselé nebo neutralizované formě, vyznačující se tím, že obsahuje stabilní homogenní produkt z přírodní oxidované celulózy s obsahem karboxylových skupin 10 až 24 % a polymeračním stupněm 10 až 70.

ío 2. Způsob přípravy bioresorbovatelného materiálu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přírodní celulóza ve formě textilie nebo vláknitého materiálu oxiduje v polárním prostředí při řízeném napětí daném výslednou kontrakcí textilního nebo vláknitého materiálu 10 až 30 %, s výhodou 10 až 20 %, načež se vzniklý produkt obvyklým způsobem promývá, stabilizuje a suší s výhodou rovněž při řízeném napětí.