CZ29161U1 - Desinfekční kompozice obsahující kvarterní amoniové soli - Google Patents

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká desinfekční kompozice obsahující kvarterní amoniové soli.

Dosavadní stav techniky

Odolnost vůči bakteriálním kmenům představuje v současné době jeden z největších problémů v oblasti desinfekčních přípravků. Netýká se to jen odolnosti vůči antibiotikům, ale také obecně i odolnosti vůči běžně používaným desinfekčním přípravkům. Mluví se o tzv. multi-rezistentních kmenech, které jsou odolné vůči oběma skupinám antimikrobiálních činidel. Tento trend je výsledkem dlouhodobého používání antibiotik a desinfekčních přípravků, zvláště v nemocnicích, ve kterých jsou bakterie neustále vystaveny selekčnímu tlaku antibiotik a jsou schopné se stát vůči běžným desinfekčním přípravkům rezistentními.

Odolnost vůči antimikrobiálním sloučeninám je buď primární, vyjádřená absencí (nebo nedostupností) cílové struktury pro desinfekční přípravek, nebo sekundární, která se postupně vytvoří v původně citlivém kmeni. Příčinou nemocničních infekcí je celá řada bakterií a hub, přítomných v nemocničním prostředí. Pravděpodobnost jejich propuknutí se zvyšuje zvláště u pacientů s oslabeným imunitním systémem. Minimalizace rizika infekce může být dosaženo uplatňováním racionální metodiky pro podávání antibiotik a v případě desinfekčních přípravků přísným dodržováním desinfekčních programů. Klíčovým aspektem je pravidelné obměňování antibiotik a desinfekčních přípravků, aby se zamezilo vystavování kmenů bakterií a hub jednomu produktu déle, než je kritická doba, po níž se riziko vzniku odolnosti zvyšuje.

Kvarterní amoniové sloučeniny mají široké použití. Používají se jako desinfekční látky, tenzidy, změkčovaěe textilu nebo antistatická činidla. Benzalkoniové soli (W-alkyl, ÍV-benzyl, ΛζΑ-dimethylamin) s délkou alkylového řetězce Cl0-08 se běžně používají v potravinářském průmyslu, protože chrání před kontaminací potravin, léků a jiných produktů různými mikroorganismy, včetně plísní. Prodlužují dobu trvanlivosti a zvyšují bezpečnost (Grillitsch, Gans a kol., 2006). Benzalkoniové soli s C12 řetězcem jsou velmi účinné proti plísním, s 04 řetězcem zase vůči Gram pozitivním bakteriím a s 06 řetězcem vůči Gram negativním bakteriím (Daoud, Dickinson a kol., 1983).

Další skupinou sloučenin, která je benzalkoniovým solím strukturně podobná, jsou sloučeniny obsahující heterocyklický kruh mající jako heteroatom dusík. V porovnání s benzalkoniovými solemi, nejsou tyto látky tak široce používány. Nicméně například cetylpyridinium je znám jako účinný desinfekční a ochranný přípravek, a proto je součástí celé řady léčivých přípravků. Může vytvářet micely a má použití v celé řadě jiných odvětví, například se používá k odstraňování nečistot, v kombinaci s barvivém se používá k barvení textilií atd.

Syntéza či biologická účinnost sloučenin obsahující jiné heterocykly (např. chinolin, nebo isochinolin), nejsou v literatuře dostatečně popsány.

Podstata technického řešení

Předmětem technického řešení jsou nové desinfekční kompozice, které jsou aplikovatelné vůči škále nemocničních bakteriálních a plísňových infekcí a zároveň omezující vznik rezistence vůči desinfekčním prostředkům.

K tomuto účelu byla proto vyvinuta desinfekční kompozice obsahující kvarterní amoniové soli, jejíž podstatou je, že obsahuje 1-hexadecylpyridinium bromid obecného vzorce I níže v kombinaci s alespoň jednou kvarterní amoniovou solí vybranou ze skupiny zahrnující 1-hexadecylpyridinium, l-hexadecyl-3-[(Z)-(hydroxyimino)methyl]-pyridinium a 4-hexadecyl-4-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-ium obecných vzorců II a ΠΙ níže podle pořadí.

-1 CZ 29161 Ul

R' (I)

(Π) l-hexadecyl-3-[(Z)-(hydroxyimino)methyl]pyridinium

HO

(III)

4-hexadecyl-4-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-ium kde R- je anion vybraný ze skupiny obsahující Cl , Br~ nebo Γ, případně jiný vhodný anion, zajišťující dostatečnou rozpustnost pro potřeby aplikace.

Hmotnostní poměr mezi jednotlivými amoniovými solemi obsaženými v desinfekční kompozici podle technického řešení je v rozsahu 1:4 až 4:1, s výhodou 1:2 až 2:1.

Podle dalšího provedení technického řešení desinfekční kompozice dále zahrnuje alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny obsahující parfémy, gelotvomá činidla, adhezivní činidla, barviva, nebo rozpouštědla.

Podle ještě dalšího provedení technického řešení desinfekční kompozice je ve formě roztoku, pěny nebo gelu.

Desinfekční kompozice podle technického řešení vykázaly dle provedených testů vysokou desinfekční účinnost proti Gram-negativním a Gram-pozitivním bakteriím a vybraným patogenním plísním, které běžně způsobují nozokomiální onemocnění (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus niger, Bacillus subtilis). Desinfekční účinnost připravených kompozic podle technického řešení byla srovnatelná s benzyldodecyldimethylamonium bromidem, který představuje hlavní aktivní složku k řadě běžně dostupných desinfekčních prostředků na bázi kvartemích amoniových solí. Z testů, které byly provedeny, se ukázalo se, že největší účinnosti bylo dosaženo u sloučenin, které mají v postranním alkylovém řetězci 16 uhlíků. Základní skelet sloučeniny měj podstatný účinek na spektrum účinnosti. Proto široké spektrum aktivity vůči běžným nemocničním patogenům může být dosaženo kombinací sloučenin s odlišným základním skeletem.

Při testování kvalitativní metodou dle Acta hygienica epidemiologica et microbiologica, příl. č. 7/1992, hodnotící schopnost mikrobů množit se po expozici vzorkům látek po daný čas, byly ve stejné koncentraci výše uvedené kompozice podle technického řešení srovnatelně účinné benzyldodecyldimethylamonium bromidem, který byl zařazen v testu pro srovnání jako hlavní složka běžně dostupných přípravků na bázi kvartemích amoniových solí (přípravek Ajatin apod.)

Na rozdíl od této běžně užívané látky lze u námi navržených směsí očekávat malou pravděpodobnost rezistence mikrobů, jelikož látky z naší kompozice, pokud je nám známo, nejsou doposud v praxi využívány. Jsou tak vhodnou alternativou pro doplnění sortimentu přípravků stávajících desinfekčních programů v nemocnicích, potravinářství apod.

-2CZ 29161 U1

V rámci hodnocení biologické bezpečnosti těchto směsí byl prokázán také jejich nedráždivý účinek na pokožku (jak v podmínkách in vitro, tak in vivo).

Výhodnou vlastností výše uvedených sloučenin v roztoku je jejich detergentní účinek, jsou tedy díky mycí schopnosti zároveň vhodné pro odstranění nečistot. Desinfekčně účinný vodný roztok látek je nehořlavý, nezapáchá a nebarví desinfikované předměty. Na rozdíl od jiných desinfekčních přípravků také neuvolňuje při použití nebezpečné (toxické, korozivní, hořlavé či hoření podporující) plyny.

Příklady uskutečnění technického řešení

Příklad 1 ío Desinfekční kompozice, vhodná k plošné desinfekci povrchů předmětů a pokožky, se připraví rozpuštěním 0,5 g 1-hexadecylpyridinium bromidu a 0,5 g l-hexadecyl-3-[(Z)-(hydroxyimino)methyljpyridinium bromidu v 99 ml deionizované vody. Obdobně účinná dvoukomponentní směs vznikne z 0,5 g 1-hexadecylpyridinium bromidu a 0,5 g 4-hexadecyl-4-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-ium bromidu po rozpuštění v 99 ml deionizované vody. Kompozice s desinfekčními účinky, obsahující všechny tři látky, se připraví z 0,4 g 1-hexadecylpyridinium bromidu, 0,4 g 1hexadecyl-3-[(Z)-(hydroxyimino)methyl]pyridinium bromidu a 0,2 g 4-hexadecyl-4-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-ium bromidu rozpuštěním v 99 ml deionizované vody.

Výsledný desinfekční roztok může být na povrch nanášen např. rozprašovačem, ponořením nebo potřením vhodným materiálem, napuštěným směsí. Pro zvýšení ulpívání na nehorizontálních površích je možné směs doplnit o vhodné pomocné látky, modifikující její reologické vlastnosti. Vhodná je např. aplikační forma pěny nebo gelu. Optimální čas působení po pečlivém nanesení je u výše uvedených směsí nejméně 1 minuta, případně do zaschnutí aplikované směsi na desinfikovaném povrchu.

Příklad 2

Suroviny v množstvích, uvedených v Tabulce 2 níže, byly rozpuštěny za laboratorní teploty v deionizované vodě za vzniku roztoku desinfekční kompozice.

Tabulka 2

surovina (g) / kompozice č.	3	4	5	6
1-hexadecylpyridinium bromid	1,25	1,25	1,00	1,50
1 -hexadecyl-3-[(Z)- (hydroxyimino)methyl]pyridinium bromid	1,25		1,50
4-hexadecyl-4-(2-hydroxy- ethyl)morfolin-4-ium bromid		1,25		1,00
voda	do 1000 g

Příklad 3: Mikrobiologické testování

Kompozice 3 a 4 připravené dle Příkladu 2 výše vykázaly při délce expozice 2, 8 nebo 30 minut v koncentraci 0,25 % silnou desinfekční účinnost proti testovaným mikrobům ze skupiny gramnegativních a grampozitivních bakterií a patogenních hub, které jsou častým původcem nozokomiálních onemocnění (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus niger, Bacillus subtilis). Pro testování byla použita kvantitativní me35 toda dle Acta hygienica epidemiologica et microbiologica, příl. č. 7/1992. Jde o suspenzní metodu s kvalitativním hodnocením výsledků, která vyjadřuje schopnost mikrobů množit se, jsou-li

-3CZ 29161 U1 po expozici v roztoku desinfekčního prostředku vyočkovány do živné půdy. Po inkubaci živné půdy se hodnotí účinnost schopností růstu mikroba. K analýzám byly použity mikroorganismy České sbírky mikroorganismů (CCM), Masarykova univerzita, Přírodovědecká fakulta, Brno (CCM 3954 Escherichia coli, CCM 3955 Pseudomonas aeruginosa, CCM 3953 Staphylococcus aureus, CCM 3954 Candida albicans, CCM 8189 Aspergillus niger, CCM 1999 Bacillus subtilis. Byly použity expoziční doby 2, 8 a 30 min. K testům byly připraveny suspenze referenčních mikroorganismů dle MC Farlandovy zákalové stupnice v denzitách 10⁸ až 10⁹. Procento sporulace Bacillus subtilis, Aspergillus niger bylo před testováním kontrolováno v Burkerově komůrce. K dosažení hydrofobicity kmene Aspergillus niger bylo použito malé množství (cca 0,1 ml) Tweenu 80. Vzorek je považován za desinfekčně účinný, pokud testovací organismus vyočkovný v příslušné živné půdě neroste. Testované kompozice vykázaly v uvedených časech 100% účinnost.

Dále byly dále provedeny testy kožní dráždivosti. Negativní výsledek kožní dráždivosti je nezbytnou podmínkou pro jejich praktické využití. Desinfekční směsi byly hodnoceny ve dvou následných krocích, vyžadovaných platnou legislativou. Nejprve proběhlo testování dle OECD 439 - provedení testu ,Jn vitro skin irritation“ na kožním modelu lidské kůže Epiderm v certifikovaném režimu Správné laboratorní praxe. Díky negativnímu výsledku (nebyla prokázána dráždivost v rámci in vitro zkoušky), byla následně u vzorků provedena in vivo kožní dráždivosti dle ČSN EN ISO 10993-10 Biologické hodnocení zdravotnických prostředků - Část 10: Zkoušky dráždivosti a senzibilizace v akreditovaném systému dle ČSN EN ISO/IEC 17025. Test byl proveden na třech albinotických králících a neprokázal kožní dráždivost.

Claims (4)

NÁROKY NA OCHRANU

1. Desinfekční kompozice obsahující kvartemí amoniové soli, vy z n a č uj í c í se tím, že obsahuje 1-hexadecylpyridinium obecného vzorce I (I), v kombinaci s alespoň jednou kvartemí amoniovou solí vybranou ze skupiny zahrnující 1hexadecyl-3-[(Z)-(hydroxyimino)methyl]pyridinium obecného vzorce Π

OH (II), nebo 4-hexadecyl-4-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-ium obecného vzorce ΙΠ HO kde R je anion vybraný ze skupiny obsahující Cl , Br” nebo Γ pro soli obecných vzorců I, II nebo ΠΙ.

2. Desinfekční kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi každými dvěma amoniovými solemi je v rozsahu 1:4 až 4:1, s výhodou 1:2 až 2:1.

-4CZ 29161 U1

3. Desinfekční kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny obsahující parfémy, gelotvomá činidla, adhezivní činidla, barviva, nebo rozpouštědla.

4. Desinfekční kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že je ve formě 5 roztoku, pěny nebo gelu.