CZ289043B6 - Farmaceutický prostředek k léčení diabetu mellitus typu II - Google Patents
Farmaceutický prostředek k léčení diabetu mellitus typu II Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289043B6 CZ289043B6 CZ1997337A CZ33797A CZ289043B6 CZ 289043 B6 CZ289043 B6 CZ 289043B6 CZ 1997337 A CZ1997337 A CZ 1997337A CZ 33797 A CZ33797 A CZ 33797A CZ 289043 B6 CZ289043 B6 CZ 289043B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amylin
- insulin
- pro
- dependent
- patients
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 34
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims abstract description 98
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims abstract description 97
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 43
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 23
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 20
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 219
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 113
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 107
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 107
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 83
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 29
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 10
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 5
- -1 N-protected amino Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 5
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 101001081479 Homo sapiens Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 3
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108091005466 amylin receptors Proteins 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229940124035 Amylin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014468 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010078311 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000007513 Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010085682 Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001081470 Rattus norvegicus Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000020880 diabetic diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000010503 organ complication Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Popisuje se pou it agonisty amylinu pro p° pravu farmaceutick ho prost°edku k l en non-inzulin-dependentn ho diabetick ho jedince typu II a ke sni ov n hladiny gluk zy v krvi u tohoto jedince.\
Description
Vynález se týká lékařství a zejména agonistů amylinu a farmaceutických prostředků obsahujících agonisty amylinu k léčení diabetů mellitus typu II.
Dosavadní stav techniky .
Amylin je hormon na bázi proteinu s 37 aminokyselinami. Byl izolován, vyčištěn a chemicky charakterizován jako hlavní složka škrobovitých usazenin v ostrůvcích pankreatů diabetiků typu II (Cooper a spol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA 84:8628-8632 (1987)). Molekula amylinu má dvě důležité posttranslační modifikace: C-konec je amidován a cysteiny v polohách 2 a 7 jsou zesítěny tak, že tvoří N-koncovou smyčku. Amylin je mj. předmětem odpovídajícího US patentu č. 5 367 052, vydaného 22. listopadu 1994.
Amylin patří do skupiny příbuzných peptidů, která zahrnuje CGRP (peptidy genově příbuzné s kalcitoninem) a kalcitonin (Rink a spol., Trends Pharmacol. Sci. 14:113-118 (1993)). Amylin je primárně syntetizován v pankreatických beta-buňkách a je vylučován v odpovědi na stimuly živin, jako je glukóza nebo arginin. Moore a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 179:1-9 (1991), Kanatsuka a spol., FEBS Lett. 259-199-201 (1989), Ogawa a spol., J. Clin. Invest. 85:973-976 (1990), Gedulin a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:782-789 (1991).
U normálních lidí byly zaznamenány hladiny amylinu nalačno od 1 do 10 pM a postprandiální hladiny od 5 do 20 pM (například Hartter a spol., Diabetologia 34:52-54 (1991), Sanke a spol., Diabetologia 34:129-132 (1991)), Koda a spol., The Lancet 339:1179-1180 (1992). U obézních, inzulin-rezistentnich jedinců však mohou být hladiny amylinu pojidle vyšší a mohou dosahovat například až asi 50 pM. Pro srovnání lze uvést, že hodnoty inzulínu jsou nalačno 20 až 50 pM a po jídle 100 až 300 pM u zdravých lidí, avšak možná 3 až 4 krát vyšší u lidí inzulin-rezistentnich. U diabetů typu I, u kterého jsou zničeny beta-buňky, jsou hladiny amylinu na nebo pod hladinami detekce a nezvyšují se v odpovědi na glukózu (Koda a spol., The Lancet 339:1179-1180 (1992)). U normálních myší a krys byly zaznamenány bazální hladiny amylinu od 30 do 100 pM, zatímco u některých inzulin-rezistentnich diabetických kmenů hlodavců byly naměřeny hodnoty až do 600 pM (např. Huang a spol., Hypertension 19:1-101-1-109 (1991)), Gill a spol., Life Sciences 48:703-710 (1991).
Prvním objeveným účinkem amylinu bylo omezení inzulínem stimulované inkoporace glukózy do glykogenu v kosterním svalstvu krysy (Leighton a spol., Nátuře 335:632-635 (1988)). Svalstvo se stalo „inzulin-rezistentním“. Následující práce s musculus soleus krysy ex-vivo a in vitro ukázala, že amylin snižuje aktivitu glykogensyntázy, podporuje konverzi glykogenfosforylázy zinaktivní formy b na aktivní formu a, urychluje čistou ztrátu glykogenu (v přítomnosti nebo nepřítomnosti inzulínu), zvyšuje hladiny glukózy-6-fosfátu a může zvyšovat produkci laktátu (viz. např. Deems a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 181:116-120 (1991)), Young a spol., FEBS Letts. 281:149-151 (1991).
Má se zato, že amylin působí prostřednictvím receptorů přítomných v membránách plazmy. Beaumont a spol., Mol. Pharmacol. 44:493-497 (1993). Receptory amylinu a jejich použití při různých metodách skríningu a zkoušení sloučenin, které jsou agonisty a antagonisty amylinu, jsou popsány v US patentu č. 5 264 372, vydaného 23. listopadu 1993.
Biologické účinky amylinu, týkající se spalovacího metabolismu, jsou rozebrány v Young a spol., J. Cell. Biochem. 555:12-18 (1994). Zatímco amylin má výrazné účinky na spalovací metabolismus jater in vivo, neexistuje obecný souhlas o tom, jaké účinky amylinu jsou zřejmé
-1 CZ 289043 B6 v izolovaných hepatocytech nebo v perfúndovaných játrech. Dostupné údaje nepodporující myšlenku, že amylin urychluje hepatickou glykogenolýzu, tj. nepůsobí podobně jako glukagon (např. Stephens a spol., Diabetes 40:395-400 (1991), Gomez-Foix a spol., Biochem J. 276:607610 (1991)). Byl vysloven názor, že by amylin mohl působit na játra tak, že podporuje konverzi laktátu na glykogen a zvyšuje množství glukózy, která může být uvolněna glukagonem (vizRoden a spol., Diabetologia 35:116-120 (1992)). Amylin by tedy zde mohl působit jako anabolický partner inzulínu v játrech na rozdíl od jeho katabolického působení ve svalu.
V tukových buňkách nemá amylin na rozdíl od svého působení ve svalu žádná zjistitelné účinky na inzulínem stimulovaný příjem glukózy, inkorporaci glukózy do triglyceridu, tvorbu CO2 (Cooper a spol., Proč. Nati. Acad. Sci. 85:7763-7766 (1988)), epinefrinem stimulovanou lipolýzu nebo inzulínem inhibovanou lipolýzu (Lupien a Young, Diabetes Nutrition and Metabolism -Clinical and Experimental, sv. 6(1), strany 13-18 (1993)). Amylin má tedy specifické účinky na jednotlivé tkáně, přičemž má přímý účinek na kosterní svalstvo, výrazně nepřímé (cestou dodání substrátu) a možná přímé účinky na játra, zatímco adipocyty se zdají být „slepé“ vůči přítomnosti nebo nepřítomnosti amylinu. Žádné přímé účinky amylinu na ledvinnou tkáň nebyly zaznamenány.
Bylo také uvedeno, že amylin může mít výrazné účinky na sekreci inzulínu. Různé pokusy s izolovanými ostrůvky (Ohsawa a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun 160:961-967 (1989)), s perfúndovanou slinivkou (Silvestře a spol., Reg. Pept. 31:23-31 (1991)) a sintaktní krysou (Young a spol., Mol. Cell. Endocrinol. 84:R1-R5 (1992)) naznačují, že amylin snižuje sekreci inzulínu. Pokusy s perfúndovanou slinivkou ukazují na selektivní snížení sekreční odpovědi na glukózu, přičemž chybí odpověď na arginin. Jiným pracovníkům se však nepodařilo zjistit účinky amylinu na izolované beta-buňky, na izolované ostrůvky nebo na celé zvíře (viz Broderick a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:932-938 (1991) a příslušné odkazy).
Výrazným účinkem amylinu u hlodavců při farmakologickém dávkování in vivo je stimulace prudkého vzestupu laktátu v plazmě, následovaného vzestupem glukózy v plazmě (Young a spol., FEBS Letts. 281:149-151 (1991)). Důkazy naznačují, že zvýšený obsah laktátu tvoří substrát pro tvorbu glukózy a že k účinkům amylinu může docházet nezávisle na změnách inzulínu nebo glukagonu. Při pokusech s „glukózovým sevřením“ způsobují infúze amylinu „inzulínovou rezistenci“ jak snížením periferní likvidace glukózy, tak také omezením inzulínem zprostředkovaného potlačení tvorby hepatické glukózy (např. Frontoni a spol., Diabetes 40:568573 (1991)), Koopmans a spol., Diabetologia 34:218-224 (1991)).
Bylo prokázáno, že agonisté amylinu jsou schopny zpomalit vyprazdňování žaludku (Young a spol., Diabetologia (červen 1995, v tisku) a má se zato, že přispívají k jejich schopnosti snižovat postprandiální hyperglykemii (Moyses a Kolterman, Drugs of the Future (květen 1995)). Způsoby snižování motility žaludku a zpomalování vyprazdňování žaludku spočívající v aplikaci agonisty amylinu (včetně amylinu) jsou předmětem US patentu č. 6 114 304 08/118,381, a US patentu č. 5 795 861 08/302,069 (a odpovídající přihlášky PCT, č. publikace WO 95/07098, publikované 16. března 1995).
Nemetabolické účinky amylinu zahrnují vazodilatační působení, která mohou být zprostředkována interakcí s vaskulámími receptory CGRP. (Brain a spol., Eur. J. Pharmacol., 183:2221 (1990)). Bylo též uvedeno, že amylin výrazně zvyšuje aktivitu reninu v plazmě u intaktních krys při subkutánní aplikaci tak, že se zamezí jakékoliv poruše krevního tlaku. Způsoby léčení poruch v souvislosti s reninem antagonisty amylinu jsou popsány v US patentu č. 5 376 638, vydaném 27. prosince 1994.
Jak bylo publikováno, potlačuje amylin při injekční aplikaci do mozku příjem potravy (např. Chance a spol., Brain Res. 539:352-354 (1991)), což je účinek společný s CGRP a kalcitoninem. Účinné koncentrace v buňkách, které zprostředkovávají tento účinek, nejsou známé. Bylo též
-2CZ 289043 B6 referováno, že amylin má účinky jak na izolované osteoklasty, kde způsobuje stav klidu buněk, tak in vivo, kde jak bylo popsáno, snižuje obsah vápníku až o 20 % u krys, u králíků a u lidí s Pagetovou chorobou, (viz např. Zaidi a spol., J. Bone Minerál Res. 5 (2. dodatek) 576 (1990)). Z dostupných údajů vyplývá, že by amylin mohl být pro tyto účely 10 až 30 krát méně účinný než lidský kalcitonin. Zajímavé bylo konstatování, že amylin, jak se zdá, zvyšuje tvorbu cAMP osteoklastů, ale nezvyšuje cytosolický Ca2+, zatímco kalcitonin zvyšuje oboje (Alam a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 179:134-139 (1991)). Byl vysloven názor, který ale nebyl prokázán, že kalcitonin by mohl působit prostřednictvím dvou typů receptorů a že amylin může spolupůsobit pouze s jedním z nich.
Diabetes mellitus je vážná metabolická choroba, která se vyznačuje přítomností chronicky zvýšených hladin glukózy v krvi. Klasickými příznaky cukrovky u dospělých je polyurie, polydipsie, ketonurie, rychlá ztráta na hmotnosti spolu se zvýšenými hladinami glukózy v plazmě. Normální koncentrace glukózy v plazmě nalačno jsou nižší než 115 miligramů na decilitr. U diabetických pacientů byly zjištěny tyto koncentrace nalačno vyšší než 140 miligramů na decilitr. Obecně se diabetes mellitus vyvíjí jako odpověď na poškození beta-buněk pankreatu. Toto poškození může být důsledkem primárního diabetů mellitus, při kterém jsou beta-buňky zničeny autoimunním systémem, nebo jako sekundární diabetická odpověď na jiné primární nemoci, jako onemocnění slinivky, hormonální abnormality jiné než působení nedostatku inzulínu, působení drog nebo chemikálií, genetické syndromy nebo jiné faktory. Primární diabetes mellitus může být klasifikován jako diabetes typu I (také nazývaný inzulin-dependentní diabetes mellitus nebo IDDM) a diabetes mellitus typu II (také nazývaný non-inzulin dependentní diabetes mellitus nebo NIDDM).
Diabetes typu I (s juvenilním začátkem nebo inzulin-dependentní) je dobře známý stav nedostatku hormonu, při kterém se zdá, že beta-buňky byly zničeny obranným imunitním mechanizmem vlastního těla. Pacienti s diabetem mellitus typu I mají malou nebo žádnou endogenní kapacitu sekrece inzulínu. U těchto pacientů se vyvíjí extrémní hyperglykemie. Diabetes typu I byl smrtelný, dokud nebyla asi před 70 lety zavedena terapie náhradou inzulínu, nejprve použitím inzulínů z živočišných zdrojů a později použitím lidského inzulínu vyrobeného technologií rekombinantní DNA. Jak shora uvedeno, je nyní jasno, že zničení beta-buněk u diabetů typu I vede ke kombinovanému nedostatku dvou hormonů, inzulínu a amylinu. Když jsou pankreatické buňky zničeny, je kapacita sekrece inzulínu a amylinu ztracena. Diabetici typu
I mají hladiny amylinu, které jsou buď nezjistitelné, nebo na nižší mezi detekce a které se nezvyšují v odpovědi na podnět glukózy. Koda, The Lancet 339:1179 (1992).
Povaha poruchy beta-buněk není jasná. Na rozdíl od pankreatických beta-buněk u diabetiků typu
II si beta-buňky diabetiků typu II zachovávají schopnost syntetizovat a vylučovat inzulín a amylin.
Diabetes typu II se vyznačuje inzulínovou rezistencí, tj. chybějící normální metabolickou odpovědí periferních tkání na působení inzulínu. Jinými slovy řečeno, inzulínová rezistence je stav, při kterém cirkulující inzulín vytváří subnormální biologickou odpověď. V klinické terminologii je inzulínová rezistence přítomná, když normální nebo zvýšené hladiny glukózosy v krvi přetrvávají i při normálních nebo zvýšených hladinách inzulínu. Hyperglykemie spojená s diabetem typu II může být někdy zvrácena nebo zlepšena dietou nebo dostatečnou ztrátou hmotnosti pro restaurování senzitivity periferních tkání na inzulín. Diabetes mellitus typu II je vskutku často charakterizován hyperglykemií za přítomnosti vyšších než normálních hladin inzulínu v plazmě. Progrese diabetů mellitus typu II je spojena se stoupajícími koncentracemi glukózy v krvi a sdružena s relativním poklesem rychlosti glukózou vyvolané sekrece inzulínu. Tak například v pozdním stadiu diabetů mellitus typu II se může vyskytovat nedostatek inzulínu.
Primárním cílem léčby všech forem diabetů mellitus je totéž, totiž snížení koncentrací glukózy v krvi na stav co nejblíže normálnímu, čímž se minimalizují jak krátkodobé, tak dlouhodobé komplikace nemoci. Tchobroutsky, Diabetologia 15: 143-152 (1993). Spojitost mezi rozsahem
-3CZ 289043 B6 hyperglykemie u diabetiků a vzniklými dlouhodobými komplikacemi byla dále potvrzena nedávno dokončenou Studií kontroly diabetů a komplikací (DCCT) provedenou Národními zdravotnickými ústavy. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Eng. J. Med. 329:977 (1993). DCCT byla prováděna po dobu 10 let v 29 klinických centrech po celých Spojených státech a v Kanadě a ukázala, že snížením průměrných koncentrací glukózy v krvi u diabetiků typu I se omezily pozdní komplikace orgánů. Vznik retinopatie byl omezen o 76%, progrese retinopatie o 54 % a došlo ke zlepšení ukazatelů renálního onemocnění (proteinurie, albuminurie). Také byl omezen rozvoj významných neuropatických změn.
Léčba diabetů typu I nutně zahrnuje aplikaci náhradních dávek inzulínu, podávaných parenterální cestou. Ve spojení se správnou dietou a vlastním monitorováním obsahu glukózy v krvi může většina diabetiků dosáhnout určitého stupně regulace glukózy v krvi.
Na rozdíl od diabetů typu I nevyžaduje diabetes typu II často použití inzulínu. Zahájení léčby u diabetů typu II obvykle zahrnuje pokus o léčbu dietou a změnou životního stylu, obvykle na 6 až 12 týdnů jako první krok. Ke znakům diabetické diety patří přiměřený, ale ne příliš velký celkový příjem kalorií, s pravidelnými jídly, omezení obsahu nasycených tuků, současné zvýšení obsahu polynenasycených mastných kyselin a zvýšený příjem potravinářské vlákniny. Změny životního stylu zahrnují dodržování pravidelného cvičení jako pomoc při kontrole hmotnosti a také ke snížení stupně inzulínové rezistence. Když po odpovídajícím pokuse o dietu a modifikaci životního stylu hyperglykemie nalačno přetrvává, pak se může udělat diagnóza o „selhání primární diety“ a k dosažení regulace obsahu glukózy v krvi a tím minimalizace komplikací této nemoci bude třeba pokusit se buď o orální hyperglykemickou léčbu, nebo přímo zahájit inzulínovou léčbu. Diabetici typu II, u nichž selhává odpověď na dietu a ztrátu hmotnosti, mohou reagovat na léčbu orálními hypoglykemickými prostředky, jako jsou sulfonylmočoviny nebo biguanidiny. Inzulínová terapie se však používá k léčení jiných pacientů s diabetem typu II, zejména těch, kteří neuspěli při primární dietetické léčbě a nejsou obézní, nebo těch, u kterých selhala jak primární léčba dietou, tak sekundární léčba orálními hypoglykemickými prostředky.
Použití agonistů amylinu při léčbě diabetů mellitus byla popsána v US patentech č. 5 124 314 a 5 175 145. Působení nadbytečného amylinu napodobuje hlavní rysy diabetů typu Π a jako nová terapeutická strategie byla navržena amylinová blokáda. US patent č. 5 266 561, vydaný 30. listopadu 1993 a US patent č. 5 281 581, vydaný 25. ledna 1994, popisují léčbu diabetů typu II a inzulínové rezistence antagonisty amylinu.
Bylo již dříve uvedeno, že infuze agonisty amylinu, 25’28'29PrO—h—amylinu, snížila postprandiální koncentrace glukózy u diabetiků typu I. Moyses a Kolterman, Drugs of the Future (květen 1995). Bylo referováno, že při jednostranně slepé křížové studii na 6 mužích s diabetem typu I snížila dvouhodinová infuze agonisty amylinu, 25’28,29Pro-h-amylinu, rychlostí 150 pg/hodina významně postprandiální hyperglykemii následující po přijetí smíšené stravy. Tento účinek byl potvrzen ve druhé studii, při které byla použita rychlost infuze 50 pg/hodina po dobu 5 hodin u 9 jedinců s diabetem typu I. Stimul živin byl dán buď orálně (ve formě jídla SustacalR), nebo jako intravenózní dávka 300 mg/kg glukózy. Jak bylo referováno, vedla aplikace 25,28’29Pro-h-amylinu k významnému snížení postprandiálního vzrůstu koncentrace glukózy po orálním podání jídla SustacalR, ale ne po intravenózní aplikaci glukózy, což jev souladu s účinkem oddálení vyprázdnění žaludku a tedy gastrointestinální absorpce živin. V další dvojnásobné slepé, placebem kontrolované studii vedl také 25,28’29Pro-h-amylin, který si pacienti aplikovali sami injekčně třikrát denně před jídlem, ke snížení vzrůstu koncentrace glukózy po testovacím jídle. Pacienti pokračovali ve svém obvyklém inzulínovém režimu. Ve třetí studii byl pozorován statisticky významný účinek s dávkou 30 pg agonisty amylinu.
-4CZ 289043 B6
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že pacienti s non-inzulin-dependentním diabetem mellitus typu II mohou být léčeni podáváním agonisty amylinu za účelem snížení jejich koncentrací glukózy v krvi. Bylo námi též zjištěno, že léčba pacientů s non-inzulin-dependentním diabetem mellitus typu II je zejména příznivá pro ty pacienty, kteří mají hodnotu HbAlc vyšší nežli normální.
Vynález se tak týká použití agonisty amylinu pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu Π. Pod pojmem „non-inzulin-dependentní diabetický jedinec typu II“ nebo Jedinec s non-inzulin-dependentním diabetem mellitus typu II“ je míněn jedinec, který má diabetes mellitus typu II, ale jehož diabetes je běžně zvládán bez použití inzulínu, například kombinací diety, cvičení, změny životního stylu, nebo použitím orálních hypoglykemických prostředků, jako jsou biguanidiny a sulfonylmočoviny. Diagnóza pacientů postižených diabetem typu II spadá do rámce schopností a znalostí odborníka v oboru. Například u jedinců starších než 35 let, kteří mají symptomy polydipsie, polyurie a polyfagie (s nebo bez ztráty hmotnosti) spojených se zvýšenými koncentracemi glukózy v plazmě a bez anamnézy ketoacidózy je obvykle diagnostikován diabetes mellitus typu II. Obezita, pozitivní rodinná anamnéza diabetů typu II a normální nebo zvýšené koncentrace inzulínu a c-peptidu v plazmě nalačno jsou další charakteristické příznaky u většiny pacientů s diabetem mellitus typu II. Pod pojmem „terapeuticky účinné množství“ je míněno množství buď v jediné dávce, nebo ve vícenásobných dávkách, které prospěšně snižuje koncentrace glukózy v plazmě u osoby postižené diabetem mellitus typu Π.
Výhodně se vynález týká použití agonisty amylinu pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu II, který má hodnotu HbAlc nad horní hranicí rozmezí hodnot HbAlc pro normální jedince. HbAlc představuje posttranslační modifikaci hemoglobinu, která se tvoří neenzymatickým postupem, přičemž se glukóza spojí s hemoglobinem A a typicky odráží průměrnou koncentraci glukózy v plazmě během předcházejících 120 dní, což je průměrná doba životnosti červené krvinky. Jako horní hranice normálního rozmezí hodnot HbAlc, to jest horní hranice rozmezí pro normální nediabetické jedince, se obvykle považuje asi 6 až asi 7,5 %. Podle jiného výhodného provedení má jedinec, který má být léčen, hodnotu HbAlc 8 % nebo vyšší.
Vynález se rovněž týká použití agonisty amylinu pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny glukózy v krvi u non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu Π. Množství agonisty amylinu snižující glukózu v krvi je s výhodou v rozmezí od 0,05 g/kg/den do lOg/kg/den, výhodněji od 0,05 g/kg/den do 6 g/kg/den a ještě výhodněji od 1,0 g/kg/den do 4 g/kg/den. Například účinné množství 25’28,29Pro-h-amylinu (AC137) snižující glukózu v krvi se bude obvykle pohybovat mezi 0,05 g/kg/den a lOg/kg/den, svýhodou od 0,1 g/kg/den do 6,0 g/kg/den. Výhodná dávka je od 1,0 g/kg/den do 4,0 g/kg/den. Ve výhodném provedení má jedinec hodnotu HbAlc vyšší než je horní hranice normálního rozmezí hodnot HbAlc pro normální jedince. V jiných výhodných provedeních vynálezu má jedinec hodnotu HbAlc nejméně 8 %.
Podle výhodných provedeních vynálezu je agonista amylinu zvolen ze skupiny zahrnující 25’28’29Pro-4i-amylin (AC137), s-kalcitonin a h-amylin. Zejména výhodný je 25,28’29Pro-h-amylin (AC137).
Podávat agonisty amylinu je možno různými cestami, včetně subkutánní, intramuskulámí, nazální nebo transdermální.
Vynález bude dále popsán s odkazem na přiložený výkres, který znázorňuje korelaci mezi snížením postprandiální hyperglykemie dosaženém pomocí AC137 a stavem HbAlc u inzulindependentních a non-inzulin-dependentních pacientů. V diagramu jsou na ose x seřazeni pacienti
-5CZ 289043 B6 podle hladin HbAlc a na ose y jsou vyneseny hodnoty, získané odečtením AUC(i_5) glukózy v hodinu nula při infuzi AC137 od AUC(i_5) glukózy v hodinu nula při infuzi placeba, v mg h/dl. Korelace (r2) byla 0,56 u non-inzulin-dependentních pacientů, 0,10 u inzulin-dependentních pacientů a 0,33 u všech pacientů dohromady.
Agonisté amylinu mohou být identifikovány aktivitou v níže popsaných testech na vazbu na receptor a s m. soleus. Aktivita agonisty amylinu sloučenin může být též vyhodnocena schopností vyvolat hyperkalcemii nebo/a hyperglykemie u savců nebo snížit postprandiální hladiny glukózy v plazmě, jak zde popsáno.
Nomenklatura různých sloučenin agonistů amylinu, užitečných podle vynálezu, může být použita k označení jak peptidu, na kterém je sekvence založena, tak modifikací jakékoliv základní peptidové amylinové sekvence, jako je lidský amylin. Aminokyseliny, kterou předchází horní číselný index, znamená, že uvedená aminokyselina nahrazuje aminokyselinu normálně přítomnou s tímto horním indexem v základní aminokyselinové sekvenci. Například „lsArgB,wPro-hamylin“ se týká peptidu na bázi sekvence „h-amylinu“ neboli „lidského amylinu“, který má následující substituce: Arg nahrazuje His ve zbytku 18, Pro nahrazuje Ala ve zbytku 25 a Pro nahrazuje Ser ve zbytku 28. Výraz „des-’Lys-h-amylin“ se týká peptidu na bázi sekvence lidského amylinu s první neboli N-koncovou aminokyselinou vypuštěnou.
Výhodné sloučeniny agonisté amylinu des-^Lys-h-amylin, 28Pro-h-amylin, 25’28’29PrO-h-amylin, ,8Arg2S’28Pro-h-amylin a des-lLysl8Arg25,28Pro-h-amylin projevují všechny aktivitu amylinu in vivo u léčených testovaných zvířat, přičemž vyvolávají výraznou hyperlaktemii následovanou hyperglykemií. U některých výhodných sloučenin, které mají charakteristické vlastnosti amylinu, bylo kromě toho zjištěno, že jsou také rozpustnější a stabilnější než lidský amylin. Tyto výhodné sloučeniny zahrnují 25Pro26Val28’29Pro-h-amylin, 25,28,29Pro-h-amylin (uváděný zde také jako „AC-0137“) a ,8Arg25'28Pro-h-amylin.
Podle vynálezu je možno používat agonisty amylinu včetně amylinu nebo analogu agonisty amylinu, například analogy agonistů receptoru amylinu, jako je 18Are25,28Pro-h-amylin, des-1Lys18Arg25,28Pro-h-amylin, 18Arg25'28’29Pro-h-amylin, des-1Lys18Arg2?r’28’29Pro-h-amylin, 25’28'29Pro-h-amylin, des-’Lys25’28,29Pro-h-amylin a 25Pro26Val25,28Pro-h-amylin. Jako příklady jiných vhodných analogů agonistů amylinu je možno jmenovat:
23Leu25Pro26Val28’29Pro-h-amylin, 23Leu25Pro28Val28Pro-h-amylin, des-’Lys23Leu25Pro26Val28Pro-h-amylin, Arg^Uu^Pro^al^Pro-h-amylin, 18Arg23Leu25’28,29Pro-h-amylin, lsArg23Leu25’28Pro-h-amylin, 17Ile28Leu25’28’29Pro-h-amylin, 17Ile25’28'29Pro-h-amylin, des-1Lys17Ile23Leu2Í28’29Pro-h-amylin, 17Ile18Arg23Leu-h-amylin, 17Ile18Arg23Leu25Val29Pro-h-amylin, 17Ilel8Arg23Leu25Pro26Val28,29Pro-h-amylin, 13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp-h-amylin, 13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-amylin, des-1Lys13Thr21His23Leu26Ala 8Pro31Asp-h-amylin, 13Thr18Arg21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-amylin, 13Thr18Arg21His23Leu28’29Pro31Asp-h-amylina 13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28’29Pro31Asp-h-amylin.
Ještě další agonisté amylinu včetně analogů agonistů amylinu jsou popsány a způsoby výroby a použití agonistů amylinu jsou dále specifikovány mj. v PCT zveřejněné přihlášce č.
-6CZ 289043 B6
WO 93/10 146, zveřejněné 27. května 1993. Tyto agonisté jsou užitečné pro snižování koncentrací glukózy u non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu II.
Aktivita agonistů amylinu se může vyhodnotit za použití zde popsaných biologických testů. Test na vazbu na receptory může identifikovat jak kandidáta na agonisty amylinu, tak kandidáta na antagonisty amylinu a může být použit k vyhodnocení vazby, zatímco test s m. soleus může být použit k rozlišení agonistů a antagonistů amylinu. Sloučeniny agonisté amylinu mají s výhodou účinnost v testu na vazbu na receptory řádově nižší než asi 1 až 5 nM, s výhodou nižší než asi 1 nM a výhodněji nižší než asi 50 pM. V testu s m. soleus vykazují tyto sloučeniny s výhodou hodnoty ÉC50 řádově nižší než asi 1 až 10 mikromolámí.
Test na vazbu na receptory je popsán v US patentu č. 5 264 372, vydaném 23. listopadu 1993. Test na vazbu na receptory je konkurenční test, při kterém se měří schopnost sloučenin vázat se specificky na receptory amylinu vázané na membráně. Výhodným zdrojem pro membránové přípravky používané v tomto testu je přední mozek, který obsahuje membrány znucleus accumbens a okolních oblastí. Testované sloučeniny si konkurují ve vazbě na tyto receptorové přípravky samylinem krys I25I Bolton Hunter. Konkurenční křivky, ve kterých je vázané množství (B) vyneseno jako funkce logaritmu koncentrace ligandu, se zanalyzují počítačem za použití analýz nelineární regrese na logistickou rovnici o 4 parametrech (Inplot program, GraphPAD Software, San Diego, Kalifornie) nebo programu ALLFIT od DeLean a spol. (ALLFIT, verze 2,7 (NIH, Bethesda, MD 20892)). Munson, P. a Rodbard, D., Anal. Biochem. 107:220-239 (1980).
Testy biologické účinnosti agonistů amylinu včetně přípravků analogů agonistů amylinu v m. soleus se provádějí za použití dříve popsaných metod (Leighton B. a Cooper G. J. S., Nátuře, 335:632-635 (1988), Cooper G. J. S. a spol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA 85:7763-7766 (1988)). Souhrnně řečeno, účinnost agonistů amylinu se zjišťuje měřením inhibice inzulínem stimulované syntézy glykogenu vmusculus soleus. Účinnost antagonistů amylinu se zjišťuje měřením opětovného zahájení inzulínem stimulované syntézy glykogenu za přítomnosti 100 nM krysího amylinu a antagonisty amylinu. Koncentrace peptidu rozpuštěného v pufrech prostých nosičů se stanovují kvantitativní analýzou aminokyselin, jak je zde popsáno. Schopnost sloučenin působit jako antagonisté v tomto testu se stanoví změřením hodnot EC50. Standardní odchylky se stanoví sestrojením sigmoidních křivek odpovědí na dávky za použití logistické rovnice o 4 parametrech (De Lean A., Munson P. J., Guardabasso V. a Rodbard D. (1988) ALLFIT, verze 2,7, National Institute of Child Health and Human Development, N. I. H. Bethesda, MD, 1 disketa). Použitím těchto biologických testů byla charakterizována řada agonistů amylinu. Bylo zjištěno, že sloučeniny 18Arg25,2Tro-h-amylin, des1Lys18Arg25,28Pro-h-amylin, 18Arg25,28,29Proh-amylin, des1-Lys18Arg25'28’29Pro-h-amylin, 25,28,29Pro-h-amylin, des-’Lys25,28’29Pro-h-amylin a 25Pro26Val25,28Pro-h-amylin všechny konkurovaly amylinu v testu na vazbu na receptor. Tyto sloučeniny mají zanedbatelnou antagonistickou účinnost změřenou testem s m. soleus a bylo prokázáno, že působí jako agonisté amylinu.
Účinky amylinů nebo agonistů amylinu na motilitu žaludku mohou být identifikovány, vyhodnoceny nebo podrobeny skriningu za použití metod popsaných v US patentu č. 6 114 304 a v US patentu č. 5 795 851 (odpovídající zveřejněné přihlášce PCT č. WO 95/07098) nebo jiných známých nebo ekvivalentních metod pro stanovení motility žaludku. Jedna taková metoda pro použití při identifikaci nebo vyhodnocení schopnosti sloučeniny zpomalit motilitu žaludku spočívá vtom, že (a) se přivede dohromady testovaný vzorek a testovací systém, přičemž testovaný vzorek je tvořen jednou nebo více sloučeninami a uvedený testovací systém je tvořen systémem pro vyhodnocení motility žaludku, přičemž se tento systém vyznačuje tím, že ukazuje například zvýšený obsah glukózy v odpovědi na vnesení glukózy nebo jídla do tohoto systému a (b) že se stanoví přítomnost nebo míra růstu glukózy v plazmě v uvedeném systému. Může být také použito pozitivních nebo/a negativních kontrol. K testovacímu systému se může popřípadě přidat předem určené množství antagonisty amylinu (například 8_32lososího kalcitoninu).
-7CZ 289043 B6
Agonisté amylinu, jaké jsou popsány shora, se připravují za použití standardních technik syntézy peptidů v pevné fázi a s výhodou automatizovaného nebo poloautomatizovaného syntetizéru peptidů. Typicky se kondenzuje aminokyselina chráněná alfa-N-karbamoylovou skupinou a aminokyselina připojená k rostoucímu peptidovému řetězci na pryskyřici při teplotě místnosti v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidinon nebo methylenchlorid, za přítomnosti kondenzačních prostředků, jako je dicyklohexylkarbodiimid a 1-hydroxybenzotriazol, v přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin. Chránicí alfa-N-karbamoylová skupina se z výsledné peptidové pryskyřice odstraní použitím reakčního činidla, jako je trifluoroctová kyselina nebo piperidin, a kondenzační reakce se zopakuje s další žádanou N-chráněnou aminokyselinou, která se má přidat k peptidovému řetězci. Vhodné skupiny chránící N jsou dobře známé v oboru, přičemž se zde dává přednost terc.butyloxykarbonylové skupině (tBoc) a fluorenylmethoxykarbonylové skupině (Fmoc).
Rozpouštědla, deriváty aminokyselin a 4-methylbenzhydryl-aminová pryskyřice, používané v syntetizéru peptidů, se získávají od Applied Biosystems lne. (Foster City, CA), pokud není uvedeno jinak. Aminokyseliny schráněným postranním řetězcem se získávají od Applied Biosystems, lne. a zahrnují: Boc-Arg(Mts), Fmoc-Arg(Pmc), Boc-Thr(Bzl), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(Bzl), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(Cl-Z), FmocLys(Boc), Boc-Glu(Bzl), Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trp), Fmoc-Asn(Trt) a Fmoc-Gln(Trt). Boc-His(BOM) se kupuje od Applied Biosystems, lne. nebo Bachem lne. (Torrance, CA). Anisol, methylsulfíd, fenol, ethandithiol a thioanisol se získávají od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wi). Firma Air Products and Chemicals (Allentown, Pa) dodává fluorovodík. Ethylether, kyselina octová a methanol se kupuje od firmy Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
Syntéza peptidů v pevné fázi se provádí automatickým syntetizérem peptidů (Model 430A, Applied Biosystems lne., Foster City, CA) za použití systému NMP/HOBt (opce 1) a chemie Tboc nebo Fmoc (viz Applied Biosystems User' Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer, verze 1.3B, 1. červenec 1988, oddíl 6, str. 49 až 70, Applied Biosystems, lne., Foster City, CA). Boc-peptidové pryskyřice se štěpí fluorovodíkem 1 hodinu při teplotě -5 °C až 0 °C. Peptid se extrahuje z pryskyřice střídavě vodou a kyselinou octovou a filtráty se lyofilizují. Fmoc-peptidové pryskyřice se štěpí standardními metodami (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, lne., 1990, str. 6 až 12). Některé peptidy se také připravují použitím Advanceed Chem Těch syntetizéru (Model MPS 350, Louisville, Kentucky). Peptidy se čistí vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (preparativní a analytická) za použití systému Waters Delta Prep 3000. K izolaci peptidů se používá preparativní kolona C4, C8 nebo Cl8 (10 μ, 2,2 x 25 cm, Vydac, Hesperia, CA) a čistota se stanoví analytickou kolonou C4, C8 nebo Cl8 (5 μ, 0, 46x25 cm, Vydac). Rozpouštědla (A=0,l% kyselina trifluoroctová/voda aB=0,l% kyselina trifluoroctová/CH3CN) se přivádějí do analytické kolony průtokovou rychlostí 1 ml/minuta a do preparativní kolony průtokovou rychlostí 15 ml/minuta. Analýzy aminokyselin se provádějí na systému Waters Pico Tag a aminokyseliny se zpracují použitím programu Maxima. Peptidy se hydrolyzují kyselou hydrolýzou 20 až 24 hodin při 115 °C v parní fázi. Hydrolyzáty se derivatizují a analyzují standardními metodami (Cohen S. A., Meys M. a Tarrin T. L. (1989), The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, str. 11 až 52, Millipore Corporation, Milford, MA). Analýza bombardováním rychlými atomy se provede pomocí M-Scan, Incorporated (West Chester, PA). Kalibrace hmotnosti se provede použitím jodidu cesia nebo směsi jodidu cesia s glycerinem. Desorpční ionizační analýza plazmy využívající detekce času přeletu se provede hmotnostním spektrometrem Applied Biosystems Bio-Ion 20.
Peptidové sloučeniny použitelné podle vynálezu mohou být též připraveny použitím technik rekombinantní DNA, což jsou metody v současné době v oboru známé. Viz např. Sambrock a spol., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor (1989).
Shora uvedené sloučeniny tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi. Tyto soli zahrnují soli připravené s organickými a anorganickými kyselinami,
-8CZ 289043 B6 například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou octovou, kyselinou mravenčí, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou a kyselinou kafrosulfonovou. Soli připravené s bázemi zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů, například soli sodné a soli draselné, a soli kovů alkalických zemin, například soli vápenaté a soli hořečnaté. Výhodné jsou acetáty, hydrochloridy a trifluoracetáty. Soli mohou být vytvořeny obvyklými způsoby, jako např. reakcí produktu ve formě volné kyseliny nebo báze s jedním nebo více ekvivalenty vhodné báze nebo kyseliny v rozpouštědle nebo v médiu, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, které se pak odstraní ve vakuu nebo lyofilizací nebo výměnou iontů existující soli za jiný ion na vhodné iontoměničové pryskyřici.
Prostředky použitelné podle vynálezu mohou být účelně upraveny do formy přípravků vhodných pro parenterální (zahrnující intramuskulámí a subkutánní) nebo nazální nebo transdermální aplikaci nebo/a vhodně enkapsulovaných nebo jinak připravených jinými známými metodami pro orální podání. Vhodná aplikační forma může být nejlépe stanovena ošetřujícím lékařem pro každého pacienta individuálně. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče a jejich formy jsou popsány v standardních pojednáních o lékových formách, např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences od E. W. Martina. Viz též Wang Y. J a Hanson M. A. „Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stabolity and Stabilizers“, Joumal of Parenteral Science and Technology, Technical Report č. 10, dodatek 42:2S (1988).
Sloučeniny použitelné podle vynálezu mohou být upraveny jako parenterální prostředky pro injekce nebo infuze. S výhodou jsou rozpuštěny ve vodném nosiči, například v izotonickém roztoku pufru při pH asi 4,3 až 7,4. Tyto prostředky mohou být sterilizovány obvyklými sterilizačními technikami nebo mohou být sterilně filtrovány. Tyto prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné pomocné látky potřebné ke stabilizaci prostředků, například pufry. Užitečným pufrem je například směs octanu sodného a kyseliny octové. Může být použita forma s protrahovaným účinkem nebo depótní přípravek s pomalým uvolňováním účinné látky, aby se terapeuticky účinná množství přípravku dostávala do krevního řečiště během mnoha hodin nebo dnů následujících po transdermální injekci nebo aplikaci.
Žádoucí izotonicity může být dosaženo použitím chloridu sodného nebo jiných farmaceutických přijatelných prostředků, jako je dextróza, kyselina boritá, tartrát sodný, propylenglykol, polyoly (jako mannitol a sorbitol), nebo jiných anorganických nebo organických solutů. Chloridu sodnému se dává přednost, zejména vzhledem k pufrům obsahujícím sodíkové ionty. Roztoky shora uvedených prostředků mohou být popřípadě zahuštěny zahušťovadly, například methylcelulózou.
Prostředky použitelné podle vynálezu se připravují smíšením jednotlivých složek všeobecně přijatými postupy. Zvolené složky mohou být například jednoduše smíšeny v mísiči nebo v jiném standardním zařízení pro přípravu koncentrované směsi, která pak může být upravena na konečnou koncentraci a viskozitu přidáním vody nebo zahušťovadla a popřípadě pufru pro regulaci pH nebo dodatečného solutu pro regulaci tonicity.
Pro použití lékařem budou prostředky adjustovány do formy dávkovačích jednotek obsahujících množství agonisty amylinu, které bude schopno účinně udržovat v jedné dávce nebo ve vícenásobných dávkách glukózu v krvi na zvolené hladině. Terapeuticky účinná množství agonisty amylinu jsou taková, která snižují postprandiální hladiny glukózy v krvi, s výhodou ne více než asi na 5 až 6 mM, nebo taková, že se hladiny glukózy v krvi sníží dle potřeby. U diabetických pacientů a u pacientů nesnášejících glukózu jsou hladiny glukózy v plazmě vyšší než u normálních jedinců. U těchto pacientů je možno dosáhnout příznivého snížení nebo „vyrovnání“ postprandiálních hladin glukózy v krvi. Jak bude zřejmé odborníkům, při stanovení účinné dávky pro určitého pacienta je třeba brát zřetel na řadu faktorů, ke kterým patří bez omezení pacientova hmotnost, věk a celková fyzická kondice, stupeň rozvoje nebo závažnost onemocnění, odpověď jednotlivého pacienta, příslušná aplikovaná sloučenina, způsob jejího
-9CZ 289043 B6 podávání, charakteristika biologické dostupnosti podávaného přípravku, zvolený režim dávkování a použití součastně uplatnění medikace.
Účinná denní dávka agonistů amylinu zahrnujících 18Arg25’28Pro-h-amylin, des-Lys18Arg25,28Pro-h-amylin, I8Arg25’28,29Pro-h-amylin, des-1Lys18Arg2^’28’29Pro-h-amylin, 25’2e,29PrO-hamylin, des-1Lys2S,28’29Pro-h-amylin a 25Pro26Val25,28Pro-h-amylin bude obvykle v rozmezí 0,05 g/kg/den až asi 10 g/kg/den, s výhodou asi 0,5 g/kg/den až asi 6,0 g/kg/den a výhodněji asi 1,0 g/kg/den až asi 4 g/kg/den, aplikovaná v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách. Přesnou dávku, která má být aplikována, stanoví ošetřující lékař a je závislá na tom, kde příslušná sloučenina leží ve shora, uvedeném rozmezí, jakož i na stáří, hmotnosti a kondici pacienta. S aplikací by se mělo začít při první známce symptomů nebo krátce po stanovení diagnózy diabetů mellitus. Aplikace může být injekční, s výhodou subkutánní nebo intramuskulámí. Aplikace může být též nazální nebo transdermální cestou. Orálně účinné sloučeniny by měly být podávány orálně, avšak dávkování by mělo být vhodně upraveno podle účinnosti a biologické dostupnosti jednotlivých sloučenin.
Agonisté amylinu na bázi peptidů, například 25,28,29-Pro-h-amylin, se mohou podávat v jediné nebo ve více dávkách, například dvakrát (BID), třikrát (TID) nebo/a čtyřikrát (QID) za den. Rozmezí dávek BID je s výhodou asi od 30 g BID asi do 150 g BID, výhodněji asi od 50 g BID asi do 60 g BID. Rozmezí dávek TID je s výhodou také asi od 30 g TID asi do 150 g TID, výhodněji asi 60 g TID. Dávky QID jsou s výhodou v rozmezí asi od 30 g QID asi do 60 g QID a výhodněji asi 30 g QID. Tyto dávky, které se ukázaly být účinné při různých klinických testech na lidech, se aplikují subkutánně.
Následující příklad ilustruje vynález, v žádném směru však neomezuje jeho rozsah. Jiné vhodné agonisty amylinu, které mohou být modifikovány nebo přizpůsobeny pro použití podle vynálezu, jsou také vyhovující a spadají do rozsahu vynálezu.
Příklad provedení vynálezu
Aby byly posouzeny účinky mikroinfuze agonisty amylinu, 25,28,29Pro-h-amylinu (AC137), byla provedena na pacientech s diabetem mellitus typu II po standardizovaném orálním testovacím jídle jednostranně slepá, placebem kontrolovaná randomizovaná, dvoudobá křížová klinická studie.
Pacienti, kteří vyhovovali požadavkům skríningu, byli randomizováno a zúčastnili se zkušební doby, která sestávala z aklimatizačního dne (den 1 studie), po kterém následovaly dva léčebné dny (dny 2 a 3 studie). Do studie bylo zahrnuto 14 mužských a 10 ženských pacientů. Dvanáct pacientů bylo náhodně vybráno pro placebo/AC137 a 12 pacientů bylo náhodně vybráno pro AC137/placebo. Každá studijní léčebná skupina obsahovala 6 inzulin-dependentních pacientů a 6 non-inzulin-dependentních pacientů. Z 12 inzulin-dependentních pacientů dostávalo 10 samotný inzulín a 2 dostali orální hypoglykemický prostředek. Z 12 non-inzulin-dependentních pacientů bylo 7 léčeno orálním hypoglykemickým prostředkem. Byly tedy vytvořeny čtyři skupiny po šesti pacientech. Pacienti ve skupinách 1 a 2 dostali inzulín. Pacienti ve skupinách 3 a 4 nedostali inzulín. Pacienti ve skupinách 1 a 3 byly léčeni 5-tihodinovou infuzí 100 g/hodina AC137 v den 2 studie, načež následovalo 15-tihodinové přerušení a 5-tihodinová infuze 100 g/hodina AC137 v den 3 studie. Jak AC137 tak placebo byly aplikovány mikroinfuzní pumpou. Všichni pacienti konzumovali po oba léčebné dny standardizované testovací jídlo SustacalR (7 kcal/kg) 60 minut po zahájení infuze testovaného léčiva. Testovací jídlo SustacalR je komerčně dostupný potravinový doplněk, který obsahuje 1,01 kcal/ml, přičemž kalorické složení je 24% proteinů, 21 % tuků a 55 % sacharidů. Proteinové kalorie dodávají kaseinát sodný a draselný spolu se sojovým proteinem. Částečně hydrogenovaný sojový olej dodává tukové kalorie a sacharóza a kukuřičný syrup dodávají sacharidové kalorie.
-10CZ 289043 B6
Každého pacienta obvyklý příjem inzulínu nebo/a orálního hypoglykemického prostředku a kalorií, zdokumentovaný během návštěvy za účelem skríningu, byl stabilizován během 24-hodinového aklimatizačního období (den 1 studie). Pacientům byla podána snídaně v 8 hodin dopoledne, oběd ve 12 hodin v poledne a večeře v 6 hodin odpoledne. Obvyklou dávku inzulínu nebo/a hypoglykemického prostředku si pacienti vzali vždy 30 minut před jídlem. Na základě obvyklé diety pacientů jim bylo podáno večer něco malého k jídlu. Vodu dostali podle potřeby. Všichni pacienti dodržovali tento inzulinový/orálně hypoglykemický a dietní režim během celé studie.
V tabulce 1 jsou uvedeny průměrné hladiny glukózy v plazmě od hodiny 1 až do hodiny 5 po testovacím jídle SustacalR.
Tabulka 1
Průměrné hladiny glukózy v plazmě od hodiny 1 do hodiny 5 po testovacím jídle SustacalR
Střední hodnota ± standardní odchylka
| Podskupina | (mg/dl) | Hodnota pa | |
| AC137 | Placebo | ||
| Inzulin-dependentní | 183,1 ± 13,4 | 243,0 ± 16,5 | 0,0035 |
| pacienti (N=12) | |||
| Non-inzulin-dependentní | |||
| pacienti (N=12) | 169,8 ±15,7 | 183,2± 19,9 | NS |
| Hodnota p pro dvoudobý křížový ANOVA | NS = bez významu |
Průměrné hladiny glukózy v plazmě od hodiny 1 do hodiny 5 byly statisticky významně nižší po testovacím jídle SustacalR, když inzulin-dependentní pacienti obdrželi AC137, oproti tomu, když inzulin-dependentní pacienti obdrželi placebo. U inzulin-dependentních pacientů, kteří dostali infuzi AC137, činilo průměrné snížení hladin glukózy 23 %.
Průměrné hladiny glukózy nebyly statisticky významně různé po infuzi AC137 u non-inzulindependentních pacientů a u pacientů, kteří obdrželi placebo.
AUCgiukóza/i-s) v hodinu nula (plocha pod křivkou koncentrace glukózy v plazmě, nad nebo pod výchozí koncentrací glukózy v plazmě, mezi hodinami 1 až 5 zkušebního období vypočtená použitím trapezoidního pravidla) a Cmax v hodinu nula pro glukózu v plazmě (maximální koncentrace glukózy v plazmě) u inzulin-dependentních a non-inzulin-dependentních pacientů po testovacím jídle SustacalR jsou shrnuty v tabulce 2.
-11CZ 289043 B6
Tabulka 2
AUC(i _5) v hodinu nula a v hodinu nula po testovacím jídle SustacalR: glukóza v plazmě
| Podskupina/ parametr | AC137 (střední hodnota ± standardní odchylka) | Placebo (střední hodnota ± standardní odchylka) | Hodnota pa |
| Inzulin-dependentní pacienti (N=12) AUC0_5)(mg-h/dl) | 51,2 ±52,0 | 284,4 ±52,3 | 0,0012 |
| Cmax (mg/dl) | 42,0 ±15,0 | 118,1 ±17,1 | 0,0007 |
| Non-inzulin-dependentní pacienti (N=12) AUC(i_5)(mg-h/dl) | 53,3 ± 27,4 | 124,3 ± 28,3 | NS |
| Cmax (mg/dl) | 40,1 ± 10,2 | 66,9 ±7,7 | 0,038 |
a Hodnota p pro dvoudobý křížový ANOVA NS = bez významu
V tabulce 3 jsou shrnuty AUC(i - 5) a Cmax pro glukózu v plazmě u inzulin-dependentních a non-inzulin-dependentních pacientů po testovacím jídle SustacalR.
Tabulka 3
AUC(i _5) a Cmilx po testovacím jídle SustacalR: glukóza v plazmě
| Podskupina/ parametr | AC137 (střední hodnota ± standardní odchylka) | Placebo (střední hodnota ± standardní odchylka) | Hodnota Pa |
| Inzulin-dependentní pacienti (N=12) AUC(1_5)(mg-h/dl) | 736,2 ±54,1 | 984,7 ±67,6 | 0,0031 |
| Cmax (mg/dl) | 213,3 ± 14,9 | 293,2 ±21,9 | 0,0017 |
| Non-inzulin-dependentní pacienti (N=12) AUC(1_5)(mg-h/dl) | 681,3 ±62,8 | 738,3 + 80,0 | NS |
| Cmax (mg/dl) | 197,1 ± 17,1 | 220,4 ± 20,0 | 0,048 |
a Hodnota p pro dvoudobý křížový ANOVA NS = bez významu
AUC(i _ 5) v hodinu nula, Cmax v hodinu nula, AUC(i _ 5) a glukózy byly statisticky významně nižší, když inzulin-dependentní pacienti obdrželi AC137, oproti tomu, když inzulin-dependentní pacienti obdrželi placebo. Účinek byl nej výraznější pro parametry v hodinu nula. Když inzulindependentní pacienti obdrželi AC137, došlo u AUCq _ 5) v hodinu nula k průměrnému snížení o 93 % a u Cmax v hodinu nula k průměrnému snížení o 66 %.
U non-inzulin-dependentních pacientů byly při infiizi AC137 statisticky významné nižší pouze Cmax v hodinu nula glukózy a Cmax glukózy, i když snížení AUC(] _ 5) v hodinu nula se zdá být klinicky významné.
-12CZ 289043 B6
Byly porovnány výsledky od inzulin-dependentních pacientů a od non-inzulin-dependentních pacientů (ANOVA). Po infuzi placeba bylo u inzulin-dependentních pacientů AUC(] _ 5) glukózy v hodinu nula 2,3 krát vyšší (p=0,013) než u non-inzulin-dependentních pacientů. U inzulindependentních pacientů s placebem bylo Cmax glukózy v hodinu nula 1,8 krát (p=0,012) vyšší než u non-inzulin-dependentních pacientů s placebem. Také AUC(i _ 5) a Cmax byly vysoké u inzulindependentních pacientů s placebem (p=0,028 a 0,023). Když byly porovnány výsledky od inzulin-dependentních a non-inzulin-dependentních pacientů (ANOVA) po infuzi AC137, nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v AUCq _ 5) v hodinu nula, v Cmax v hodinu nula, v AUC(i _5) a Cmax glukózy.
Ke kriteriím pro výběr pacientů patřili diabetičtí pacienti typu II s hladinami glykosylovaného hemoglobulinu (HbA]c) do 13 %, přičemž byla zjištěna závislost mezi snížením postprandiální hyperglykemie vyvolaném AC137 a vstupními hladinami HbA]c. Snížení postprandiální glykemie bylo vypočteno odečtením AUCp _ 5) glukózy v hodinu nula při infuzi AC137 od AUC(i - 5) v hodinu nula při infuzi placeba. Výsledky jsou znázorněny na obr. 1 s pacienty seřazenými podle hladin HbAIc.
Ukázalo se, že snížení postprandiální glykemie se zvětšilo u non-inzulin-dependentních pacientů s hladinami HbAic. Závislost (r2) byla v této skupině pacientů 0,56, u inzulin-dependentních 0,10 a u všech pacientů dohromady 0,33.
Pro další zhodnocení závislosti snížení postprandiální hyperglykemie na hladinách HbAic, byly vyhodnoceny AUC(i _ 5) v hodinu nula, Cmax v hodinu nula, AUC(i _ 5) a Cmax glukózy po testovacím jídle SustacalR u inzulin-dependentních a non-inzulin-dependentních pacientů s hladinami HbA]c > 8 % a “ 8 %.
V tabulce 4 jsou shrnuty pro pacienty s hladinami HbAic > 8 % AUC(i _ 5) v hodinu nula a Cmax v hodinu nula pro glukózu v plazmě u inzulin-dependentních a non-inzulin-dependentních pacientů po testovacím jídle SustacalR.
Tabulka 4
AUC(i . 5) v hodinu nula a Cmax v hodinu nula po testovacím jídle SustacalR: glukóza v plazmě u pacientů s hladinami HbA]c > 8 %
| Podskupina/ parametr | AC137 (střední hodnota ± standardní odchylka) | Placebo (střední hodnota ± standardní odchylka) | Hodnota Pa |
| Inzulin-depentní pacienti (N=9) AUC(i_5) (mg-h/dl) | 63,1 ±69,4 | 314,8 ±67,3 | 0,0080 |
| Cmax(mg/dl) | 48,8 ± 19,4 | 127,1 ±21,4 | • 0,0055 |
| Non-inzulin-dependentní pacienti (Νξ5) AUC(1_ 5) (mg-h/dl) | -7,9 ± 32,8 | 189,8 ±41,2 | 0,0323 |
| Cmax (mg/dl) | 20,6 ± 12,0 | 79,4 ± 11,2 | 0,0238 |
a Hodnota p pro dvoudobý křížový ANOVA NS = bez významu
-13CZ 289043 B6
V tabulce 5 jsou shrnuty pro pacienty s hladinami HbAk > 8 AUC(] _ 5) a Cmax pro glukózu v plazmě u inzulin-dependentních a non-inzulin-dependentních pacientů po testovacím jídle SustacalR.
Tabulka 5
AUC(i _ 5) a Cmax po testovacím jídle SustacalR: glukóza v plazmě u pacientů s hladinami HbAk > 8 %
| Podskupina/ parametr | ACT137 (střední hodnota + standardní odchylka) | Placebo (střední hodnota ± standardní odchylka) | Hodnota pa |
| Inzulin-dependentní pacienti £N=9) AUC(j_5)(mg-h/dl) | 747,9 ±68,6 | 987,7 ±75,4 | 0,0337 |
| Cmax (mg/dl) | 220,0 ± 18,6 | 295,3 ± 23,6 | 0,0153 |
| Non-inzulin-dependentní pacienti (N=5) AUC(i_5)(mg-h/dl) | 871,4 ±49,8 | 1033,8 ± 34,3 | 0,0369 |
| Cmax (mg/dl) | 240,4 ±16,4 | 290,4 ± 11,4 | 0,0362 |
4 Hodnota p pro dvoudobý křížový ANOVA NS = bez významu
Jak u inzulin-dependentních pacientů, tak u non-inzulin-dependentních pacientů s hladinami HbAic 8 %, byly AUC(i _ 5) v hodinu nula, Cmax v hodinu nula, AUC(i _ 5) a Cmax glukózy statisticky významně nižší, když pacienti obdrželi AC137, ve srovnání s pacienty, kteří obdrželi placebo. Rozdíly u non-inzulin-dependentních pacientů s HbA]C hladinami > 8 % byly statisticky významné a byly větší než rozdíly u všech non-inzulin-dependentních pacientů nehledě na hladinu HbA]C.
V tabulce 6 jsou shrnuty pro pacienty s hladinami HbAic < 8 % AUCq _ 5) v hodinu nula a Cmax v hodinu nula pro glukózu v plazmě u inzulin-dependentních pacientů a u non-inzulindependentních pacientů po testovacím jídle SustacalR
- 14CZ 289043 B6
Tabulka 6
AUC(i _ 5) v hodinu nula a Cmax v hodinu nula po testovacím jídle SustacalR: Glukóza v plazmě u pacientů s hladinami HbA]C < 8 %
| Podskupina/ parametr | AC137 (střední hodnota ± standardní odchylka) | Placebo (střední hodnota ± standardní odchylka) | Hodnota Pa |
| Inzulin-dependentní pacienti (N=3) AUC(1_5)(mg-h/dI) | 15,5 ±30,4 | 193,1 ± 14,4 | 0,0324 |
| Cmax (mg/dl) | 21,7 ±10,8 | 91,0 ±20,6 | NS |
| Non-inzulin-dependentní pacienti (N±7) AUC(1_S)(mg-h/dl) | 96,9 ± 32,8 | 77,6 ± 29,0 | NS |
| Cmax (mg/dl) | 54,0 ± 13,4 | 58,0 ± 9,8 | NS |
a Dvoudobý křížový ANOVA NS = bez významu
V tabulce 7 jsou shrnuty pro pacienty s hladinami HBAlc < 8 % AUC(] _ 5) a pro glukózu v plazmě u inzulin-dependentních a non-inzulin-dependentních pacientů po testovacím jídle SustacalR.
Tabulka 7
AUC(i _ 5) a Cmax po testovacím jídle SustacalR: glukóza v plazmě u pacientů s hladinami HbAlc<8%
| Podskupina/ parametr | AC137 (střední hodnota ± standardní odchylka) | Placebo (střední hodnota ± standardní odchylka) | Hodnota P1 |
| Inzulin-dependentní pacienti (N=3) AUC(1_5)(mg-h/dl) | 700,8 ± 84,2 | 975,8 ± 179,7 | NS |
| Cmax (mg/dl) | 193,0 ±22,1 | 286,7 ±61,9 | NS |
| Non-inzulin-dependentní pacienti (ΝξΖ) AUC(i_5)(mg-h/dl) | 545,3 ±61,9 | 527,3 ±41,8 | NS |
| Cmax (mg/dl) | 166,1 ±20,3 | 170,4 ±13,9 | NS |
a Dvoudobý křížový ANOVA NS = bez významu
Pro inzulin-dependentní pacienty s hladinami HbAic < 8 % bylo pouze AUCp _ 5) glukózy v hodinu nula statisticky významně nižší, když pacienti obdrželi AC137, oproti tomu, když pacienti obdrželi placebo, ačkoliv rozdíly pro Cmax v hodinu nula, AUC(i _ 5) a Cmax glukózy mohou být klinicky příznivé. U všech inzulin-dependentních pacientů bez ohledu na hladinu HbA]C byly AUC(i _ 5) v hodinu nula, Cmax v hodinu nula, AUC(i _ 5) a Cmax glukózy statisticky významně nižší, když pacienti dostaly AC127, ve srovnání s tím, když pacienti dostali placebo. U non-inzulin-dependentních pacientů s hladinami HbA]e < 8 % nebyly AUC(] _ 5) v hodinu nula,
-15CZ 289043 B6
Cmax v hodinu nula, AUC(i _ a Cmax glukózy významně rozdílné, ať pacienti obdrželi AC137 nebo placebo.
Podávání agonisty amylinu tedy výhodně snižuje koncentrace glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu II, i když tito pacienti neberou inzulín, to znamená například, když tito pacienti neudělali primární dietní chybu, zejména pacienti s diabetem typu Π, kteří mají hodnoty HbAlc vyšší než normální.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití agonisty amylinu pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulindependentního diabetického jedince typu II.
- 2. Použití agonisty amylinu pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny glukózy v krvi u non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu II.
- 3. Použití agonisty amylinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu Π, který má hodnotu HbAlc nad horní hranicí rozmezí hodnot HbAlc pro normální jedince.
- 4. Použití agonisty amylinu podle nároku 2 pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny glukózy v krvi u non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu II, který má hodnotu HbAlc nad horní hranicí rozmezí hodnot HbAlc pro normální jedince.
- 5. Použití agonisty amylinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typull, který má hodnotu HbAlc 8% nebo vyšší.
- 6. Použití agonisty amylinu podle nároku 2 pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny glukózy v krvi u non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu II, který má hodnotu HbAlc 8 % nebo vyšší.
- 7. Použití agonisty amylinu podle libovolného z nároků 1 až 6, kde uvedeným agonistou amylinu je 25'28’29Pro-h-amylin.
- 8. Použití agonisty amylinu podle libovolného z nároků 1 až 6, kde uvedeným agonistou amylinu je s-kalcitonin.
- 9. Použití agonisty amylinu podle libovolného z nároků 1 až 6, kde uvedeným agonistou amylinu je h-amylin.
- 10. Použití agonisty amylinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu II, který je ve formě vhodné pro intramuskulámí nebo subkutánní podání.
- 11. Použití agonisty amylinu podle nároku 5 pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny glukózy v krvi u non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu II, který je ve formě vhodné pro intramuskulámí nebo subkutánní podání.
- 12. Použití agonisty amylinu podle nároku 7 pro přípravu výše definovaného farmaceutického prostředku, který je ve formě vhodné pro intramuskulámí nebo subkutánní podání.-16CZ 289043 B6
- 13. Použití agonisty amylinu podle libovolného z nároků 1 až 6, kde uvedený agonista amylinu je vybrán ze skupiny zahrnující 18Arg2s,28Pro-h-amyIin, des-ILys18Arg25’28Pro-h-amylin, 18Arg25,28’29Pro-h-amylin, des-1Lys18Arg25’28,29Pro-h-amylm, des-’Lys2S,28,29Pro-h-amylin a 25Pro26VaI25,28Pro-h-amylin.
- 14. Použití 25’28’29PrO_h_amy linu pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulindependentního diabetického jedince typu II.
- 15. Použití 25’28’29Pro-hTamylinu podle nároku 14 pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typull, obsahujícího v jedné nebo dělené denní dávce od 1,0 pg/kg/den 25,28’29Pro-h-amylinu do 4,0 pg/kg/den 25,28,29Pro-hamylinu.
- 16. Použití 25,28’29Pro-h-amylinu podle nároku 14 pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu Π, obsahujícího v jedné nebo dělené denní dávce od l,0pg/kg/den 25’28’29PrO—h—amylinu do 6,0 pg/kg/den 25’28’29Pro-hamylinu.
- 17. Použití 25'28’29Pro-h-amylinu podle nároků 14, 15 nebo 16 pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení non-inzulin-dependentního diabetického jedince typu Π, který má hodnotu HbAlc 8 % nebo vyšší.
- 18. Použití 25,28’29Pro-h-amylinu podle libovolného z nároků 14, 15 nebo 16, kde 2S,28,29PrO-hamylinem je acetát 25,28’29Pro-h-amylinu.
- 19. Použití 25’28’29Pro-h-amylinu podle libovolného z nároků 14, 15 nebo 16, kde 25’28^9Pra-hamylinem je hydrochlorid 25, 8,29Pro-h-amylinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/483,188 US6143718A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
| PCT/US1996/009875 WO1996040220A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Treatment of type ii diabetes mellitus with amylin agonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ33797A3 CZ33797A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ289043B6 true CZ289043B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=23919034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997337A CZ289043B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Farmaceutický prostředek k léčení diabetu mellitus typu II |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6143718A (cs) |
| EP (1) | EP0772451B1 (cs) |
| JP (1) | JP4009319B2 (cs) |
| AT (1) | ATE228849T1 (cs) |
| AU (1) | AU721489B2 (cs) |
| BG (1) | BG101230A (cs) |
| CA (1) | CA2196999C (cs) |
| CZ (1) | CZ289043B6 (cs) |
| DE (1) | DE69625157T2 (cs) |
| DK (1) | DK0772451T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187659T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9700368A3 (cs) |
| IN (1) | IN181672B (cs) |
| NO (1) | NO970519L (cs) |
| PT (1) | PT772451E (cs) |
| RU (1) | RU2166958C2 (cs) |
| SK (1) | SK18697A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996040220A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964838B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU222249B1 (hu) * | 1991-03-08 | 2003-05-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE69426304T2 (de) * | 1993-09-07 | 2001-03-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methoden zur regulation der den magen und darm betreffenden motilitaet |
| US6143718A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
| US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| US7101853B2 (en) * | 1997-05-06 | 2006-09-05 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating or preventing gastritis using amylin or amylin agonists |
| US7910548B2 (en) * | 1997-06-06 | 2011-03-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity |
| ATE410182T1 (de) * | 1998-01-09 | 2008-10-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Formulierungen für amylin peptidagonisten mit insulin |
| US6087334A (en) * | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
| EP1474164B1 (en) * | 2002-01-08 | 2008-10-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of amylin, amylin analogs and amylin derivatives to treat dyslipidemia and triglyceridemia |
| WO2004004665A2 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| WO2004104018A2 (en) * | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for delivering peptide yy and pyy agonists |
| EP1644027B1 (en) * | 2003-07-16 | 2014-04-09 | Evotec International GmbH | Use of pleiotrophin for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
| RU2385878C2 (ru) | 2004-02-11 | 2010-04-10 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Пептид, обладающий свойствами амилина (варианты), и его применение (варианты) |
| CA2556923A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods of treating obesity or diabetes using nt-4/5 |
| US7399744B2 (en) * | 2004-03-04 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for affecting body composition |
| US7759312B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-07-20 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Delivery of dry formulations of octreotide |
| CA2601304C (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-17 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulations of octreotide |
| JP2009525319A (ja) * | 2006-02-02 | 2009-07-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | ｔｒｋＢアンタゴニストを投与することにより肥満を治療する方法 |
| JP2009528985A (ja) * | 2006-02-02 | 2009-08-13 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | ｔｒｋＢアゴニストを投与することにより望まれない体重減少または摂食障害を治療する方法 |
| US20100086997A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-04-08 | Rinat Enuroscience Corp | TrkB Agonists for Treating Autoimmune Disorders |
| UA97707C2 (ru) * | 2007-11-14 | 2012-03-12 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения ожирения и заболеваний, расстройств, связанных с ожирением |
| US8071537B2 (en) * | 2008-06-25 | 2011-12-06 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Implantable device for the sustained release of a polypeptide |
| WO2009158415A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Octreotide implant having a release agent |
| EP3677275B1 (de) | 2008-10-17 | 2024-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| JP2009149684A (ja) * | 2009-03-11 | 2009-07-09 | Amylin Pharmaceut Inc | アミリン作動薬ペプチド用製剤 |
| CN102369018B (zh) * | 2009-03-12 | 2016-08-03 | 关键生物科学有限公司 | 糖尿病和代谢综合征的治疗 |
| US20110118178A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
| UY33025A (es) | 2009-11-13 | 2011-06-30 | Sanofi Aventis Deustschland Gmbh | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 metionina |
| EP3831402A1 (de) | 2009-11-13 | 2021-06-09 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin |
| US20110118180A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
| RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| HUE027989T2 (en) | 2011-08-29 | 2016-11-28 | Sanofi Aventis Deutschland | A pharmaceutical composition for use in glycemic control in patients with type 2 diabetes |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| BR102013017626A2 (pt) * | 2013-06-14 | 2015-02-10 | Univ Rio De Janeiro | Bioconjugados não aglomerantes de amilinomiméticos com polietilenoglicol, uso de bioconjugados não aglomerantes de amilinomiméticos com polietilenoglicol, composições farmacêuticas de baixa toxicidade, adjuvante para a prevenção ou tratamento das doenças, medicamento, método de tratamento ou prevenção de doenças. |
| CN106687474A (zh) * | 2014-09-04 | 2017-05-17 | 诺和诺德股份有限公司 | 新型胰淀素和降钙素受体激动剂 |
| PE20171622A1 (es) | 2014-12-12 | 2017-11-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacion de relacion fija de insulina glargina/lixisenatida |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8720115D0 (en) * | 1987-08-26 | 1987-09-30 | Cooper G J S | Treatment of diabetes mellitus |
| US5367052A (en) * | 1987-04-27 | 1994-11-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin peptides |
| US5266561A (en) * | 1988-01-11 | 1993-11-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of type 2 diabetes mellitus |
| US5175145A (en) * | 1988-08-26 | 1992-12-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diabetes mellitus with amylin agonists |
| US5264372A (en) * | 1991-03-15 | 1993-11-23 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Receptor-based screening methods for amylin agonists and antagonists |
| US5234906A (en) * | 1991-01-10 | 1993-08-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hyperglycemic compositions |
| US5321008A (en) * | 1991-01-10 | 1994-06-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of diabetes mellitus, hypoglycemia, and other conditions |
| HU222249B1 (hu) * | 1991-03-08 | 2003-05-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DK0567626T3 (da) * | 1991-11-19 | 2001-12-17 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Amylin-agonist-peptider og anvendelse deraf |
| US5376638A (en) * | 1992-09-01 | 1994-12-27 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating renin-related disorders with amylin antagonists |
| DE69426304T2 (de) * | 1993-09-07 | 2001-03-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methoden zur regulation der den magen und darm betreffenden motilitaet |
| US6143718A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
| US6087334A (en) | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/483,188 patent/US6143718A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-07 IN IN1053CA1996 patent/IN181672B/en unknown
- 1996-06-07 ES ES96921467T patent/ES2187659T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DE DE69625157T patent/DE69625157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 AT AT96921467T patent/ATE228849T1/de active
- 1996-06-07 JP JP50206197A patent/JP4009319B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 AU AU62685/96A patent/AU721489B2/en not_active Ceased
- 1996-06-07 PT PT96921467T patent/PT772451E/pt unknown
- 1996-06-07 DK DK96921467T patent/DK0772451T3/da active
- 1996-06-07 WO PCT/US1996/009875 patent/WO1996040220A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 CA CA2196999A patent/CA2196999C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 HU HU9700368A patent/HUP9700368A3/hu unknown
- 1996-06-07 SK SK186-97A patent/SK18697A3/sk unknown
- 1996-06-07 RU RU97104029/14A patent/RU2166958C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 ZA ZA9604838A patent/ZA964838B/xx unknown
- 1996-06-07 CZ CZ1997337A patent/CZ289043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 EP EP96921467A patent/EP0772451B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-05 NO NO970519A patent/NO970519L/no unknown
- 1997-02-13 BG BG101230A patent/BG101230A/xx unknown
-
2000
- 2000-11-06 US US09/707,370 patent/US6417164B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2196999C (en) | 2012-09-04 |
| PT772451E (pt) | 2003-04-30 |
| IN181672B (cs) | 1998-08-29 |
| JP4009319B2 (ja) | 2007-11-14 |
| US6143718A (en) | 2000-11-07 |
| CZ33797A3 (en) | 1997-07-16 |
| EP0772451A4 (en) | 1998-09-30 |
| AU6268596A (en) | 1996-12-30 |
| RU2166958C2 (ru) | 2001-05-20 |
| ES2187659T3 (es) | 2003-06-16 |
| CA2196999A1 (en) | 1996-12-19 |
| SK18697A3 (en) | 1998-02-04 |
| ATE228849T1 (de) | 2002-12-15 |
| DE69625157D1 (de) | 2003-01-16 |
| JPH10503785A (ja) | 1998-04-07 |
| BG101230A (en) | 1997-10-31 |
| DE69625157T2 (de) | 2003-04-17 |
| AU721489B2 (en) | 2000-07-06 |
| HUP9700368A2 (hu) | 1998-06-29 |
| ZA964838B (en) | 1997-02-24 |
| DK0772451T3 (da) | 2003-01-06 |
| NO970519D0 (no) | 1997-02-05 |
| NO970519L (no) | 1997-04-07 |
| HUP9700368A3 (en) | 2001-03-28 |
| US6417164B1 (en) | 2002-07-09 |
| HU9700368D0 (en) | 1997-04-28 |
| WO1996040220A1 (en) | 1996-12-19 |
| EP0772451A1 (en) | 1997-05-14 |
| EP0772451B1 (en) | 2002-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6417164B1 (en) | Treatment of type II diabetes mellitus with amylin agonists | |
| CA2171207C (en) | Methods for regulating gastrointestinal motility | |
| US7910548B2 (en) | Methods for treating obesity | |
| US20120196799A1 (en) | Amylin Family Peptides and Methods for Making and Using Them | |
| EP0981360B1 (en) | Method for preventing gastritis using amylin or amylin agonists | |
| AU727688B2 (en) | Methods and compositions for treating pain | |
| MXPA99011320A (en) | Methods for treating obesity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150607 |