CZ281258B6

CZ281258B6 - Hydroliticky degradovatelné hydrofilní gely

Info

Publication number: CZ281258B6
Application number: CS897223A
Authority: CZ
Inventors: Karel Ing. Csc. Ulbrich; Vladimír Ing. Csc. Šubr
Original assignee: Ústav Makromolekulární Chemie Avčr
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1996-07-17
Also published as: SK278617B6; SK722389A3; CZ722389A3

Abstract

Hydrolyticky degradované hydrofilní gely jsou tvořeny jednotlivými řetězci hyrofilního polymeru spojenými příčnými vazbami obsahujícími strukturní jednotku -C-O-NH-C- " " O O Způsob přípravy hydrolyticky degradovatelných hydrofilních gelů spočívá v tom, že hydrofilní monomery či jejich směs se podrobí radikálové polymeraci či kopolymeraci, případně kopolymeraci s hydrofobními monomery v přítomnosti N,O-dimethakryloylhydrolaminu a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, přičemž množství hydrofilních monomerů je v rozmezí 50 až 99,8 % mol 2 sam. 3 záv b. def. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká hydrolyticky degradovatelného hydrofilního gelu a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Hydrofilní gely mohou být definovány jako polymerní materiály schopné pohlcovat i značné množství vody, aniž by došlo k jejich rozpuštění. Nacházejí uplatnění v řadě oblastí medicíny jako implantáty, membrány pro hemodialýzy a ultrafiltrace, netrombogenní povrchy umělých orgánů, kontaktní čočky a součásti systémů uvolňujících léčiva. Jde o hydrofilní polymery spojené do trojrozměrné sítě, pomocí fyzikálních, iontových nebo kovalentních vazeb. Ačkoli hydrofilních gelů vzniklých na základě iontových vazeb a hydrolyticky se štěpících je známa celá řada, údajů o hydrolyticky štépitelných gelech, kde příčná vazba je kovalentní, je poměrné málo. Jde především o polymery obsahující esterové vazby, po jejichž hydrolýze dojde k rozpuštění gelu (například kopolymery vinylpyrrolidonu nebo polyethylenglykolu s kyselinou fumarovou), hydrolýza je pH závislá a rychlost hydrolýzy se řídí jak strukturou okolí esterové vazby, tak i hustotou polymerní sítě.

Některé další systémy vycházejí z hydrofilních syntetických polymerů spojených do sítě spojkami tvořenými biomolekulami (sacharidy, polypeptidy) enzymaticky nebo hydrolyticky štěpítelnými. Shora zmíněné systémy jsou poměrně málo definované a nezaručují reprodukovatelné výsledky při přípravě. Námi navrhovaný systém vychází z přípravy polymerní sítě kopolymerizací monovinylického monomeru s přesné definovaným divinylickým síťovadlem obsahujícím hydrolyticky labilní vazbu. Tímto způsobem je možné reprodukovatelné připravovat gely, kde hustota sítě může být regulována nejen obsahem rozpouštědla v polymeračni směsi, ale i vzájemným poměrem obou monomerních složek, a tím i může být regulována i rychlost hydrolytické degradace gelu. Podobné systémy zatím nejsou známy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je hydrolyticky degradovatelný hydrofilní gel tvořený hydrofilním polymerem nebo kopolymerem na bázi hydrofilních monomerů, vybraných ze skupiny N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid, vinylpyrrolidon, maleinanhydrid, 2-hydroxyethylmethakrylát, kyselina akrylová, kyselina methakrylová, popřípadě jejich směs, v němž množství hydrofilních monomerů je v rozmezí 50 až 99,8 % mol., jehož řetězce jsou spojeny příčnými vazbami obsahujícími strukturní jednotku

-C-O-NH-C-,

IIII přičemž hydrofobní složku tvoři monomery vybrané ze skupiny sestávající z dimethylaminoethylmethakrylátu, n-butylmethaktrylátu,

-1CZ 281258 B6 n-butylakrylátu, methylmethakrylátu.

Podstata způsobu přípravy hydrolyticky degradovatelného hydrofilního gelu podle vynálezu spočívá v radikálové polymerizaci nebo kopolymerizaci hydrofilních monomerů, popřípadě jejich kopolymerizací s hydrofobními monomery v přítomnosti N,O-dimethalkryloylhydroxylaminu jako síťovadla v množství 0,2 až 20 % mol. a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, přičemž množství hydrofilních monomerů je v rozmezí 50 až 99,8 % mol.

Hydrofilní monomery je možné při síťující homopolymerizaci použít v množství 90 až 99,8 % mol.,při kopolymerizaci s hydrofobními monomery v množství 50 až 99 % mol. v polymerizační směsí .

Pro přípravu hydrolyticky degradovatelných polymerních gelů podle vynálezu jsou vhodné jako hydrofilní monomery N-(2-hydroxypropyDmethakrylamid, vinylpyrrolidon, maleinanhydrid, 2-hydroxyethylmethakrylát, kyselina akrylová, methakrylová, popřípadě jejich směs a jiné.

Jako hydrofobní monomery jsou vhodné dimethylaminoethylmethakrylát, n-butylmethakrylát, n-butylakrylát, methylmethakrylát a hexylakrylát v množství až 50 mol. % v polymerizační směsi.

Polymerizace může být prováděna v rozpouštědlech jako dimethylsulfoxid, dimethylformamid, nižší alkoholy, například methanol a ethanol, směs alkohol-voda a voda, při použití běžných iniciátorů radikálové polymerizace.

Takto připravené hydrofilní gely, síťované pomocí N,O-dimetha-kryloylhydroxylaminu, obsahují strukturní jednotku

-C-O-NH-CII II o

která je hydrolyticky labilní. Nejdůležitější složkou při přípravě těchto gelů je právě siťovadlo podle čs. patentu č. 275.339. Tyto hydrofilní gely jsou stálé v kyselém prostředí ao pH 1 až

6,5. V neutrálním anebo mírně alkalickém prostředí nad pH 6,5 dochází k jejich degradaci, tj. k rozpuštění původně nerozpustného hydrofilního gelu.

Na připojených výkresech je znázorněna rozpustnost polymerů podle vynálezu v závislosti na čase při různých hodnotách pH, kde na obr. 1 je znázorněna závislost procenta rozštěpeného hydrofilního gelu, připraveného podle příkladu 1 na čase při různých hodnotách pH.

Křivka 1 - znázorňuje průběh při pH =8, křivka 2 - znázorňuje průběh při pH =7,4, křivka 3 - znázorňuje průběh při pH =6,5 a na obr. 2 je znázorněna závislost procenta rozštěpeného hydrofilního gelu připraveného podle příkladu 2 na čase:

-2CZ 281258 B6

Křivka 1 - pH = 8,

Křivka 2 - pH = 7,4, Křivka 3 - pH = 6,5.

Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, aniž se na né omezuje.

Příklady provedení

Příklad 1

Hydrofilní polymerní gel byl připraven roztokovou radikálovou polymerizací v dimethylsulfoxidu. Polymerace byla prováděna ve formě skládající se ze dvou vyhřívaných desek opatřených separační vrstvou z polypropylenu. Tloušťka hydrofilního polymerního gelu byla řízena tloušťkou distanční vložky ze silikonového kaučuku vložené mezi vyhřívané desky.

Složení směsi pro polymerizací:

3,0 g N-(2-hydroxypropyl) methakrylamidu, 0,036 g N,O-dimethakryloylhydroxylaminu a 0,060 g azo-bis-isobutyronitrilu, v 10 ml dimethylsulfoxidu.

3,0 g N-(2-hydroxypropyl) methakrylamidu, 0,036 g N, 0-dimethakryloylhydroxylaminu a 0,060 g azo-bis-isobutyronitrilu byly rozpuštěny v 10 ml dimethylsulfoxidu. Roztok byl 10 mon probubláván dusíkem a potom byla směs nastříknuta do formy vyhřáté na 50 °C, kde probíhala polymerizace po dobu 24 hodin. Po ukončení polymerizace byl gel vyjmut z formy. Z gelu byly vysekány kruhy o průměru 1,5 cm a tyto byly kondiciovány v 200 ml methanolu po dobu 24 hodin. Další den byly gely bobtnány v destilované vodě po dobu 24 hodin.

Příklad 2

Hydrofilní polymerní gel na bázi N-(2-hydroxypropyl) methakrylamidu byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 1 jen s tím rozdílem, že v polymerační směsi bylo použito 0,073 g N,O-dimethakryloylhydroxylaminu.

Příklad 3

Hydrofilní polymerní gel na bázi N-vinylpyrrolidonu byl připraven obdobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1.

Složení směsi pro polymerizací je následné:

3,0 g N-vinylpyrrolidonu, 0,093 g N,O-dimethakryloylhydroxylaminu, 0,132 g azo-bis-isoburonitrilu, 10 ml dimethylsulfoxidu.

-3CZ 281258 B6

Příklad 4

Hydrofilní polymerní gel na bázi 2-hydroxyethylmethakrylátu byl připraven obdobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že jako polymerační směs byla použita polypropylenová trubička o vnitřním průměru 1,5 cm. O

Složení směsi pro polymerizaci bylo následovně:

3,0 g 2-hydroxyethylmethakrylátu, 0,039 g N,O-dimethakryloylhydroxylaminu, 0,142 g azo-bis-isobutyronitrilu, 10 ml dimethylsulfoxidu.

Příklad 5

Hydrofilní polymerní gel na bázi kopolymeru N-(2-hydroxypropyl ) methakrylamidu, kyseliny methakrylové a dimethylaminoethylmethakrylátu byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1.

Složení směsi pro polymerizaci bylo:

2,0 g N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu, 0,41 g kyselina methakrylová, 0,73 g dimethylaminoethylmethakrylátu, 0,04 g N,O-dimethakryloylhydroxylaminu, 0,09 g azo-bis-isobutyronitrilu, 5 ml dimethylsulfoxidu.

Příklad 6

Hydrofilní polymerní gel na bázi kopolymeru vinylpyrrolidonmaleinanhydrid byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1.

Složení směsi pro polymerizaci bylo následující:

1,5 g N-vinylpyrrolidonu, 1,3 g meleinanhydridu, 0,093 g Ν,Ο-dimethakryloyl-hydroxylaminu, 0,132 g azo-bis-isobutyronitrilu, 10 ml dimethylsulfoxidu.

Příklad 7

Hydrofilní polymerní gel na bázi kopolymeru N-(2-hydroxypropyl )-methakrylamidu a n-butylmethakrylátu byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1.

Složeni směsi pro polymerizaci bylo následující:

2,1 g N-(2-hydroxypropyl) methakrylamidu, 0,9 g n-butylmethakrylátu, 0,111 g Ν,Ο-dimethakryloylhydroxylaminu, 0,143 g azo-bis-isobutyronitrilu, 10 ml dimethylformamidu.

Příklad 8 g N-(2-hydroxypropyl) methakrylamidu a 0,375 ml roztoku Ν,Ο-dimethakryloylhydroxylaminu (0,15 g) v dimethylsulfoxidu bylo rozpouštěno v 6,625 ml vody a polymerizováno při použití red-ox

-4CZ 281258 B6 iniciačního systému sestávajícího z 1,5 ml roztoku (NH₄)₂S₂O₃(0,45 g) ve vodě a 1,5 ml roztoku kyseliny askorbové (0,348 g). Polymerace probíhala při teplotě 30 “C po dobu 4 hodin.

Příklad 9

Hydrofilní polymerní gel na bázi kopolymeru kyselina akrylová - n-butylakrylát byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1.

Složení směsi pro polymerizaci bylo:

1,8 g kyseliny akrylové

0,3 g n-butylakrylátu mg N,0-dimethakryloylhydroxylaminu mg azo-bis-isobutyronitrilu ml dimethylsulfoxidu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hydrolyticky degradovatelný hydrofilní gel, tvořený hydrofilním polymerem nebo kopolymerem na bázi hydrofilních monomerů, vybraných ze skupiny sestávající z N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu, vinylpyrrolidonu, maleinanhydridu, 2-hydroxyethylmethakrylátu, kyseliny akrylové, kyseliny methakrylové, popřípadě jejich směsí, v němž množství hydrofilních monomerů je v rozmezí 50 až 99,8 % mol. a jehož řetězce jsou spojeny příčnými vazbami obsahujícími strukturní jednotku

-C-O-NH-C-,

IIII

OO přičemž hydrofobní složka v množství až do 50 % mol. je tvořena monomery vybranými ze skupiny sestávající z dimethylaminoethylmethakrylátu, n-butylmethakrylátu, n-butylakrylátu, methylmethakrylátu.
2. Způsob přípravy hydrolyticky degradovatelného gelu podle nároku 1, vyznačený tím, že hydrofilní monomery nebo jejich směs se podrobí radikálové polymeraci nebo kopolymeraci, a/nebo kopolymeraci s hydrofobními monomery v přítomnosti N,O-dimethakryloylhydroxylaminu jako síťovadla v množství 0,2 až 20 % mol., přičemž množství hydrofilních monomerů je v rozmezí 50 až 99,8 % mol.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se polymerace nebo kopolymerace provádí v přítomnosti rozpouštědla.
4. Způsob podle nároků 2 a3, vyznačený tím, že jako rozpouštědla se použiji rozpouštědla, vybraná ze skupiny sestávající z dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, nižších alkoholů typu methanolu a ethanolu, směsi alkohol-voda a voda.