CZ280606B6 - Metoclopramidové roztoky aplikovatelné perorálně - Google Patents
Metoclopramidové roztoky aplikovatelné perorálně Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280606B6 CZ280606B6 CS912963A CS296391A CZ280606B6 CZ 280606 B6 CZ280606 B6 CZ 280606B6 CS 912963 A CS912963 A CS 912963A CS 296391 A CS296391 A CS 296391A CZ 280606 B6 CZ280606 B6 CZ 280606B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- metoclopramide
- solutions
- orally administrable
- solution
- methoclopramid
- Prior art date
Links
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 9
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N metoclopramide dihydrochloride monohydrate Chemical group O.[Cl-].[Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C([NH3+])C=C1OC IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- RVFUNJWWXKCWNS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC RVFUNJWWXKCWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 6
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 5
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- -1 propyl 4-hydroxybenzoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 2,4-Hexadienoic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108010009004 proteose-peptone Proteins 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000684564 Bacillus subtilis KCTC 1028 Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001103617 Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043202 calcium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- HBYFMXJSJSZZBM-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid;sodium Chemical compound [Na].OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HBYFMXJSJSZZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká perorálně aplikovatelným metoclopramidových roztoků, obsahujících běžné chuťové a farmaceutické pomocné látky, které jako jediný konservační prostředek obsahují konservačně účinné množství metoclopraminové soli.ŕ
Description
Perorálně aplikovatelné metoclopramidové roztoky.
Oblast techniky
Vynález se týká vodných metoclopramidových roztoků vhodných pro perorální aplikaci.
Dosavadní stav techniky
Metoclopramid /4-amino-5-chlor-N//2-diethyl-amino/-ethyl/-2-methoxybenzamid// je již dlouhou dobu používané léčivo, které se hlavně používá jako antiemetikum pro symtomatickou aplikaci při nevolnosti a zvracení nebo pro regulaci žaludečno-střevní motoriky. Roztoky obsahující metoclopramid-hydrochlorid se distribuují například jako kapky pod obchodním označením Paspertin kapky.
Vodné léčebné preparáty, které se distribuují v nádobách vhodných pro několikanásobné dávkování, obsahují obyčejně konservační látky, které se přidávají z důvodu, aby se zabránilo kontaminaci mikroorganismy během skladování a spotřeby. U orálních kapalin jsou jako antibakteriální konservační činidla nejpoužívanější takzvané estery kyseliny parahydroxybenzoové /methylester, ethylester nebo propylester kyseliny 4-hydroxybenzoové/, zkráceně PHB-estery. Jako fungistatický konservační prostředek se často dodatečně přidává ještě kyselina sorbová /kyselina 2,4-hexadienová/. Tak obsahují na trhu běžné perorálně aplikovatelné vodné p přípravky metoclopramidu, například Paspertin-kapky, v nádobách na vícenásobné použití pro konservaci směs esterů kyseliny parahydroxybenzoové a kyseliny sorbové. Použití konservačních prostředků v léčivých přípravcích však má všeobecně velikou nevýhodu v tom, že takovéto látky u citlivých pacientů mohou vést k vyvolání alergických reakcí nebo k sensibilisování. Se zřetelem na stále stoupající počet alergických onemocnění by se tedy mělo použití konservačních látek u léčiv pokud možno co nejvíce omezit. Také z hlediska bezpečnosti a přijatelnosti léčiv je žádoucí, aby se léčiva skládala z pokud možno málo součástí. Také z úřadů pro schvalování léčiv přibývají podle uvedeného principu receptury na léčiva na basi pokud možno málo součástí.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k dispozici perorálně aplikovatelné antiemeticky účinné vodné metoclopramidové přípravky se zjednodušeným složením.
Nyní bylo zjištěno, že metoclopramid samotný vykazuje vedle známých terapeutických vlastností také konservační vlastnosti vůči mikrobielnímu znečištění.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou perorálně aplikovatelné vodné roztoky metoclopramidových solí, obsahující běžné chuťové korekční látky a popřípadě další farmaceutické pomocné látky, přičemž jako jediný konservační prostředek obsahují konservačně účinné množství metoclopramidu.
-1CZ 280606 B6
Vodné roztoky metoclopramidu mohou obsahovat metoclopramid ve formě fyziologicky přijatelných solí. Jako soli jsou vhodné soli fyziologicky přijatelných anorganických nebo organických kyselin, jako jsou například kyseliny halogenovodíkové, především hydrochlorid.
Perorálně aplikovatelné roztoky metoclopramidových solí bez konservačních prostředků podle předloženého vynálezu obsahují konservačně účinné množství metoclopramidových solí. Vhodné koncentrace metoclopramidových solí jsou například koncentrace v rozmezí 0,4 až 4 % hmot., výhodně 0,4 až 2 % hmot. Obzvláště výhodné jsou koncentrace v rozmezí 0,8 až 1,5 % hmot., například asi 1 % hmot.
Orálně aplikovatelné vodné roztoky metoclopramidových solí podle předloženého vynálezu mohou obsahovat chut korigující látky a další farmaceutické běžné pomocné látky. Jako chuť korigující látky mohou sloužit sladící prostředky, všeobecně běžné v oblasti léčiv, nápojářského průmyslu a potravinářství, obzvláště fyziologicky přijatelná sladidla a látky nahrazující cukr nebo jejich směsi. Tato mohou být přidávána v množstvích, běžných pro vodné roztoky léčiv. Jako příklady takovýchto sladidel je možno uvést sacharin /sulfimid kyseliny o-benzoové/, sodnou, draselnou nebo vápenatou sůl sacharinu, cyklamát vápenatý nebo cyklamát sodný /vápenatá nebo sodná sůl kyseliny cyklohexylaminosulfonové/, Acesulfam-K /draselná sůl 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4/3H/-on-2,2-dioxidu/ nebo aspartam /L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester/. Jako cukr nahrazující látky je možno použít například cukru podobné polyoly, jako je mannitol, xylitol nebo sorbitol. Pro chuťové zpracování jsou samozřejmé možné také směsi uvedených látek a/nebo přírodní, přírodě identické nebo syntetické aromatické látky. Pokud je to žádoucí, je možno použít ještě další farmaceutické pomocné látky, například zahušťovadla, jako je například polyvinylpyrrolidon. Při výhodném provedení se použije jako látka korigující chuť sladidlo, obzvláště sodná sůl sacharinu a/nebo natriumcyklamát.
Roztoky podle předloženého vynálezu je možno plnit do nádobek pro vícenásobné použití, vytvořených pro opakovaný odběr vhodnými pomocnými dávkovači, jako je například centrální kapátko, šroubovací pipeta, dávkovači střička, odměrná lžička nebo dávkovači kelímek, jako hotový léčivý přípravek, obzvláště ve formě kapek.
Vodné orálně aplikovatelné roztoky metoclopramidu podle předloženého vynálezu se vyznačují ve srovnání s dosavadními metoclopramidovými roztoky tím, že neobsahují žádné konservační látky. Samokonservační vlastnosti roztoků podle vynálezu lze jednoznačně prokázat všeobecně používaným konservačním testem. Proto se roztoky podle předloženého vynálezu smísí s takovými mikroorganismy, které se mohou s určitou pravděpodobností vyskytnout během dalšího používáni u pacientů jako zárodky kontaminace. V zaočkovaných roztocích podle vynálezu se po určitém časovém období vždy určuje počet zárodků. Přitom může být zjištěno velmi silné snížení počtu zárodků. Dodatečně je možno prokázat ve spotřebním testu, že roztoky podle vynálezu také za normálních podmínek skladování a spotřeby vykazují své výrazné samokonservační vlastnosti. K tomu byl z nádobek pro vícenásobné použití roztok
-2CZ 280606 B6 podle vynálezu v dlouhém časovém období opakovaně po kapkách odebírán a zbylý roztok byl zkoušen na kontaminační zárodky. Žádná kontaminace mikroorganismy nemohla být zjištěna.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení předložený vynález blíže objasňují bez toho, že by jej nějakým způsobem omezovaly.
Příklad 1
| Příprava roztoku kapek, obsahujícího metoclopramid-hydrochlorid | |||
| Složení: | Metoclopramid-hydrochlorid cyklamát sodný destilovaná voda zbavená zárodků | 10,0 g 2,0 g | |
| do 1 000,0 | ml | ||
| Výroba: |
10,0 g metoclopramid-hydrochloridu se za míchání rozpustí v destilované vodě zbavené zárodků. Potom se za míchání přidají 2,0 g cyklamátu sodného. Když je sladidlo úplně rozpuštěné, doplní se roztok destilovanou vodou zbavenou zárodků na objem 1 000 ml. Tento roztok se sterilně filtruje přes membránový filtr /0,2 μιη/ a potom se naplní do sterilních kapacích lahví o obsahu 50 ml a tyto se pevně uzavřou.
Analogicky jako v příkladě 1 se získají následující roztoky, obsahuj ící metoclopramid-hydrochlorid.
| přiklad | 2 3 4 5 6 7 8 /+/ |
| metoclopramidmonohydrochlorid /g/ sodná sůl sacharinu /g/ cyklamát sodný /g/ sorbit /g/ | 10,0 4,0 8,0 20,0 4,0 10,0 40,0 10,0 1,0 2,0 1,0 1,0 0,1 1,0 0,9 2,0 |
Ve všech případech se doplní destilovanou vodou prostou zárodků na objem 1 000 ml.
/+/ = testovací roztok: čistý vodný roztok metoclopramid-hydrochloridu bez pomocných látek.
-3CZ 280606 B6
Příklad I
Zkouška na dostatečnou konservaci /podle metody německého lékopisu. 9. vydání, 1986 dodatek VIII NI, jak je popsáno dále/.
Pro zkoušku na dostatečnou konservaci se roztoky podle předloženého vynálezu vždy zaočkují suspensí, která obsahuje mikroorganismy uvedené v následující tabulce 1.1. Použité mikroorganismy byly exemplárně použity jako možné kontaminační zárodky. Jsou zde použity čisté kultury, které je možno komerčně získat z Američan Type Culture Collection /ATCC/ pod čísly, uvedenými v tabulce 1.1.
Tabulka I.1
| Bakterie | kvasinky a houby |
| S. aureus ATCC 6538 E. coli ATCC 11229 P. aeruginosa ATCC 15442 B. subtilis ATCC 6051 | A. niger ATCC 9642 C. albicans ATCC 10231 |
Roztoky podle předloženého vynálezu se vždy zaočkují takovým množstvím suspenze, obsahující mikroorganismy, aby hustota zárodků odpovídala 105 až 106 mikroorganismů na jeden mililitr roztoku. Objem potřebný k zaočkování nemá překročit 1 % objemu roztoku podle vynálezu. Zaočkované roztoky se inkubují při teplotě 25 + 1 ’C. Po určitém časovém období se odeberou vzorky, aby se zjistil počet jednotek tvořících kolonie /KBE/ml/. K tomu se odebere vždy 1 ml vzorku a za aseptických podmínek se zředí 9 ml pufrového roztoku chlorid sodný-pepton /pH = 7, dihydrogenfosforečnan draselný : 3,56 g, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného : 7,23 g, chlorid sodný: 4,3 g, kaseinový pepton : 1,0 g, destilovaná voda : 1 000 ml/ a potom se nanese na agarovou plotnu. Pro spočítání bakterií se použijí Petriho misky s agarovým médiem B /pH : 7,3, kaseinový pepton-hydrolysát pankreasu : 15 g, sojový pepton - papainový hydrolysát : 5 g, chlorid sodný : 5 g, agar : 15 g, destilovaná voda : 1 000 ml/, na jehož povrchu se zředěné vzorky rovnoměrně rozptýlí. Inkubuje se při teplotě v rozmezí 30 až 35 ’C po dobu 5 dnů. Kolonie, které se objevily, se spočítají. Pro spočítání hub se použijí Petriho misky s agarovým médiem C /pH : 6, masový pepton : 10 g, monohydrát glukosy : 40 g, agar: 15 g, destilovaná voda: 1 000 ml. Bezprostředně před použitím se přidá 0,1 g sodné soli benzylpenicilinu a 0,1 g tetracyklinu, vždy na jeden litr živného média ve formě sterilního roztoku/, na jehož povrchu se zředěné vzorky rovnoměrně rozptýlí. Inkubuje se při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C po dobu 5 dnů. Kolonie, které se objevily, se spočítají. Po spočítání objevených kolonií se určí počet mikroorganismů na jeden mililitr.
-4CZ 280606 B6
Příklad la
Zkouška roztoku č. 3 podle vynálezu s udanými testovanými zárodky dává výsledek, uvedený v tabulce 1.2
Tabulka I.2
| ino- | snížení | 24 h | 7 | 14 | 21 | 28 |
| kul um | počtu zárodků | dnů | dnů | dnů | dnů |
bakterie
| /KBE/ml/ | 650 000 | 98 000 | 40 000 | 7 200 | 640 | 0 |
| kvasinky/ houby /KBE/ml/ | 230 000 | 55 000 | 4 600 | 4 500 | 300 | 100 |
Příklad I.b.
Zkouška na dostatečnou konservaci testovacího roztoku, který neobsahuje žádné další chuťové ingrediencie a pomocné látky, dává výsledky uvedené v tabulce 1.3.
Tabulka I.3
| ino- | snížení | 24 h | 7 | 14 | 21 | 28 |
| kul um | počtu zárodků | dnů | dnů | dnů | dnů |
| bakterie | ||||||
| /KBE/ml/ | 1,9 mil. | 800 | 20 | 20 | 40 | 0 |
| kvasinky/ houby /KBE/ml/ | 380 000 | 300 | 60 | 90 | 50 | 0 |
Příklad I c
Dodatečné se ještě testuje roztok č. 3 podle vynálezu na dostatečnou konservaci za použití mikroorganismů uvedených v tabulce 1.4 stejným způsobem jako je uvedeno shora. Tyto mikroorganismy jsou také komerčně získatelné v Američan Type Culture Collection pod čísly, uvedenými také v tabulce 1.4.
-5CZ 280606 B6
Tabulka I.4
| Bakterie | houby a kvasinky |
| E. coli ATCC 8739 P. aeruginosa ATCC 9027 S. aureus ATCC 6538 | C. albicans ATCC 10231 A. niger ATCC 9642 |
U bakterií se odděleně zjišťuje počet jednotek tvořících kolonie /KBE/ml/ podle jednotlivých mikroorganismů. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.5.
Tabulka I.5
| ino- | snížení | 24 h | 7 | 14 | 21 | 26 | |
| kul um | počtu | dnů | dnů | dnů | dnů | ||
| KBE/ml | zárodků | ||||||
| E. coli | 150 000 | 1 600 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| P. aeru- | |||||||
| ginosa | 320 000 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| S. aureus | 150 000 | 540 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| kvasinky/ | |||||||
| houby | 380 000 | 1 000 | 550 | 410 | 130 | 30 |
Příklad II
Spotřební test
Roztok hydrochloridu metoclopramidu podle příkladu 3 se dá do 100 ml kapací lahvičky s centrálním kapátkem. Z kapací lahvičky se v období 6 týdnů vykape třikrát denně vždy 5 kapek a lahvička se potom opět uzavře. Před počátkem a po uplynutí 6 týdnů se vzorky zbylého roztoku v kapacích lahvičkách přezkouší na přítomnost následujících zárodků:
- Staphylococcus aureus
- Escherichia coli
- Pseudomonas aeruginosa
- Salmonely
- Enterobakterie
V roztoku nebyly zjištěny žádné zárodky.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perorálné aplikovatelné metoclopramidové roztoky, obsahující běžné chuťové látky a popřípadě další farmaceutické pomocné látky, zvláště vodné roztoky metoclopramidových solí, vyznačující se tím, že jako jediný konzervační prostředek obsahují konzervačně účinné množství 0,4 až 2 % hmot, metoclopramidové soli.
- 2. Perorálné aplikovatelné metoclopramidové roztoky podle nároku1, vyznačující se tím, že jako metoclopramidovou sůl obsahují hydrochlorid metoclopramidové soli.
- 3. Perorálné aplikovatelné metoclopramidové roztoky podle nároků la2, vyznačující se tím, že obsahují 0,8 až 1,5 % hmot, metoclopramidové soli.
- 4.Perorálné aplikovatelné metoclopramidové 1, vyznačující se tím, látku obsahují sladící prostředek.roztoky podle nároku že jako chuťovou
- 5. Perorálné aplikovatelné metoclopramidové4, vyznačující se tím, látku obsahují sladidlo.roztoky podle nároku že jako chuťovou
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4030735 | 1990-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS296391A3 CS296391A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280606B6 true CZ280606B6 (cs) | 1996-03-13 |
Family
ID=6415188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912963A CZ280606B6 (cs) | 1990-09-28 | 1991-09-27 | Metoclopramidové roztoky aplikovatelné perorálně |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT404796B (cs) |
| CH (1) | CH681690A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ280606B6 (cs) |
| HU (1) | HU210115B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770262B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-08-03 | Questcor Pharmaceuticals, Inc. | Nasal administration of agents for the treatment of gastroparesis |
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| DK2376075T3 (en) | 2008-12-22 | 2015-05-26 | Evoke Pharma Inc | Nasal formulations of metoclopramide |
| WO2018112061A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Evoke Pharma, Inc. | Treatment of moderate and severe gastroparesis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1525M (fr) * | 1961-07-25 | 1962-11-16 | Ile De France | Médicaments antiémétiques nouveaux. |
| GB8412585D0 (en) * | 1984-05-17 | 1984-06-20 | Beecham Group Plc | Composition |
| US4624965A (en) * | 1984-11-15 | 1986-11-25 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
-
1991
- 1991-08-22 CH CH2467/91A patent/CH681690A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 HU HU912896A patent/HU210115B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 AT AT0193891A patent/AT404796B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 CZ CS912963A patent/CZ280606B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA193891A (de) | 1998-07-15 |
| HU210115B (en) | 1995-02-28 |
| CH681690A5 (en) | 1993-05-14 |
| AT404796B (de) | 1999-02-25 |
| CS296391A3 (en) | 1992-04-15 |
| HUT58514A (en) | 1992-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8609735B2 (en) | Rapid-acting, blood-arginine-level-increasable oral preparation comprising citrulline and arginine | |
| KR20050083758A (ko) | 안정화된 산화환원 특성을 나타내는 조성물 및 그 안정화방법 | |
| US20120238631A1 (en) | Compositions comprising cyclohexylamines and aminoadamantanes | |
| RS57668B1 (sr) | Pedijatrijski rastvori koji sadrže beta-blokator | |
| JPH08507509A (ja) | 神経−ａｉｄｓの治療におけるラモトリギンの適応 | |
| EP0366869A2 (en) | Bacteriostatic, bactericidal and antifungal composition and methods of use thereof | |
| WO2021259673A1 (en) | Hydroxychloroquine liquid compositions | |
| RU2527347C1 (ru) | Стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием | |
| CZ280606B6 (cs) | Metoclopramidové roztoky aplikovatelné perorálně | |
| EP3530289B1 (en) | Oral pharmaceutical solutions comprising melatonin | |
| KR101185612B1 (ko) | 피페라진 유도체의 약제 조성물 | |
| DE4131276B4 (de) | Peroral applizierbare Metoclopramidlösungen | |
| CN105982897B (zh) | 液体制剂、其制备方法及应用 | |
| EP4349334B1 (en) | Palatable liquid solution containing high concentration of miglustat | |
| WO1993006822A1 (en) | Trimethoprim oral liquid | |
| CN110327293A (zh) | 一种右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂 | |
| RU2484842C2 (ru) | Средство, обладающее общеукрепляющим, адаптогенным и препятствующим снижению иммунитета действием, и способ его получения | |
| HK40129583A (zh) | 含有高浓度美格鲁特的适口液体溶液 | |
| Hogerzeil et al. | Inland stability study (Sudan: pilot study 1989-1991 | |
| WO2024132080A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition containing flecainide and process for the preparaton thereof | |
| Hogerzeil et al. | Inland stability study (Sudan: pilot study 1989-1991 | |
| WO2011147471A1 (en) | Antidementia oral pharmaceutical solutions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090927 |