CZ280566B6 - Farmaceutický přípravek ve formě žvýkacích tablet nebo žvýkacích dražé, obsahující sukralfát - Google Patents

Abstract

Vynález se týká farmaceutických přípravků ve formě chutných žvýkacích tablet nebo dražé, které kromě farmaceuticky účinné látky sukralfátu v podstatě obsahují nejméně jednu rychle botnavou fyziologicky přijatelnou gelotvornou látku, jakož i cukr nebo jeho náhražku.ŕ

Description

Farmaceutický přípravek pro léčbu chorob žaludku a střevního traktu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku ve formě žvýkacích tablet nebo žvýkacích dražé, který jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje sukralfát. Tento přípravek se hodí pro léčbu chorob žaludku a střevního traktu.

Dosavadní stav techniky

Sukralfát (Ulcogand^^R^) je bazický hlinitý síran sacharózy. Tato látka je známá z DE-OS 15 68 346 a používá se jí v humánním lékařství k léčení ulcus duodeni a k profylaxi jeho recidivy, ulcus ventriculi a refluxní ezofagitidy. Sukralfát má kromě toho výhodný účinek při léčení emese a/nebo diarrhoe ve veterinární medicíně, viz například DE-OS 33 22 078.

Účinek sukralfátu je možno vysvětlit především jeho schopnostmi vázat pepsin a jeho antacidním účinkem. Sukralfát, který se velmi dobře snáší, rozvíjí svůj účinek v kyselém prostředí trávicího traktu, zejména při hodnotě pH nižší než 4, přičemž vytváří na sliznicích žaludku a dvanáctníku ochrannou vrstvu. Tím, že se přednostně váže na napadené oblasti sliznice, dochází zde k zesílené ochraně, k urychlenému odhojování vředů a k regeneraci sliznice a jejích funkcí.

Přípravky obsahující sukralfát se v současné době používají přednostně ve formě pevných aplikačních forem, jako jsou granuláty nebo prášky suspendovatělně ve vodě nebo kapalných aplikačních forem, jako jsou stálé nesedimentující suspenze, které jsou známy z DE-OS 34 30 805. Z US 46 84 534 jsou také známé tablety obsahující sukralfát. Tablety nebo dražé, které by se polykaly nerozkousané, jsou však prakticky nepoužitelné, protože by vzhledem k poměrně vysoké jednotkové dávce účinné látky (asi 1 g) byly příliš velké a nebyly by již poživatelné. V případě menších tablet, které by obsahovaly odpovídajícím způsobem snížené množství sukralfátu, by bylo nutné počet tablet silně zvýšit, aby se dosáhlo potřebné denní dávky. To je však mimořádně nepraktické. Kromě toho, tablety jsou vždy odkázány na přijímání vody nebo nápojů. Nej jednodušeji přijímatelnou lékovou formou jsou však tablety, které je možno pomalu rozkousat nebo nechat rozpadnout v ústech. Proti granulátům nebo práškům mají výhodu v tom, že je možno se vyhnout používání kapalných médií a proti hotovým suspenzím mají výhodu v tom, že jsou podstatně prostorově a hmotnostně úspornější a tedy podstatně lépe transportovatelné.

Žvýkací tablety nebo dražé se však až dosud na trhu nemohly prosadit. Důvod pro to je třeba jednoznačně hledat ve skutečnosti, že takové tablety vyvolávají nepříjemný svíravý nebo protivný pískovitý pocit v ústech, a to i přesto, že v důsledku špatné rozpustnosti sukralftátu obsahují poměrně vysoká množství vodorozpustných pomocných látek, zejména cukru nebo sladidel a aromatických látek. Žvýkací tablety obsahující sukralfátu podle dosavadního stavu techniky mají v důsledku nezbytného vysokého podílu vodorozpustných pomocných látek navíc často, zejména pro děti, nepřijatelnou velikost (2 g a více).

-1CZ 280566 B6

Úkolem tohoto vynálezu je tedy vyvinout chutné žvýkací tablety s obsahem sukralfátu, které by měly přijatelnou velikost a ve kterých by kromě toho byl obsah cukru nebo sladidel z dietetických důvodů nebo z důvodů ochrany zdraví snížen na co nejmenší míru, aniž by se nepříznivé změnila chuť nebo rozpustnost účinné látky.

Podstata vynálezu

Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že odpovídající výhodné žvýkací tablety nebo žvýkací dražé je možno získat tak, že se ke směsi účinné látky a pomocných látek přidá bobtnavá gelotvorná látka v množství od asi 1 do asi 10 %, vztaženo na množství sukralfátu.

Přídavkem fyziologicky přijatelné gelotvorné látky je navíc možno snížit množství cukru nebo jeho náhražek až na 75 %. Při žvýkání nebo cucání tablet nebo dražé podle vynálezu se sliny vnikající do žvýkací tablety samovolně zahušťují, takže vzniká dobře polykatelná a překvapivě chutná suspenze s hustou konzistencí. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou při tabletování jen málo křehké. Přísada gelotvorných látek, zejména xanthanové pryskyřice do suspenzí s obsahem sukralfátu je popsána v DE-OS 34 30 809. V těchto suspenzích však působí gelotvorné látky pouze jako stabilizátory, jinak se těchto gelotvorných látek jak známo používá ke zvyšování viskozity kapalin, suspenzí nebo past.

Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek pro léčbu chorob žaludku a střevního traktu obsahující sukralfát a alespoň jednu fyziologicky přijatelnou gelotvornou látku, zvolenou ze souboru zahrnujícího xanthanovou pryskyřici, methylcelulosy, algináty, tragant a rozpustný škrob, ve formě žvýkací tablety nebo žvýkací potahovatelné tablety, jehož podstata spočívá v tom, že gelotvornou látku obsahuje v množství v rozmezí od 0,5 do 20 % hmot., vztaženo na množství sukralfátu a dále obsahuje cukr nebo náhražku cukru při hmot. poměru mezi sukralfátem a cukrem nebo náhražkou cukru v rozmezí od 2:1 do 10:1.

Tento farmaceutický přípravek se vyrábí tak, že se sukralfát smíchá s alespoň jednou gelotvornou látkou a alespoň jedním cukrem nebo náhražkou cukru a/nebo pomocnou látkou a/nebo nosičem a vzniklá směs se slisuje na tablety se střední pevností v lomu 40 až 120 N.

Jako gelotvorné látky ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu jsou vhodné zejména vysokomolekulární polysacharidy, popřípadě deriváty celulózy, protože tyto látky zpravidla dostatečně a rychle bobtnají a dobře se fyziologicky snáší.

Jako příklady takových vhodných gelotvorných látek je možno uvést xanthanovou pryskyřici, methylcelulózy, jako sodnou sůl karboxymethylcelulózy nebo hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, algináty, tragant nebo také rozpustné škroby. Tyto látky jsou všechny dostupné na trhu a zpravidla odpovídají požadavkům na čistotu a předpisům na kvalitu, kladeným na farmaceutické přípravky. Zvláště výhodnou gelotvornou látkou, jako složkou farmaceutických přípravků podle vy

-2CZ 280566 B6 nálezu, je xanthanová pryskyřice, sodná sůl karboxymethylcelulózy a methylcelulózy, zejména hydroxypropylmethylcelulóza. Mohou se přidávat i směsi různých gelotvorných látek. Jako obzvláště vhodné je možno uvést směsi hydroxypropylmethylcelulózy a xanthanové pryskyřice nebo sodné soli karboxymethylcelulózy a xanthanové pryskyřice.

Množství gelotvorných látek, vztažené na účinnou složku, jíž je sukralfát, může podle vynálezu kolísat od 0,5 do 20 % hmot., přičemž s výhodou se používá množství od 2 do 10 % hmot. Při střední dávce účinné látky 1 000 mg na tabletu, je tedy potřebné množství gelotvorné látky s výhodou 20 až 100 mg.

Sukralfát používaný při výrobě sukralfátových žvýkacích tablet podle vynálezu je obchodně běžnou účinnou látkou, které se používá v jemně rozmělněné formě s velikostí částic přednostně pod 50 μιη. Na jednu tabletu se používá 750 až 1 250 mg, přednostně 1 000 mg sukralfátu.

Žvýkací tablety podle vynálezu kromě toho přednostně obsahují vodorozpustný cukr a/nebo náhražku cukru. Jako tyto látky je možno uvést glukózu, maltózu, sacharózu, dextrózu, fruktózu, sorbit, mannit nebo jiná přírodní nebo umělá sladidla. Jako přednostní látky tohoto typu je možno uvést sorbit a mannit. Vhodné jsou i směsi různých cukrů nebo náhražek cukrů.

Zatímco u známých tablet musí poměr sukralfátu a cukru být přibližně 1:1, aby se získala přiměřeně poživatelná tableta, může se u tablet podle vynálezu podíl cukru nebo náhražky cukru podstatně snížit, aniž by se podstatné zhoršila chut nebo rozpustnost přípravku ve slinách. Nízký podíl cukru je vysoce žádoucí z dietetických důvodů nebo z důvodů profylaxe zubního kazu.

Ve žvýkacích tabletách podle vynálezu je poměr sukralf k cukru přednostně od 2:1 do 10:1, což odpovídá přibližně 100 až 150 cukru v tabletě. Samozřejmě se může používat i vyšších množství cukru.

Tablety nebo dražé podle vynálezu mohou popřípadě kromě toho obsahovat přírodní nebo syntetické aromatizační látky, ochucovací látky, jakož i pomocné látky a nosiče, jako je například stearan hořečnatý nebo tristearát glycerinu. Podíl těchto látek v celkové tabletě kolísá přednostně od 2 do 8 % hmot.

Ke sukralfátovým žvýkacím tabletám podle vynálezu se mohou také přidávat další účinné látky, například látky, o nichž je známo, že je možno je mísit se sukralfátem, jako jsou antacida, spasmolytika, antiflatulentia, blokátory H₂-receptorů, nesteroidní antireumatika a obecně farmaka potlačující sekreci kyseliny. K nim se řadí také aminokyseliny popsané v EP 107 209, které zesilují povlakový účinek sukralfátu na sliznicích.

Žvýkací tablety podle vynálezu obsahující sukralfát nalézají úplně analogické pole lékařského použití, jako mají vpředu uvedené známé aplikační formy obsahující sukralfát.

-3CZ 280566 B6

Farmaceutické přípravky podle vynálezu je například možno vyrábět takto:

V prvním stupni se podle známých a obvyklých, zčásti velkovýrobních metod vyrobí granulát z sukralfátu s cukrem, popřípadě jeho náhražkou nebo jiným ve vodě rozpustným nosičem.

a cukerný roztok teplotě 50 až 80 Takto granulovaná cm²) a intenzívně směsí, eventuálně cukr nebo jejich směs rozpustí ve vodě na trhu běžném granulátoru rozpráší při sukralfátové částečky (asi 20 až 50 pm). se přednostně prošije (asi 40 až 60 ok na s gelotvornou látkou, popřípadě jejich

Tak například se se v °C na látka promísí spolu s jinými složkami, jako jsou látky aromatické a/nebo pomocní, popřípadě nosiče. Potom se směs připravená k lisování tabletuje v na trhu běžném tabletovacím lisu. Tlak při lisování se zvolí takový, aby vzniklé tablety vykazovaly střední pevnost v lomu od 40 do 120 N, přednostně 60 až 100 N. Mechanické vlastnosti takto vyrobených tablet nější oproti těm tabletám, které techniky vyrobeny bez gelotvorných při lisování použít nižšího tlaku.

jsou přitom překvapivě výhodbyly podle dosavadního stavu látek. Zpravidla se také může

Při výrobě žvýkacích dražé se vyrobené tablety potáhnou povlakovými hmotami pro dražé za použití obvyklých postupů, látek a prostředků. Možná složení takových vhodných povlakových látek pro dražé jsou uvedena v příkladu 3.

Obecné je použití gelotvorných látek zvlášť vhodné také pro žvýkací tablety s jinými, farmaceuticky účinnými látkami, které jsou nerozpustné a podávají se ve vysokých dávkách, jako je například fosforečnan vápenatý. Přitom se dosahuje shora popsaných výhodných vlastností, zejména chuti a rozpustnosti ve slinách.

Příklad 1

3,605 kg sacharózy se rozpustí v 6 1 vody a ve fluidním granulátoru se při 70 °C rozpráší na 10 kg sukralfátu a suší se až do teploty na výstupu 50 ’C. Takto potažený sukralfát se prošije přes síto s hustotou 45 ok/cm² a intenzívně smísí s 0,24 kg xanthanové pryskyřice, jakož i s 0,15 kg stearátu hořečnatého a 0,15 kg glycerinstearátu a 15 g mentholového aroma. Směs připravená k lisováni se nyní tabletuje na oběhovém lisu takovým tlakem, aby žvýkací tablety vykazovaly střední pevnost v lomu nad asi 100 N. Vyrobí se tablety tohoto složení:

sukralfát	1 000,0 mg
sacharóza	360,5 mg
xanthanová pryskyřice	24,0 mg
stearát hořečnatý	15,0 mg
glycerinstearát	15,0 mg
mentholové aroma	1,5 mg

-4CZ 280566 B6

Příklad 2

Analogicky s příkladem 1 se dujícím složením (uvedeno v mg):

vyrobí žvýkací tablety s násle-

sukralftát	1	000,0	1 000,0
fruktóza		360,5	650,0
xanthanová pryskyřice		24,0	24,0
hydroxypropylmethylcelulóza		10,0	15,0
stearát hořečnatý		15,0	15,0
glycerinstearát		15,0	15,0
citrónové aroma		1,5	2,0
sukralfát	1	000,0	1 000,0	1 000,0
mannit		360,0	100,0	650,0
xanthanová pryskyřice		100,0	25,0	4,0
hydroxypropylmethylcelulóza		10,0	10,0	15,0
stearát horečnatý		15,0	15,0	20,0
glycerinstearát		15,0	15,0’	15,0
aspartam		6,0	8,0	4,0
pomerančové aroma		1,5	1,5	2,0
sukralfát	1	000,0	1 000,0	1 000,0
mannit		360,5	100,0	650,0
xanthanová pryskyřice		24,0	24,0	24,0
sodná sůl
karboxymethylcelulózy		10,0	10,0	25,0
stearát hořečnatý		15,0	15,0	25,0
glycerinstearát		15,0	15,0	25,0
karamelové aroma		1,5	1,5	5,0
sacharin - Na		2,0	2,0	1,0
sukralfát	1	000,0	1 000,0
sorbit		260,5	325,0
sacharóza		100,0	325,0
xanthanová pryskyřice		24,0	24,0
hydroxypropylmethylcelulóza		10,0	15,0
stearát hořečnatý		15,0	15,0
glycerinstearát		15,0	15,0
mentholové aroma		1,5	2,0
sukralfát	1	000,0	1 000,0	1 000,0
mannit		600,0	-	300,0
sorbit		-	600,0	300,0
hydroxypropylmethylcelulóza		10,0	-	-
sodná sůl
karboxymethylcelulózy		15,0	15,0	15,0
natriumalginát		-	25,0	—
tragant		—	—	50,0
stearát hořečnatý		15,0	15,0	15,0
glycerinstearát		15,0	15,0	15,0
karamelové aroma		1,5	1,5	1,5

-5CZ 280566 B6

Přiklad 3

Vyrobí se povlakové (uvedeno v mg):

látky pro dražé následujícího složení základní vrstva;

želatina	2,0	2,0
arabská guma	4,5	4,5
sacharóza	69,0	-
sorbit	-	24,0
mannit	-	45,0
mastek	37,0	37,0
bílá hlinka	45,0	45,0
oxid titaničitý	22,5	22,5

hlavní vrstva:

sacharóza	490,0	-
sorbit	-	325,0
mannit	-	165,0
mastek	50,0	50,0
oxid titaničitý	30,0	30,0
karnaubský vosk	2,0	-
včelí vosk	-	2,0

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Farmaceutický přípravek pro léčbu chorob žaludku a střevního traktu, obsahující sukralfát a alespoň jednu fyziologicky přijatelnou gelotvornou látku, zvolenou ze souboru zahrnujícího xanthanovou pryskyřici, methylcelulosy, algináty, tragant a rozpustný škrob, ve formě žvýkací tablety nebo žvýkací potahované tablety, vyznačující se tím, že gelotvornou látku obsahuje v množství v rozmezí od 0,5 do 20 I hmot., vztaženo na množství sukralfátu a dále obsahuje cukr nebo náhražku cukru při hmot, poměru mezi sukralfátem a cukrem nebo náhražkou cukru v rozmezí od 2:1 do 10:1.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako gelotvornou látku obsahuje xanthanovou pryskyřici, hydroxypropylmethylcelulosu nebo sodnou sůl karboxymethylcelulosy.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako náhražku cukru obsahuje sorbitol, mannitol nebo xylitol.