CZ279046B6 - Process for preparing water-soluble pharmaceutical preparation based on metallocene complex - Google Patents
Process for preparing water-soluble pharmaceutical preparation based on metallocene complex Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279046B6 CZ279046B6 CS903490A CS349090A CZ279046B6 CZ 279046 B6 CZ279046 B6 CZ 279046B6 CS 903490 A CS903490 A CS 903490A CS 349090 A CS349090 A CS 349090A CZ 279046 B6 CZ279046 B6 CZ 279046B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- weight
- metallocene complex
- polyol
- mixtures
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;vanadium(2+) Chemical class [V+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- KOMDZQSPRDYARS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene titanium Chemical compound [Ti].C1C=CC=C1.C1C=CC=C1 KOMDZQSPRDYARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 3
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Pentadiol Natural products OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- ZMMRKRFMSDTOLV-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene zirconium Chemical compound [Zr].C1C=CC=C1.C1C=CC=C1 ZMMRKRFMSDTOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical group Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorotitanium Chemical compound Cl[Ti]Cl.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJXKHGDHXCOQTK-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;molybdenum(4+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Mo+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KJXKHGDHXCOQTK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- RDUAXDDQRLRHQZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)(C(O)=O)C(O)=O RDUAXDDQRLRHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- CSEGCHWAMVIXSA-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;hafnium(4+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Hf+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 CSEGCHWAMVIXSA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- -1 hafnocene Chemical compound 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BQBYSLAFGRVJME-UHFFFAOYSA-L molybdenum(2+);dichloride Chemical compound Cl[Mo]Cl BQBYSLAFGRVJME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QMBQEXOLIRBNPN-UHFFFAOYSA-L zirconocene dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zr+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 QMBQEXOLIRBNPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob výroby ve vodě rozpustného farmaceutického přípravku na bázi metalocenového komplexu
Vynález se týká způsobu výroby ve vodě rozpustného farmaceutického přípravku na bázi metalocenového komplexu, který se může používat jako cytostatikum při léčení rakoviny.
Použití komplexů metalocenu jako cytostatik je známé z DE-C-29 23 334 a DE-A-35 18 447. Tyto sloučeniny jsou s ohledem na cyklopentadienylové zbytky lipofilního charakteru velmi těžce rozpustné ve vodě a vedle toho jsou ve vodném roztoku relativně nestálé, takže pro parenterální podávání, například ve formě injekčního roztoku, až dosud chyběly vodné roztoky.
V Dokl. Akad. Nauk SSSR 266, 883 (1982) jsou popsány ve vodě rozpustné vanadocenacyláty, které se vyrábějí reakcí vanadocenu s kyselinou hydroxypropantrikarboxylovou. Tato práce je však omezena pouze na uvedené anionty.
V DE-A.29 23 334 se popisuje použití dimethylsulfoxidu jakožto prostředku, napomáhajícího rozpouštění titanocenu. Dimethylsulfoxid je ale s ohledem na vlastní farmakodynamické působení a svou toxicitu vůči embryům nevýhodný.
Dále je z publikace K-Doppert, J.Organomet. Chem. 319, 351 /1987/ známo, že titanocenové komplexy se ve vodných roztocích odbourávají hydrolyticky na nerozpustné polymery. Podle toho se zdálo, že není možné převést metalocenové komplexy, především titanocenové komplexy, do vodné formy, ze které by se mohly vyrábět pro parenterální podávání dostatečně stabilní injekční roztoky s terapeuticky postačující koncentrací komplexu metalocenu.
Vynález si klade za základní úlohu dát k dispozici fyziologicky použitelné, ve vodě rozpustné složení komplexu metalocenu, které by bylo ve formě vodného roztoku dostatečně stabilní, aby se mohlo podávat parenterálně, a způsob výroby tohoto složení. Takovéto roztoky mají především význam jako cytostatikum při léčení rakoviny.
Tato úloha je vyřešena podle vynálezu složením komplexu metalocenu, které se získá smíšením komplexu metalocenu, polyolu a vody a popřípadě přídavných látek a nakonec odstraněním vody ze směsí.
Složení farmaceutického komplexu metalocenu rozpustné ve vodě, podle vynálezu, se dá zejména získat smíšením
0,01 až 2 % hmot, komplexu metalocenu,
0,1 až 20 % hmot, polyolu ze skupiny glykolů, alkoholických cukrů, uhlohydrátů nebo jejich směsí, až 99,89 % hmot, vody a až 20 % hmot, přídavných látek a nakonec odstraněním vody.
Obzvláště výhodné je složení komplexu metalocenu podle vynálezu, které se získá tím, že se smísí
-1CZ 279046 B6
| 0,02 až | 0,4 | % | hmot. | komplexu metalocenu, | ||
| 0,5 | až | 6,0 | % | hmot. | polyolu, | |
| 91,6 | až | 99,48 | % | hmot. | vody a | |
| 0 | až | 3,0 | % | hmot. | přídavných látek. |
Vhodné komplexy metalocenu odpovídají vzorci /Cp/2MnXn_2, ve kterém Cp je anion cyklopentadienylu, M přechodový kov s mocenstvím n a X jednomocný nebo vícemocný aniont. Výhodně odpovídají použité komplexy vzorci Cp2MIVX2. X může být zejména halogenid, například chlorid, ale i jiný aniont.
S výhodou se používají komplexy vanadocenu, hafnocenu, zirkonocenu, molybdenocenu, jakož i tantalocenové komplexy a/nebo jejich směsi a zejména výhodně pak dichlorid titanocenu. Pod pojmem komplexy metalocenu se rozumí jak sloučeniny metalocenu, které nemají na obou cyklopentadienových kruzích žádné substituenty, tak i ty, které jsou minimálně na jednom cyklopentadienovém kruhu substituovány.
Jako polyoly se s výhodou používají glykoly, alkoholické cukry, uhlohydráty nebo jejich směsi, zejména výhodný je glycerol, 1,2-propylenglykol, 1,5-pentadiol, polyethylenglykoly, blokové polymery z propylenglykolu a ethylenglykolu, pentaerytritol, glukóza, fruktóza, sacharóza /cukróza/, laktóza nebo jejich směsi a nejvýhodnější pak je sacharóza, laktóza, glukóza, manitol, sorbitol nebo jejich směsi. Výhodné jsou polyoly s přechodovou teplotou zeskelnění Tg v rozmezí asi - 30 °C až - 50 °C.
Jako pomocná látka se používá především chlorid sodný jakožto isotonický prostředek, s výhodou se používá v množstvích asi 0,9 % hmot.
Při výrobě složení podle vynálezu se komplex metalocenu, polyol, voda a popřípadě použité přídavné látky smísí a potom se voda, obsažená ve směsi odstraní, s výhodou pomocí sušení vymrazováriím. Pro urychlení rozpouštění, popřípadě dispergování, komplexu metalocenu ve vodném roztoku se směs s výhodou podrobí působení ultrazvuku. Popřípadě se může rozpouštění provádět pomocí zahřívání. Pro velkoprovozní výrobu složení podle vynálezu se místo zpracování ultrazvukem používají kosolventy, jako například dimethylsulfoxid a tetrahydrofuran, s výhodou v koncentracích 0,5 až 10 % hmot. Urychlují rozpouštění, popřípadě dispergování, komplexu metalocenu ve vodném roztoku. Ovšem při použití kosolventů je nutné dbát na to, že se mění eutektická teplota směsi a tím teplota zeskelnění, jakož i parametry procesu sušení vymrazováním. Při sušení vymrazováním se kosolventy odstraní spolu s vodou, takže složení komplexu metalocenu podle vynálezu zůstane jako lyofilizovaná sušina. Tato je po novém přídavku vody opět zcela rozpustná za tvorby čirého, pro parenterální podávání dostatečně stabilního roztoku. Komplex metalocenu se získá ve výhodných koncentracích 0,05 až 5 mg/ml. Zvýšená stabilita vodného roztoku složení podle vynálezu oproti vodnému roztoku komplexů metalocenu se projevuje v tom, že se výrazně později tvoří v důsledku tvorby dimerů a oligomerů zákal. Tím je tedy k dispozici farmaceutické složení komplexu metalocenu, rozpustné ve vodě, které je ve formě svých vodných, terapeutických koncentrací roztoku komplexu metalocenu dostatečně stabilní, aby se mohlo
-2CZ 279046 B6 pohodlně aplikovat při léčení rakoviny parenterálně jako cytostatikum.
Vynález je dále blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů.
Příklad 1
20,0 mg
90,0 mg
100,0 mg
10,0 mg titanocendichloridu natriumchloridu manitolu /vody pro injekce/
Shora uvedené součásti se smísily, směs se podrobila asi po dobu 1 hodiny působení ultrazvuku, zfiltrovala přes 0,45 μη membránový filtr a nechala zmrazit při - 50 C v lahvičkách pro injekční roztok. Po následujícím sušení vymrazováním při - 35 °C se mohl zbylý lyofilizát dokonale rozpustit ve vodě za tvorby stabilního, čirého roztoku. Koncentrace účinné látky v tomto roztoku činila 2 mg účinné látky na 1 ml roztoku.
Příklad 2
| 10 | mg | titanocendichloridu |
| 45 | mg | natriumchloridu |
| 255 | mg | sorbitolu |
| 5 | ml | vody pro injekce |
Výroba se prováděla stejně, jak bylo popsáno v příkladu 1. Roztok získaný rozpuštěním lyofilizátu v 5 ml vody obsahoval účinnou látku v koncentraci 2 mg/ml.
Příklad 3
| 10 | mg | titanocendichloridu |
| 255 | mg | sorbitolu |
| 5 | ml | vody pro injekce |
Výroba se prováděla způsobem, popsaným v lizát, zbylý po sušení vymrazováním poskytl isotonický roztok se 2 mg účinné látky na 1 ml přikladu 1. Lyofis 5 ml vody čirý, roztoku.
Příklad 4
| 10 | mg | titanocendichloridu |
| 100 | mg | dimethylsulfoxidu |
| 255 | mg | sorbitolu |
| 5 | ml | vody pro injekce |
Po smísení a rozpuštění shora uvedených složek se získaný roztok zfiltroval přes 0,45 μιη membránový filtr, nechal zmrazit při - 70 °C a nakonec usušil vymrazováním. Při tom se kromě vody odstranil i kosolvent dimethylsulfoxid. Získaný lyofilizát byl dokonale rozpustný v 5 ml vody a vytvořil isotonický, stabilní roztok s obsahem účinné látky 2 mg/ml.
-3CZ 279046 B6
Byly vyrobeny roztoky s následujícím složením:
Příklad 5
| 2 mg | titanocendichloridu |
| 51 mg | polyolu |
| 10 ml | vody pro injekce |
Jako polyol se použily
A. cukróza
B. laktóza
C. glukóza.
používaly následující podmínky:
Pro sušení vymrazováním se
| teplota. | tlak | |||
| A | - 37 °C | < | 2.10-2 | MPa |
| B | - 35 °C | < | 2,5.10-2 | MPa |
| C | - 50 °C | < | 3,9.10-3 | MPa |
Po odstranění největší části vody, což se dosáhne po více hodinách, se pomalu redukuje vakuum a současně se postupně zvyšuje teplota od 7 °C až na 20 °C; v případě potřeby se může pro dokonalé usušení zvýšit teplota až na 40 °C. Získaly se lyofilizáty, maximálně prosté vody, které se daly snadno ve vodě rozpustit.
Příklad 6
Příklad 3 se opakoval, přičemž se ale použily následující sloučeniny komplexu metalocenu:
A. 10 mg zirkonocendichloridu /bílý krystalický prášek/
B. 10 mg hafnocendichloridu /bílý krystalický prášek, který má sklon se hrudkovat/
C. 10 mg molybdenocendichloridu /černohnědý jemnězrnitý prášek/
D. 10 mg vanadocendichloridu /tmavozelený krystalický prášek/
E. 10 mg vanadocendichloridu + 10 mg kyseliny askorbové.
Na vzorky A až E bylo přidáno 5 g isotonického roztoku sorbitolu /odpovídá 255 mg sorbitolu v lyofilizátu/.
Vzorek A se rozpustil v roztoku sorbitolu při teplotě místnosti po krátkém protřepání a vznikl bezbarvý roztok.
Vzorek B se rozpouštěl pomaleji, rozpouštění se podporovalo ultrazvukem. Při tom se látka rozpustila na čirý a bezbarvý roztok .
Vzorek C se rozpouštěl poměrně rychle, přičemž zpracování pomocí ultrazvuku usnadňovalo značně rozpouštění. Tmavý prášek vytvořil nejdříve špinavě hnědou suspensi, která po určité době /3 až 4 minut/ přešla v tmavozelený čirý roztok.
-4CZ 279046 B6
Vzorky D a E se svými rozpouštěcími vlastnostmi podobaly titanocendichloridu. Pro rozmělnění hrudek se i zde použil ultrazvuk. Přívod tepla usnadnil značně pochod rozpouštění. Vanadocendichlorid se rozpustil v roztoku sorbitolu čiré tmavozeleně.
Po rozpuštění se vzorky nechaly v nádobách na vzorky zmrazit v mrazničce při - 18 °C a potom se nechaly zmrazovat při - 35 “C 24 hodin ve vymrazovacim sušicím zařízení a dále se sušily ještě 4 dny.
Během sušení vymrazováním nevznikají u vzorků A a B žádné komplikace. V obou případech se vytvořil kyprý bílý lyofilizát.
Při sušení vzorku C /molybdenocendichlorid/ se změnila barva z tmavozelené na béžovou. Vytvořil se kyprý lyofilizát.
Při sušení vzorku E /s kyselinou askorbovou/ vymrazováním vznikají při teplotě - 35 °C na povrchu nataveniny. Sušení se přesto provádělo dál. Vzniklé lyofilizáty vzorků D a E byly zeleně zbarveny. Natavená místa se zdála být o něco tmavší.
Lyofilizáty vzorků A a B vykazovaly vynikající rozpustnost. Po přídavku vody se po krátkém třepání /maximálně 30 sekund/ získal čirý bezbarvý roztok. Lyofilizát vzorku C se musel třepat intenzívně asi 5 minut s vodou, aby se získal čirý roztok. Při tom přešel béžové zbarvený lyofilizát pomalu v olivově zelený roztok. Čerstvě vyrobený srovnávací roztok s molybdenocendichloridem měl stejnou barvu.
Lyofilizát vanadocendichloridu byl svou rychlostí rozpouštění značně podobný titanocendichloridu, v závislosti na nepřítomnosti nebo přítomnosti kyseliny askorbové. Po přídavku vody se muselo třepat asi 2 minuty, aby se získal čirý tmavězelený roztok.
Roztoky vytvořené z lyofilizátů byly stálé a hodily se pro parenterální podávání.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby ve vodě rozpustného farmaceutického přípravku na bázi metalocenového komplexu, vyznačující se tím, že se navzájem smísí metalocenový komplex, polyol, voda a popřípadě přídavné látky a potom se ze směsi odstraní voda.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odstranění vody ze směsi provádí lyofilisací.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že rozpouštění komponent se provádí za zpracování ultrazvukem a/nebo za použití kosolventu a/nebo za zahřátí.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako kosolvent použije dimethylsulfoxid, tetrahydrof uran a/nebo jejich směsi.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použije 0,01 až 2 % hmotnostní metalocenového komplexu, 0,1 až 20 % hmotnostních polyolu, 58 až 99,89 % hmotnostních vody a až do 20 % hmotnostních přídavných látek.
- 6. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se použije 0,02 až 0,4 % hmotnostních metalocenového komplexu, 0,5 až 6,0 % hmotnostních polyolu, 91,6 až99,48 % hmotnostních vody a do 3,0 % hmotnostních přídavných látek.
- 7. Způsob podle jednoho z nároků laž 6, vyznačující se tím, že se jako metalocenové komplexy použijí titanocenové, tantalocenové, hafnocenové, zirkonocenové, molybdenocenové a vanadocenové komplexy nebo jejich směsi.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako metalocenový komplex použije titanocendichlorid.
- 9. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako polyol použijí glykoly, alkoholické cukry, uhlohydráty nebo jejich směsi.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako polyol použije glycerol, 1,2-propylenglykol, 1,5-pentadiol, polyethylenglykoly, blokové polymery z propylenglykolu a ethylenglykolu, pentaerytritol, sorbitol, mannitol, glukosa, fruktosa, sacharosa a laktosa nebo jejich směsi.
- 11. Způsob podle jednoho z nároků laž 10, vyznačující se tím, že se jako přídavná látka použije chlorid sodný.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3923270A DE3923270A1 (de) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | Wasserloesliche pharmazeutische metallocen-komplex-zusammensetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS349090A3 CS349090A3 (en) | 1992-01-15 |
| CZ279046B6 true CZ279046B6 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=6385007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903490A CZ279046B6 (en) | 1989-07-14 | 1990-07-13 | Process for preparing water-soluble pharmaceutical preparation based on metallocene complex |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5296237A (cs) |
| EP (1) | EP0407804B1 (cs) |
| JP (1) | JPH03128319A (cs) |
| KR (1) | KR0165676B1 (cs) |
| AT (1) | ATE96665T1 (cs) |
| AU (1) | AU624006B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ279046B6 (cs) |
| DD (1) | DD296417A5 (cs) |
| DE (2) | DE3923270A1 (cs) |
| DK (1) | DK0407804T3 (cs) |
| ES (1) | ES2059899T3 (cs) |
| FI (1) | FI95870C (cs) |
| HU (1) | HU208073B (cs) |
| IL (1) | IL94867A (cs) |
| SK (1) | SK278731B6 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135291A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-29 | Koepf Maier Petra | Cytostatisch wirksame ionische metallocen-komplexe und diese komplexe enthaltende arzneimittel |
| CA2127114C (en) * | 1992-10-30 | 2003-05-13 | Gennady A. Markov | A composition for the biological stimulation and correction of the phenotype of an organism and a method for treating the same |
| HU212105B (en) * | 1993-03-19 | 1996-02-28 | Nitrokemia Ipartelepek | Process for producing titanium compounds of antitumor activiti and pharmaceutical compositions containing them |
| US6245808B1 (en) | 1998-11-05 | 2001-06-12 | Parker Hughes Institute | Oxy-vanadium (IV) complexes having spermicidal activity |
| US6432941B1 (en) | 1998-01-20 | 2002-08-13 | Parker Hughes Institute | Vanadium compounds for treating cancer |
| WO2000035930A1 (en) * | 1998-01-20 | 2000-06-22 | Parker Hughes Institute | Vanadium compounds for treating cancer |
| US6051603A (en) | 1998-01-20 | 2000-04-18 | Wayne Hughes Institute | Vanadium (IV) metallocene complexes having sperm motility inhibiting activity |
| JPH11214927A (ja) | 1998-01-29 | 1999-08-06 | Murata Mfg Co Ltd | 高周波モジュール |
| KR20020048494A (ko) * | 2000-12-18 | 2002-06-24 | 신형인 | 내 컷팅 및 칩핑성이 향상된 고무조성물 |
| CA2447769C (en) * | 2001-06-13 | 2011-07-26 | Energy & Environmental International, L.C. | Bulk polymerization reactors and methods for polymerization |
| RU2197499C2 (ru) * | 2001-08-23 | 2003-01-27 | Бокованов Владимир Евгеньевич | Металлоценовые производные сахаров и содержащее их средство для активации киллинга микроорганизмов, локализованных внутриклеточно |
| DE10151467A1 (de) | 2001-10-18 | 2003-05-08 | Bayerische Motoren Werke Ag | Schaltgetriebe mit Verriegelungseinrichtung zur Verriegelung einzelner Gänge |
| US20040052690A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-03-18 | Eaton Gerald B. | Polymerization reactant injection system |
| DE102006053690A1 (de) * | 2006-11-13 | 2008-05-15 | Westfälische-Wilhelms Universität Münster | Anionische Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindungen |
| JP2014516075A (ja) | 2011-06-06 | 2014-07-07 | シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー | 癌治療のためのメタロセン化合物の使用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2923334C2 (de) * | 1979-06-08 | 1985-03-07 | Hartmut Prof. Dipl.-Chem. Dr. Köpf | Verwendung von Cyclopentadienylmetall-Acido-Komplexen bei der Krebsbekämpfung und diese Komplexe enthaltende Arzneipräparate |
| US4296030A (en) * | 1980-04-09 | 1981-10-20 | American Cyanamid Company | Metal chelates of 1,4-bis(substituted-amino-5,8-dihydroxy-anthraquinones |
| DE3134709A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Antineoplastisch wirkende titanverbindung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3404443A1 (de) * | 1984-02-08 | 1985-08-08 | Hartmut Prof. Dr. 1000 Berlin Köpf | Metallicenium-salze und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung |
| JPH0662407B2 (ja) * | 1984-12-25 | 1994-08-17 | 株式会社三和化学研究所 | 安定化された３―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤 |
| DE3518447A1 (de) * | 1985-05-22 | 1986-11-27 | Hartmut Prof. Dr. 1000 Berlin Köpf | Titanocen-komplexe und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung |
| JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
| JPH0269491A (ja) * | 1988-09-05 | 1990-03-08 | Sagami Chem Res Center | チタノセン（４）錯体化合物 |
-
1989
- 1989-07-14 DE DE3923270A patent/DE3923270A1/de active Granted
-
1990
- 1990-06-26 AU AU57879/90A patent/AU624006B2/en not_active Ceased
- 1990-06-26 EP EP90112105A patent/EP0407804B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 ES ES90112105T patent/ES2059899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 IL IL9486790A patent/IL94867A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 AT AT90112105T patent/ATE96665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 DK DK90112105.3T patent/DK0407804T3/da active
- 1990-06-26 DE DE90112105T patent/DE59003304D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-28 KR KR1019900009662A patent/KR0165676B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-11 DD DD90342670A patent/DD296417A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-13 HU HU904199A patent/HU208073B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-13 CZ CS903490A patent/CZ279046B6/cs unknown
- 1990-07-13 FI FI903573A patent/FI95870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-13 JP JP2186977A patent/JPH03128319A/ja active Pending
- 1990-07-13 SK SK3490-90A patent/SK278731B6/sk unknown
-
1991
- 1991-12-19 US US07/810,449 patent/US5296237A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3923270C2 (cs) | 1991-07-25 |
| US5296237A (en) | 1994-03-22 |
| AU5787990A (en) | 1991-01-17 |
| IL94867A (en) | 1995-01-24 |
| JPH03128319A (ja) | 1991-05-31 |
| FI903573A0 (fi) | 1990-07-13 |
| FI95870C (fi) | 1996-04-10 |
| HUT55224A (en) | 1991-05-28 |
| SK278731B6 (sk) | 1998-02-04 |
| HU208073B (en) | 1993-08-30 |
| EP0407804A1 (de) | 1991-01-16 |
| IL94867A0 (en) | 1991-04-15 |
| AU624006B2 (en) | 1992-05-28 |
| DK0407804T3 (da) | 1994-02-07 |
| DE3923270A1 (de) | 1991-01-17 |
| DE59003304D1 (de) | 1993-12-09 |
| DD296417A5 (de) | 1991-12-05 |
| KR910002439A (ko) | 1991-02-25 |
| KR0165676B1 (ko) | 1999-01-15 |
| ATE96665T1 (de) | 1993-11-15 |
| ES2059899T3 (es) | 1994-11-16 |
| CS349090A3 (en) | 1992-01-15 |
| FI95870B (fi) | 1995-12-29 |
| HU904199D0 (en) | 1990-12-28 |
| EP0407804B1 (de) | 1993-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279046B6 (en) | Process for preparing water-soluble pharmaceutical preparation based on metallocene complex | |
| JP3576180B2 (ja) | 改良イフォスファミド凍結乾燥組成物 | |
| DE60132108T2 (de) | Gefriergetrocknetes pantoprazol-präparat und pantoprazol-injektion | |
| KR930010623B1 (ko) | 백금계 항암화합물의 안정한 동결건조물의 제조방법 | |
| CS270421B2 (en) | Method of anthracycline glycoside containing lyophilized agent production | |
| EP1903039A1 (en) | Injection | |
| CA2309326A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids | |
| JPH0257049B2 (cs) | ||
| KR101468153B1 (ko) | 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 | |
| RU2205012C2 (ru) | Фармацевтические композиции для сушки вымораживанием | |
| KR20040011248A (ko) | 암로디핀의 고체분산체와 그 제조방법 및 그를 포함하는약학적 조성물 | |
| JP2023138218A (ja) | 眼科用マイトマイシン凍結乾燥粉末及びその製造方法 | |
| US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
| JP2629005B2 (ja) | フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物 | |
| EA008145B1 (ru) | Инъецируемая галеновая форма флупиртина | |
| CA1075230A (en) | Process for preparing solid sodium amoxycillin | |
| EP0318906B1 (en) | Lyophilized preparation of platinum compound | |
| CA2021268A1 (en) | Water-soluble pharmaceutical metallocene-complex composition | |
| JPH0320224A (ja) | 作用の急速な開始を有する静脈内溶液 | |
| JPH0149693B2 (cs) | ||
| JP2012501331A (ja) | カンフォスファミド製剤及びその製造方法 | |
| US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
| KR100315872B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체를 포함하는 지속성 제제의 제조방법 | |
| JP2018177649A (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬組成物 | |
| US20080096947A1 (en) | Parenteral Forms Of Administration Of Imexon And Method For The Production Thereof |