CZ246695A3 - Amidine derivatives, their use, process for preparing such derivatives and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Amidine derivatives, their use, process for preparing such derivatives and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ246695A3
CZ246695A3 CZ952466A CZ246695A CZ246695A3 CZ 246695 A3 CZ246695 A3 CZ 246695A3 CZ 952466 A CZ952466 A CZ 952466A CZ 246695 A CZ246695 A CZ 246695A CZ 246695 A3 CZ246695 A3 CZ 246695A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
hcl
same
Prior art date
Application number
CZ952466A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst-Otto Renth
Kurt Schromm
Ralf Anderskewitz
Franz Birke
Armin Fugner
Hubert Heuer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ246695A3 publication Critical patent/CZ246695A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ložený vynález se týká nových amidinových derivátů ich heterocyklické skupiny, způsobu jejich příprav; i obvyklých metod a jejich použití jako účinných ve farmaceutických kompozicích.
Nove amidmové derivátv odpovídají obecnému vzorci
Ra //
NH kde
A znamena s ,<up i n v
A,-X.
(17) i znamená přímou nebo rozvětvenou dvojvaznou alifatickou C£ - ,-skup i nu. která také múze obsahovat dvojnou nebo trojnou vazbu, nebo jednu ze skupin
CH2
(vzzz) (ZX)
M.
znamená 0,S, SO. SG2. CH;. ΝΉ nebo znamena Q,S,CH; nebo ! znamená CH=CH, Crl=N, S nebo \\ \\
et znamena heterocyklickou skupinu nebo h e t e r 0 c y k i i ck ý
s y 5 t ě m . obsa n u ; c 1 a '> a nebo tři kondenzované kruhy
které mohou obsahovat ; jeden až tři substituenty.
4 znamena H, ha i oseň, nHz. NH-fC1-4 -alkyl), C 1 - 4 - a l k y 1
N(Ci - 4a1ky1)2, OH, Ci-4-alkoxy, fenyl,
R11, ri2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H. OH, halogen, CF3, Ci-4—alkyl nebo Ci-4-alkoxy.
ChiráLní sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat ve formě raeemátú, v enantiomerně čisté nebo koncentrované formě aq ve formě báze nebo jako sole s anorganickými nebo organickými, zejména fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Následující skupiny jsou příklady heterocyklických skupin nebo kondenzovaných systémů ve smyslu výše uvedené definice,
~/-
S02, NRjlq, ch2-ch2, CH=CH)
N-N
-V -
; < k!
R , 1 1' R .
/T\
Εr—N N_ V Ξ I 1 ii i p. ! [ ’ ......v... v-v 1!
(nn) 0
(mm) (oo)
/V. * r X í 1 w <r -<7· \ R,,— 1 W- V s
n
(po) (oq)
V těchto - z o r c í c h
a Ez. které mohou být stejné nebo rozdilné. znamenají Crj
halogen. ř;. 0P5. CORó. SRó. SORď. SOiRs. SOzORtR'.
C(OH;RsR ’ , nebo spolu mohou také znamenat čvojvazné
skup:ny -i :r3=cr9-ch=:h-, -ch=ce3-ch9=ch-, -crs=ch-cr9=c:
-O-CHRi o— 1 :h2-. -g-chc-o-, -0-CH2-CH2-C-. -cchz)3-4-.
-ΝΉ-00-0-. . -NH-CC—CH2—0-., -CO-CK2-O nebo -CO-CH2CH:-0~
spojene se sousedními C-atomv benzenového krunu, kde
t y t c s k u p; .r.y mohou byt substituovány C ; -«-a 1 ky i em,
R: znamena OH , 1 3?3. Rs. OR,. CORí>. CORfc , COORsRz. CH2OH,
CH 2-O-(C:- -alkyl), SR,, SOR0 . SO 2 R 0. SO 2 NR R t .
NH-CO-f C 1 - i - a i ky 1) , NH-SO2- í C - 4- a 1 ky 1 ' . NE5R? nebo
Cí.OH; RsR- . he t e r 0cyk1 ický 5 — t i členný kruh. mající 1 až
heteroatom···' a vzorec
Ri. o N
ní z o (kde D.E a G, znamenají CH, O nebo S) .
které mohou být s
N, C-(Ci-4-a1ky1) ejné nebo rozdílné, nebo C-fenyí a L znamená znamená H, halogen,
N(Ci-4-alkyl; 2 , OH,
NK;. NH-(Ci -4-aiky1), C; Ci-4-alkoxy, fenyl,
4-alkv znamená H, C:-;2-aikyí. pyridyl. substituovaný halogenem, Ci-č-a Ct-5-acyI nebo fsny 1-(Ci - 4-alky enyl popřípadě 4alkoxy nebo
Fó znamená C;-; ;-alk a ·-> γ substituován.'-'· halogenem pepř;pad
Ci - 4-a 1kexy nebe
P'
R? znamená H nebo C;- 12-a 1ky1,
Rg , ks, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H. OH, Ci-4-aikyl, C;-4-aIkoxy nebo Cí-s-acyl
Fic znamená H nebo Ci-4-alkyl,
Ri1, Ri2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H, OH, halogen. Crj. Ci-4-aikyI nebo Ci-4-alkoxy.
3;b R1 i, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H,
Ci-4—alkyl, C:-i-aLkoxy, feny i. naftyl·, kde tyto kruhové systémy mohou být mono- nebo polysubstituovány stejným: nebo rozdílnými skupinami vybraným: z fluoru, chloru, bromu. CΛ-a 1 kýlu, Ci-4-alkoxy nebo pseudohalogeny jako je CN' nebo Crj nebo Ei 3 a R; 4 znamenají pyridyl.
Jestliže Ai obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, je tato obecně nesousedicí 5 he teroatomem. V souladu s tím Ai v tomto případě výhodně představuje skupiny jako CH2-CH=CH-CH2 (cis nebo trans) nebo CH:-C=C-Cu.
Jestliže A : namená
-N
Z“'\
ř □ ri ' 0 ž ené m textu je s
Z pus □ bem. kterým j e i n
a R3 se vyskytuj : ved 1
pouze když alespoň j e d
X: nemůže mít tento význam. Jestliže je A napojen k dusíkovému atomu skupiny Het (jako například ve skupině j až 0) , je A napojen k tomuto atomu dusíku přes atom uhlíku. V ipina A v každém případě zapsána rtována do vzore: I. Jestliže Ri, R? sebe. R3 obecné představuje vodík . že skupin R; a Rj neb: vodík.
rre: e rovane s.oučemny v rozsanu výše spadají do vzorce la:
uvedené definic· kde A
X- ·Α· «7
a pe t ma j1 nás
NH
NH7vz namv znamená (CH:)2-ó. CHž-CeHa-CH: Z nebo 3 CH2-CH=CH-CH:, CH2-C=C-CH2;
Λ' :<2 znamená C,S: znamená 0,S;
Het’ znamená skupinu výše uvedeného vzorce a , b.e,f.z,k.η, kde Si, 32 a F3. které mohou být stejné nebo roždíLné a představuji H, Hs, OHt nebo CQRt a 3t a 3; spolu také mohou znamenat kondenzovaný kruh.
Sloučeniny vzorce I se získají metodami známými per se, zejména následovně:
i . Reakce sloučenin’·7 vzorce 7
(kde Het. Rú, A a 3 mají výše detmovaný význam a 3 výhodné znamená 2 : - 4a 1 ky1ovou skupinu nebo benzyl) s amoniakem v alkoholu jako js met hano i. ethanol. n-propanoi, isopropanol nebo v inertním rozpouštědle, např. dichlormethanu, t e t r a h y dr i i u r a n u . d i o :< a n u . při teplotě mez: asi 2 a 50 ii , v v h o d n ě oři asi 2 0 °C.
, Redukce amidoxirnu obecného vzorce v.
NCR (VI) (kde Het, Si , A a 3 mají výše definovaný význam) působení; vodíku za přítomnosti katalyzátoru jako je Saney nikl, palladium nebo platina.
3. Sloučeniny vzorce 1. kde Xt nebo \’j znamená O nebo S. mohou ov: také získánv následujícím postuoem:
// ·, i - - j ne oo
Hec - Z. , íix;
(kde A.3.Het. Xi. X? a Si mají dříve definovaný vyznám a I znamená nukieofocni odštépitelnou skupinu a Z znamená OH r SH) .
ie oo se provádí v rozpouštědlech jako je
Reakce dimethyisuifoxid. di me thy 1 r'ormamid , acetonitril nebo alkoholyech jako je měthanol. ethanol nebo procanol. za přídavku báze (uhličitany kovů, hydroxidy kovů, hydridy kovů) Př; teplotách mez; asi 0 a 140 °C nebo při teplotě varu reakční směs i .
Fenol’' nebo t h. i o f eno 1 'Γ φ.οπ.ο hvf onutitv ve formě solí. např. sol; alkalických kovů. Vhodné nukleofcbní odštěpitelné skupiny jsou halogeny, například 3r. Cl nebo skupiny sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina benzensulfonová.
is o u v v nodné o ř i c r a v e n y z odpovídajících nitrilů vzo:
-CN
ÍX1
(.< a e A . o . byt naopak Další mezid.a sv i a j 1 v v še celino-
skaň y analog .oky r e a .< c i m p o p s a n
s y n t é z y z a h r nu; e reakci o d p o v i d
o c in í o r i d o v é stád· i um nebo přímou
tyto rnonou znásob u 3.
například z : - sa i k ; ho i y neoo -benz y 1 a . ko no l y za přítomnosti kyseliny jako je FIC 1 . Reakce nitrilů s H’S v rozpouštědlech jako je pyridin nebo dimethylformamid za pří tamr.; s t i báze jako je triethylamin a následnou a 1 k y i a c i n e b o ter.: y láci vedoucí ke sloučeninám vzorce V, Vychází se z amicd karboxylových kyselin, ktere v jiných aspektech ;zpov i ca; i sloučeninám vzorce V, sloučeniny vzorce V se taxe získají reakci s t r i a i k y1 o χ o n i o v o u soli jako je triethyloxoniumtetra:1uoroborát v rozpouštědle jako je dichlormethan. tetrahydroťuran nebo dioxan př; teplotách mez i a 50 0 C, výhodně při teplotě okolí.
Odpovídající amidoximy vzorce VI mohou být získány z nitrilů vzorce XI reakcí s hydroxylaminem v alkoholech, např. methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu.
*
Výchozí materiály vzorců VII, VIII, IX a X mohou být * připraveny běžnými postupy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou terapeuticky použitelné, zejména vzhledem k jejich LTBů-antagonistické aktivitě. Jsou proto vhodné zejmena pro ty choroby, ve kterých jsou zahrnuty z á n é t i i v é a/'nebo alergické procesy, např. 13 O (zánětlivé alergická rýma: ASDS (syndrom respiračni ?h). astma, ulcerativni colitis. psoriasis a a s t r o o a 11e vyvolané n e s t e r o id η í mi lIS', . Nové sloučeniny mohou být také s jinými aktivními substancemi, např, •tolytiky. βz-ačrenergiky. steroidy pro miniky a/nebo PAr-an t ag o n i s t y . .Mohou být •rálné, transdermá1 né. nasál ně nebo stře v n i c h o r o b v
ú z k o s t i u <J 0 S ρ Č i
také pro léčbu g
a n t i f 1 o Η ΐ .. *- ; υ . f i ·. 1 rí v
použit v e S p 0 i e
*
an i : η I e r á i ky, se
i n h a i a c a r t i h ;
podáván topinky
par en t e ra 1 n ě neb
T e r a o e u t i c k
c n a r a ,< t e r u a < j b t
i n d i o i d 1.1Λ 1 n i o h s
ν’ ‘ý s i o u c e
t r a n s d e rm a n é , ρ
formu;i ’ obvyk
n a o i'·. p ř i Γ’ r ivkú .
nebo p r o fy1 ak11c ká dá v k a je závislá na nost: churoby jakož i na pot sne i učen . n a tělesné limo t nos ti pacienta.
ny nohou bvt oodávány tou icky, orálně.
vous ta inertní f a rma c e u t i c k v
-ΐοnosič a účinnou dávku aktivní substance, jako jsou ploché nebo potáčené tablety, kapsle, Lozengy, prášky, roztoky, suspenze, aerosoly pro inhalaci, masti, emulze, sirupy, čípky atd. účinná dávka sloučenin podie vynálezu je mezi 20 a 200 mg/dávka při orálním podání. Pro inhalaci mohou byt použity prášky nebo roztoky, obsahující 0,5 až 5 % účinné složky, kde každá dávka obsahuje asi 2 až 20 mg účinné složky.
Nové sloučeniny mohou být kombinovány, niter alia, s antla1erg i ky, sekretolytiky, p2-adrenergiky, s t ero idy pro inhalaci nebo antihistaminiky.
Příklady, které následují, představuji možné formulace př i pravkú.
Příklady =rovedem wnáiezu
Příklad'-’ o ř i p r a v k ú
1, Table:y
Složeni účinná slsžka podle v y n á 1 e z u k y seli n a s t e aro v á de x tr o s a dílů hmotnostních b d ί1ú umo t nos t n i ch 474 dílů hmotnostních
S1 o ž ,<y se zpracují obvyklým způsobem do formy tablet o hmotnost: 500 mg. Je-li to žádoucí může být obsah účinné složky zvýšen nebo snížen a množství dextrosy být zvýšeno nebo sni ženo.
. C ί p k y Složeni:
účinná složka podle
v y n á i e z u 100 dílů hmo t nos t η í c h
práškovaná laktosa 45 dílů hmo t no s t η í c h
kakaové máslo 1 5 5 5 dílu hmot no s t η í c h
Složky se zpracují obvyklým způsobem do f o rmy čípku o
hmot no s ti 1,7 g.
3. Prášek pro inhalaci
Mikronizovaná prášková účinná složka (sloučenina vzorce 1. velikost částic asi 0,3 až 7 pra) se naplní do tvrdých žslatinových kapsli v množství 5 mg, popřípadě s přídavkem mikron i z rvané i aktosy, Prášek se inhaluje za použití obvyklých inhalačnich zařízení, např podle DE-A 3345722.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány i n t e r a 1 i a na jejich aktivitu v testech popsaných dále.
''a z ba /2-273 (diřezeno i o novana přirozené e :·: ρ r i m o v dávkové závislým z test o v a n e s i o ž k y nenavázaná JH-LT3 radioaktivita vaz k van t i i ku ' e s c i n k o n s t a n t a n i ) b y 1 měřeni m ' pro g raní: lov i l3nM) k vitálním b'937 buňkám lidské monocytárni buněčná linie s anými LT3a receptory) je inhibována ρύsobem, při zvyšování koncentrace nkubace 2 hodiny při 0 °C). Poté byl oddělen membránovou filtraci.
LTB/i r e c ep t o r / J H-LTB ů komplexu se i a č n i m mé ře nim. A Γ i n i t a i inh ibični stanovena opakovanou úpravou křivky k coupled inass equilibria na počítači
b) Agregace neutrofi 1nich granulocytú u morčat
Indikováno LTB/t in vitro (zvýšení světelné transmise v agregometru. zaznamenáno v mm: každý pokus opakován dvakrát): Ínhibice 2 minuty po inkubaci s testovanou substancí v po 1yd i oiu/DMSO.
c) Leukotrien-3i- indikovaná akumulace neutru/iiú v myším uchu
Hodnocení neutrofiIniho i nfluxu fo tome t r i ckým měřením (mOD/min) myeloperoxidásové aktivity (Bradley J. Invest.jermato 1 78, 206, 1982) na kůži ucha a spol.:
Zvětšení ó hodin po topickém ošetření levého ucha s LTBa každé straně) srovnáno s pravým uchem (2 x 5 u
250 ng na acetonu jako ro zpouš ΐ éč 1 o)
Substance podána orálním způsobem v 1% tyíose 3U0. 20 minut před LT3/, stimulaci.
stoji o d n o t y 2 0 nmo : k a j i c te stu a) p ro s1 o uč en i ny pod!e i. výhodně pod 10 nmo1/1.Za zv orální účinek nových sloučenin ./nálezu jsou zištní zmínku
Následujici příklady ilustrují možné metody přípravy sloučeni:; podle vynálezu. V tabulkách znamená BS bázi. zatímco použité sloučeniny obsažené v solích jsou zkráceny nás 1 edovné:
. Aú .
. MS ,
3. Fb .
á. Fcl.
An: oty přítomné v odpovídajících sulich
1. CHjCOO'·’
2. CHjSCh 1 - 1
3. HC-CCO <->000 CH
HC-COO
HOOC-CH f
klad 1
9,6 g 4. - [ 2 - (2 - b e n z o t h i a z o 1 y 1 o x y) - e t h o x y j - b e n z o n i í r i 1 u se rozpust i
100 ml absolutního dichlormethanu a i 00 ml absolutního ethanolu. Při as: -15 °C se zavádí 4 hodiny plynný HCI. Směs se .nechá stát přes noc pr: teplotě místnosti, přidá se as: S00 mi etheru a rozpouštědlo se s ze získaných krystalů. Zbytek se rozpust: v 50 ml ethanol: po přídavku 50 ml ethanolu nasyceného amoniakem se směs refluxuje i.5 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakui z b v t e k se r e k rs t a i v i e z e t h a n o 1 u / d i e i n v i * t h e r u . Získá se
-benzam i d:nu
Způsob
3,35 g methansulfonátu d-f 5-(5-me fhy i-2-benzoxazo i y1-me rka? f o
S5 rozpust; ve 200 mi methanolu. ?o pr směs hydrogenuje při 50 za normální spotřsbováni vypočteného mnoZstv; vodí Katalyzátor se odstraní odfiltrováním oddestiiuje a zbytek se rekrysfaiuje z Met hansu i i ona í
Ioenty i oxy-benzam i doxi mu ídávku Sar.ey niklu se on podmínek aZ co ku (asi 5 nodtn'. sáním, r o z p o u š t é d i o se i soprooy i a 1 koholu.
o-me
- b e n z o :< a z o 1 y I - m e r k a o t o · o e n f v i o :< y - b e n z a
i. mu
L. P u s o o
Přiklad 3 'N cs?:5
S-CH CHn-C —
NH \\_// / NHo
1.6 g 2-merkapto-5-feny1-l,2,4-oxadíazoiu se rozpustí ve 40 ml absolutního dimethylformamidu. Po přídavku 27 ΰ mg 80% disperze hydridu sodného se směs nejprve míchá ?úi hodiny při teplotě okolí. Potom se zahřeje na 50 0C a roztok 2 g
4-bromethoxy-benzamidinu rozpuštěného ve uQ mi absolutního cimethy.formamidu se pomalu po kapkách přidá ke směsi. Směs se nechá reagovat další 2 hodiny při 50 3S, potom se ochladí a nalije na ledovou vodu. Směs se odsaje, suspenduje v e: h a n c1u a přidá se e t h e r i c k á kyselina chlorovodíková a Z do získáni kyselé reakce, Sloučenina, která se mezitím Γ O Z O '7 S Z L 1 3 S - '/''$ 7 3.1 ť 7 š ť O 7 ul ě 7i *·' CÍ 7 O C fl i ϋ 7 i č Cl 7 “ 7 * O S ť odsaje a rekrystaluje se z vody. Po sušeni s e získá C,ó g 2-j 2-'4-am id ino-f enoxy)-e thy1merkapt o j-5-f eny1 -1,3.4-cxad i azo i u ve formě hvdroch1cridu ít.t. 237 a z 3 QCj .
Y i oravenv analo.eickv těmto
J_ L·· νλ * <
N
H2o 157-6
-s - (ch2)5-0.42-4
S- (CH?)9-0HCl
18-9 ♦
-27~ *bNH
Pa ‘'Ό f ofl • o ··□ :ci
-N n-!ch2:2-o·
HCI
HO
CáH:
HC1.H?O 102O
S- ÍCH3'1
CgH:
HCI
1C8 - 9
Ξ - (CK-)) d - 0HCI
7-6
-S - ( c6h5
HCI
HCI .72 o1 T '
-O5 ur 1
163
- 3 - i CH-i) ' ** ceo
KCl.H-O 110
-S-{CH2)2-O12 -S-{CH2)4-OΓ
CgKg CgHj NC1 258-9
HC1 156-7 *
Ιο-
ί S- ÍCH?j z;
CH:
MS
129-30
4 4-5
SS
N N-(CH7.H-C3 MS 207-9
O-(CH2)2-O
HCl 216-20
H HCl
140-1
HCl
184 θ S-(CH2)s-0
130
MS
160
ς. ί-;··.
ibC - 1
Λ ♦ f 0 c
S-(CH2)3-O
HCl
128-30
HCl
203
S - íCH2 Ϊ 2~'
HCl
7
Ξ - (CH2) 5 * O
HCl
104-5 is o-(ch2)3-o
HCl .H7O
114-5
HCl
180- 1
5-(ΟΚ2)Ξ-Ο
OCH7
KS
2-4
Ξ- íCK2’4-°
OCHMC
S- í CH7)7 -C
CH-i
KS o - 1---:7
H MS s- ích7:> -c
NH-(CH?)a<
:38 ; ul ke
IV doučeni w
//
II
NH
c * A Ra sjI £ t nebo bézé
1 (CH2)5-0 c6hs H HCl· 151
2 S-(CH2)2θ H Cgři5 HCl 190
1 S-(CH2)5-o H c5h5 HCl· ISO
4 s - (C?:2) g-o H c6b5 HCl· LOS
5 Ξ-(CHp)a0 C5H5 CSh5 HCl 170
6 S- (CH2)5-0 c5h5 H HCl· 109 .1/2 H2°
7 s- (c?:2)4-0 csh5 H HCl 142
8 S- ÍCH2)4-O 1 ’ c6h5 HCl 145
-ϊ£V vzcrce
R;
sůl a
r.eco táze ί -s-ích2;4-o172 - 3
- íCHn}3
H HCI
6-7
HCI .77 - 3
-s-;c~2]5-oH HCI
110-2
HCI
0 5 -7 :ch2)6-oH HCI
8,5 50 , 5 ích2) -c(Ch- ,
I - ch--;H MS
-cjsůl 3= nebo báze ra
OC2H5 HCI
S-(CH2)2-0
MS
142-3 «
1S5
V/
VI
-a ~0 kc
S ...
’C;
170 re, 1
2i i -0
CHi KCI
CKKCI c?:2 - o ^2 - - CN-? - Q ar i i-C3K7OK
Cl Cl K
KCI \\
150-90
C5H CrN-0
-Jl<· ,κ x, j '.-τι vt
J. U S? -v =t / J_ ±
Sloučenin? vzorce
°Ci s- íc:-:2) 3-0 s-(CH2)4-O o-(ch2)2-°
O- (C?:2; 4-0 o-(c:-:,)4-o
S-(CH2)2-O
S-(CH2)2-O
S-(Cr2)3-O
S-(CH214-O
HC1.H2O
HCl
HCl
NH nh2
CCÍÍ3 OCK3
HCl
HCl
HC1.H2O hci.h2o
HCl
HCl·
6-7
209-IQ
74-5
131-2
138-9
237 - S
175
132
-A,/ ”
La s-1 a nebo báze .t. [°C]
-Ξ- (Cří2} 2-°2 -S-(CH2)3-03 -S-(CH2)4-0'
-S-(CH2)5-O5 -s- (C?:2)4-O6 -3-(CH2)5-O7 -S-(CK2U-O8 - S - (C H 2 ) 3 - O 9 -S-(CH2)5-O3 0 - S t C H 2 ) 4 * O 33 -s- ;c-i2) s-o12 -s(CH2)4ΌCH3 2 HCi
C5H5 HCl·
C64S HCi
C5H5 £3
CH3 HCI
C6H5 FU1
4-(CH3O)-CSH4 HCI
4-(CH3O)-CgK4 HCI
- (CK3O)-CgH4 HCI
3-(CH30)-C6H4 HCI
2-(CH3O)-C5H4 HCI
2-(CF3)-C5H4 HC
7-3 .00-2
.Ί A Ra SlUl 3. t. t 4 0 C
něco base
13 -s-(CH2)4-0- 3-(CF3)-CsH4 FU 210
14 -5- (CH?}5-0- 3-(CF3)-C6H4 FU 202-3
15 -S-(CH2)4-0- 2 - Na* “7 * HCl. 112-3
16 -S-CH2Tf^rCH20 Csh5 FU1 229-30
u
17 -S-(CH2)5-0- 2-Na^-“ FUl 220-1
ia -3-(CH?)5-0- 2-(C?3!-C5H4 FUl 213
19 -S- (CH2)4 - 0 - l-Na- * FUl 226 -7
20 -S-(CH2)5-0- i - Na* ~ FUl 213-9
21 -SO-(CK2)5-0- C5H5 Fu 232
22 -s-ích2)2-c- C6H5 FU 239-43
23 - 3 - (CH2)i - 0 - 2-(CF?)-C5H4 FUl 222 -3 *
24 -s-(CH2)ó-O- 2-(Cr3)-C5K4 FUl 226-7
25 -SO-(CH2)5-0- c6h5 FUl 215-6
26 -S-(CH2)5-0- 2-(CH3)-C5H4 FUl 227
27 -s-(CH2)5-0- 4 - (C F 3 ) - C 5 H 4 FUl 228 -9
28 -š (CH2)5-C- 2 - (C ? H 5 í C 5 H 4 FUl· 225
2 9 -3 - (CH2) 5-O- 2 - (n-C3K7) -C6K4 FUl 224
, * A Ra Sil 3 a ne 50 4- baze • t. .[
30 -S-(CH2)5 * 0' 2-(n-C3H7)-3-(CH3O)-C5K3 FUl 223
31 -S-(CH2)5-0- 2-(CH3O)-4-(CH3O)-CgH3 FUl 211
32 -S-(CH2)5-0- 3- (CH3O) -4- (CH3O) -Cgři3 FUl 213
33 -S-(CH2)5-0- 2-(CH3O)-5-(CH3O}-C6H3 FUl· 219
34 -S-(CH2)5-0- 3-(CH3O)-5-ÍCH3O)-CgH3 FU1 215
35 -S-(CK2)5-0- 2-(n-C3H7) -3-OK-C6H3 HCI 154
36 -s-CH2-;rA-c:-po II ' *· 2-(C?3)-C5H5 FUl 223
37 - S-(CK2)5-0- 2-(CH3O)-6-(CH3O)-C5H3 FUl 212
38 -S- ích2)5-o- 2- (CH3O) - 3 - !CH3O) -CsH3 FUl 225
t. .PC]
Tcbulko IV Sloučenino vzorce
Hec - A —.
NH
NH2
He nebo bázé’
Cn2)4-O HCl· 228-30
Cl· —Z/
-JO= S ne o o
l. t.f °c] zs
(CH2)4-0
HCl 139-90
(CH2)4-0
HCl 243-50
M—lý.
S-(CH2)3-O HCl . h2o
S-(CH2)2-O 2HCI
S-(CH2)2-O HCl . H 7 O
3
5
-37Hec.
sůL s t .
L * b « ί ° Γ1 ] nebo táze (CH2)2-0
HCI 235
N
CHjO OCHj
S-(CH2)2'O 2HCI
-h2o
(CH-O ’jpi .h2o
171-4
CSH5
S-(CH2)2-0
HCI .1/2
73-9
H20
HCI
293
Het
-3Ssůi s
4nebo báze
S-(CH25 (CH2>2-° s-(CH2)2-0
KC1 . h2o
HCl . H20
257
5 3 -4
-29Het sůl s nebe báz
t.t. [°C]
(CH2)5-O FU1
233-5 C6H5' (CH2)4-O FU1
227-8
253
5-(ch2;4-0
8-3
O (CH2) .1 -o
226 -7
o-ich2)4-o HCl
120-2
O - (Cri2)5-0
FUl 237-g
O-(CH2)5-0
FUl
219-20
41,
Ket
O-(CK2)4-0
FU1 229-30 /rczkl ci
0-(CH2)4-O
HCj
157
S- (CK2)5 - o
-„r 1
143-9
O - í CH2)5O r- · - i i ll
C H /' ó 5\
O-(CH2)2-O HCL
183-9
S-(CH2)5-O hcl
149 - 50
-4236 het (CR^Jj-O HCI 150-1
K
S-(CH2)5-O HCI
O-(ch2)5-0
174-5
S - (C )5-0
L 9 2 l·
S-(CH2)4-O HCI
154-5
-nHec.
sůl s nebo báze (°Cj
S-(CH2)s-0 MS
105-3
S-(CH2)5-O AC
206-8
Tabulka X
Sloučenina vzorce
Ra
R;
R>)
Sůl S. ne b o 1
H -(C?:2)d-0 HCl 215-8
CrH “5
H -(CH2)5-O 3S 125-50
C5H,
C5H5 H -(CH2)d-0 F'J 244-5
CcH
6·Μ·5
H5 H - (CH2)5 ' O rU 249 - 50 c6h5 -(ch2;4-o rul 2 2 6 - i
2- (CH3O) -CsHc (CK2!c-G
HCl 246-7
CrH
5“5
H -CH2- · -CH2O rU
231-2
3 - (CH3O) -CSHS
Η H -(CH2)5-O Rj1 235
-4510 H
Ra
Rb
H C6H5 , -(CH2)5-O sůl s * n-rbc baze ‘l °C] ?U1 220-1
H CgHs -CH2- -CH20 FU1

Claims (6)

  1. Amidtnově derivátv obecného vzorce I hec. -
    ID kde
    A znamená skupinv x,-a,-:<2 (ii)
    W (iii) XN- (IV) kde
    Ai znamená přímou, nebo rozvětvenou dvojvaznou a ί i ť a' 02 - s-skup i nu, která také muže obsahovat dvoj not troj nou v a zc u, ne b o jednu ze sk u ρin t í c k o u nebo rp
    CHV/ (VI!
    (VID (Vílí) (IX)
    Xi znamená .S, SO, SO2, CHz, NH nebo
    X™\ -X NX: znamená
  2. 2 neoc
    0__-/
  3. 3 znamená
    Í=CH. CH=N, S nebo .\
    Rj znamena N(C: Kli. ?
    z name:
    n e b o (kde ch íráí racemátú. každá jako organickým i heterocyklickou skupinu nebo heterocyklický 3. obsahující dva nebo tři kondenzované kruhy, mohou obsahovat ječen až tři substituenty,
    H. F,e:,3r,I, NH2, NH-(Ci-alkyl), .alkyl)2, OK, Ci - 4-alkoxy,Ci - i a 1ky1, fenyl, tiž. které mohou být stejné nebo rozdílné,
    '.aji H. OH, F, Cl, Br. I, CFj. Ct-4-aíkyI - a 1 k o x y , .ni sloučeniny mohou být přítomny ve formě z enantiomerně čisté nebo koncentrované formě) baze nebo jako soli s anorganickými nebo , kyselínam1.
    (i) (X3 = O, S, CH2, SO, (o)
    Sloučeniny podle nároku 1, kde Het znamená skupiny (a) ad
    t '99) (hb)
    Si — -Λ
    04\ ,
    2ίσ) Coq) ο
    a R 2 . k t e r é mono u být stejně r 7 e b 0 roz cl líné. znamena;í CH j h a 10 5 e η, I ?3 OR; , CORa. SR,. SORó SO2Ro. SO2NR5R-, ccch;3 5 R 7 . nebo spolu raonou také znamenat d v 0 j v a z n é
    S .< U ΰ L Π ’
    -CR 3 =CR 9-CH=CH-.
    ί;-. -Q-CHz-C_\;υ_r<'_rrJ , _r':h=cr3-cr9=ch- .
    -ΰ-CH:-CH 2-0-, · -CC-CH2-0- nebo
    -CR3=CH-1 (C Ha)j-js ? o ; ee s e s o u s e α η : m i c - a t o m y b e n ?. e n o v é n o kuhu. .< a tyto skupiny mohou být substituovány Cí-i-alkylem.
    íarae.ná ϋΗ,C
    CH a -O- í C i NH-CC-í Ci , R3, 0R&, CCRs, CORa alkyl), SRa. SOR □. SC alkvl> ,HH-SO:-rC·-i-a
    Ra
    ONS3R7, CH2OK. . SGzNRGR?,
    1 1 .NR 5 R 7 nebo jCíGHjHsR?. heterocyklický 5-ti členný kruh, mající 1 al 3 heteroatomy a vzorec
    (kde D,Ξ a G , k t eré mohou být stejné nebo rozdílné. znamenaji 0 nebo S) CH, M. 1 C-(Ci-ά-a 1ky1) nebo C - f e n y 1 a L znamená namená H, ha i ogen ,C:-4-aikyl, MH2· MH- (C ; - i - a 1 k ?υ, v f r . _i ,i \ , - -j 3. ; kyl';. OK, Ci-i-aikoxy nebo feny 1 , namená H. C·-::-a 1ky i, pyr i dy1, feny i . f e n v 1 ρ o případě substituovaný ha C: - = - a c y 1 n e b o f logenem. C; - a-a 1 ky 1 . C e n v 1 - í C l - ά - a 1 k y 1) . i - 4 a i k o χ y nebo narn.e na C i - t ' - 4 > y 1, fenyl. nebo fenyl popři ?adě s u b s: ; t u o C 2 - - a 0 '-Ί y O - / -n i o 2 e n e m . C ·. -»- a 1 k y i . Cí- 4-a 1 .< o n y n e b o
    ?7 znamena H nebo C;2-a 1 ky 1 ,
    Sa, ?9. které mohou být stejné nebo rozdílné. znamenají H. OH. C i - a-a 1ky1, Ci-i-alkoxy nebo Cz-s-acyl
    S!o znamena H nebo 3;-4-a 1 ky 1 .
    Ri i , Rl 2 . které mohou byt stejné nebo rozdílné, znamenají H CH. halogen. C F j. C i - $ - a 1 k v 1 nebo C t - i - a 1 k o xy.
  4. 4Kli , C i - i sys: nebo které mohou být stej -alkyl·. Ci - i -a 1k o x y. émy mohou být mono- n rozdílnými skupinami ně nebo rozdílné, znamenají H, fenyl, naftyL, kde tyto kruhové ebo polysubstituovány stejnými vybranými z fluoru, chloru, bromu. Ci-i-alkylu, Ci-i-alkoxy nebo pseudona 1 ogen.y jako je CN nebo C?3 nebo Rji a Rii znamenají pyridyl.
    3. Sloučeninv podle nároku t
    nebo 2 obecného vzorce Ia
    NH (la) kde A i 1 , X; 1 . X; a Het' mají následující významy:
    A:' znamená (CHz)z-ó. CHz-CóHí-CHz.
    2 nebo Ξ CH2-CH=CH-CH:.
    CHi-C-C-CHz;
    Xj ' znamená 0,S:
    X 2 znamená 0.S:
    Het' znamená skupinu výše uvedeného vzorce a . b . e , ř . z , k . n . kde R, . Rz a Si. které mohou být stejné nebo rozdílně a představují H, Rs , ORs nebo CORs a R: a R> spolu také mohou znamenat kondenzované kruh
    Sloučeniny obecného vzorce
  5. 5-O-Rk
    C-Ue o 5
    RN
    N- (CH2)4-O-RX kde a jejich adiční sol: s kyselinami.
    -9G5. Farmaceutické přípravky, vyznačují c í se t í m, , že obsahují sloučeninu podle nároků 1 až 4,
  6. 6. Použití sloučenin podle nároků [ až 4 pro přípravu farmaceutických kompozic pro léčbu chorob, ve kterých jsou zahrnuty zánětlivé a/nebo alergické procesy, zejména astma ulcerativní colitis, psoriasis a pro léčbu gastropatie vyvolané nesteroidními antif1ogistickými léčivy.
    . Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 až 4 způsoby známými per se, vyznačuj i c i se že aj sloučenina vzorce V
    NH 'CR ( . -3R (kde Het, Pí, A a 3 mají výše definovaný význam a P výhodně znamená C:-* a:ky1 ovou skupinu nebo benzyi) se nechá reagova s amoniakem v inertním rozpouštědle,
    b) amidoxim obecného vzorce VI
    - r
    NO i
    NH(Vý) (kde Het, Pa. A a 3 mají výše definovaný význam] se redukuj vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, nebo
    -b?n Tj
    Ť '!
    c) sloučeniny vzorce VII se nechají reagovat se sloučeninami vzorce VIII nebo sLoučeniny vzorce IX se nechají reagovat se sloučeninami vzorce X.
CZ952466A 1993-03-23 1994-03-18 Amidine derivatives, their use, process for preparing such derivatives and pharmaceutical composition containing thereof CZ246695A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4309285A DE4309285A1 (de) 1993-03-23 1993-03-23 Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ246695A3 true CZ246695A3 (en) 1996-02-14

Family

ID=6483550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952466A CZ246695A3 (en) 1993-03-23 1994-03-18 Amidine derivatives, their use, process for preparing such derivatives and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0690849A1 (cs)
JP (1) JPH08508467A (cs)
KR (1) KR960701026A (cs)
CN (1) CN1124486A (cs)
AU (1) AU6378094A (cs)
BG (1) BG100069A (cs)
CA (1) CA2158994A1 (cs)
CZ (1) CZ246695A3 (cs)
DE (1) DE4309285A1 (cs)
FI (1) FI954491A0 (cs)
HU (1) HUT73968A (cs)
IL (1) IL109073A0 (cs)
LV (1) LV11465B (cs)
NO (1) NO953763L (cs)
PL (1) PL310806A1 (cs)
SK (1) SK117495A3 (cs)
WO (1) WO1994021616A1 (cs)
ZA (1) ZA941993B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
BRPI0513046A (pt) * 2004-07-05 2008-04-22 Dong Wha Pharm Ind Co Ltd composição para prevenção e tratamento de doença inflamatória alérgica
KR20060017929A (ko) * 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
US8030305B2 (en) 2005-12-21 2011-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyridazines as kinase modulators
EP2057164A1 (en) 2006-08-07 2009-05-13 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
HUE026659T2 (en) 2006-11-22 2016-07-28 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
EP2300455B1 (en) 2008-05-21 2017-07-19 Incyte Holdings Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
CA2788398C (en) 2010-02-03 2018-02-27 Incyte Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
KR101216274B1 (ko) * 2011-06-17 2012-12-28 이화여자대학교 산학협력단 골다공증 완화, 예방 또는 치료효과의 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물
US9187439B2 (en) 2011-09-21 2015-11-17 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
CN102993109A (zh) * 2012-12-03 2013-03-27 浙江工业大学 一种脒化合物的制备方法
WO2023144450A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Oulun Yliopisto Compounds for use in the treatment of cancer and inflammatory conditions
US11976050B1 (en) 2023-10-11 2024-05-07 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as an antimicrobial compound
US11912675B1 (en) 2023-10-11 2024-02-27 King Faisal University N'-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-3,4-dimethoxybenzimidamide as an antimicrobial compound
US11897850B1 (en) 2023-10-11 2024-02-13 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-4-methoxybenzimidamide as an antimicrobial compound
US11919872B1 (en) 2023-10-11 2024-03-05 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound
US11891366B1 (en) 2023-10-12 2024-02-06 King Faisal University 4-methoxy-n′-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound
US11905263B1 (en) 2023-10-13 2024-02-20 King Faisal University 4-nitro-N′-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound
US11932632B1 (en) 2023-10-13 2024-03-19 King Faisal University N'-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzo[d][1,3]dioxole-5 carboximidamide as an antimicrobial compound
US11999706B1 (en) 2023-10-13 2024-06-04 King Faisal University 4-chloro-N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB868552A (en) * 1957-12-03 1961-05-17 Wellcome Found Improvements in or relating to novel amidines and the preparation thereof
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
DK0518819T3 (da) * 1991-06-11 1995-09-25 Ciba Geigy Ag Amidino-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse som lægemiddel
AU2915892A (en) * 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
EP0625138B1 (de) * 1992-02-05 1999-06-02 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
FI954491A (fi) 1995-09-22
WO1994021616A1 (de) 1994-09-29
ZA941993B (en) 1994-09-23
LV11465B (en) 1996-12-20
AU6378094A (en) 1994-10-11
DE4309285A1 (de) 1994-09-29
FI954491A0 (fi) 1995-09-22
EP0690849A1 (de) 1996-01-10
KR960701026A (ko) 1996-02-24
HUT73968A (en) 1996-10-28
BG100069A (en) 1996-04-30
JPH08508467A (ja) 1996-09-10
SK117495A3 (en) 1996-01-10
CN1124486A (zh) 1996-06-12
IL109073A0 (en) 1994-06-24
LV11465A (lv) 1996-08-20
HU9502778D0 (en) 1995-11-28
CA2158994A1 (en) 1994-09-29
NO953763D0 (no) 1995-09-22
PL310806A1 (en) 1996-01-08
NO953763L (no) 1995-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ246695A3 (en) Amidine derivatives, their use, process for preparing such derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
AU2006249866B2 (en) Compositions and methods of treating retinal disease
DE60029235T2 (de) Fab-i-hemmer
RO111569B1 (ro) Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
PL173789B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny
US7132409B2 (en) Adenosine derivatives and use thereof
JPH08503466A (ja) 置換アミジノ化合物、それらの製法および治療方法
CN1445225A (zh) 制备苯并噻吩酰胺类衍生物的中间体
JPH07502742A (ja) Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体
CN101420950B (zh) 杜兴肌营养不良的治疗
JP6650942B2 (ja) Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物、及びｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−（２−ピリジル）−ベンゼンスルホンアミド化合物、ならびにこれらの治療上の使用
US7241894B2 (en) Antitumor agents
AU2002355747A1 (en) Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US5929100A (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
JP5781942B2 (ja) ２，４−ピリミジンジアミン化合物を用いた炎症性障害の治療法
CN105198786B (zh) 芳基取代的酰胺类化合物及其制备方法、包含其的药物组合物及其应用
US20040110768A1 (en) Bombesin receptor antagonists
JPS63258854A (ja) カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
ES2527137T3 (es) Compuestos de fenantrenona, composiciones y procedimientos
CA2621988C (en) Quinoline derivatives and use as antitumor agents
WO2018077898A1 (en) N,n&#39;-diarylurea, n,n&#39;-diarylthiourea and n,n&#39;-diarylguanidino compounds for use in treatment and prevention of inflammatory disease
US6492547B2 (en) Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and the preparation thereof
CN110950773B (zh) 联苯二酚酰胺衍生物及其作为抗癌药物的应用
KR20050044853A (ko) 카르복실산 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로서함유하는 약제
AU2008201341B2 (en) Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents