CZ24396A3

CZ24396A3 - Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ24396A3
Application number: CZ96243A
Authority: CZ
Inventors: Per Lennart Lindberg; Gunnel Elisabeth Sunden; Unge Per Oskar Sverker Von
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 1996-06-12
Also published as: WO1995032959A1; BR9506235A; ZA954125B; CN1128997A; PL312692A1; EE9600011A; EP0712401A1; IS4321A; NO960268D0; HU9600005D0; CA2166988A1; MA23563A1; AU2633095A; NO960268L; JPH09504557A; FI960367A; TNSN95062A1; IL113604A0; FI960367A0

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká optickou čistotou, jejich použit přípravy a jejich použití při v přípravku. Vynález se také týká přípravu sloučenin podle vynále nových sloučenin s vysokou í v medicíně, způsobu jejich /robě farmaceutických nových meziproduktů pro zu.

Dosavadní stav techniky

S-methyl-2-[[(3,4-dimethoxySloučenina 5-karbomethoxy2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-lH-benzimidazol a její farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v přihlášce Číslo EP 91911618.6. Tato sloučenina a její terapeuticky přijatelné soli jsou účinné inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a jsou vhodné jako pro :ivředová činidla. Sloučeniny které jsou sulfoxidy, mají asymitrické centrum na atomu síry, tj. existují jako dva optické isomery (enantiomery). Je žádoucí získat sloučeniny se zlepšenými farmakokinetickými a metabolickými vlastnostmi, které budou poskytovat zlepšený terapeutický profil. Předložený vynález poskytuje takové sloučeniny, které jsou novými solemi jednotlivých enantiomerú

5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl] sulf inyl]-lHj-benzimidazolu jakož i nové jednotlivé enantiomery neutráln

Rozdělení enantiomerú teraj» jako jsou substituované benzimig (5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-d 2-pyridiny1)methy1]sulf iny1]-1H měřítku je popsáno v např. J.Chr formy uvedené sloučeniny.

euticky účinných sulfoxidů, azoly, například omeprazol, methy1benzimidazo1) v analytickém omatography, 532 (1990),

305-19. Izolace jednotlivých enantiomerů sulfoxidového činidla Ro 18-5364 je popsána v Euro. J.Biochem. 166 (1987) 453-459. Dále je rozdělení enantiomerů omeprazolu v preparátivním měřítku popsáno v DE 4035455. Posledně uvedené rozdělení se provádí za použití diastereomerního etheru, který se rozdělí a potom se hydrolyzuje v roztoku kyseliny. Za kyselých podmínek nutných pro hydrolýzu připojené skupiny, je účinná sloučenina, omeprazol, velmi citlivá a kyselina by měla být rychle neutralizována bází pro zamezení degradace sloučeniny citlivé ke kyselině. Ve výše uvedené přihlášce se toto provádí přidáním reakční směsi, obsahující kyselinu sírovou ke koncentrovanému rozto-fcur-NaOH. Toto není výhodné, protože je zde velké nebezpečí lokálního dosažení hodnot pH mezi 1 až 6, což by vedlo ke zničení substance. Navíc uvedená neutralizace bude vytvářet teplo, které bude obtížné ovládnout při výrobě; ve velkém.

Předložený vynález v dalším aspektu poskytuje nový způsob přípravy nové sloučeniny podle vynálezu ve velkém měřítku. Tento nový způsob může být použit ve velkém měřítku pro získání jednotlivých enantiomerů sloučeniny podle vynálezu v neutrální formě, jakož i ve formě terapeuticky přijatelných solí.

Tyto nové sloučeniny podle vynálezu, protože jsou sulfoxidy, jsou považovány za podléhající racemizaci v neutrálním pH jakož i bázickém pH. Viz například Brandstrom a spol., Acta Chemica Scandinavia 43 (1989) str. 536-547. Překvapivě vynálezci nyní zjistili, že nové jednotlivé enantiomery 5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu jakož i její terapeuticky přijatelné soli jsou stabilní vůči racemizaci.

ení znám žádný příklad rakterizovaných jednotlivých álezu. Dále nebyl vynálezcům zolované sole jednotlivého vědecké literatuře.

Ze známého stavu techniky n jakýchkoliv izolovaných nebo cha enantiomerů sloučeniny podle vyn znám jakýkoliv popis jakékoliv i enantiomerů nárokovaného typu ve

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká enantiomerů 5-karbomethoxy-6-met 2-pyridinyl)methyl]sulf iny1]-1Hvzorce Ia a Ib rových jednotlivých iyl-2-[[(3,4-dimethoxysenzimidazolu - sloučenin

H (Ia, Ib)

CH,

Ia(

Ib ( jakož i jejich terapeuticky přij jsou například Na*, Mg²⁺, Ca²⁺, jednotlivých enantiomerů uvedené skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, t methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyrl· benzimidazol a (-)-5-karbomethox; 2-pyridiny1)methy1]sulf iny1]-1HMg²⁺, Ca²⁺, Li⁺, K⁺ a N*(R)4 jedí je alkylová skupina s 1 až 4 atoi

-)-enantíomer )-enantiomer utelných solí. Takové sole ,i * , K⁺ a N⁺ (R) 4 sole sloučeniny, kde R je alkylová , . (+)-5-karbomethoxy-6iliny 1 )me thy 1 ] sulf iny 1]-1Hy-6-methy1-2-([(3,4-dimethoxy)enzimidazol jakož i Na*, notlivých enantiomerů, kde R ny uhlíku.

Zvláště výhodné sole sloučeniny podle vynálezu jsou Na*, Mg²* a Ca²* jednotlivých enantiomerů 5-karbomethoxy-6-methy1

2-[ [ (3 ,.4-dimethoxy-2-pyridinyl )methyl ] sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazolu.

Nejpreferovanějšími sloučeninami podle vynálezu jsou opticky čisté 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]sulfiny1]-ΙΗ-benzimidazoly podle výše uvedených vzorců la a Ib. Dalšími preferovanými sloučeninami jsou opticky čisté Na* sole 5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,4-d imethoxy-2-pyridiny1)methyl]sulf inyl]-ΙΗ-benzimidazolu - sloučeniny Ila a lib

lib (-)-enantíomer a opticky čisté magnesiové sole uvedených sloučenin, majících vzorce lila a Illb

OCH₃

CHz-S—( 1

Mg

2+ (nunib) nia (+)-enan Hlb (-)-enar 1 tiomer tíomer enina podle vynálezu je íčeniny v podstatě prostý (-)-enantiomer v podstatě

Výrazem opticky čistá slou: míněn (+)-enantiomer uvedené slo odpovídajícího (-)-enantiomerů a prostý odpovídajícího (+)-enantiomeru. Každá jednotlivá sloučenina podle vynálezu je zísiána ve vysoké optické čistotě. Pomocí nového specifického způsobu podle vynálezu pro přípravu jednotlivých enantiomerú, je možno snadno získat sloučeniny podle vynálezu. Navíc jak je uvedeno výše jsou nové opticky čisté sloučeniny stabilní vůči racemizaci v neutrálním pH jakož i bázickém pH. Toto je překvapující, protože mechanismus degradační reakce př neutrálním pH tohoto typu sulfoxidú (analogů omeprazolu) zahrnuje reverzibilni reakce např. Br^ndstróm a spol. Acta 6-547, zejména str. 538). Je přes achirální meziprodukty (viz Chemica Scandinavica 43 (1989) 5?

zřejmé, že takové reverzibilní reakce z achi.rálních meziproduktů zpět k sulfoxidům by mohly vyvolat racemický produkt. Dále jsou nové, opticky vůči racemizaci v bázickém pH, cdž je překvapující, protože známá deprotonace na uhlíkovém alomu mezi pyridinovým kruhem a chirálním atomem síry byla považována za vyvolávající racemizaci za alkalických podmínek. Tato vysoká stabilita vůči racemizaci, jak v neutrálním tak bázickém pH, umožňuje použití jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu v neutrální formě jakož i jejích solí v terapii.

Specifický způsob přípravy jednotlivých enantiomerů sloučeniny podle vynálezu je dalším aspektem vynálezu jak je výše uvedeno a může být použit pro získání jednotlivých enantiomerních sloučenin v neutrální formě jakož i jejich solí.

Jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu jakož i racemáty mají vysokou hladinu biovyužitelnosti a neblokují příjem jodu do štítné žlázy a ještě jsou tyto sloučeniny velmi účinné jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a vykazují vlastnosti vysoké stability při neutrálním pH.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a lidí. V obecnějším smyslu mohou být jednotlivé enantiomerní sloučeniny použity pro léčbu chorob spojených se žaludeční kyselinou a zánětlivých gastrointestinálních chorob u savců a lidí, jako je žaludeční vřed, duodenální vřed, reflux esofágu a gastritis. Dále mohou sloučeniny být použity pro léčbu jiných gastrointestinálních chorob, kde je žádoucí gastrický antisekretorický účinek, např. u pacientů s NSAID terapií, u pacientů s gastrinomas a u pacientů s akutním krvácením horního gastrointestinálního traktu. Mohou být také použity u pacientů v situacích intenzivní péče a pre- a postoperativně pro zabránění aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Sloučenina podle vynálezu může být také použita pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých stavů u savců, včetně lidí, zejména

I ^: enzymy. Podmínky, které lze ní arthritis a dna. Sloučenina žitelná při léčbě psoriasis f ekc í.

těch, které zahrnjí lysozymální specificky uvést, jsou reumatoidl podle vynálezu může být také pou jakož i při léčbě Heliobacter in oženého vynálezu je í směsi, mající vzorce IV, bři specifickém způsobu tiy 1 substituenty v Dloze 5 nebo 6.

Ještě dalším aspektem předl diastereomerní směs regioisomern který je meziproduktem použitým přípravy, kde karbomethoxy a met benzimidazolové skupině jsou v p

(IV) eíi rn

Příprava

Opticky čisté slouučeniny p enantiomery, se připraví rozděl diastereomerní směsi regioisome

5- karbome thoxy-6-methy1-2-[[(3,4 2-pyridinyl)methyl]-(R/S)-sulfin benzimidazol a

6- karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4 2-pyridinyl)methyl]-(R/S)-sulf iný |dle vynálezu, tj. jednotlivé ím stereoisomerú z í směsi následujícího typu, dimethoxyr 1 ] — 1 — [(R)-acyloxymethy1-1Hdimethoxy1]-1-[(R)-acyloxymethy1-1H8 benzimidazol vzorce V

(V) kde karbomethoxy .á-méffeylsubstituenty v'benzimidazoíové skupině jsou v poloze 5 nebo 6 a kde acylový radikál má výše definovaný význam, s následující solvolýzou každého odděleného diastereomeru v alkalickém roztoku. Vzniklé jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu v neutrální formě se pak izolují neutralizací vodných roztoků solí uvedených sloučenin neutralizačním činidlem, kterým může být kyselina nebo ester jako je methylformiát.

Acylová skupina v diastereomerním esteru může být chirální acylová skupina jako je mandeloyl a asymetrické centrum v chirální acylové skupině muže mít bud R nebo S konf iguraci.

Diastereomerní estery mohou být rozděleny chromatografií nebo frakční krystalizací.

Solvolýza se obvykle provádí spolu s bází v protickém rozpouštědle jako jsou alkoholy nebo voda, nebo s bází ve směsi acetonitrilu a vody, ale acylová skupina může být také odhydrolyzována bází v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid nebo dimethyíformamid. Reakční bází může být

OH^- nebo ϊ^Ο-, kde R¹ může být j skupina.

Pro získání opticky čistých Na* solí jednotlivé enantiomerní výsledná sloučenina v neutrální akákoliv alkylová nebo arylová

Na* solí podle vynálezu, tj. sloučeniny podle vynálezu, se formě zpracuje s bází jako je

NaOH, ve vodném nebo nevodném prostředí, nebo s NaOR², kde R² je alkylová skupina, obsahující l až 4 atomy uhlíku, nebo s

NaNH2. Soli alkalických kovů, kdo je kationtem Li* nebo K* ithných nebo draselných solí skáni krystalické formy , se kOpticky čistým Na* mohou být připraveny za použití výše uvedených bází. Za účelem z jednotlivých enantiomerů---Na* sol solím jako sirupu přidají směs 2+butanonu a toluenu, ale krystalická forma jednotlivých enentiomerú Na* soli může být také připravena přídavkem NaOH kť směsi jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu a nevodného prostředí jako je směs 2-butanonu a toluení.

Pro získání opticky čisté Mg²* soli podle vynálezu se opticky čisté Na* soli zpracují s vodným roztokem anorganické hořečnaté soli jako je MgCl2, čínž se vysrážejí Mg²* sole. Opticky čisté Mg²* sole se také n)ohou připravit zpracováním j ednot1 ivé enant iomerní s1oučeniny pod 1e vynálezu s bází j ako je Mg(OR³)2, kde R³ je alkylová sl atomy uhlíku, v nevodném rozpouští pro alkoholáty), např. ROH, nebo tetrahydrofuran. V analogickém zplí kupina, obsahující 1 až 4 ědle jako je alkohol (pouze Iv etheru jako je úsobu mohou být také připraveny alkalické soli, kde kationtem je Ca²*, za použití até sole ja.ko je CaCl2.

vodného roztoku anorganické vápen /ch enantiomerů podle adie sodných solí (sloučeniny loučeniny lila a Illb),

Alkalickými solemi jednotliv vynálezu, jak uvedeno výše,jsou v Ila a lib) a magnesiových solí (s míněny jejich sole s Li*,K*, Ca²* a N*(R)4 , kde R je alkylová skupina s 1 až 4 C-atomy.

Pro klinické použití jednotlivých enantiomerů, tj. opticky čistých sloučenin, podle vynálezu jsou tyto formulovány do farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo jiné způsoby podání. Farmaceutické přípravky obsahují jednotlivé enantiomery podle vynálezu obvykle v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Nosič může býtve formě pevného, polopevného nebo kapalného ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky jsou dalším objektem předloženého vynálezu.'-&bvyklé množství'slnučeniny je mezi 0,1 až 95 % hmotnosti přípravku, mezi 0,2 až 20 % hmotnosti přípravků pro parenterální použití a mezi 1 až 50 % hmotnosti přípravků pro orální podání. Pro parenterální přípravky je vyžadována aktivní sloučenina ve formě vysoce rozpustné ve vodě, pro některé orální přípravky je vhodná aktivní sloučenina ve formě s nízkou rozpustností.

Při přípravě farmaceutických přípravků ve formě dávkovýc jednotek pro orální podání jednotlivá enantiomerní sloučenina může být smísena s pevným, práškovaným nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiný vhodný nosič, stabilizační substance jako jsou alkalické sloučeniny např. uhličitany, hydroxidy a oxidy sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně jakož i lubrikačními činidly jako je steará hořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se pak zpracuje do granulí nebo lisuje do tablet. Granule a tablety mohou být potaženy enterickým potahem který chrání účinnou sloučeninu před kyselinou katalyzovanou degradací tak dlouho, jak dávková forma zůstává v Žaludku. Enterický potah je zvolen z mnoha rických-potahových materiálů aniontových filmotvorných íodné v kombinaci se vhodným být přidána různá barviva za nebo granulemi s různými farmaceuticky přijatelných ente např. včelího vosku, šelaku neb|> polymerů a podobně, je-li to vý plastifikátorem. K potahu mohou účelem rozlišení mezi tabletami obsahy přítomné účinné složky.

želatinové kapsle, kde kapsle rostlinného oleje, tuku nebo Mké želatinové kapsle. Měkké entericky potaženy jak je

Mohou být připraveny měkké obsahují směs účinné sloučeniny jiného vhodného vehikula pro mě želatinové kapsle mohou být takc popsáno výše.

Tvrdé želatinové kapsle mot entericky potažené granule účinu kapsle mohou také obsahovat účin pevným práškovaným nosičem jako sorbitol, mannitol, bramborový š celulózy nebo želatina. Kapsle m jak popsáno výše.

ou obsahovat granule nebo é sloučeniny. Tvrdé želatinové nou sloučeninu v kombinaci s je laktóza, sacharóza, krob, amylopektin, deriváty ohou být entericky potaženy ní podání mohou být připraveny ňinnou složku smíšenou s a být připraveny ve formě i obsahuje účinnou složku ve

Dávkové jednotky pro rektál ve formě čípků, které obsahují ú neutrální tukovou bází nebo moho želatinové rektální kapsle, kter směsi s rostlinným olejem.parafi novým olejemnebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové být připraveny ve formě snadno p rektální kapsle, nebo mohou řipravitelných mikroklystýrů, nebo mohou být připraveny ve formě suchých mikroklystýrových přípravků, které se rekonstituuj právě před podáním.

Kapalné přípravky pro oráln í ve vhodném rozpouštědle i podání mohou být připraveny ί:

ί ί ve formě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí, obsahujících od 0,2 % do 20 % hmotnosti účinné složky a zbývající podíl tvoří cukr nebo cukrové alkoholy a směs ethanolu, vody, glycerinu, propylenglykolu a/nebo polyethylenglykolu, Je-li to žádoucí mohou takové kapalné přípravky obsahovat barvící čiidla, ochucovací činidla, sacharin a karboxymethylcelulozu nebo jiná zahušťovací činidla. Kapalné přípravky pro orální podání mohou také být připraveny ve formě suchého prášku, který se těsně před použitím rekonstituuje vhodným rozpouštědlem.

Roztoky pro parertterálni podání nrahcru být připraveny jáko roztoky jednotlivých enantiomerních sloučenin podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, výhodně v koncentraci od 0,1 do 10 % hmotnosti. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla a mohou být vyrobeny v ampulkách nebo lahvičkách, obsahujících různé dávkové jednotky. Roztoky pro parenterální podání mohoiu být také připraveny jako suché přípravky, které jsou rekonstituovány vhodným rozpouštědlem právě před použitím.

Typická vhodná denní dávka účinné sloučeniny bude záviset na mnoha různých faktorech, jako jsou například individuální potřeby každého pacienta, způsob podání a choroba. Obecně bude orální a parenterální dávka v rozmezí 5 až 500 mg na den účinné substance.

Vynález je ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad i

Příprava (+)-5-karbomethoxy-6 2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-1H nethyl—2—[[(3,4-dimethoxybenz imidazolu

Surový produkt diastereomerů směsi dvou regioisomerních esterů kyseliny mandlové, jmenovitě

5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]-(R/S)-sulfinyl]-1-[(R)-mandeloyloxymethyl ]|-1Hbenzimidazolu a 6-karb_oiiiethoxy-S-methy 1^2-{ ((3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methy1]-(R/S)-sulfinyl]-[(R)-mandeloyloxymethyl]-1Hbenzimidazolu (1,8 g, 3,3 mmol) se rozdělí do tří částí. Každá část se chromatografuje na kolor,ě s reverzní fází (HPLC,

Kromasil C8) za účelem rozděleni diastereomeru. Stereoisomery jsou snadno rozdělitelné elucí směsí vodného O,1M octanu amonného a acetonitrilu (70/30), obsahuje směs dvou regioisomerů.

přímo ve svých roztocích během llydrolýz; k acetoni tri 1/vodným roztokům více lipofilního diastereomeru se přidají 1M vodné roztoky NaOH až do dosažení pH kolem 12-13. Po 5 minutách se roztoky neutralizují 3, OM vodnýrr i roztoky NHaCI. Roztoky z každé preparace se spojí a extrahují methylenchloridem a pak se organické fáze suší nad Na2S0 rychlou chromatografií zbytku (s methanol-methylenchlorid gradien žlutého oleje. Produkt vykrystal ml) a po filtraci se získá 210 m jako bílých krystalů, t.t. 171 a 0,5 %, chloroform).

ale každý oddělovaný isomer Tyto meziprodukty se použijí

4. Odstraněním rozpouštědel a i 1ikagel, t 1-8 %) se získá 250 mg uje přídavkem acetonitrilu (3 g (32 %) titulní sloučeniny ž 173 °C [a]20_d= +153,1° (c=

NMR data jsou uvedena dále.

Příklad 2

Příprava (-)-5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyr id iny1)methy1]sulfinyl]-ΙΗ-benz imidazolu

K acetonitri1/vodným roztokům méně lipofilního diastereomeru 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methy1]-(R/S)-sulfinyl]-l-[(R)-mandě 1oyloxymethyl]-1H benzimidazolu a 6-karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyr idiny 1) methy l]r(Ř4.SJ-sulf iny 1 ]-l - [ (R) -mandel oyloxymethyl ] -1H benzimidazolu (získaným ze stejných chromatografických preparací s reverzní fází popsaných v příkladu 1) se přidá 1,OM NaOH na pH kolem 12-13. Po 5 minutách se roztoky neutralizují 3,OM vodnými roztoky NH4CI. Roztoky z každé preparace se spojí a extrahují methylenchloridem a organické fáze se suší nad NaaSO*. Odstraněním rozpouštědel a rychlou chromatografií zbytku (silikagel, methanol-methylenchlorid gradient 1-8 %) se získá 270 mg žlutého oleje. Produkt se krystaluje přídavkem acetonitrilu (3 ml) a po odfiltrování se získá 210 mg (32 %) titulní sloučeniny jako bílých krystalů, t.t. 173 až 174 °C. [a]²⁰d=-150,0° (c= 0,5 %, chloroform).

NMR data jsou uvedena dále.

Příklad 3

Příprava sodné soli (+)- 5-karbomethoxy-6-methy1-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulf iny1]-1H-benzimidazolu

Ke směsi (+)5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy

2-pyridinyl)methyl]sulf iny1]-1H mmol) a ethanolu (10 ml) se při ml, 0,51 mmol). Rozpouštědlo se zbytek se rozpustí ve 2-butanonů toluen (5 ml). Vzniklá sraženina promyje se diethyletherem. Zisk sloučenina jako bílých krystalů [a]²⁰D= +93,6° (c= 1 %, methanol

NMR data jsou uvedena dále.

benzimidazolu (200 mg, 0,51 dá vodný roztok 2,0M NaOH (0,26 odstraní odpařením ve filmu a (1 ml). Za míchání se přikape se odstraní odstředěním a se tak 170 mg (81 %) titulní

t.t. (rozkl.) 170 až 173 °C.

) ·

Příklad 4

Příprava sodné soli (-)- 5-karbo [ [ (3,4-dimethoxy-2-pyridiny1)met -benzimidazolu nethoxy-6-methy1-2jyl]sulf iny1]-1HKe směsi (-)-5-karbomethoxy 2-pyridiny1)methy1]sulf iny1]-1Hmmol) a ethanolu (10 ml) se přidfi ml, 0,51 mmol). Rozpouštědlo se zbytek se rozpustí ve 2-butanonu toluen (5 ml). Vzniklá sraženina promyje se diethyletherem. Získá sloučenina jako bílých krystalů [a]²⁰D= -93,8° (c= 1 %, methanol)

NMR data jsou uvedena dále.

-6-methy1-2-[[(3,4-dimethoxybenzimidazolu (200 mg, 0,51 vodný roztok 2,0M NaOH (0,26

Odstraní odpařením ve filmu a (2 ml). Za míchání se přikape se odstraní odstředěním a se tak 200 mg (96 %) titulní .t. (rozkl.) 172 až 175 °C.

Příklad 5

Příprava magnesiové sole (+)-5-ks [[(3,4-dimethoxy-2-pyri diny1)meti rbomethoxý-6-methy1-2yl]sulf inyl]-1H16

-benzimidazolu

Sodná sůl (+)-5-karbomethoxy-6-methy1-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinylJmethy1]sulf iny1]-1H-benzimidazolu (100 mg, 0,24 mmol) získaná jako v příkladu 3 se rozpustí ve vodě (2 ml) a přikape se MgCl2x6H2O (25 mg, 0,12 mmol) rozpuštěného ve vodě (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje odstředěním a promyje se vodou, produkt se suší v exsikátoru a získá se 84 mg (87 %) bílého prášku. [a]20_D=+i70o (_C= 0,5 %, DMSO).

Příklad 6

Příprava magnesiové sole (-)-5-karbomethoxy-6-methyl-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu

Sodná sůl (-)-5-karbomethoxy-6-methyl-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinylJmethy1]sulf inyl]-1H-benzimidazolu (100 mg, 0,24 mmol) získaná jako v příkladu 4 se rozpustí ve vodě (2 ml) a přikape se MgCl2x6H2O (25 mg, 0,12 mmol) rozpuštěného ve vodě (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje odstředěním a promyje se vodou, produkt se suší v exsikátoru a získá se 84 mg (87 %) bílého prášku.

[a]²⁰d=-178,8° (c= 0,5 %, DMSO).

Tabulka 1

Př.

1.

rozpouštědlo

DMSO-dó 300 MHz

NMR data

2.62 (s_z 3H), 3 4.68 (s, 2H), 7

8.12 (d_z IH), 13 d ppm .75 (s_z 3H), 3.84 (s, 3H)_Z 3.88 (s, 3H), 09 (d, IH), 7.53 (s_z IH), 8.11 (s, 1H)_Z75 (b, IH).

4.

DMSO-dó 300 MHz

2.62 (s_z 3H), 3175 (s_z 3H), 3.84 (s_z 3H), 3.88 (s, 3H)_Z4.68 (s, 2H), 7 09 (d, IH), 753 (s, IH), 8.11 (s, IH), 8.12 (d, IH), 13.75 (b,lH).

2;58 (s, 3H)_Z 3/7 (s_z 3H), 3.79~(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.36 (d_z IH), 4.74 (d_z IH), 7.07 (d, IH), 731 (s, IH), 8.10 (s_zlH)_z8úl(d_zlH).

DMSO-dó 300 MHz

2.58(s_z3H)_z 3. 4.34 (d, IH), 4; 8.11 (s_z 1H)_Z (s.

832 > 3H), 3.79 (s, 3H)_Z 339 (s, 3H), '4 (d, IH), 7.07 (d, 1H)_Z 7.29 (s, 1H)_Z(d_z IH).

Příprava meziproduktů pro popsána v následujícím příkladu.

Příklad 7

Příprava 5-karbomethoxy-6-methy1 2-pyridiny1)methy1]-(R/S)-sulfin ΙΗ-benzimidazolu a 6-karbomethox 2-pyridiny1)methyl]-(R/S)-sulfin benzimidazolu

Roztok 0,33 g (8,2 mmol) hy se přidá ke směsi 1,4 g (4,1 mmo yntézu podle vynálezu bude

-2-[[(3,4-dimethoxyyl]-1-[(R)-mandeloyloxymethyl]y-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxyy1]-[(R)-mandě 1oy1oxymethy1]-1Hdroxidu sodného v 1,6 ml vody 1) hydrogensíranu tetrabutylamoniového a 0,62 g (4,1 mmol) kyseliny____________ (R)-(-)-mandlové. Přidá se chloroform (50 ml) a směs

5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methyl]-sulf iny1]-1-(chlormethy1)-1Hbenzimidazolu a 6-karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]-sulf inyl]-l-(chlormethyl)-1Hbenzimidazolu (jako racemátů) a směs se refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se zmrazí a pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou a suší nad NažSO*. Odstraněním rozpouštědel se získá diastereomerní směs dvou regioisomerních esterů kyseliny mandlové. Surový produktu.se použije přímo ve chromatografickérn stupni, kdy se oddělí diastereomery (příklad 1 a 2). Výtěžek 2,4 g, 62 %.

NMR data jsou uvedena dále.

Tabulka 2

Př. rozpouštědlo NMR data d ppm

CDC1₃ 2,6-2,8 (m, 3H), 3,8-4,1 (m, 9H),

4,75-4,95 (m, 1H), 5,00-5,15 (m,lH), 5,3-5,4(m, 1H), 6,45-6,70(m,2H), 6,70-6,80(m,1H), 7,1-8,4(m,8H).

V současnosti je nejlepším způsobem provedení vynálezu použití magnesiových solí opticky čistých sloučenin podle vynálezu, to je sloučenin popsaných v příkladech 5 a 6.

Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny podle vynálezu jako účinnou složku jsou ilustrovány v následujících formulacích.

Λ' '	19 • 1
	Sirup
	Byl připraven sirup, obsahující	1 % (hmotn. na obj.) z
	následujících složek:
«	sloučenina podle příkladu 1	1,0 g
	cukr, prášek	30,0 g
*	sacharin	0,6 g
	glycerol	5,0 g
	ochucovací činidlo	0,05 g
	ethanol 96%	5,0 g
	destilovaná voda q.?. konečný	- ·'
	obj em	100 ml
	Cukr a sacharin se rozpustí	v 60 g teplé vody. Po
	ochlazení se přidá účinná slouče	nina k roztoku cukru a
^r	přidá se glycerol a roztok ochuc	ovacího činidla v ethanolu.
	Směs se zředí vodou na konečný o	oj em 100 ml.
	Entericky potažené tablety
	Entericky potažená tableta,	obsahující 50 mg účinné
	sloučeniny se připraví z následu	jících složek.
	I sloučenina podle př.2	500 g
	laktoza	700 g
	methylceluloza	6 g
	zesítěný polyvinylpyrro-
	1 idon	50 g
	stearát hořečnatý	15 g
	uhličitan sodný	6 g
	destilovaná voda q.s.

Kaps1e

Připraví se kapsle, obsahující 30 mg účinné sloučeniny z následujících složek:

sloučenina podle příklad 6 300 g laktóza 700 g mikrokrystalická celulóza 40 g nízkosubstituovaná hydroxypropy1celulóza 62 g dvojsodný hydrogenfosfát 2 g přečištěná voda ' · qvs.

účinná složka se smísí se suchými složkami a granuluje se s roztokem hydrogenfosfátu dvojsodného. Vlhká hmota se protlačí extruderem a sféronizuje a suší v sušárně s fluidním ložem.

500 g výše uvedených pelet se nejprve potáhne roztokem hydroxypropylmethylcelulózy, 30 g ve vodě, 750 g, za použití zařízení pro potahování s fluidním ložem. Po sušení se pelety potáhnou druhým potahem jak je uveden dále:

Potahový roztok:

ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 70 g cetylalkohol 4 g aceton 200 g ethanol 600 g

Finální potažené tablety se naplní do kapslí.

Cípky

Připraví se čípky z následt svařovacího postupu. Každý čípek) sloučeniny.

sloučenina podle příkladu 2 Witepsol H-15 jících složek za použití obsahuje 40 mg účinné g 180 g

Účinná sloučenina se homoge teplotě 41 °C. Roztavená hmota s připravených obalů pro-.-_tč.ípky o n ochlazení se obaly tepelně uzavř| účinné složky.

Stabilita vůči racemizaci při rů

Stabilita opticky čistých s racemizaci byla měřena při nízkýc 37 °C ve vodných pufrových roztoč Stereochemická stabilita byla měř čistoty (-)-enantiomeru

5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,44 sulfinyl]-lH-benzimidazolu v rozt a po sedmi hodinách. Překvapivě v stabilita v neutrálních podmínkác podmínkách pro sloučeniny podle v skutečností, že u testované slouč racemizaci ani při pH 7 ani při p pH 7 je však mnohem zjevnější che 28 hodinách.

nně mísí s Witepsolem H-15 při naplní do předem tto hmotnosti 1,84 g. Po

u. Každý čípek obsahuje 40 mg ných pH:

oučenin podle vynálezu proti h koncentracích (10⁵M) při ích při pH 7 a pH 11. ena porovnáním optické dimethoxy-2-pyridinyl)methyl] oku pufru ihned po rozpuštění ysoká stereochemická h jakož i v alkalických ynálezu je podložena eniny nedošlo k žádné I 11 ani po 24 hodinách. Při nická degradace sloučeniny po

Claims

EA.TENTOViS

NÁROKY

1. Derivát dialkoxpyridinylbenzimidazolu obecného vzorce la a Ib

Ib (-)-enantíomer a jejich terapeuticky přijatelné sole.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridiny1)methy1]sulfinyl]-lHbenzimidazol nebo jbho terapeuticky přijatelná sůl, v podstatě prostý svého (-)-enantiomeru.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-5-karbomethoxy-6me thy 1-2- [ [ (3,4-d ime thoxy-2-pyr idinyl) methyl.] sul f iny 1 ] -1Hbenzimidazol nebo jeho terapeuticky přijatelná sůl, v-podstatě prostý svého (+)-enantiomeru.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde terapeuticky přijatelné sole jsou Na⁺,Mg²⁺,Ca²⁺,Li⁺,K ⁺a

N+(R)4 sole, kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

iv z nároků 1 až 4, kterou je dinyl)methyl]sulfinyl]-lHarbomethoxy-6dinyl)methyI]sulfinyl]-1H
5. Sloučenina podle kteréhoko sodná sůl (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyr benzimidazolu, sodná sul (-)-5-1: methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyr benzimidazolu, magnesiová sůl ()-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyr:diny1)methy1]sulf inyl] — lH— benzimidazolu, magnesiová sůl ()-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-1Hbenzimidazolu.
6. Sloučenina podle kteréhokoli (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho magnesio\ methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho magnesiox f ormách.

^r z nároků 1 až 3, kterou je dinyl)methyl]sulf inyl3 — 1H— á sůl, (-)-5-karbomethoxy-6dinyl)methyl]sulf inyl]-lHá sůl, ve svých krystalických
7. Sloučenina podle nároků 1 (+)-5-karbomethoxy-6-methy1-2-[ methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazo ve své krystalické formě v pods svého (-)-enantiomeru.

2, kterou je (3,4-dimethoxy-2-pyridiny nebo jeho magnesiová sůl atě prostá

D3, kterou je (3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)nebo jeho magnesiová sůl, atě prostá

7. Sloučenina podle nároků 1 a (-)-5-karbomethoxy-6-methy1-2-[| methyl]sulf inyl]-lH-benzimidazol ve své krystalické formě v podst svého (+)-enantiomeru.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se diastereomerní ester vzorce V

CHg—OAcyl (V) kde karbomethoxy a methyl substituenty v benzimidazolové skupině jsou v poloze 5 nebo 6 a kde Acyl označuje chirální acylovou skupinu jako je mandeloyl, mající bud R nebo S konfiguraci, oddělí a každý z oddělených diastereomerú se podrobí solvolýze s alkalickým roztokem, kdy se acyloxymethylová skupiny odhydrolyzuje a získá se enantiomerní sloučenina v neutrální formě po neutralizaci neutralizačním činidlem a potom se enantiomerní sloučenina v neutrální formě popřípadě převede na terapeuticky přijatelnou sůl.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že se diastereomery oddělí chromatograficky nebo frakční krystalizaci.
11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že se solvolýza provede v alkalickém roztoku, obsahujícím bázi v protickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy nebo voda, nebo báze v aprotickém rozpouštědle jako je dimethy1 sulfoxid nebo dimethylformamid, nebo báze ve směsi protických a aprotických rozpouštědel jako je voda a acetoni tri 1.
12. Způsob přípravy sloučeniny až 4, vyznačuj ící získaný v nároku 9 bud v neutrál terapeutické sole zpracuje s nevj vysrážení produktu.

íjodle kteréhokoliv z nároků 1 e t í m, že se produkt ní formě nebo ve formě odným rozpouštědlem pro nethoxy-6diny1)methy1]sulfinyl]-1Hle a (-)-5-karbomethoxy-6Jiny1)methyl]sulf inyl]-1HLe v jejich krystalických se t í m, že se linyl)methyl]sulf inyl]-1Ha (-)-5-karbomethoxy-6inyl)methyl]sulf inyl]-1Hjako surový produkt zpracuje on a toluen.
13. Způsob přípravy (+)-5-karbo methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazolu nebo jeho sodné so methyl-2- [ [ (3,4-dimétbo.x-y-2-pyri benzimidazolu nebo jeho sodné so formách, vyznačuj ící (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho sodná sůl methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho sodná sůl s nevodným mediem jako je 2-butat
14. Farmaceutický přípravek, v se t í m,že obsahuje jednotliv podle kteréhokoliv z nároků 1 až značuj ící 4u enantiomerní sloučeninu 8 jako účinnou složku.
15. Jednotlivé enantiomerní slouč nároků 1 až 8 pro použití v teraF
16. Použití jednotlivé enantiomer kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravku pro inhibici sekrece ža
17. Použití jednotlivé enantiome eniny podle kteréhokoliv z i i .

ní sloučeniny podle výrobu farmaceutického ludeční kyseliny.

rní sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu gastrointestinálních zánětlivých chorob.
19. Způsob léčení zahrnující podání takového léčení, gastrointestinálních zánětlivých chorob, say^i, včetně člověka, v případě potřeby iinfkého množství enantiomerni sloučeniny podle kteréhokoliv z náYpků 1 až 8 ’ϊβ. Sloučeniny 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methyl]-(R/S)-sulfi ny1] — 1—[(R)-mandeloyloxymethy1] lH-benzimidazol a 6-karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyr idiny 1) methyl]-(R/-S-) -sulfínyl ]-[ (R) “mandel oyloxyme thyl ] - IH benzimidazol.