CZ237290A3 - Ve vodě vysoce rozpustné, stabilní krystalické soli 2`,3`-dideoxyinosinu, 2`,3`-dideoxy-2`,3`-didehydrothymidinu a 2`,3`-dideoxy-2`-fluorinosinu - Google Patents

Description

Vynález se týká ve vodě vysoce rozpustných stabilních krystalických solí 2 ,3 -dideoxyinosinu, 2 ', 3 ^z-dideoxy-2 !>'-didehydrothymidinu a 2', 3'-dideoxy-2trif luorinosinu s antivirovým účinkem včetně účinku proti antiretrovirům. Ode zejména o sodné soli.

Dosavadní stav techniky

Infekční virová onemocnění jsou vážným zdravotním problémem. Pokrok v léčbě infekčních virových onemocnění vyžaduje především vývoj selektivních antivirových prostředků, které nemají poškozovat normální buněčné linie. V současné době jsou prováděny pokusy s řadou protivirových látek, které patrně mají určitou selektivitu. Ode □ analogy nukleosidů, obecně o strukturní analogy přírodně se vyskytujících nukleosidů. Strukturní modifikací kruhu purinové nebo pyrimidinové baze a/nebo sacharidové složky je možno získat synteticky modifikovaný derivát, který po včlenění do virové nukleové kyseliny v průběhu její tvorby přeruší další stupně syntézy této virové nukleové kyseliny.

Účinnost těchto protivirových látek závisí na selektivní přeměně enzymy viru, avšak nikoliv enzymu hostitele na odpovídající nukleotidové analogy, které jsou pak převáděny na trifosfáty, s následným včleněním do virové nukleové kyseliny. Značným problémem je v tomto případě vznik určitých virových kmenů, jejichž enzymy pouze v malé míře vyvolávají fosforylaci nukleosidových analogů. Aby bylo možno tento problém obejít, bude patrně možno použít intaktní nukleotidové analogy jako antivirové látky pro včlenění do nukleových kyselám viru.

PCT patentová přihláška, Mitsuya a Broder, č. W087/01284 popisuje použití 2 ',3'-dideoxyinusinu k léčbě AIDS.

V evropském patentovém spisu č. 273 277, Lin a Prusoff se popisuje použití 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidinu k léčbě nemocných s retrovirovou infekcí.

V publikaci Erik De Clercq, Potential Drugs for the Treatment of AIDS, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 23. doplněk' A, str. 35až 46, 1989 popisuje autor použití dideoxynukleosidových analogů k inhibici infektivity a cytopathického účinku viru lidské imunodeficience HIV.

V evropském patentovém spisu č. 287 313 se popisuje

2',3'-didecxy-2'-fluorinosin, tj. Frddl a jeho účinnost pro_ti HIV.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou ve vodě vysoce rozpustné, stabilní krystalické soli2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidinu, tj. D4T vzorce I,

OX

',3'-dideoxyinosiny, tj. DDI vzorce II (II)

ΟΧ

a 2',3'-dideoxy-2'-fluorinosinu, tj. F-ddl obecného vzoce III

kde X znamená kation, například sodný, draselný nebo hořečnatý

Podstatou vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují proti virově účinné množství těchto solí spolu s pevným, kapalným nebo plynným, z fyziologického hlediska přijatelným ředidlem.

Tyto prostředky je možno užít k léčbě teplokrevných živočichů, například člověka.

Výkresy

Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s při loženými výkresy.

Na obr. 1 je znázorněno spektrum v infračerveném světle pro sodnou sůl 2 ',3 '-dideoxyinosinu.

Na obr. 2 je znázorněn průběh therrnální analýzy TDA pro sodnou sůl 2 ',3 '-dideoxyinosinu.

Na obr. 3 je znázorněn průběh therrnální analýzy DSC pro sodnou sůl 2',3'-dideoxyinosinu.

Na obr. 4 je znázorněno NMR spektrum pro sodnou sůl 2 ”, 3 '-dideoxyinosinu.

Na obr. 5 je znázorněno IR-spektrum pro sodnou sůl 2' ,3 '-dideoxy-2,' 3 '-didehydrothymidinu.

Na obr. 6 je znázorněn průběh therrnální analýzy TGA pro sodnou sůl 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidinu.

Na obr. 7 je znázorněn průběh therrnální analýzy DSC pro sodnou sůl 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidinu.

Na obr. 8 jsou znázorněny údaje pro sodnou sůl 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidinu při difrakci rtg-paprsků.

Na obr. 9 je znázorněno NMR-spektrum pro sodnou sůl 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidinu.

Na obr. 10 je znázorněno IR-spektrum pro sodnou sůl 2 ', 3 '-dideuxy-2', -fluorinosinu.

Na obr. 11 je znázorněno NMR-spektrum pro sodnou sůl 2', 3'-dideoxy-2,' -f luorinosinu.

Na obr. 12 je znázorněn průběh therrnální analýzy DSC pro sodnou sůl 2 ',3 '-dideoxy-2 ',-fluorinosinu.

Na obr. 13 je znázorněn průměr therrnální analýzy TGA pro sodnou sůl 23'-dideoxy-2—~fluorinosinu.

Jak již bylo uvedeno, vynález se týká zejména kationto*· vých solí uvedených látek, přijatelných z farmaceutického hlediska, například solí sodných, lithných, draselných, vápenatých a hořečnatých. Tyto soli mohou zahrnovat také organické kationty, může jít také o soli, které obsahují kation alkalického kovu, kovu alkalických zemin, nebo také amonný ion nebo kvarterní amoniový ion. Výhodnou solí je sodná sůl.

Soli s kovy je možno připravit tak, že se uvede do reakce hydroxid kovu s 2',3'-dideoxyinosinemf 2 ', 3'-dideoxy-2 ',3'-didehydrothymidinem nebo 2‘,3'-dideoxy-2'-fluorinosinem.

Méně rozpustná sůl s kovem se z roztoku vysráží a v roztoku zůstane rozpustnější sůl.

Sloučeniny podle vynálezu mají požadovaný protivirový účinek. Jsou účinné například proti virům Herpes simplex I, Herpes simplex II, proti cytomegaloviřu, viru pásového oparu, viru chřipky, vakcinia viru, viru dětské obrny, zarděnek, planých neštovic, kravských neštovic, viru Epstein-Barr, viru spalniček, proti virům, které způsobují onemocnění dýchacích cest u člověka, proti papillomaviru a viru Sinbis, byla vyjmenována pouze část virů, proti nimž jsou uvedené soli účinné, mimoto jsou tyto soli účinné i proti retrovirům, například’ proti viru lidské imunodeficience, tj. HIV.

Jak již bylo svrchu uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu vhodnou účinnou složkou farmaceutických prostředků v lidském i veterinárním lékařství k léčbě a profylaxi onemocnění, způsobených retroviry. Příklady indikací v lidském lékařství mohou být pro retroviry následující případy:

1) léčba nebo profylaxe infekce retroviry u lidí.

2) Léčba nebo profylaxe onemocnění, způsobených HIV, který byl dříve označován také HTLV III/LAV nebo AIDS, dále stadia, spojená s infekcí tímto virem, jako jsou ARC, tj. komplex, spojený s AIDS a také LAS, tj. syndrom lymphatické adenopatie a mimoto také nedostatečnost činnosti imunologického systému a encefalopathie, způsobené těmito retroviry.

3) Léčba nebo profylaxe infekcí HTLV I nebo HTLV II.

4) Léčba nebo profylaxe v případě nosičů AIDS, v němž je choroba již přenosná.

5) Léčba a profylaxe onemocnění, způsobených virem hepatitidy B. ”

Příkladem indikací použití uvedených solí ve veterinárním lékařství mohou být následující případy:

1) Maedivisna u ovcí a koz.

2) Virus progresivní pneumonie PPV u ovcí a koz.

3) Virus zánětu kloubů a encefalitidy u ovcí a koz.

4) Virus Zwoegerziekte u ovcí.

5) Virus infekční anemie u koní.

6) Infekce virem leukemie u koček.

Pra použití proti virovým infekcím je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na farmaceutické prostředky. Tyto prostředky mohou obsahovat jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu a mimoto nosiče, vhodné z farmaceutického hlediska. Typické nosiče a způsoby jejich výroby jsou uvedeny v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17. vydání,

A. R. Gennaro, ed. Mack Publishing Company, 1985.

Sloučeniny podle vynálezu se teplokrevným živočichům, například lidem, podávají systemicky. Jde o perorální, rektální nebo parenterální podání, jako nitrosvalové, nitrožilní, podkožní podání nebo podání nosní sliznicí. Obvykle je nutno v případě perorálníha podání podat vyšší množství sloučeniny k dosažení téhož účinku ve srovnání s účinkem po parenterálním podání. V souladu s klinickou praxí je vhodné podávat sloučeniny v množství, které vyvolá požadovaný protivirový účinek, aniž by přitom došlo k nežádoucím vedlejším účinkům.

K léčebnému účelu i k profylaxi se sloučeniny obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků s obsahem sloučeniny podle vynálezu a nosiče, jak již bylo svrchu uvedeno. Tyto farmaceutické prostředky obsahují menší nebo větší množství, například 100 až 0,5 % alespoň jedné'sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s farmaceutickým nosičem, tímto nosičem může být jedna nebo větší počet látek, může jít o pevná, polotuhá nebo kapalná ředidla, plniva a pommcné látky, tyto látky musí být netoxické, inertní a z farmaceutického hledisk přijatelné.

Farmaceutický prostředek má s výhodou formu jednotlivých dávek, to znamená, fyzikálně oddělených jednotek, z nichž kaž dá obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které odpovídá zlomku nebo násobku vypočítané dávky pro vyvolání poža dováného léčebného účinku. Prostředek může obsahovat také dal ší účinné složky.

S výhodou obsahují farmaceutické prostředky 50 mg až 2 g účinné složky v jednotlivé dávce. Může jít o tablety, i takévé, které jsou určeny k rozpuštění pod jazykem, o kapsle, prášky, granule, suspenze ve vodě nebo v oleji, sirupy, elixíry a vodné roztoky. Výhodnou lékovou formou pro perorální podání jsou tablety a kapsle, které mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, například pojivá, jako sirupy, akaciovou pryž, želatinu, sorbitol, tragakanth nebo pólyvinylpyrolidon, dále plniva, jako je laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, dále kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, činidla, napomáhající rozpadu, jako škrob, dále anorganické nebo organické pufry a smáčedla, jako laurylsíran sodný.

- 8 Roztoky nebo suspenze sloučenin v běžném nosném prostředí je možno užít pru parenterální podání. Jde například o vodné roz toky pro nitrožilní injekce nebo suspenze v oleji pro nitrosvalové injekce. Prostředky s požadovanou čirostí a stálostí pro parenterální použití je možno získat tak, že se rozpustí 0,1 až 35 % hmotnostních účinné složky ve vodě nebo v nosném prostředí, které obsahuje vícesytný alifatický alkohol, jako glycerol, propylenglykol a polyethylenglykol nebo směsi těchto látek. Polyethylenglykoly jsou směsí nětěkavých, obvykle kapalných polyethylenglykolů, rozpustných ve vodě, i v organických kapalinách, s molekulovou hmotností 200 až 1500.

Sloučeniny podléhají hydrolýze v kyselém prostředí. Pro optimální biologickou dostupnost mají být tablety, kapsle a granule pro perorální podání opatřeny enterosolventním povlakem nebo mají obsahovat silný pufr proti působení žaludeční šíávy nebo je možno užít obou těchto opatření.

Soli podle vynálezu jsou stálé, krystalické a mají vysokou rozpustnost ve vodě, vyšší než 300 mg/ml, takže jsou ideální pro přípravu injekčních roztoků pro parenterální použití s nízkým objemem. Vysoká alkalita, tj. pH 9,5 až 11 těchto solí zajišíuje jejich vlastní pufrovací schopnost proti působení žaludeční kyseliny. Je tedy možno při zpracování na perorální formy užít menší množství pufru.

Soli podle vynálezu jsou reversibilně imobilizovány v enolové formě a je tedy možno považovat za meziprodukty pro syntézu různých potenciálně biologicky účinných derivátů jako enolesterů a enoletherů. Tyto esterové a etherové skupiny mohou rovněž mít úlohu ochranných skupin a tak umožňovat syntetickou práci na jiných částech nebo funkčních skupinách molekuly.

Pokud jde o biologickou účinnost uvedených látek, mají tyto látky protivirový účinek, zvláště vhodný pro jejich použití k léčbě virových infekcí. Jde zejména o virové infekce savců včetně retrovirových infekcí.

Účinná dávka se pohybuje v rozmezí 0,1 až 5, s výhodou 1 až 4 mg/kg hmotnosti. Pro klinické účely je možno sloučeniny podle vynálezu podávat obdobným způsobem jako srovnávací látku zidovudin (AZT). Pro klinické účely je nutno dávkování pečlivě upravit pro každý jednotlivý případ. Dávky se budou měnit v závislosti na obvyklých faktorech, jako jsou věk, hmotnost, celkový stav nemocného, způsob podání a povaha a závažnost léčeného onemocnění. Obvykle se bude dávka při perorálním podání pohybovat v rozmezí 150 mg až 5 g, s výhodou 50 až 1500 mg sloučeniny podle vynálezu jednou až třikrát denně. V některých případech bude patrně možno dosáhnout dostatečného léčebného účinku i při podání menších dávek, jindy však může být nutné i podání vyšších než uvedených dávek.

Sloučeniny, které tvoří podstatu vynálezu a způsob jejich' výroby, bude podrobněji popsán v následujících příkladech. Tyti příklady jsou uvedeny pro osvětlení vynálezu, avšak nemají nijak sloužit k jeho omezení.

Není-li uvedeno jinak, jsou všechny teplotní údaje: v příkladové části uvedeny ve stupních Celsia. Pro všechny uváděné sloučeniny jsou podrobně uvedeny analytické údaje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby monohydrátu sodné soli DDI

Molekulová hmotnost DDI = 236,14

Molekulová hmotnost NaOH = 40.

g DDI/236,14 = X/40 = 169 mg Na0H/40 , což znamená, že 4,3 ml 1M roztoku hydroxidu sodného je ekvivalentní 1 g DDI v molárním poměru 1:1.

1. 1 g DDI se přidá k 4,51 ml 1N vodného roztoku NaOH, jde 1,05 molárního ekvivalentu. Směs se míchá při 10 až 25 °C 5 minut. Získá se roztok o pH 9,5 až 11.

2. V případě potřeby je možno roztok vyčeřit průchodem filtrem s velikostí otvoru 0,2 až 0,45 mikrometru, například Gelman HT-Tuffryn. Stupně 1 a 2 jsou obvykle ukončeny za 1,5 hodin

3. Roztok sodné soli DDI se v průběhu 10 až 15 minut přidá k 50 až 75 ml energicky míchaného isopropanolu nebo acetonu Vytvoří se krystalky. Směs se dále energicky míchá v uzavře né nádobě ještě 2 hodiny.

4. Krystalky se oddělí filtrací za odsávání. Oe vhodné filtrač ní koláč příliš nevysušit. Pak se filtrační koláč upraví ' tak, aby neobsahoval trhliny nebo štěrbiny. Současně však nemá filtračním koláčem projít příliš velké množství vzduchu.

5. Filtrační koláč se promyje Fx 15 ml isopropanolu nebo acetonu a pak ještě 3 x 20 ml acetonu. Mezi promývacími stupni nemá projít přebytek vzduchu. Filtrační koláč se opět upraví tak, aby v něm nebyly trhliny a štěrbiny.

6. Krystalky se suší 24 hodin ve vysokém vakuu při teplotě 24 až 35°C. Očekávaný výtěžek je 1 g až 1,1 g.

7. V případě; potř^eby je možno jinak výhodný isopropanol nahradit acetonem a postup přidávání je možno v případě potřeby obrátit a rozpouštědlo přidávat k míchanému vodnému roztoku DDI v půlhodinových intervalech.

Místo hydroxidu sodného je možno užít hydroxid draselný a/nebo jinou silnqu organickou nebo anorganickou bázi, čímž se získá odpovídající sůl.

Chemické a fyzikální vlastnosti Na-DDI.H₂0

1. Rozpustnost ve vodě je vyšší než 300 mg/ml při pH 9,5 až 11.

2. Stálost vodného roztoku: 1 týden při 50 °C - ztráta 5 %.

týden při 70 °C - ztráta 10 %_ť

3. Stálost v pevném stavu: 5 týdnů při 70°C - ztráta 0.

4. Elementární analýza: pro Ο^θΗ-^Ν^Ο^Νβ.Ι^Ο ^10^13^4^4^³) vypočteno: C 43,5, H 4,7, N 20,3, Na (popel) 8,3,

K₂0 KF pro monohydrát 6,5 %.

Nalezeno C 43,18, H 4,6, N 20,16, Na (popel) 8,26,

H₂0 KF pro monohydrát 6,57 %.

Molekulová hmotnost je 276,26.

5. IR-spektrum je znázorněno na obr. 1.

6. TGA je znázorněno na obr. 2.

7. DSC je znázorněno na obr. 3.

8. Difrakce rtg-záření - film:

Difrakční čáry

DDI	Na-DDI d	h2o I/I
d	I/Io
14,57	100	8,75	60
8,39	80	7,82	80
7,46	,20	6,21	30
6,60	10	5,81	20
6,00	20	5,28	10
•5,·5	20	5,00	10
5,14	20	4,65	40
4,79	30	4,22	50
4,46	30	3,89	100
3,54	90 .	3,49	20
3,21	40	3,25	20
3,04	30	3,09	10
		2,92	50
		2,77	10
		2,61	20

sloupec:

mobilní fáze:

rychlost průtoku:

Doba retence:

9. NMR-spektrum je bez rozpouštědla znázorněno na obr. 4.

V následující tabulce budou uvedeny výsledky, získané vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC.

Tabulka I

IBM fenyl, 5 ^um, 4,5 x 150 nm % 0,015 M NH^^PO^ ve vodě Milli-Q, pH 7,1 se upraví amoniakem 2¾ acetonitrilu

0,1 mg/ml ve vodě DDI 10 min, hypoxanthin 3 min.

.-13

Příklad 2

Způsob výroby hydrátu sodné soli D4T

Molekulová hmotnost D4T = 224,2

Molekulová hmotnost NaOH = 40.

g 04T/224,21 = X/40 = 178,4 mg Na0H/40

To znamená, že 4,46 ml 1N roztoku NaOH je ekvivalentní 1 g D4T tak, že molární poměr obou látek je 1 : 1.

1. 1 g D4T se přidá ke 4,7 ml 1N vodného roztoku NaOH, jde tedy o 1,5 molárního ekvivalentu a směs se 5 minut opatrně míchá při 15 až 25 °C. Získá se roztok o pH 9,5 až 11.

2. Postupuje se podle stupňů 2 až 7, tak, jak byly popsány v příkladu 1 pro výrobu sodné soli DOI ve formě hydrátu.

3. Očekávaný výtěžek hydrátu D4T je 1 g až 1,1 g.

Chemické a fyzikální parametry pro hydrát sodné soli 04T

1. Rozpustnost ve vodě je vyšší než 300 mg/ml při pH 9,5 až 11.

2. Stálost ve vodném roztoku: 1 týden při 50 °C - zůstatek 20 %.

3. Stálost v pevném stavu: 1 týden při 70°C - ztráta 0.

4. Elementární analýza pro ^cig^Hn^N2⁰4^Na*^H2° (^εΐΟ^Η13^Ν2°5^Μεθ vypočteno C 45,5, H 5,0, N 10,6, Na 8,7,

HgO KF pro monohydrátré,8 %.

nalezeno C(45,05, H 4,89, N 10,37, Na 8,43,

KF pro monohydrát 6,9 %.

Molekulová hmotnost: 264,22.

5. IR-spektrum je znázorněno na obr. 6.

6. DSC je znázorněno na obr. 7.

7. TGA je znázorněno na obr. 6.

8. Difrakce v rtg-záření je znázorněna na obr. 8.

Poměry při vysokotlaké kapalinové chromatografii HPLC jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka II sloupec:

mobilní fáze:

IBM fenyl, 5 mikrometrů, 4,5 x l50nm.

% 0,015 M NH₄H₂PQ₄ ve vodě Milli-Q, pH 7,1 se upraví koncentrovaným amoniakem ve 2% acetonitrilu.

Rychlost průtoku: Vstřiknutý objem: Doba analýzy:

0,1 ml/min mikrolitrů minut

Vlnová délka:

254 nm

Teplota:

- 30 °C

Koncentrace vzorku

Ooba retence:

0,1 mg/ml ve vodě

D4T 8 min, thymin 3 min.

Příklad 3

Způsob výroby hemlhydrátu sodné soli F-ddl

Molekulová hmotnost F-ddl = 254,24

Molekulová hmotnost NaOH = 40.

436 mg F-ddI/254,24 = X/40 = 68,6 mg Na0H/40 to znamená, že 1,72 ml NaOH je ekvivalentní 436 mg.F-ddl tak, aby molární poměr byl 1:1.

1. 426 mg F-ddl se uvede do suspenze v 1,8 ml 1N NaOH, vznikne roztok, který obsahuje 256 mg/ml NaFdd-I, v průběhu 2 minut se tak získá roztok o pH 9,9.

2. Přidají se 2 ml isopropanolu. Roztok zůstane čirý.

3. Pomalu se dále přidává isopropanol, čímž se roztok počne zakalovat, po přidání 15 ml isopropanolu vznikne hustá sraženina jehličkovitých krystalků, směs se nechá ještě 10 minut stát.

4. Přidá se 15 ml acetonu a suspenze se nechá stát ještě 15 minut.

5. Krystalky se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se 15 ml acetonu a 20 ml etheru a pak se suší ve vakuu, a to 2 hodiny při teplotě 50 °C za přítomnosti oxidu fosforečného a 24 hodin při teplotě 24 °C. Výtěžek je 430 mg produktu.

&

- 16 21 mg této látky se snadno rozpustí v 0,05 ml vody na roztok, který obsahuje 400 mg produktu v 1 ml. Tento roztok má pH 10,0.

Elementární analýza;pro C^gH^gN^FO^Ma vypočteno C 42,0, H 3,9, N 19,6, F 6,6, Na 8,0,

Η₂0 KF pro hemihydrát 3,23 %.

nalezeno C 41,19, H 3,7-3, N 18,8, F 6,13, Na 8,11, ř^Q KF pro hemihydrát 3,23 %.

Difrakce rtg-paprsků d_I/Io

16,20	50
9,40	50
6,91	50
5,81	50
5,40	100

NMR spektrum je znázorněno na obr. 11, údaje jsou v souladu s předpokládanou strukturou, není přítomen aceton, ether ani alfa-isomer.

IR_spekftřum je znázorněno na obr. 10.

TGA je znázorněno na obr. 13.

DSC je znázorněno na obr, 12.

Oe zřejmé, že vynález byl osvětlen svými výhodnými provedeními. Oe však zřejmé, že je možno provést ještě řado změn a modifikací, které by rovněž spadaly do oboru vynálezu

Claims (16)

1. Ve vodě vysoce rozpustná, stabilní krystalická sůl 2'.5'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidinu obecného vzorce I fI) ··--—

ΑΛ3Γ90ν ) ÁzaiyNAA ohd i av$n kde

X znamená organický nebo anorganický kation.

2. Ve vodě vysoce rozpustná stabilní krystalická sůl podle nároku 1, v yznačující se tím, že X znamená atom sodíku.

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje protivirově účinné množství soli podle nároku 1 a ředidlo, pevné nebo kapalné, přijatelné z fyziologického hlediska.

4. Způsob léčení teplokrevných živočichů s virovou infekcí, vyznačující se tím, že se podá protivirové množství soli podle nároku 1 jako takové nebo ve směsi s ředidlem ve formě farmaceutického prostředku.

5. Způsob podlenároku 4, vyzná čující se tím, že se sůl podá ve formě tablety, kapsle nebo prášku pro perorální podání s enterosolventním povlakem a pufrem proti působení žaludeční kyseliny.

6. Ve vodě vysoce rozpustná, stabilní, krystalická sodná sůl 2',3 '-dideoxyinosinu obecného vzorce II (II) kde

X znamená organický nebo anorganický kation.

7. Ve vodě vysoce rozpustná stabilní krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že X znamená atom sodíku.

8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje protivirově účinné množství sodné soli 2',3'-dideoxyinosinu a pevné nebo kapalné ředidlo, přijatelné z fyziologického hlediska.

9. Způsob léčení teplokrevných živočichů s virovou infekcí, vyznačující se t í m , že se těmto živočichům podá protivirově účinné množství soli podle nároku 6 jako takové, nebo ve směsi s ředidlem, nebo ve formě farmaceutického prostředku.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sůl podá ve formě tablety, kapsle nebo prášku pro perorální podání s enterosolventním povlakem a pufrem proti působení žaludeční kyseliny.

11. Ve vodě vysoce rozpustná, stabilní, krystalická sůl 2 ',3 '-dideoxy-2 '-íluorinosinu obecného vzorce III kde X znamená organický nebo anorganický kation.

12. Ve vodě vysoce rozpustná, stabilní, krystalická sůl podle nároku 11, vyznačující se tím, že X znamená atom sodíku.

13. Farmaceutický prostředek, vyzná čující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sůl podle nároku 11 v protivirově účinném množství a mimoto nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.

14. Způsob léčení teplokrevných živočichů s virovou infekcí, vyzná čující se tím, že se těmto živočichům podá protivirově účinné množství soli podle nároku 11 jako takové nebo ve směsi s nosičem,; přijatelným z farmaceutického hlediska.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se sůl podá ve formě tablety, kapsle nebo prášku pro perorální padání, s enterosolventním povlakem nebo s pufrem proti působení žaludeční kyseliny.

16. Způsob výroby ve vodě vysoce rozpustné, stálé krystalické soli obecného vzorce I, II nebo III nebo

HO (III) kde

X znamená organický nebo anorganický kation, vyznačující se tím, že se uvede do reakce 2,3 '-dideoxy-2,'3 '-didehydrothymidin, 2 ',3 '-dideoxyinosin nebo 2 ',3 '-dideoxy-2 luorinosin v inertním vodném rozpouštědle s příslušnou baží za vzniku požadovaného organického nebo anorganického kationtu, načež se požadovaná sůl nechá z roztoku krystalizovat.