CZ236595A3 - Amide derivatives of 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxyalkanoic acids - Google Patents

Amide derivatives of 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxyalkanoic acids Download PDF

Info

Publication number
CZ236595A3
CZ236595A3 CZ952365A CZ236595A CZ236595A3 CZ 236595 A3 CZ236595 A3 CZ 236595A3 CZ 952365 A CZ952365 A CZ 952365A CZ 236595 A CZ236595 A CZ 236595A CZ 236595 A3 CZ236595 A3 CZ 236595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
amino
amide
butyl
salt
Prior art date
Application number
CZ952365A
Other languages
English (en)
Inventor
Vittorio Dr Rasetti
Heinrich Dr Rueger
Jurgen Klaus Dr Maibaum
Robert Dr Mah
Markus Prof Dr Grutter
Nissim Claude Dr Cohen
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CZ236595A3 publication Critical patent/CZ236595A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů amidů 2,9-diamino- a 2amino-8-karbamoyl-4-hydroxyalkanových kyselin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují, a jejich použití jako léčivových účinných látek. Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R.j znamená arylamino-skupinu, N-aryl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupinu, N-aryl-N-aryl(nižšíalkyl)amino-skupinu nebo přes kruhový atom dusíku vázanou heterocyklickou skupinu,
X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu,
R2 a Rj nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázána, znamenají cykloalkylidenovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
R^ znamená hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonyloxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyljovou skupinu, aryl(nižší alkyl)ovou skupinu nebo heteroaryl(nižší alkyl)ovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu,
R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo
Rg a R^ společně s atomem uhlíku,' ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu a
Rg znamená alifatickou, cykloalifaticko-alifatickou nebo heteroarylalifatickou skupinu, a jejich soli.
Asymetrické uhlíky substituované obecnými substituenty
Rg, Rg, R^NH-, Rg, Rg a R?, jakož i další asymetrické uhlíky, které se případně vyskytují ve sloučeninách obecného vzorce I, mohou mít konfiguraci R, R nebo R,S. V souladu s tím se mohou sloučeniny podle vynálezu vyskytovat ve formě izomerních směsí nebo jako čisté izomery, zejména ve formě diastereomerních směsí, enantiomerních párů nebo čistých enantiomerů. To samé platí pro asymetrické atomy uhlíku, které se případně vyskytují v obecném substituentu R1.
Arylová skupina a arylový zbytek v arylamino-skupině, aryl(nižší alkyl)ové skupině, N-aryl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupině a N-aryl-N-aryl(nižší alkyl)aminoskupině obecné obsahuje 1 až 14 uhlíkových atomů, výhodně 6 až 10 uhlíkových atomů, a znamená například fenylovou skupinu, indenylovou skupinu, například 2-indenylovou skupinu nebo 4-indenylovou skupinu, nebo naftylovou skupinu, například 1-naftylovou skupnu nebo 2-naftylovou skupinu. Výhodná je arylová skupina obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, zejména fenylová skupina nebo 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina. Uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát, například jednou nebo dvakrát, například nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy) skupinou, di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinou, amino-skupinou, (nižší alkyl)amino-skupinou, di(nižší alkyl)amino-skupinou, karboxy-skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, sulfámoylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, atomy halogenů, nitro-skupinou, fenylovou skupinou,
5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou, která jako heteroatom obsahuje 1 atom dusíku, 1-atom síry nebo 1 atom kyslíku, 2 atomy dusíku, 1 atom dusíku a 1 atom síry nebo 1 atom dusíku a 1 atom kyslíku, jakou je pyridylová skupina, nebo/a kyano-skupinou, přičemž substituent může být v libovolné poloze, například v poloze ortho, meta nebo para fenylového zbytku nebo v poloze 3 nebo 4 1-naftylového nebo 2-naftylového zbytku, přičemž může být obsaženo také více stejných nebo odlišných substituentů.
Arylamino-skupinou je například nesubstituovaná nebo ve fenylové části nebo naftylové části výše uvedeným způsobem substituovaná anilino-skupina nebo 1- nebo 2-naftylamino-skupina.
Alifatickými skupinami jsou například nižší alkylová skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ová skupina, amino(nižší alkyl)ová skupina, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyDová skupina, N,N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ová skupina, karbamoyl(nižší alkyl)ová skupina, N-(nižší alkyDkarbamoyl(nižší alkyl)ová skupina, N,N-di(nižší alkyDkarba4 moyKnižší alkyljová skupina a kyano(nižší alkyl)ová skupina .
Heteroaryl(nižší alkyljová skupina s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu, který obsahuje jeden kruhový atom dusíku a může obsahovat ještě další heteroatom z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, znamená
Aryl(nižší alkyl)ová skupina znamená například nesubstituovanou nebo ve fenylové části výše uvedeným způsobem substituovanou fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu.
Cykloalkylová skupina znamená například 3- až 8člennou, zejména 3- až 6-člennou cykloalkylovou skupinu, jakou je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Cykloalkylidenová skupina znamená například 3- až 8-člennou, zejména 3- až 6-člennou cykloalkylidenovou skupinu, jakou je cyklopropylidenová skupina, cyklobutylidenová skupina, cyklopentylidenová skupina nebo cyklohexylidenová skupina.
Cykloalkyl(nižší alkyl)ová skupina znamená například 3- až 8-člennou, zejména 3- až 6-člennou cykloalkyl(nižší alkyDovou skupinu, jakou cyklopropyl(nižší alkyljová skupina, cyklobutyl(nižší alkyljová skupina, cyklopentyl(nižší alkyljová skupina nebo cyklohexyl(nižší alkyUo vá skupina.
Heteroaryl(nižší alkyljová skupina s 5 až 7 ktuhovými atomy v heteroarylovém kruhu, jakož i skupina, která obsahuje jeden kruhový atom dusíku a která může obsahovat další kruhový heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, znamená například pyri5 dyl(nižší alkyl)ovou skupinu nebo imidazolyl(nižší alkyDovou skupinu.
N-Aryl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupina znamená například nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části výše uvedeným způsobem substituovanou Nfenyl- nebo N-naftyl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupinu .
N-Aryl-N-aryl(nižší alkyl) amino-skupina znamená například nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části substituovanou N-fenyl- nebo N-naftyl-N-/fenyl(nižší alkyl)/amino-skupinu.
Přes kruhový dusíkový vázaná heterocyklická skupina se 4 až 8 kruhovými atomy má zejména 5 až 7 kruhových atomů a může být kondenzována s 1 nebo 2 fenylovými nebo cykloalkylovými skupinami. Jako příklady takové skupiny lze uvést například pyrrolidino-skupinu, piperidino-skupinu, piperazino-skupinu, morfolino-skupinu, thiomorfolino-skupinu, 1-indolinylovou skupinu, 2-isoindolinylovou skupinu,
2,3-dihydrobenzimidazol-1-ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinol-1-ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinol2-ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-benzdiazin-1-ylovou nebo -3-ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-Ί,4-benzdiazin-1-ylovou skupinu, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylovou skupinu, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylovou skupinu, 3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-1-ylovou skupinu, 3,4,5.6.7.8- hexahydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylovou skupinu,
3.4.5.6.7.8- hexahydro-2H-1,4-benzithiazin-4-ylovou skupinu, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benz/6,7-b/azepin-1-ylovou skupinu a 5,6-dihydrofenanthridin-5-ylovou skupinu. Výhodné jsou benzo-kondenzované, přes atom dusíku vázané 5- až 7-členné aza-, diaza-, azoxa- a azathiacykloalkenylové skupiny, zejména 1-indolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrachinolin-1-ylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-ylová skupina,
1.2.3.4- tetrahydro-1,3-benzdiazin-1-ylová skupina, 1,2,3,4tetrahydro-1,4-benzdiazin-1-ylová skupina, 3,4-dihydro-2H1.4- benzoxazin-4-ylová skupina, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylová skupina, 3,4.dihydro-2H-1,3-benzthiazin1-ylová skupina a 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benz/6,7-b/azepin1-ylová skupina.
Uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo Nsubstituované, S,S-substituované nebo/a C-substituované, přičemž mohou celkem obsahovat nejvýše 3 substituenty, zejmé na 1, 2 nebo 3 substituenty.
Jako N-substituenty přichází v úvahu např. v úvahu nižší alkylová skupina, nižší alkanoylová skupina, (nižší alkoxy)karbonylová skupina nebo (nižší alkan)sulfonylová skupina. S-Substituenty jsou například 1 nebo výhodně 2 oxy-skupiny. C-Substituenty jsou například nižší alkylová skupina, hydrxy(nižší alkyDová skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)-ová skupina, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkyDová skupina, naftoxy (nižší alkyDová skupina, fenyloxy(nižší alkyDová skupina, fenyl(nižší alkoxy)(nižší alkyDová skupina, (nižší alkanoyl) (nižší alkyDová skupina, benzoyloxy(nižší alkyDová skupina, (nižší alkoxy)karbonyloxy(nižší alkyDová skupina, fenyloxykarbonyloxy(nižší alkyDová skupina, fenyl(nižší alkoxy )karbonyl (nižší alkyDová skupina, amino(nižší alkyDo vá skupina, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyDová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyDová skupina, karbamoyl(nižší alkyDová skupina, (nižší alkanoyl)amino(nižší alkyDová skupina, benzoylamino (nižší alkyDová skupina, (nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyDová skupina, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyDová skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy) (nižší alkyDová skupina, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)(nižší alkyDová skupina, N-(nižší alkoxy)imino(nižší alkyDová skupina, cykloalkoxy(nižší alkyDová skupina, cykloalkyl(nižší alkoxy)(nižší alkyDová skupina, nižší alkenylová skupina, (nižší alkenyl)· oxy-skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkenyDová skupina, nižší alkinylová skupina, (nižší alkinyl)oxy-skupina, nižší alkanoylová skupina, oxo-skupina, hydroxy-skupina, nižší alkoxy-skupina, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupina, N_(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupina, N-(nižší alkyl)karbamoyloxy-skupina, N,N-di(nižší alkyl)karbamoyloxy-skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy-skupina, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupina, (nižší alkanoyl)oxy-skupina, benzoyloxy-skupina, N-(nižší alkyl)karbamoyiova skupina, amino-skupina, N-(nižší alkyl)amino-skupina, N,N-di(nižší alkyl)amino-skupina, (nižší alkanoyl)amino-skupina, benzoylamino-skupina, cykloalkylkarbonylamino-skupina, cykloalkyl(nižší alkanoyl)amino-skupina, (nižší alkoxyJkarbonyl(nižší alkyl)amino-skupina, (nižší alkenyl)oxykarbonylamino-skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylaminoskupina, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)amino-skupina, N(nižší alkyl)karbamoylamino-skupina, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylamino-skupina, N-(nižší alkanoyl)-N-(nižší alkyl)amino-skupina, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, N(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino-skupina, N,N(nižší alkylen)amino-skupina, N,N-/1-oxo(nižší alkylen)amino-skupina, Ν,N-/1-oxo-2-oxa(nižší alkylen)/amino-skupina, karboxy-skupina, (nižší alkoxy)karbonylová skupina, fenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, fenyloxykarbonylová skupina, pyrrolidinylkarbonylová skupina, piperidinylkarbonylová skupina, piperazinylkarbonylová skupina, morfolinylkarbonylová skupina, thiomorfolinylkarbonylová skupina, S,S-dioxothiomorfolin-4-ylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karbamoylová skupina, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, N-(nižší alkenyl)karbamoylová skupina, N-cykloalkylkarbamoylová skupina, N-cykloalkyl(nižší alkyl)karbamoylová skupina, N-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina, N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbamoylová skupina, N-karboxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina, karbamoyl(nižší alkyl)karbamoylová skupina, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)karbamoylová skupina, fenylová skupina, 28 dioxalanylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 2-oxazolinylová skupina, 2-oxazolidinylová skupina, nitro-skupina, sulfamoylová skupina, (nižší alkan)sulfonylová skupina, fosfonoskupina, (nižší alkan)fosfono-skupina, di(nižší alkyDfosfono-skupina a atom halogenu.
Obzvláště výhodnými skupinami jsou bicyklické skupiny obecného vzorce Ia
ve kterém
A znamená přímou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, imino-skupinu, oxy-skupinu nebo thioskupinu,
Rg znamená (nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinu, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkyDovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyDovou skupinu, N-(nižší alkoxy)imino(nižší alkyDovou skupinu, fenylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, N-/(nižší alkoxy)(nižší alkyl)/ karbamoylovou skupinu, nižší alkoxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkanoyDoxyskupinu, benzoyloxy-skupinu, (nižší alkanoyl)aminoλ skupinu, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupinu, 3až 6-člennou cykloalkylkarbonylamino-skupinu, N/(nižší alkoxy)(nižší alkanoyllamino-skupinu, NN-/(nižší alkyl)karbamoyl)amino-skupinu, N,N-/1-oxo9 (nižší alkylen)/amino-skupinu nebo N,N-/1-oxo-2-oxa(nižší alkylen)/amino-skupinu,
R10 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R.j 1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
Pod nižšími zbytky a sloučeninami jsou výše a dále rozuměny například takové zbytky a sloučeniny, které obsahují až 7 uhlíkových atomů, výhodně až 4 uhlíkové atomy.
Amino(nižší alkyl)ová skupina například znamená amino
C.j-C^-alkylovou skupinu, jakou je 2-amiethylová skupina, 3amino-propylová skupina nebo 4-aminobutylová skupina.
Benzoylamino(nižší alkyl)ová skupina například znamená benzoylamino-C^-C^-alkylovou skupinu, jakou je benzoylaminomethylová skupina, 2-benzoylamino-ethylová skupina,
3-benzoylaminopropylová skupina nebo 4-benzoylaminobutylová skupina.
Benzoyloxy(nižší alkyl)ová skupina například znamená benzoyloxy-C1-C4~alkylovou skupinu, jakou je benzoyloxymethy lová skupina, 2-benzoyloxyethylová skupina, 3-benzoyloxypropylová skupina nebo 4-benzoyloxybutylová skupina, zejména benzoyloxymethylová skupina.
Karbamoyl(nižší alkoxy)-skupina znamená například karbamoyl-C^-C^-alkoxy-skupinu, jakou je karbamoylmethoxyskupina, 2.karbamoylethoxy-skupina, 3-karbamoylpropyloxyskupina nebo 4-karbamoylbutyloxy-skupina.
Karbamoyl(nižší alkyl)ová skupina znamená například karbamoyl-C^-C^-alkylovou skupinu, jakou je 2-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, karbamoylmethylová skupina, 2karbamoylethylová skupina, 3-karbamoylpropylová skupina nebo 4-karbamoylbutylová skupina.
N-/karbamoyl(nižší alkyl)/karbamoylová skupina znamená na příklad N-(karbamoyl-C^-C^-alkyl)karbamoylovou skupinu, ja kou je N-karbamoylmethyl)karbamoylová skupina, N-(2-karbamoylethyl)karbamoylová skupina, N-(3-karbamoylpropyl)karbamoylová skupina nebo N-(4-karbamoylbutyl)karbamoylová skupina.
Cykloalkoxy(nižší alkyljová skupina znamená například C3-C7-cykloalkoxy-C.|-C^-alkylovou skupinu, jakou je cyklopropyl-Ci-C^-alkylová skupina, cyklopentyl-C-C^-alky lová skupina nebo cyklohexyl-C-C^-alkylová skupina, zejme na cyklopropylmethylová skupina.
Cykloalkylkarbonylamino-skupina znamená například N-C^-Cy-cykloalkylkarbonylamino-skupinu, kakou je cyklopropyIkarbonylamino-skupina, cyklopentyIkarbonylamino-skupina nebo cyklohexylkarbonylamino-skupina, zejména N-cyklo propylkarbonylamino-skupina.
Cykloalkyl(nižší alkanoyl)amino-skupina znamená například N- (C^-C-^-cykloalkyl-C-C^-alkanoyl)amino-skupinu, jakou je (cyklopropyl-C^-C^-alkanoylJamino-skupina, (cyklopentylC-j-C^-alkanoyl·) amino-skupina nebo (cyklohexyl-C-C^alkanoyl)amino-skupina, zejména cyklopropylacetylaminoskupina.
Cykloalkyl(nižší alkoxyJ(nižší alkyljová skupina například znamená C2-C7-cykloalkyl-C1-C4~a.lkoxy-C1-C^alkylovou skupinu, jakou je cyklopropyl-C-C^-alkoxyC1-C^-alkylová skupina, cyklopentyl-C^-C^-alkoxy-C^C^alkylová skupina nebo cykiohexyl-C1-C^-alkoxy-C1-C^-alkylová skupina, zejména cyklopropylmethoxymethylová skupina.
Cykloalkyl(nižší alkyljová skupina znamená například C^-C^-cykloalkylC^-C^-alkylovou skupinu, jakou je cyklopropyl-Ci-C^-alkylová skupina, cyklopentyl-C^-C^-alkylová skupina nebo cyklohexyl-C-C^-alkylová skupina, zejména cyklopropylmethylová skupina.
Hydroxy(nižší alkyl)ová skupina znamená například hydroxy-C1-C^-alkylovou skupinu, jakou je hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina nebo 4-hydroxybutylová skupina, zejména 2-hydroxyethylová skupina.
Imidazolyl{nižší alkyl)ová skupina znamená například 4-imidazolylmethylovou skupinu.
Naftyloxy(nižší alkyl)ová skupina znamená napříklas naftyloxy-C1-C4~alkylovou skupinu, zejména 1-naftyl- nebo
2-naftyl-C^-C^-alkoxy-skupinu, přičemž C-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupí nu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, jakou je
1- naftyl- nebo 2-naftyloxymethylová skupina.
Naftyl(nižší alkanoyDová skupina znamená například naftyl-C^-C^-alkanoylovou skupinu, jakou je 1-naftyl- nebo
2- naftyl-acetylová skupina.
NaftyKnižší alkoxy)karbonylové skupina znamená například naftyl-C^-C^-alkoxykarbonylovou skupinu, zejména
1- naftyl- nebo 2-naftyl-C^-C^-alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž C-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylo vou skupinu, jakou je 1-naftyl- nebo 2-naftyloxykarbonylová skupina.
NaftyKnižší alkyl )ová skupina znamená například naftyl-C1-C^-alkylovou skupinu, jakou je 1-naftyl- nebo
2- naftylmethylová skupina nebo 1- nebo 2-naftylethylová skupina.
Nižší alkanoylové skupina znamená například C^-C^alkanoylovou skupinu, zejména -C^-alkanoylovou skupinu, jakou je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina nebo pivaloylová skupina. Nižší alkanoylová skupina znamená zejména formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu nebo pivaloylovou skupinu.
(Nižší alkanoyl)amino-skupina znamená například -C^-alkanoylamino-skupinu, zejména -C^-alkanoylaminoskupinu, jakou je acetylamino-skupina, propionylamino-skupina, butyrylamino-skupina nebo pivaloylamino-skupina.
(Nižší alkanoyl)amino(nižší alkyl)ová skupina znamená například C^-C^-alkanoylamino-C^-C^-alkylovou skupinu, zejména C^-C^-alkanoylamino-C^-C^-alkylovou skupinu, jakou je formylaminomethylová skupina, acetylaminomethylová skupina, propionylaminomethylová skupina, butyrylaminomethylová skupina, pivaloylaminomethylová skupina, 2-formylaminoethylová skupina, 2-acetylaminoethylová skupina, 2-propionylaminomethylová skupina, 2-butyrylaminoethylová skupina nebo 2-pivaloylaminoethylová skupina.
(Nižší alkanoyl)oxy-skupina znamená například C^-C-,alkanoyloxy-skupinu, zejména C^-C^-alkanoyloxy-skupinu, jakou je acetyloxy-skupina, propionyloxy-skupina, butyryloxy-skupina nebo pivaloyloxy-skupina.
(Nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)ová skupina například znamená C-C^-alkanoyloxy-C-C^-alkylovou skupinu, zejména C1-C4~alkanoyloxy-C1-C^-alkylovou skupinu, jakou je acetyloxy-C1-C^-alkylová skupina, přičemž C1-C4-alkylovým zbytkem je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, zejména propionyloxymethylová skupina.
N-(nižší alkanoyl)-N-(nižší alkylJamino-skupina znamená například N-(C1-C7-alkanoyl)-N-(C1-C4-alkyl)amono-skupinu, zejména N-(C1-C4-alkanoyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-skupinu, jakou je N-formyl-N-methylamino-skupina, N-acetyl-N-methylamino-skupina, N-propionyl-N-methylamino-skupina nebo N-butyryl-N-methylamino-skupina.
(Nižší alkan)sulfonylová skupina znamená například
C.j-Cy-alkansulfonylovou skupinu, zejména C^-C4-alkansulfonylovou skupinu; jakou je methansulfonylová skupina, ethansulfonylová skupina, propansulfonylová skupina, propan-2sulfonylová skupina, butansulfonylová skupina, 2-methylpropansulfonylová skupina, butan-2-sulfonylová skupina nebo
2,2-dimethylethansulfonylová skupina. (Nižší alkan)sulfonylová skupina R4 zejména znamená methansulfonylovou skupinu, ethan sulfonylovou skupinu, propansulfonylovou skupinu, 2methanpropansulfonylovou skupinu, butan-2-sulfonylovou skupinu, 2,2-dimethylethansulfonylovou skupinu, n-butansulfonylovou skupinu, n-butansulfonylovou skupinu, n-pentansulfonylovou skupinu, isopentansulfonylovou skupinu, neopentansulfonylovou skupinu, terč.pentansulfonylovou skupinu, n-hexansulfonylovou skupinu, isohexansulfonylovou skupinu nebo n-heptansulfonylovou skupinu.
Nižší alkenylová skupina znamená například Cg-C?alkenylovou skupinu, zejména Cg-Cg-alkenylovou skupinu, jakou je allylová skupina.
N-(nižší alkenyl)karbamoylová skupina znamená například N-Cg-C-y-alkenylkarbamoylovou skupinu, zejména N-Cg-Cgalkenylkarbamoylovou skupinu, jakou je allylkarbamoylová skupina.
(Nižší alkenyl)oxy-skupina znamená například Cg-C^alkenyloxy-skupinu, jakou je allyloxy-skupina nebo methalyloxy-skupinu.
N-(Nižší alkenyl)karbamoylová skupina znamená například N-C2-C^-alkenylkarbamoylovou skupinu, zejména N-C^-C^alkenylkarbamoylovou skupinu, jakou je N-allylkarbamoylová skupina nebo N-methallylkarbamoylovou skupina.
(Nižší alkenyl)oxykarbonylamino-skupina znamená například C2~Cy-alkenyloxykarbonylamino-skupinu, zejména C^-Cjalkenyloxykarbonylamino-skupinu, jakou je allyloxykarbonylamino-skupina nebo methallyloxykarbonylamino-skupina.
(Nižší alkenyl)oxy(nižší alkyl)ová skupina například znamená C2~C^-alkenyloxy-C-C^-alkylovou skupinu, zejména C^-Ci.-alkenyloxy-C.i-C^-alkylovou skupinu, jakou je allyloxyC1-C^-alkylová skupina, zejména allyloxymethylová skupina.
Nižší alkinylovou skupinou je například C^-C^-alkinyl vá skupina, ze jména C-j-Cj-alkinylová skupina, jakou je propargylová skupina.
(Nižší alkinyl)oxy-skupina například znamená C^-Cyalkinyloxy-skupinu, zejména C^-C^-alkinyloxy-skupinu, jakou je propargyloxy-skupina.
Nižší alkoxy-skupinou je například C-C^-alkoxy-skupina, zejména -C^-alkoxy-skupina, jakou je methoxy-skupina, ethoxy-skupina, propyloxy-skupina, isopropyloxy-skupina, butyloxy-skupina, isobutyloxy-skupina, sek.butyloxy-skupina nebo terč.butyloxy-skupina, přičemž takovou skupinou může být také C^-Cy-alkoxy-skupina, jakou je pentyloxy-skupina, hexyloxy-skupina nebo heptyloxy-skupina.
(Nižší alkoxy)karbonylová skupina znamená například C1-C^-alkoxykarbonylovou skupinu, zejména C1-C^-alkoxykarbonylovou skupinu, jakou methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propyloxykarbonylová skupina, isopropyloxykarbonylová skupina, butyloxykarbonylová skupina, iso15 butyloxykarbonylová skupina, sek.butyloxykarbonylová skupina nebo terč.butyloxykarbonylová skupina.
(Nižší alkoxy)karbonylamino-skupina znamená například C^-C^-alkoxykarbonylamino-skupinu, zejména C^-C^alkoxykarbonylamino-skupinu, jakou je methoxykarbonylaminoskupina, ethoxykarbonylamino-skupina, propyloxykarbonylamino-skupina, isopropyloxykarbonylamino-skupina nebo butyloxykarbonylamino-skupina.
(Nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)ová skupina znamená například -C^-alkoxykarbonylamino-C^-C^-alkylovou skupinu, zejména C^-C^-alkoxykarbonylamino-C^-C^-alkylovou skupinu, jakou je methoxykarbonylamino-C^-C^-alkylová skupina, ethoxykarbonylamino-C^-C^-alkylová skupina, propyloxykarbonylamino-C-C^-alkylová skupina, isopropyloxykarbonylamino-Cj-C^-alkylová skupina, butyloxykarbonylamino-C^-alkylová skupina, isobutyloxykarbonylamino-C1-C4~alkylová skupina, sek.butyloxykarbonylamino-C-C^-alkylová skupina nebo terč.butyloxykarbonylamino-Ci-C^-alkylová skupina, přičemž -C^-alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, jakou je ethoxykarbonylaminomethylová skupina.
(Nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyDová skupina znamená například C^-Cy-alkoxykarbonyl-^-C^-alkylovou skupinu, zejména C^-C^-alkoxykarbonyl-C^-C^-alkylovou skupinu, jakou je methoxykarbonyl-^-C4~alkylová skupina, ethoxykarbonyl-Ci-C^-alkylová skupina, propyloxykarbonyl-C1-C4~ alkylová skupina, isopropyloxykarbonyl-C^-C^-alkylová skupina, butyloxykarbonyl-C^-C^-alkylová skupina, isobutyloxykarbonyl-Ci-C^-alkylová skupina, sek.butyloxykarbonylCj-C^-alkylová skupina nebo terč.butyloxykarbonyl-C-C^alkylová skupina, přičemž -C^-alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, například methoxykarbonyl16 methylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu.
(Nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)amino-skupina znamená například -C^-alkoxykarbonyl-C^-C^-alkylaminoskupinu, zejména C1-C^-alkoxykarbonyl-C^-C^-alkylaminoskupinu, jakou je methoxykarbonyl-C^-C4~alkylamino-skupina, etnoxykarbonyl-C-C^-alkylamino-skupina, propyloxykarbonylC1-C4-alkylamino-skupina, isopropyloxykarbony1-C1-C^-alky1amino-skupina, butyloxykarbonyl-C^-C^-alkylamino-skupina, isobutyloxykarbonyl-C-j-C^-alkylamino-skupina, sek.butyloxykarbonyl-C^-C^-alkylamino-skupina nebo terč.butyloxykarbonyl-C^-C^-alkylamino-skupina, přičemž -C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu.
N-/(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)/karbamoylová skupina znamená například N-(C1~C7-alkoxykarbonyl-C1-C4alkyl)karbamoylovou skupinu, zejména N-(C^-C4~alkoxykarbonyl-C1-C4-alkyl)karbamoylovou skupinu, jakou je N-(methoxy karbonyl-C^-C4~alkyl)karbamoylová skupina, N-(ethoxykarbonyl-C^-C4~alkyl)karbamoylová skupina, N-(propyloxykarbonylC1-C4~alkyl)karbamoylová skupina, N-(isopropyloxykarbonylCi-C4~alkyl)karbamoylová skupina, N-(butyloxykarbonylC^-C4~alkyl)karbamoylová skupina nebo N-(terc.butyloxykarbonyl-C^-C4~alkyl)karbamoylová skupina, přičemž C^-C4-alkylo vým zbytkem je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, zejména N-(methoxy- nebo ethoxykarbonylmethyl)karbamoylová skupina.
(Nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ová skupina znamená například -C^-alkoxykarbonyloxy-C^-C4~alkylovou skupinu, zejména C^-C4-alkoxykarbonyloxy-C^-C4-alkylovou skupinu, jakou je methoxykarbonyloxy-C^-C4~alkylová skupina, ethoxykarbonyloxy-Ci-C4~alkylová skupina, propyloxykarbonyloxy-Ci-C4~alkylová skupina, isopropyloxykarbonyloxy-C-C4~ alkylová skupina, butyloxykarbonyloxy-C^-C4-alkylová skupina nebo terc.butyloxykarbonyloxy-C^C^-alkylová skupina, přičemž alkylovým zbytkem je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, zejména propyloxykarbonyloxymethylová skupina.
N-(Nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino-skupina znamená například C^-C^-alkoxykarbonyl-N-C^-C^-alkylaminoskupinu, zejména C^-C^-alkoxykarbonyl-N-C^-C^-alkylaminoskupinu, jakou je methoxykarbonyl-N-C^-C^-alkylamino-skupina, ethoxykarbonyl-N-C^-C^-alkylamino-skupina, propyloxykarbonyl-N-C-C^-alkylamino-skupina, isopropyloxykarbonylN-Ci-C^-alkylamino-skupina, butyloxykarbonyl-N-C -C^-alkylamino-skupina nebo terč.butyloxykarbonyl-N-C^-C^-alkylamino-skupina, přičemž C^C^j-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména N-(methoxy- nebo ethoxykarbonyl)-N-amino-skupina.
(Nižší alkoxy)imino(nižší alkyDová skupina znamená například C^-C^-alkoxyimino-C^C^-alkylovou skupinu, jakou je methoxyimino-C^-C^-alkylová skupina, ethoxyimino-C^-C^alkylová skupina, propoxyimino-C^-C^-alkylová skupina nebo butoxyimino-C^-C^-alkylová skupina, přičemž C^-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, zejména methoxyiminomethylová skupina, ethoxyiminomethylová skupina nebo propoxyiminomethylová skupina.
(Nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)amino-skupina znamená například C-C^-alkoxyC-C^-alkanoylamino-skupinu, jakou je methoxy-C^-C^-alkanoylamino-skupina, ethoxy-C^-C4~alkanoyl amino-skupina, propyloxy-C^-C^-alkanoylamino-skupina, isopropyloxy-C-j-C^-alkanoylamino-skupina nebo butyloxy-C-C^alkanoylamino-skupina, přičemž C-C^-alkanoylovým zbytkem je například acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyrylová skupina.
(Nižší alkoxy)(nižší alkenyDová skupina znamená například C-C^-alkoxy-C^-C^-alkenylovou skupinu, jakou je například methoxy-C^-C^-alkenylová skupina, ethoxy-C^-C^alkenylová skupina, propyloxy-C^-C^-alkenylová skupina, isopropyloxy-C^-Cg-alkenylová skupina nebo butyloxy-C^-C^-alke nylová skupina, přičemž C2~C5-alkenylový zbytek například znamená allylovou skupinu nebo methallylovou skupinu, zejména 3-ethoxyallylová skupina.
(Nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupina znamená například -C^-alkoxy-C^-C^-alkoxy-skupinu, zejména -C^-alkoxyC.j-C^-alkoxy-skupinu, jakou je methoxy-C^-C^-alkoxy-skupina, ethoxy-C^-C^-alkoxy-skupina, propyloxy-C^-C^-alkoxyskupina, isopropyloxy-C1-C^-alkoxy-skupina, butyloxy-C^-C4~ alkoxy-skupina, isobutyloxy-C-C^-alkoxy-skupina, sek.butyloxy-Ci-C^-alkoxy-skupina nebo terč.butyloxy-C^-C^-alkoxyskupina, přičemž C-C^-alkoxy-zbytek znamená například methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu, propyloxy-skupinu nebo butyloxy-skupinu, zejména methoxy- nebo ethoxy-methoxy-skupina, 2-(methoxy)- nebo 2-(ethoxy)ethoxy-skupina.
(Nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina znamená například C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkoxykarbonylaminoskupinu, zejména -C^-alkoxy-C^-C^-alkoxykarbonylaminoskupinu, jakou je methoxy-C^-C^-alkoxykarbonylamino-skupina, ethoxy-C -C^-alkoxykarbonylamino-skupina, propyloxy-C alkoxykarbonylamino-skupina, isopropyloxy-C-C4~alkoxykarbonylamino-skupina, butyloxy-C -C4-alkoxykarbonylamino-skupina, isobutyloxy-C-C4~alkoxykarbonylamino-skupina, sek.buty1C^-C4-alkoxykarbonylamino-skupina nebo terč.butyloxy-C-C4~ alkoxykarbonylamino-skupina, přičemž C^-C4~alkoxy-zbytkem je například methoxy-skupina, ethoxy-skupina, propyloxyskupina nebo butyloxy-skupina, zejména N-(2-ethoxyethoxykarbonyl)amino-skupina.
(Nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyDová skupina například znamená C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, zejména C-C^-alkoxy-C-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, jakou je methoxy-C^-C^-alkoxy-C^-C^-C^-C^-alkylová skupina, ethoxy-C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, propyloxy-C1-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, isopropyloxyC1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylovou skupinu nebo butyloxy-C1-C4~ alkoxy-C^-C4~alkylovou skupinu, přičemž -C^-alkoxy-zbytek například znamená methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu, propyloxy-skupinu nebo butyloxy-skupinu a -C^-alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména 2-methoxyethoxymethylová skupina.
(Nižší alkoxy)(nižší alkyDová skupina znamená například C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, zejména C^-C^alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, jakou je methoxy-C^-C^-alkylová skupina, ethoxy-C1-C^-alkylová skupina, propyloxyC-j-C^-alkylová skupina, isopropyloxy-C^-C^-alkylová skupina, butyloxy-Ci-C^-alkylová skupina, isobutyloxy-C^-C^-alkylová skupina, sek.butyloxy-C^-C4~alkylová skupina nebo terc.butyloxy-C-C4~alkylová skupina, přičemž -C4~alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména ethoxymethylová skupina.
(Nižší alkoxy) (nižší alkyDová skupina znamená například C1-C^-alkoxy-C^-C4~alkylovou skupinu, zejména C1-C4~ alkoxy-C1-C4~alkylovou skupinu, jakou je methoxy-C^-C4~alkylová skupina, ethoxy-C^-C4~alkylová skupina, propyloxyC^-C4~alkylová skupina, isopropyloxy-C^-C4~alkylová skupina, butyloxy-C1-C4~alkylová skupina, isobutyloxy-C1-C4~alkylová skupina, sek.butyloxy-C-C4~alkylová skupina nebo terc.butyloxy-Ci-C4~alkylová skupina, přičemž C^-C4-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu.
N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbamoylová skupina znamená například N-C^C^-alkoxy-C^-C^-alkylkarbamoylovou skupinu, zejména C-C^-alkoxy-C-C^-alkylkarbamoylovou skupinu, jakou je methoxy-C^-C^-alkylkarbamoylová skupina, ethoxy-Ci-C^-alkylkarbamoylová skupina, propyloxy-C^-C^alkylkarbamoylová skupina, isopropyloxy-C^-C^-alkylkarbamoylová skupina, butyloxy-C^-C4-alkylkarbamoylová skupina, isobutyloxy-C-j-C^-alkylkarbamoylová skupina, sek.butyloxyC1-C^-alkylkarbamoylová skupina nebo terč.butyloxyC1-C^-alkylkarbamoylová skupina, přičemž C^-C^-alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména N-(2-propyloxyethyl)karbamoylová skupina.
Nižší alkylová skupina je rozvětvená nebo nerozvětvená a znamená například C-C^-alkylovou skupinu, zejména
-C^-alkylovou skupinu, jakou je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terc.pentylová skupina, n-hexylová skupina, isohexylová skupina nebo n-heptylová skupina. Nižší alkylová skupina R^ výhodně znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
N-(Nižší alkyl)amino-skupina například znamená NC^-C^-alkylamino-skupinu, zejména -C^-alkylamino-skupinu, jakou je methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina, butylaminová skupina, isobutylaminová skupina, sek.butylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina.
N,N-di(nižší alkyl)amino-skupina znamená například N,N-di-C1-C^-alkylamino-skupinu, jakou je N,N-dimethylamino-skupina, N,N-diethylamino-skupina, N,N-dipropylaminoskupina, N-methyl-N-ethylamino-skupina nebo N-methyl-N-propylamino-skupina.
1
N-(Nižšíalkyl)amino(nižší alkyl)ová skupina znamená například N-C^-C^-alkylamino-C/ -C^-alkylovou skupinu, jakou jeN-methylamino-C^-C4~alkylová skupina, N-ethylamino-C/-C^alkylová skupina, N-propylamino-C1-C^-alkylová skupina nebo N-butylamino-C^-C^-alkylová skupina, přičemž C^-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, zejména N-methylamínomethylová skupina, N-ethylaminomethylová skupina nebo N-propylaminomethylová skupina.
N-(Nižší alkyl)karbamoylová skupina znamená například N-C-C^-alkylkarbamoylovou skupinu, jakou je N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N-propylkarbamoylová skupina nebo N-butylkarbamoylová skupina.
N-(Nižší alkyl)karbamoylamino-skupina znamená například N-C^-C^-alkylkarbamoylamino-skupinu, jakou je N-methylkarbamoylamino-skupina, N-ethylkarbamoylamino-skupina, Npropylkarbamoylamino-skupina nebo N-butylkarbamoylaminoskupina.
N-(Nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupina znamená například N-C^-C^-alkylkarbamoyl-C/ -C4-alkoxy-skupinu, jakou je N-methylkarbamoyl-C^-C4~alkoxy-skupina, N-ethylkarbamoyl-C-C4-alkoxy-skupina, n-propylkarbamoyl-C-C4~ alkoxy-skupina nebo N-butylkarbamoyl-C.)-C4-alkoxy-skupina, přičemž C-C4~alkoxy-zbytek znamená například methoxy-skupinu nebo ethoxy-skupinu, zejména N-methylkarbamoylmethoxyskupina, N-ethylkarbamoylmethoxy-skupina, 2-(N-methoxykarbamoyl)ethoxy_skupina nebo N-propylkarbamoylmethoxy-skupina.
N-(Nižší alkyl)karbamoyloxy-skupina znamená například N-C1-C4-alkylkarbamoyloxy-skupinu, jakou je N-methylkarbamoyloxy-skupina, N-ethylkarbamoyloxy-skupina, N-propylkarbamoyloxy-skupina nebo N-butylkarbamoyloxy-skupina.
N-fenyl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupina znamená například N-fenyl-N-(-C4-alkoxy-C1-C^-alkyl)amino-skupinu, jakou je N-fenyl-N-ímethoxy-C.j-C^-alkyl)amino-skupina, N-fenyl-N-(ethoxy-C-C^-alkyl)amino-skupina, N-fenyl-N-(propyloxy-C-C^-alkyl)-amino-skupina, N-fenylN-(isopropyloxy-C1-C^-alkyl)-amino-skupina nebo N-fenyl-N(butyloxy-C1-C4-alkyl)amino-skupina, přičemž C1-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména N-fenyl-N-(ethoxymethyl)amino-skupina.
N-Fenyl-N-(nižší alkyl)amino-skupina znamená například N-fenyl-N-C^-C^-alkylamino-skupinu, jakou je N-fenylN-methylamino-skupina, N-fenyl-N-ethylamino-skupina, Nfenyl-N-propylamíno-skupina, N-fenyl-N-isopropylamino-skupina nebo N-fenyl-N-butylamino-skupina, zejména N-fenyl-N-methylamino-skupina.
N-(Fenyl-N-/fenyl(nižší alkyl)/amino-skupina znamená například N-fenyl-N-(fenyl-C^-C4~alkyl)amino-skupinu, jakou je N-fenyl-N-benzylamino-skupina, N-fenyl-N-(2-fenylethyl)amino-skupina, N-fenyl-N-(3-fenylpropyl)amino-skupina nebo N-fenyl-N-(4-fenylbutyl)amino-skupina, zejména N-fenyl-N(2-fenylethyl)amino-skupina.
(Nižší alkan)fosfono-skupina znamená například C^-C-y-alkanfosfono-skupinu, zejména -C^-alkanfosfono-skupinu, jakou je methanfosfono-skupina, ethanfosfono-skupina, propanfosfono-skupina, propan-2-fosfono-skupina, butanfosfono-skupina, 2-methylpropanfosfono-skupina, butan-2-fosfonoskupina nebo 2,2-dimethylethanfosfono-skupina.
(Nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupina znamená například C^-C^-alkylthio-C^-C^-alkoxy-skupinu, zejména C^-C^alkylthio-C1-C^-alkoxy-skupinu, jakou je methylthio-Cj-C^-alkoxy skupina, ethylthio-C^-C4~alkoxy-skupina, propylthio-C-C4~ alkoxy-skupina, isopropylthio-C1-C4-alkoxy-skupina, butylthio23
C.j -C^-alkoxy-skupina, isobutylthio-C^ -C^-alkoxy-skupina, sek.butylthio-Ci-C^-alkoxy-skupina nebo terč.butylthioC^-C^-alkoxy-skupina, přičemž -C^-alkoxy-zbytek znamená například methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu, propyloxy-skupinu nebo butyloxy-skupinu, zejména methylthio- nebo ethylthiomethoxy-skupina, 2-(methylthio)- nebo 2-(methylthio)ethoxyskupina.
(Nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)(nižší alkyDová skupina znamená například C1-C^-alkylthio-C^-C4~alkoxyC^-C^-alkylovou skupinu, zejména C^-C^-alkylthio-C^-C^alkoxy-C1-C^-alkylovou skupinu, jakou je methylthio-C^-C^alkoxy-C^-C^-alkylová skupina, ethylthio-C^-C^-alkoxy-C^-C^alkylová skupina, propylthio-C-C^-alkoxy-C^-C^-alkylová skupina, isopropylthio-C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkylová skupina nebo butylthio-Ci-C4-alkoxy-C.j-C^-alkylová skupina, přičemž C1-C^-alkoxy-zbytek znamená například methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu, propyloxy-skupinu nebo butyloxy-skupinu a C1-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména 2-methylthioethoxymethylová skupina.
N,N-Di(nižší alkyl)amino-skupina znamená například N,N-di-C1-C4-alkylamino-skupinu, jakou je N,N-dimethylaminoskupina, Ν,Ν-diethylamino-skupina, N,N-dipropylamino-skupina, N-methyl-N-ethylamino-skupina nebo N-methyl-N-propylamino-skupina.
N,N-Di(nižší alkyl) amino ( nižší alkyDová skupina mapříklad znamená N,N-di-C1-C4-alkylamino-C^-C4-alkylovou skupinu, jakou je například N,N-dimethylamino-C^-C4~alkylová skupina, N,N-diethylamino-C^-C4~alkylová skupina, N,N-dipropylamino-C-C4~alkylová skupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina nebo N-methyl-N-propylamino-skupinu.
N,N-Di(nižší alkyl)karbamoylovou skupina například znamená N,N-di-C^-C^-alkylkarbamoylovou skupinu, jakou je Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N,N-dipropylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina nebo N-methyl-N-propylkarbamoylová skupina nebo N-methyl-N-propylkarbamoylová skupina.
N,N-Di(nižší alkyl)karbamoylamino-skupina znamená například N,N-di-C1-C^-alkylkarbamoylamino-skupinu, jakou je Ν,Ν-dimethylkarbamoylamino-skupina, N,N-diethylkarbamoylamino-skupina, Ν,Ν-dipropylkarbamoylamino-skupina, N-methylN-ethylkarbamoylamino-skupina nebo N-methyl-N-propylkarbamoylamino-skupina.
N,N-Di(nižší alkyl)karbamoyloxy-skupina znamená například N,N-di-C1-C^-alkylkarbamoyloxy-skupinu, jakou je Ν,Ν-dimethylkarbamoyloxy-skupina, N,N-diethylkarbamoyloxyskupina, Ν,Ν-dipropylkarbamoyloxy-skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoyloxy-skupina nebo N-methyl-N-propylkarbamoyloxyskupina.
N,N-Di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupina znamená například N,N-dimethylkarbamoyl-C-C^-alkoxy-skupinu, N,N-diethylkarbamoyl-Ci-C^-alkoxy-skupinu, N,N-dipropylkarbamoyl-C-C^-alkoxy-skupinu, N-methyl-N-ethylkarbamoyl-C^-alkoxy-skupinu nebo N-methyl-N-propylkarbamoyl-C-C^alkoxy-skupinu, přičemž -C^-alkoxy-zbytek znamená například methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu, propyloxy-skupinu nebo butyloxy-skupinu, zejména N,N-dimethylkarbamoylmethoxy-skupinu.
N,N-(Nižší alkylen)amino-skupina například obsahuje 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-(nižší alkylen)amino-skupinu, jakou je pyrrolidino-skupina, piperidino-skupina nebo hexahydroazepino-skupina.
N,N-(Nižší alkylen)amino(nižš£ alkyljová skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například pyrrolidino-C^-C^-alkylovou skupinu nebo piperidino-C^-C^-alkylovou skupinu, přičemž C^-C^alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména piperidinomethylmethylovou skupinu.
N,N-/1-Oxo(nižší alkylen)/amino-skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-/1-oxo(nižší alkylen)/aminoskupinu, jakou je 2-oxopyrrolidin-1-ylová skupina.
N,N-/1-0xo-2-oxa(nižší alkylen/amino-skupina obsahuje napři kiad3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-/1-oxo-2-oxy(nižší alkylen)/amino-skupinu, jakou je 2-oxooxazolidin-3-ylová skupina.
N,N-/Aza(nižší alkylenJ/amino-skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-/aza(nižší alkylenJ/amino-skupinu, jakou je piperazino-skupina, N'-(C^-C^-alkyl)piperazino-skupina, jako N'-methylpiperazino-skupina, nebo N'(C-j-C^-alkanoyl Jpiperazino-skupina, jako N'-acetylpiperazinoskupina.
N,N-/Aza(nižší alkylen)amino/(nižší alkyjová skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-/aza(nižší alkylen)amino/(nižší alkyljovou skupinu, jakou je piperazinoC-j-C^-alkylová skupina, Ν'-(C1-C^-alkyl)piperazino-C1-C4alkylová skupina, jako N'-methylpiperazino-C1-C^-alkylová skupina, nebo Ν'-(-C^-alkanoyl)piperazino-C^-C^-alkylovou skupinu, jako N'-acetylpiperazino-C2-C7-alkylová skupina, přičemž -C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, a zejména uvedená skupina znamená Ν'-methylpiperazinomethylovou skupinu.
N,N-/Oxa(nižší alkylen)/amino-skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-/oxa(nižší alkylen)/amino-skupinu, jakou je morfolino-skupina.
N,N-/Oxa(nižší alkylen)amino/(nižší alkyljová skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená 5- nebo 6-člennou N,N-/oxa(nižší alkylen)amino/(nižší alkyljovou skupinu, jakou je morfolino-C^-C^-alkylová skupina, přičemž C1-C^-alkylovým zbytkem je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina a uvedená skupina zejména znamená morfolinomethylovou skupinu.
N,N-/Thia(nižší alkylen)/amino-skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-/thia(nižší alkylen)/aminoskupinu, jakou je thiomorfolino- skupina nebo S,S-dioxythiomorfolino-skupina.
N,N-/Thia(nižší alkylen)amino/(nižší alkyljová Skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7, kruhových členů a znamená například 5- nebo 6-člennou N,N-/thia(nižší alkylen)amino/(nižší alkyljovou skupinu, jakou je thiomorfolino-C^-C^-alkylová skupina nebo S,S-dioxythiomorfolinoCi-C^-alkylová skupina, přičemž -C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu a uvedená skupina zejména znamená thiomorfolinomethylovou skupinu.
N,N-/2-0xo(nižší alkylen)/amino-skupina obsahuje například 3 až 8, zejména 5 až 7 kruhových členů a znamená například 2-oxopyrrolidíno-skupinu.
N-Karbonyl(nižší alkyl)karbamoylová skupina například znamená N-karboxy-C1-C^-alkylkarbamoylovou skupinu, jakou je N-karboxymethylkarbamoylová-skupina, N-(2-karboxyethyl)karbamoylová skupina nebo N-(3-karboxypropyl)karbamoylová skupina.
N-Cykloalkylkarbamoylová skupina například znamená N-C^-C^-cykloalkylkarbamoylovou skupinu, jakou je cyklopropylkarbamoylová skupina, cyklopentylkarbamoylová skupina nebo cyklohexylkarbamoylová skupina, zejméména N-cyklopropylkarbamoylová skupina.
N-Cykloalkyl(nižší alkyl)karbamoylová skupina znamená například N-(C-^-C^-cykloalkyl-C1-C^-alkyl)karbamoylovou skupinu, jakou je N-(cyklopropyl-C^-C^-alkyl)karbamoylová skupina, N-(cyklopentyl-C^-C^-alkyl)karbamoylová skupina nebo N-cyklohexyl-C-j-C^-alkyl) karbamoylová skupina, zejména N-(cyklopropylmethyl)karbamoylová skupina.
N-Hydroxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina například znamená N-hydroxy-C^-C^-alkylkarbamoylovou skupinu, jakou ! je N-hydroxymethylkarbamoylová skupina, N-(2-hydroxyethyl)karbamoylová skupina, N-(3-hydroxypropyl)karbamoylová skupina nebo N-(4-hydroxybutyl)karbamoylová skupina, zejména N(2-hydroxyethyl)karbamoylová skupina.
Fenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina znamená například fenyl-Ci-C-y-alkoxykarbonylovou skupinu, zejména fenyl-C1-C^-alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž C^-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu a uvedená skupiny znamená zejména benzyloxykarbonylovou skupinu.
Fenyl(nižšíalkoxy)karbonylová skupina R^ znamená zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, 1- nebo 2-na£t.yl28 methoxykarbonylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu.
Fenyl(nižší alkoxy)karbonyloxy(nižší alkyl)ová skupina znamená například fenyl-C1-C^-alkoxykarbonyloxy-C-C^alkylovou skupinu, zejména fenyl-C-C^-alkoxykarbonyloxyCi-C^-alkylovou skupinu, přičemž C-C^-alkylový zbytek znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu a uvedenou skupinou je zejména benzyloxykarbonyloxymethylová skupina.
Fenyl(nižší alkanoyl)ová skupina znamená například fenyl-C^-C^-alkanoyl)ovou skupinu, přičemž C-C^-alkanoylový zbytek znamená například acetylovou skupinu a uvedená skupina zejména znamená zejména znamená fenylacetylovou skupinu.
Fenyl(nižší alkyl)ová skupina například znamená fenyl -C^-alkylovou skupinu, zejména fenyl-C-C^-alkylovou skupí nu, přičemž C1-C^-alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu a uvedená skupina zejména znamená benzylovou skupinu nebo 2-fenethylovou skupinu.
Fenyloxy(nižšíalkyl)ová skupina například znamená fenyloxy-C1-C^-alkylovou skupinu, zejména fenyloxy-C-C^alkylovou skupinu, přičemž Cy-C^-alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu a uvedená skupina zejména znamená benzyloxy-skupinu nebo 2-fenethoxy-skupinu.
Pyridyl(nižší alkyl)ová skupina například znamená pyridyl-C^-C^-alkylovou skupinu, zejména pyridyl-2-ylCi-C^-alkylovou skupinu, přičemž C1-C^-alkylový zbytek například znamená methylovou skupinu a uvedená skupina zejména znamená pyrid-2-ylmethylovou skupinu nebo 2-(pyrid-2-yl)ethylovou skupinu.
Solemi uvedených sloučenin obsahujících solitvorné skupiny jsou zejméně adiční soli s kyselinami, soli s bázemi anebo v případě existence více solitvorných skupin v molekule také případně směsné soli nebo vnitřní soli.
Solemi jsou především farmaceuticky použitelné nebo netoxixké soli sloučenin obecného vzorce I.
Takové soli jsou například vytvořeny ze sloučenin obecného vzorce I s kyselou skupinou, například s karboxylovou skupinou nebo sulfo-skupinou,a jedná se například o soli těchto sloučenin s vhodnými bázemi, jakými jsou neto xické kovové soli odvozené od kovů Ia., Ib., Ha. a lib. skupiny Periodického systému prvků, například soli alkalických kovů, zejména litné, sodné nebo draselné soli, a soli kovů alkalických zemin, například hořečnaté nebo vápenaté soli, dále zinečnaté soli nebo amonné soli a takové soli, které jsou vytvořeny s organickými aminy, jakými jsou případně hydroxy-substituované mono-, di- nebo trialkylaminy, zejména mono-, di- nebo tri(nižší alkyl)aminy, nebo s kvartérními amoniovými bázemi, například methylamin, ethylamin, diethylamin nebo triethylamin, mono-, bis- nebo tris/2-hydroxy(nižší alkyl)/aminy, jako ethanolamin, diethanolamin nebo triethanolamin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin nebo 2-hydroxy-terc.butylamin, N,N-di(nižší alkyl)-N-(hydroxy(nižší alkyl))aminy, jako N,N-dimethyl-N-(2-hydroxyethyl) amin, nebo N-methyl-D-glukamin, nebo kvartérní amoniumhydroxidy, jako tetrabutylamoniumhydroxid. Sloučeniny obecného vzorce I s bázickou skupinou, například amino-skupinou, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s vhodnými anorganickými kyselinami, jakými jsou například kyseliny halogenovodíkové, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nahrazením jednoho nebo obou protonů, kyselina fosforečná nahrazením jednoho nebo více protonů, například kyselina orthofosforečná nebo metafosforečná, nebo kyselina pyrofosforečná nahrazením jednoho nebo více protonů, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, sulfokyselinami nebo fosfonovými kyselinami nebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyseliny methylmaleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina glukonová, kyselina glukarová, kyselina glukuronová, kyselina citrónová, kyselina benzoová kyselina skiřicová, kyselina mandlová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina embonová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, dále aminokyseliny, jako například alfa-aminokyseliny, jakož i kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfo nová, kyselina ethan-1,2-disulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina naftalen2-sulfonová, 2- nebo 3-fosfoglycerát, gluoso-6-fosfát, kyselina N-cyklohexylsulfamová (za tvorby cyklamátů), nebo s dalšími kyselými organickými sloučeninami, jakou je napři· klad kyselina askorbová. Sloučeniny obecného vzorce I s kyselými a bázickými skupinami mohou také tvořit vnitřní soli
Pro izolaci a čištění mohou být také použity farmaceuticky nevhodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu mají enzym-inhibující vlastnosti. Tyto sloučeniny zejména inhibují účinek přírodního enzymu reninu. Tento posledně uvedený enzym přechází z ledvin do krve a způsobuje zde štěpení angiotensinogehu za uvolnění dekapeptidu angiotensinu I, který se v plicích, ledvinách a dalších orgánech štěpí na oktapeptid angiotensinogen II. Tento oktapeptid způsobuje zvýšení krevního tlaku a to jak přímo arteriální vasokonstrikcí, tak i nepřímo uvolňováním sodíkové iony zadržujícího hormonu aldosteronu z nadledvinek, s čímž je spojen vzrůst objemu extracelulární tekutiny. Tento vzrůst se vztahuje k účinku angiotensinu XI. Inhibitory enzimatické aktivity reninu způsobují omezení tvorby angiotensinu. V důsledku dochází k tvorbě pouze malého množství angiotensinu II. Snížená koncentrace tohoto aktivního peptidového hormonu je bezprostřední příčinou krevní tlak-snižujícího účinku inhibitorů reninu.
Účinek inhibitorů reninu se mimo jiné experimentálně stanovuje za použití testů in vitro, při kterých se měří snížená tvorba angiotensinu I v různých systémech (lidská plasma, purifikovaný lidský renin společně se syntetickým nebo přírodním renonovým substrátem). Kromě jiného se používá následující test in vitro: extrakt lidského reninu z ledvin (0,5 mGU /ml, GU = Goldblattovy jednotky) se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C a pH 7,2 v jednomolárním vodném pufrovém roztoku kyseliny 2-N-(trishydroxymethylmethyl)aminoethansulfonové s 23/Ug/ml syntetického reninového substrátu, kterým je tetradekapeptid H-AspArg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Množství vytvořeného angiotensinu I se stanoví radiačněimunologickým testem. K inkubační směsi se vždy přidají inhibitory podle vynálezu v různých koncentracích. Jako inhibiční koncentrace ΙΟ,-θ je označována taková koncentrace inhibitoru, která redukuje tvorbu angiotensinu o 50 %. Sloučeniny podle vynálezu vykazují v těchto systémech in vitro inhibiční účinek při minimálních koncentracích asi 10 θ až asi 10 mol/1.
U solí-ochuzených zvířat způsobují inhibitory reninu pokles krevního tlaku. Lidský renin se liší od reninů jiných živočišných druhů. Pro ověření inhibitorů lidského reninu byli použiti primáti (Callithrix jacchus), nebot lidský renin a renin uvedených primátů jsou v enzymaticky aktivním rozmezí dalekosáhle homologické. Kromě jiného se používá následující test in vivo: studované sloučeniny byly testované na normotensních primátech obou pohlaví s tělesnou hmotností asi 300 g, kteří byli v průběhu testu při vědomí. Krevní tlak a srdeční frekvence byly měřeny katetrem zavedeným do stehenní tepny.
Endogenní uvolňování reninu bylo indukováno intravenózní injekcí furosemidu (5-(aminosulfonyl)-4~chlor-2-/(2furanylmethyl)amino/benzoová kyselina) (5 mg/kg). 30 minut po injekci furosemidu se testované látky zavedly buč kontinuální infuzí prostřednictvím katetru zavedeného do laterální ocasní žíly nebo ve formě roztoku nebo suspenze načerpáním zaváděcí trubkou přímo do žaludku pokusných zvířat, načež se vyhodnotí účinek takto podaných testovaných látek na krevní tlak a srdeční frekvenci. Sloučeniny podle vynálezu jsou při tomto testu in vivo účinné v dávkách asi 0,1 až asi 1,0 mg/kg při intravenózní aplikaci a v dávkách asi 3 až asi 30 mg/kg při perorálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mají také schopnost regulovat, zejména snižovat, vnitřní oční tlak.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako antihypertensiva, dále k léčení srdeční nedostatečnosti a konžestivních srdečních onemocnění nebo také k léčení zvýšeného očního tlaku a glaukomu.
Vynález se například týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R^ znamená arylamino-skupinu, N-aryl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupinu, N-aryl-N-aryl(nižší alkyl)amino-skupinu nebo přes kruhový dusíkový atom vázanou heterocyklickou skupinu, přičemž uvedená heterocyklická skupina může obsahovat kromě kruhového dusíkového atomu, přes který je vázána, také další kruhové heteroatomy zvolené z množiny zahrnující kyslík, dusík, nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou substituovaný dusík, síru a síru vázanou s jedním nebo dvěma atomy kyslíku,
X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu ,
R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R^ a Rg společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ‘
R^ znamená hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonyloxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou skupinu, aryl(nižší alkyllovou skupinu, heteroaryl(nižší alkyllovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu a
R? znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo
Rg a R? společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu a
Rg znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyllovou skupinu, amino(nižší alkyljovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyllovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyllovou skupinu, N,N-(nižší alkylen)amino(nižší alkyllovou skupinu,
N,N-/aza(nižší alkylen)amino/(nižší alkyllovou skupinu, N,N-/oxa(nižší alkylen)amino/(nižší alkyllovou skupinu, N,N-/thia(nižší alkylen)amino/(nižší alkyllovou skupinu, karbamoyl(nižší alkyllovou skupinu, N(nižší alkyl) karbamoyl (nižší alkyllovou skupinu, N,řídi (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkyllovou skupinu, kyano(nižší alkyllovou skupinu nebo heteroaryl(nižší alkyllovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v hetero34 arylovém kruhu, který obsahuje jeden kruhový dusíkový atom a který může obsahovat další kruhový heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík , a jejich solí.
Vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R.j znamená nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylo vé části dále uvedeným způsobem substituovanou anilino skupinu nebo naftylamino-skupinu, nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části dále uvedeným způsobem substituovanou N-fenyl- nebo N-naftyl-N(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupinu, nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části dále uvedeným způsobem substituovanou N-fenyl- nebo N-naftylN-(nižší alkyl)amino-skupinu nebo přes kruhový dusíkový atom vázanou, případně s 1 nebo 2 nekondenzovanými fenylovými nebo cykloalkylovými zbytky kondenzovanou 5- až 8-člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat 1 nebo 2 další kruhové heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a případně oxidovaný atom síry,
X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu ,
Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo Rg a Rg společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, znamenají 3až 8-členný cykloalkylidenový kruh,
R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
Rg znamená hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonyloxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, 3až 8-člennou cykloalkylovou skupinu, 3- až 8-člennou cykloalkyl(nižší alkyl)ovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo dále uvedeným způsobem substituovanou fenylovou skupinu, indenylovou skupinu, naftylovou skupinu, nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části následujícím způsobem substituovanou fenyl- nebo naftyl(nižší alkyl)lovou skupinu, pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinu nebo imidazolyl(nižší alkyl) vou skupinu,
R-, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo
Rg a R^ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají 3- až 8-člennou cykloalkylidenovou skupinu a
Ro znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)O (nižší alkyDovou skupinu, amino(nižší alkyDovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyDovou skupinu N,N-di(nižší alkyl) amino ( nižší alkyDovou skupinu, N,N-(nižší alkylen)amino ( nižší alkyDovou skupinu,
N,N-/aza(nižší alkylen)amino/(nižší alkylovou skupinu, N,N-/oxa(nižší alkylen)amino/(nižší alkyDovou skupinu, N,N-/thia(nižší alkylen)Amino/(nižší alkyDovou skupinu, heteroaryl(nižší alkyDovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu, který obsahu je jeden kruhový dusíkový atom a který může obsahovat další kruhový heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž fenylová skupina, naftylová skupina a fenylový, popřípadě naftylový zbytek tvořící součást naftylamino· skupiny, N-fenyl- nebo N-naftyl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupiny, N-fenyl- nebo N-naftyl-N(nižší alkyl)amino-skupiny, indenylové skupiny, fenyl- nebo naftyl(nižší alkyDové skupiny a N-fenylN-/fenyl(nižší alkyl)/amino-skupiny mohou být sub36 stituovány jednou nebo vícekrát, například jednou nebo dvakrát, nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxyjskupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyljkarbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, N(nižší alkyl- nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, karboxy-skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, (nižší alkanJsulfonylovou skupinou, atomem halogenu, nitro-skupinou, fenylovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou, která jako heteroatom obsahuje 1 atom dusíku, síry nebo kyslíku, 2 atomy dusíku, 1 atom dusíku a 1 atom síry nebo 1 atom dusíku a 1 atom kyslíku a kterou je například pyridylová skupina, nebo/a kyano-skupinou, a
skupiny R^ mohou být N-substituovány nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, (nižší alkoxyjkarbonylovou skupinou nebo (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, S-mono- nebo S,S-disubstituovány oxy-skupinou nebo/a jednou nebo dvakrát C-substituovány nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyljovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyljovou skupinou, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkyljovou skupinou, naftoxy(nižší alkyljovou skupinou, fenyloxy(nižší alkyljovou skupinou, fenyl(nižší alkoxyJ(nižší alkyljovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyljovou skupinou, benzoyl oxy(nižší alkyljovou skupinou, (nižší alkoxyJkarbonyl)oxy(nižší alkyljovou skupinou, fenyloxykarbonyloxy (nižší alkyljovou skupinou, fenyl(nižší alkoxyJkarbonyloxy(nižší alkyljovou skupinou, amino(nižš£ alkyljovou skupinou, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyljovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyljovou skupinou, karbamoyl(nižší alkyljovou skupinou, (nižší alkanoyl)amino(nižší alkyDovou skupinou, benzoylamino(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkyl) thio(nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinou, N-(nižší alkoxy)imino ( nižší alkyDovou skupinou, cykloalkoxy(nižší alkyDovou skupinou, cykloalkyl(nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxy-skupinou, (nižší alkoxyj(nižší alkenyllovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, (nižší alkinyl)oxy-skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, oxo-skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinou, N(nižší alkyl)karbamoyloxy-skupinou, N,N-di(nižší alkyl) karbamoyloxy-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinou, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, N(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, amino-skupinou, N-(nižší alkyl)amino-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, benzoylamino-skupínou, cykloalkylkarbonylamino-skupinou, cykloalkyl(nižší alkanoyl)amino-skupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylamino-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylamino-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)amino-skupinou, N-(nižší alkyDkarbamoylamino-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylaminoskupinou, N-(nižší alkanoyl)-N-(nižší alkyDaminoskupinou, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupinou, N(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino-skupinou, N,N-(nižší alkylenjamino-skupinou, N,N-/1-oxo(nižší alkyle)/amino-skupinou, N,N-/1-oxo-2-oxa(nižší alkylen)/amino-skupinou, karboxy-skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylo38 vou skupinou, fenyloxykarbonylovou skupinou, pyrrolidinylkarbonylovou skupinou, piperidinylkarbonylovou skupinou, piperazinylkarbonylovou skupinou, morfolinylkarbonylovou skupinou, thiomorfolinylkarbonylovou skupinou, S,S-dioxothiomorfolin-4-ylkarbonylovou skupinou, kyano-skupinou, karbamoylovou skupinou, N,Ndi(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkenyl)karbamoylovou skupinou, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, N-cykloalkyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, Nhydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N-karboxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, karbamoyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, dioxalan-2-ylovou skupinou, oxazol-2-ylovou skupinou, oxazolin-2-ylovou skupinou, oxazolidin-2ylovou skupinou, nitro-skupinou, sulfamoylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, (nižší alkan)fosfono-skupinou, di(nižší alkyl)fosfonoskupinou nebo/a atomem halogenu, a jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných solí.
Vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R^ znamená nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části Ci-C^-alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, -C^-alkoxykarbonylovou skupinou, jako methoxy-, ethoxy-, isopropyloxy- nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinou, karbamoyl-C^-C^-alkoxy-skupinou, jako karbamoylmethoxy-skupinou, C-C^-alkanoylamino-C1-C^alkylovou skupinou, jako formylaminomethylovou skupinou, -C^-alkoxykarbonylamino-C^-C^-alkylovou skupinou, jako methoxykarbonylaminomethylovou skupinou, halogenem nebo/a případně N-oxidovanou pyridylovou skupinou, jako pyrid-3-ylovou skupinou nebo 1-oxidopyrid-3ylovou skupinou mono- nebo disubstituovanou anilinoskupinu, naftylanilino-skupinu, N-fenyl-NHC^-C^alkoxy-Ci-C^-alkyl)amino-skupinu, jako N-fenyl-N(ethoxymethyl)amino-skupinu, nebo N-fenyl-N-(fenyl-C^-C^ alkyl)amino-skupinu, jako N-fenyl-N-(2-fenylethyl)amino-skupinu nebo nesubstituovanou nebo C1-C4-alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, hydroxyC.j-C4~alkylovou skupinou, jako hydroxymethylovou skupinou, C1-C4~alkoxy-C^-C4-alkylovou skupinou, jako methoxymethylovou skupinou nebo propyloxymethylovou skupinou, Cg-C5-alkenyloxy-C1-C4~alkylovou skupinou, jako allyloxymethylovou skupinou, -C4~alkoxy-C1-C4~ alkoxy-C-C4~alkylovou skupinou, jako methoxymethoxymethylovou skupinou nebo 2-methoxyethoxymethylovou skupinou, C-C4-alkoxykarbonylamino-C-C4~alkylovou skupinou, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylaminomethylovou skupinou, C^-C^-alkoxyimino-C^-C^-alkylovou skupinou, jako methoxyiminomethylovou skupinou, ethoxyiminomethylovou skupinou nebo propoxyiminomethylovou skupinou, karboxy-skupinou, C1-C^-alkoxykarbonylovou skupinou, jako methoxy-, ethoxy-, isopropyloxynebo terč.butyloxykarbonylovou skupinou, kyano-skupinou, karbamoylovou skupinou, N-C1-C7-alkylkarbamoylovou skupinou, jako N-methyl- nebo N-butylkarbamoylovou skupinou, jako Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinou, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylkarbamoylovou skupinou, jako N-(2-propyloxyethyl)karbamoylovou skupinou, N-karboxyC1“C4-alkylkarbamoylovou skupinou, jako N-karboxymethvlkarbamoylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou, -C4-alkoxy-skupinou, jako propyloxyskupinou, C1-C4~alkoxy-C-C4-alkoxy-skupinou, jako methoxymethoxy-skupinou nebo 2-methoxyethoxy-skupinou,
C1-C7~alkanoyloxy-skupinou, jako acetoxy-skupinou, benzoyloxy-skupínou, C-C^-alkanoylamino-skupinou, jako acetylamino-skupinou, -C-y-alkoxykarbonylaminoskupinou, jako methoxykarbonylamino-skupinou, 3- až
6-člennou cykloalkylkarbonylamino-skupinou, jako cyklopropylkarbonylamino-skupinou, N-C -C4~alkoxy-C1“C^alkanoylamino-skupinou, jako methoxyacetylamino-skupinou, N-C^-C^-alkylkarbamoylamino-skupinou, jako methylkarbamoylamino-skupinou, nebo 5- nebo 6-člennou N,N/ 1-oxo (nižší alkylen )/amino-skupinou nebo N,N-/1-oxo-2oxa(nižší alkylen)/amino-skupinou, jako 2-oxopyrrolidin1-ylovou skupinou nebo 2-oxooxazolidin-3-ylovou skupinou, C1-C^-alkanoylovou skupinou, jako acetylovou skupinou, oxo-skupinou, nitro-skupinou, C^-C^-alkansulfonylovou skupinou, jako methan- nebo ethansulfonylovou skupinou, nebo/a halogenem mono- nebo di- nebo trisubstituovanou pyrrolidino-skupinu, piperidinoskupinu, piperazino-skupinu, morfolino-skupinu nebo thiomorfolino-skupinu, ondolin-1-ylovou skupinu, isoindolin-2-ylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzimidazol-1ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinol-1-ylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro-1,3-benzdiazin-1-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro-1,4-benzdiazin-1-ylovou skupinu,
3.4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylovou skupinu, případně S,S-dioxidovanou 3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin1-ylovou skupinu, 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylovou skupinu, 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-1,4benzthiazin-4-ylovou skupinu, 2,3,4,5-tetrahydro1 Η-1-benz/6,7-b/azepin-1-ylovou skupinu nebo 5,6-dihydrofenanthridin-5-ylovou skupinu,
X znamená karbonylovou skupinu,
R2 a R^nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo C1-C^-alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu nebo R2 a ^3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají 3- až 8 člennou cykloalkylidenovou skupinu, jako cyklopropylidenovou skupinu, znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako formylovou skupinu,
R,- znamená hydroxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku, -C^-alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo isobutylovou skupinu, 3až8-člennou cykloalkylovou skupinu, jako cyklopropylovou skupinu, nebo fenyl-C-j-C^-alkylovou skupinu, jako benzylovou skupinu nebo 2-fenethylovou skupinu a
Ry znamená atom vodíku nebo Rg a R^ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají 3- až 8-člennou cykloalkylidenovou skupinu, jako cyklopropylidenovou skupinu a
Rg znamená C1-C^-alkylovou skupinu, jako butylovou skupinu, -C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, jako 2-methoxyethylovou skupinu, amino-C^-C^-alkylovou skupinu, jako 3-aminopropylovou skupinu, N-C^-C^-alkylamino-C^C^ alkylovou skupinu, jako 2-(N-methylamino)ethylovou skupinu, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkylovou skupinu, jako 2-(N-methylamino)ethylovou skupinu, 2-(N,Ndimethylamino)ethylovou skupinu nebo 3-(N,N-dimethyl)propylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou N,N-(nižší alkylen )amino-C-C4-alkylovou skupinu, případně N,N-(aza)-, N,N-(oxa)- nebo N,N-(thia)(nižší alkylen)amino-C^-C4~ alkylovou skupinu, jako 2-morfolinoethylovou skupinu nebo 3-morfolinopropylovou skupinu, karbamoyl-C-C4~ alkylovou skupinu, jako 2-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, karbamoyImethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu, 3-karbamoylpropylovou skupinu nebo 4-karbamoylbutylovou skupinu, N-C^-C4~alkylkarbamoylovou skupinu, jako N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu, N-propylkarbamoylovou skupinu nebo N-butylkarbamoylovou skupinu, N,N-diC1-C4-alkylkarbamoylovou skupinu, jako N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, N,N-diethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dipropylkarbamoylovou skupinu, N-methyl-N42 ethylkarbamoylovou skupinu nebo N-methyl-N-propylkarbamoylovou skupinu, kyano-C^-C^-alkylovou skupinu, jako kyano-methylovou skupinu, 2-kyanoethylovou skupinu, 3-kyanopropylovou skupinu nebo 4-kyanobutylovou skupinu, nebo pyridyl-C^-C^-alkylovou skupinu, jako
2-pyrid-2-ylethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelných solí.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R.j znamená skupinu obecného vzorce Ia
(Ia) nebo obecného vzorce Ib
(Ib) ve kterém
A znamená přímou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, imino-skupinu, oxy-skupinu nebo thio-skupinu, R9 znamená Cj-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, methoxy- nebo propyloxymethylovou skupinu, C^-C^-alkenyloxy-Ci-C^-alkylovou skupinu, jako allyloxymethylovou skupinu, C^-C^-alkoxyCi-C^-alkoxy-Ci-C^-alkylovou skupinu, jako methoxymethoxymethylovou skupinu nebo 2-methoxyethoxymethylovou skupinu, C1-C4-alkoxykarbonylamino-Ci-C4~alkylovou skupinu, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylaminomethylovou skupinu, -C4-alkoxyimino-C1-C4-alkylovou skupinu, jako methoxyiminomethylovou skupinu, fenylovou skupinu, C1-C4~alkoxykarbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo isopropyloxykarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylo vou skupinu, N-C/-C4-alkylkarbamoylovou skupinu jako N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu nebo N-butylkarbamoylovou skupinu, C^-C4-alkoxy-C^-C4-alkylkarbamoylovou skupinu, jako N-(2-methoxyethyl)karbamoylovou skupinu, jako N-(2-methoxyethyl)karbamoylovou skupinu, C1-C4~alkoxy-skupinu, jako propyloxyskupinu, C1-C4~alkoxy-C1-C4-alkoxy-skupinu, jako methoxymethoxy-skupinu nebo -2-methoxyethoxy-skupinu, C1-C7-alkanoyloxy-skupinu, jako acetoxy-skupinu, benzoyloxy-skupinu, N-C^-C4~alkylkarbamoylamino-skupinu, jako N-methylkarbamoylamino-skupinu, C/ -C4-alkanoylamino-skupinu, jako acetylamino-skupinu, C/-C^-alkoxykarbonylamino-skupinu, jako methoxykarbonylamino-skupinu, 3- až 6-člennou cykloalkylkarbonylaminoskupinu, jako cyklopropylkarbonylamino-skupinu, C/-C4~alkoxy-C^-C4-alkanoylamino-skupinu, jako methoxyacetylamino-skupinu, nebo 5- nebo 6člennou N,N-/1-oxo(nižší alkylen)/amino-skupinu nebo N,N-/1-oxo-2-oxa(nižší alkylen)/aminoskupinu, jako 2-oxopyrrolidin-1-ylovou skupinu nebo 2-oxooxazolidin-3-ylovou skupinu, NC^-C^-alkylkarbamoylamino-skupinu, jako methylkarbamoylamino-skupinu,
Riθ znamená atom vodíku ale také C^-C^-alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu,
R1znamená atom vodíku nebo atom halogenu a R^2 znamená C-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, jako methoxyC^-C^-alkylovou skupinu, ethoxyC.j-C4~alkylovou skupinu, propyloxy-C1-C4~alkylovou skupinu, isopropyloxy-C-C4~alkylovou skupinu, butyloxy-C1-C4-alkylovou skupinu, isobutyloxy-C^-C4-alkylovou skupinu, sek.butyloxy-C-C4~alkylovou skupinu nebo terc.butyloxy-Ci-C4~alkylovou skupinu, přičemž C^-C4~ alkylová skupina znamená například ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu a r-j2 znamená zejména 3-methoxypropylovou skupinu,
X znamená karbonylovou skupinu,
R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo
C^-C4~alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, nebo R2 a Rg společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají 3- až 8-člennou cykloalkylidenovou skupinu, jako cyklopropylidenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo C1-C4~alkanoylovou skupinu, jako formylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku,
Rg znamená atom vodíku, C-C4~alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu nebo isobutylovou skupinu, 3- až 8-člennou cykloalkylovou skupinu, jako cyklopropylovou skupinu, nebo fenyl-C-C4~alkylovou skupinu, jako benzylovou skupinu nebo 2-fenethylovou skupinu,
R.? znamená atom vodíku a
Rg znamená C1-C^-alkylovou skupinu, jako butylovou sku45 pinu, C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkylovou skupinu, jako 2methoxyethylovou skupinu, amino-C1-C4-alkylovou skupinu, jako 3-aminopropylovou skupinu, N-C^-C^-alkylamino-C1-C4~alkylovou skupinu, jako 2-(N-methylamino) ethylovou skupinu, N,N-di-C1-C4-alkylamino-Cl-C4-alky lovou skupinu, jako 2-(N-methylamino)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylamino)ethylovou skupinu nebo 3(N,N-dimethyl)propylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou Ν,Ν-nižší alkylenamino-C1-C4~alkylovou skupinu, případně N,N-(aza)-, N,N-(oxa)- nebo N,N-(thia)(nižší alkylen)amino-C1-C4-alkylovou skupinu, jako 2-morfolinoethylovou skupinu nebo 3-morfolinopropylovou skupinu, nebo pyridyl-C^-C4~alkylovou skupinu, jako
2-pyrid-2-ylethylovou skupinu, a jejich solí, zejména farmaceuticky použitelných solí.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny obecného vzorce I, které mají stereo-konfiguraci zobrazenou v obecném vzorci Ic
R,—
NH-RO (Ic)
Vynález se výhodně týká stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I, které mají stereo-konfiguraci hlavního řetězce zobrazenou v uvedeném obecného vzorci Ia, přičemž obecné substituenty mají výše uvedené významy, jakož i jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných solí.
Výhodný předmět vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém R., R-, R,, R., R_, R,, Rn, Ro, Rn,
I Z J 4 3 O / 03
R,jq a R^ 1 mají výše uvedené významy, a jejich soli, zejména jejich farmaceuticky použitelné soli.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných solí které jsou uvedeny v příkladech.
Vynález se v prvé řadě týká sloučenin obecného vzorce Id
(Id) ve kterém
A znamená methylenovou skupinu, oxy-skupinu nebo thioskupinu,
R^ a R^ znamenají C-C^-alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku nebo C-C^-alkanoylovou skupinu, jako formylovou skupinu,
R6 znamená C-C^-alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu nebo isobutylovou skupinu, nebo fenylC-C^-alkylovou skupinu, jako benzylovou skupinu,
R znamená C-C^-alkylovou skupinu, jako butylovou skupinu ,
Rg znamená C^-C^-alkoxykarbonylamino-skupinu, jako methoxykarbonylamino-skupinu, ethoxykarbonylamino-skupinu,
4Ί propyloxykarbonylamino-skupinu, isopropyloxykarbony1amino-skupinu nebo butyloxykarbonylamino-skupinu, C1-C4-alkoxy-C1~C4-alkoxy-C1-C4-alkylovou skupinu, jako methoxy-C^-C4~alkoxy-C^-C4-alkylovou skupinu, ethoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylovou skupinu, propyloxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylovou skupinu, isopropyloxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylovou skupinu nebo butyloxy-C4~alkoxy-C^-C4~alkylovou skupinu, přičemž C^-C4~ alkoxy-skupina znamená například methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu, propyloxy-skupinu nebo butyloxy-skupinu a C^-C4~alkylová skupina znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména methoxymethoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethoxymethylovou skupinu nebo
3-methoxypropylovou skupinu, -C4~alkoxy-C^-(^-alkylovou skupinu, jako methoxy-C^-C4~alkylovou skupinu, ethoxy-C^-C4~alkylovou skupinu, propyloxy-C^-(^-alkylovou skupinu, isopropyloxy-C^-C4~alkylovou skupinu, butyloxy-C^-C4~alkylovou skupinu, isobutyloxy-C1-C4~ alkylovou skupinu, sek.butyloxy-C-C4-alkylovou skupinu nebo terč.butyloxy-C1-C4~alkylovou skupinu, přičemž -C4~alkylová skupina znamená například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména ethoxymethylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu, nebo N-C^-C4~ alkylkarbamoylovou skupinu, jako N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu, N-propylkarbamoylovou skupinu nebo N-butylkarbamoylovou skupinu, a jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a soli těch sloučenin, které obsahují alespoň jednu solitvornou skupinu, se získají o sobě známým způsobem například tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
ve kterém Y znamená volnou nou hydroxy-skupinu a X, Rg výše uvedené významy, nebo ninou obecného vzorce III nebo reaktivní funkčně , R-j, R,, r c, Rr, R_ a J 4 0 0 / její sůl kondenzuje se
R.J-H modifikovaRg mají slouče(III) ve kterém R^ má výše uvedené významy, za vzniku aminové, případně amidové vazby, přičemž volné funkční skupiny v reakčních složkách s výjimkou skupin zúčastňujících se reakce jsou v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odětěpí, nebo se
b) karboxylová kyselina obecného vzorce IV
ve které R
X/ R3' R4' R^z Rg s R? mají výše uvedené významy, nebo její sůl nebo reaktivní derivát kyseliny kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V
H-N(H)-Rg (V) ve kterém Rg má výše uvedené významy, nebo s jejím reaktivním derivátem s jednou reaktivní amino-skupinou za vzniku amidové vazby, přičemž volné funkční skupiny v reakčních sloužkácn s výjimkou skupin zúčastňujících se reakce jsou v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí, nebo se
c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená hydroxy-sloučeninu a ostatní substituenty mají výše uvedené významy, ve sloučenině obecného vzorce VI
ve kterém R^ X, R2, Rg, R4, Rg, R? a Rg mají výše uvedené významy a volné funkční skupiny jsou s výjimkou keto-skupiny zúčastňující se reakce v chráněné formě, nebo v její soli redukuje keto-skupina na hydroxymethylenovou skupinu, načež se případně přítomné ochranné skupiny odětěpí, nebo se
d) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroaralkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, a R^ znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají výše uvedené významy, ve sloučenině obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R'g znamená alkylidenovou skupinu, arylalkylidenovou skupinu nebo heteroaralkylidenovou skupinu, zejména methylenovou skupinu a R1, X, R2, Rg, r4, Rg a Rg mají výše uvedené významy, přičemž volné funkční skupiny jsou případně v chráněné formě, nebo v její soli redukuje skupina R'g na požadovanou skupinu Rg , nebo se
e) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají výše uvedené významy, ve sloučenině obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém substituenty R^ , X, R2, Rg, Rg, Rg, R? a Rg mají výše uvedené významy a volné fukční skupiny jsou případně v chráněné formě, nebo v její soli redukuje azido-skupina na amino-skupinu, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí/ a případně se sloučenina obecného vzorce I získaná jedním z výše uvedených způsobů a) až e) a obsahující alespoň jednu solitvornou skupinu převede na její sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se získané isomerní směsi případně rozdělí nebo/a se sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Provádění reakcí podle vynálezu, jakož i příprava nových výchozích látek, popřípadě meziproduktů se děje analogicky jako provádění odpovídajících známých reakcí a příprava známých výchozích látek, popřípadě meziproduktů. Při těchto reakcích se používají, i když to není dále výslovně zmíněno, obvyklé pomocné látky, jakými jsou katalyzátory, kondenzační činidla, solvolytická činidla nebo/a rozpouštědla a ředidla, a obvyklé reakční podmínky, zejména teplotní a tlakové podmínky, jakož i případně ochranné plyny.
Výchozí látky obecného vzorce II pro způsobovou variantu a) obsahují koncovou karboxy- nebo hydroxymethylovou skupinu nebo jsou reaktivními funkčními deriváty těchto látek, například od kyselin obecného vzorce II (Y = hydroxyskupina, X = karbonylové skupina) odvozené aktivované estery nebo anhydridy, dále reaktivní cyklické aminy nebo od alkoholů obecného vzorce II (Y = hydroxy-skupina, X = methylenová skupina) odvozené reaktivní estery, ve kterých reaktivní funkčně modifikovaná hydroxy-skupina znamená zejména hydroxy-skupinu esterifikovanou silnou anorganickou kyselinou, minerální kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, silnou organickou sulfonovou kyselinou nebo kyselinou dusíkovodíkovou. Uvedené reaktivní deriváty kyselin nebo alkoholů mohou být případně také vytvořeny in šitu.
Aktivované estery obecného vzorce II jsou zejména estery nenasycené na vazném uhlíkovém atomu esterifikujícího zbytku, například vinylesterového typu, jako vinylestery (které mohou být získány například reesterifikací odpovídajícího esteru vinylacetátem, přičemž tato metoda je označována jako metoda aktivního vinylesteru), karbamoylestery (které mohou být například získány reakcí odpovídající kyseliny s isoxazoliovým reakčním činidlem, přičemž tato metoda je označována jako 1,2-oxazoliniová nebo Woodwardova metoda) nebo 1-(nižší alkoxy)vinylestery (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkoxy)acetylenem, přičemž tato metoda je označována jako ethoxyacetylenová metoda) nebo estery amidinového typu, jako N,N'-disubstituované amidinoestery (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s vhodně N,Ν'-disubstituovaným karbodiimidem, jakým je například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, přičemž tato metoda je označována jako karbodiimidová metoda) nebo N,N-disubstituované amidinoestery (které mohou hýt například získány reakcí odpovídající kyseliny s N,N-disubstituovaným kyanamidem, přičemž tato metoda je označována jako kyanamidová metoda), vhodné arylestery, zejména elektronofilními substituenty vhodně substituované fenylestery (které mohou být například získány reakcí odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, přičemž tato metoda je označována jako metoda aktivního arylesteru), kyanmethylestery (které mohou být například získány reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze, přičemž tato metoda je označována jako kyanmethylestero vá metoda), thioestery, zejména případně například nitroskupinou substituované fenylthioestery (které mohou být například získány reakcí odpovídající kyseliny s případně například nitro-skupinou substituovanými thiofenoly, mimo jiné za použití anhydridové nebo karbodiimidové methody, přičemž tato metoda je označována jako metoda aktivního thiolesteru), nebo zejména amino- nebo amidoestery (které mohou být například získány reakcí odpovídající kyseliny s Ν-hydroxyamino-, popřípadě N-hydroxyamido-sloučeninou, jakou je například N-hydroxysukcinimid, N-hydroxypiperidin, Nhydroxyftalimid, imid kyseliny N-hydroxy-5-norbornen-2,3dikarboxylové, 1-hydroxybenztriazol nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-4-on, například podle anhydridové nebo karbodiimidové metody, přičemž tato metoda je označována jako methoda aktivního -N-hydroxyesteru). Jsou použitelné také vnitřní estery, například gama-laktony.
Anhydridy obecného vzorce II odvozené od kyselin mohou být symetrickými nebo výhodně směsnými anhydridy těchto kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halogenidy kyselin, zejména chloridy kyselin (které mohou být získány reakcí odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným, oxalylchloridem nebo 1-chlorN,N,2-trimethylpropenylaminem, přičemž tato metoda je označována jako methoda chloridu kyseliny), azidy (které mohou být získány například z odpovídajících esterů kyselin přes odpovídající hydrazid a jeho reakcí s kyselinou dusitou, přičemž tato metoda je označována jako azidová metoda), anhydridy s polovičními estery kyseliny uhličité, například s (nižší alkyl)-polovičními estery kyseliny uhličité (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkyl)estery kyseliny chlormravenčí nebo s 1-(nižší alkoxy)karbonyl-2-(nižší alkoxy)-1,2-dihydrochinolinem, přičemž tato metoda je označována jako metoda smíšeného anhydridú kyseliny O-alkyluhličité) nebo anhydridy s dihalogenovanou, zejména dichlorovanou kyselinou fosforečnou (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s oxichloridem fosforečným, přičemž tato metoda je označována jako fosforoxychloridová metoda), anhydridy s dalšími deriváty kyseliny fosforečné ( například takové, které mohou být získány za použití fenyl-N-fenylfosforoamidochloridátu nebo chloridu kyseliny bis(2-oxo-oxazolidinyl) fosfinové) nebo s deriváty kyseliny fosforité nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako směsné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s případně substituovaným halogenidem (nižší alkan)- nebo fenyl(nižší alkan)karboxylové kyseliny, například s chloridem kyseliny fenyloctové, kyseliny pivalové nebo kyseliny trifluoroctové, přičemž tato metoda je označována jako metoda směsného anhydridu karboxylové kyseliny) nebo s organickými sulfonovými kyselinami (které mohou být získány například reakcí soli, jakou je sůl alkalického kovu odpovídající kyseliny, s vhodným organickým halogenidem sulfonové kyseliny, jakým je chlorid kyseliny (nižší alkan)- nebo aryl-, například methan- nebo p-toluensulfonové, přičemž tato metoda je označována jako metoda směsného anhydridu kyseliny sulfonové), jakož i symetrické anhydridy (které mohou být získány například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiiimidu nebo 1-diethylaminopropinu (tato metoda je označována jako metoda symetrického anhydridu).
Vhodnými reaktivními cyklickými amidy jsou zejména amidy s pětičlennými diazacykly aromatického charakteru, jako amidy s imidazoly, například s imidazolem (které mohou být získány reakcí odpovídající kyseliny s N,Ν'-karbonyldiimidazolem, přičemž tato metoda je označována jako imidazolová metoda) nebo pyrazolem, například 3,5-dimethylpyrazolem (které mohou být získány například přes hydrazid kyseliny reakcí s acetylacetonem, přičemž tato metoda je označována jako pyrazolidová metoda).
Od alkoholů obecného vzorce II (Y = hydroxy-skupina, X = methylenová skupina) odvozenými reaktivními estery jsou například estery uvedených alkoholů se silnými anorganickými kyselinami, jako estery s minerální kyselinou, napři55 klad s kyselinou halogenovodíkovou, jakou je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, dále kyselina sírová nebo kyselina halogensírová, například kyselina fluorsírová, nebo se silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako s případně například halogenem, jako fluorem, substituovanou (nižší alkan)sulfonovou kyselinou nebo s aromatickou sulfonovou kyselinou, například s případně nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogenem, jako bromem, nebo/a nitro-skupinou substituovanou kyselinou benzensulfonovou, například kyselinou methansulfonovou, kyselinou trifluormethansulfonovou nebo s kyselinou p-toluensulfonovou, nebo s kyselinou dusíkovodíkovou.
Jak již bylo uvedeno, mohou být deriváty karboxylových kyselin a alkoholů obecného vzorce II připraveny také in šitu. Takto mohou být například N,N'-disubstituované amidinoestery při praveny in šitu tak, že se uvede do reakce směs karboxylové kyseliny obecného vzorce II a aminové složky obecného vzorce III v přítomnosti vhodného N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-cyklohexylkarbodiimidu. Dále může být amino- nebo amidoester kyselin obecného vzorce II připraven v přítomnosti výchozího produktu obecného vzorce III určeného k acylaci tak, že se uvede v reakci směs odpovídajících kyselinových a aminových výchozích látek v přítomnosti N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, případně v přítomnosti vhodné báze, jakou je například
4-dimethylaminopyridin.
Rovněž mohou být in šitu připraveny reaktivní funkční deriváty alkoholů obecného vzorce II reakcí těchto alkoholů s halogenačním činidlem, jakým je kyselina halogenovodíková nebo thionylchlorid, popřípadě thionylbromid, di(nižší alkyl)sulfátem nebo sulfonylačním činidlem, jakým je fluorsulfonylchlorid nebo halogenid odvozený od silné organické sulfonové kyseliny, jakou je případně například halogenem, jako fluorem, substituovaná (nižší alkan)sulfonová kyselina nebo aromatická sulfonová kyselina, například případně nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogenem, jako bromem, nebo/a nitro-skupinou substituovaná benzensulfonová kyselina, například methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina.
Kondenzace sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III může být provedena o sobě známým způsobem. Způsoby získání amidové vazby jsou například popsané ve standardní odborné literatuře, například v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.vydání, sv. 15/11 (1974), sv. IX (1955), svazek E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E.Gross a J.Meienhofer, Hg.), sv.1 a 2, Academie press. Londýn a New York, 1979/1980, nebo v: M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, SpringerVerlag, Berlin 1984.
Kondenzace volných karboxylových kyselin, popřípadě alkoholů obecného vzorce II (Y = hydroxy-skupina) s aminem obecného vzorce III může být výhodně provedena v přítomnosti obvyklého kondenzačního činidla. Obvyklými kondenzačními . činidly jsou například karbodiimidy, například diethyl-, dipropyl-, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo zejména dicyklohexylkarbodiimid, dále vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, nebo vhodná acylamino-sloučenina, například 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, dále aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové nebo 1benztriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
Případně se přidá organická báze, například tri(nižší alkyl)amin s objemnými zbytky, například N-ethyl-N,Ndiisopropylamin nebo/a heterocyklická báze, například pyridin, N-methylmorfolin nebo výhodně 4-dimethylaminopyridin.
Kondenzace aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo reaktivního cyklického amidu kyseliny obecného vzorce II, popřípadě reaktivního esteru alkoholu obecného vzorce II s odpovídajícími aminy se obvykle provádí v přítomnosti organické báze, například jednoduchých tri(nižší alkyl)aminů, například triethylaminu nebo tributylaminu, nebo výše uvedené organické báze. Případně se dodatečně použije ještě kondenzační činidlo, jaké bylo popsáno v souvislosti s volnými karboxylovými kyselinami.
Kondenzace anhydridů kyselin s aminy může být například provedena v přítomnosti anorganických uhličitanů, například v přítomnosti uhličitanů amonného nebo uhličitanů alkalických kovů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jakými jsou uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný (obvykle společně se síranem).
Chloridy karboxylových kyselin, například deriváty kyseliny chloruhličité odvozené od kyseliny obecného vzorce II,se kondenzují s odpovídajícími aminy výhodně v přítomnosti organického aminu, například výše uvedeného tri(nižší alkyl)aminu nebo heterocyklických bází, zejména 4-dimethylaminopyridinu, případně v přítomnosti hydrogensulfátu. Tato kondenzace se výhodně provádí v inertním aprotickém, výhodně bezvodém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, například v dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu, tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu, ketonu, například acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu, esteru, například ethylacetátu, nebo v nitrilu, například v acetonitrilu, nebo ve směsi uvedených rozpouštědel, případně při snížené nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od asi -40 °C do asi 100 °C, výhodně od asi -10 °C do asi 50 °C, a v případě použití arylsulfonylesterů také při teplotě od asi 100 do asi 200 °C a případně pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku nebo argonu. Může být použito také vodné, například alkoholické rozpouštědlo, například ethanol, nebo aromatické rozpouštědlo, například benzen nebo toluen. V přítomnosti hydroxidů alkalických kovů ve funkci bází může být případně použit také aceton. Tato kondenzace se může provést technikou známou jako syntéza v pevné fázi, jejíž autorem je R.Merrifield a která je například popsána v Angew.Chem.97,801812(1985), Naturvissenschaften 71,252-258 (1984) nebo v :
R.A.Houghten, Proč.Nati.Acad.Sci.USA,5131-5135(185).
Funkční skupiny ve výchozích látkách, jejichž reakci se má zabránit, zejména karboxylové skupiny, amino-skupiny, hydroxy-skupiny a merkapto-skupiny, mohou být chráněny vhodnými ochrannými skupinami (conventional protecting groups), které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin, ale také cefalosporinů a penicilinů, jakož i derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto ochranné skupiny mohou být přítomny již v prekurzorech reagujících sloučenin a mají chránit příslušné funkční skupiny proti nežádoucím vedlejším reakcím, jakými jsou acylace, etherifikace, esterifikace, oxydace, solvolýza a pod., V některých případech mohou takové ochranné skupiny způsobit selektivní, například stereoselektivní,průběh reakcí. Charakteristickým znakem ochranných skupin je, že jsou snadno, tzn. bez nežádoucích vedlejších reakcí, odštěpitelné, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také enzymaticky, například za fyziologických podmínek. Ochranné skupiny však mohou být také ve finálních sloučeninách. Sloučeniny obecného vzorce I s chráněnými funkčními skupinami mohou mít vyšší metabolickou stabilitu nebo vykazovat zlepšené farmakodyanamické vlastnosti než odpovídající sloučeniny obecného vzorce
I s volnými funkčními skupinami.
Ochrana funkčních skupin takovými ochrannými skupinami, ochranné skupiny samotné, jakož i jejich odštěpení jsou například popsané ve standardní odborné literatuře, například : J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Pres, Londýn a New York 1973, Th.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, The Peptides, sv.3 (E.Gross a J.Meienhofer), Academie Press, Londýn a New York 1981, Methoden der organischen Chemie, HoubenWeyl, 4.vyd., sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D.Jakubke a H.Jescheit, Aminosaauren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel 1982, a v Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Karboxylové skupina je například chráněna formou esterové skupiny, která je selektivně štěpitelná za šetrných podmínek. Karboxylové skupina chráněná v esterifikované formě je především esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je výhodně v poloze 1 nižší alkylové skupiny rozvětvená nebo v poloze 1 nebo 2 nižší alkylové skupiny substituována vhodnými substituenty, a znamená například methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, terč.(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například terc.butyloxykarbonylovou skupinu, arylmethoxykarbonylovou skupinu s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, kde arylová skupina znamená nesubstituovanou nebo například nižší alkylovou skupinou, například terč.nižší alkylovou skupinou, jako terč.butylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, halogenem, například chlorem, nebo/a nitro-skupinou mono-, di- nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, uvedenými substituenty substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu, například 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu nebo 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu nebo uvedenými substituenty substituovanou difenylmethoxykarbonylovou skupinu, například di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylovou skupinu,
1-(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například methoxymethoxykarbonylovou skupinu, 1-methoxyethoxykarbonylovou skupinu nebo 1-ethoxyethoxykarbonylovou skupinu, 1-(nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 1-methylthiomethoxykarbonylovou skupinu nebo 1ethylthioethoxykarbonylovou skupinu, aroylmethoxykarbonylovou skupinu, kde aroylová skupina znamená případně například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinu, například fenacyloxykarbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-bromethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-jodethoxykarbonylovou skupinu, 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2- tri(nižší alkyl)silylethoxykarbonylovou skupinu, například 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu nebo 2.(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina, nebo 2-triarylsilylethoxykarbonylová skupina, jako trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.
Karboxylová skupina může být také chráněna ve formě tri(nižší alkyl)silylkarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina.
Chráněnou karboxylovou skupinou je výhodně terč.(nižší alkoxy ) karbonylová skupina, například terč.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina.
Chráněná amino-skupina může být například ve formě acylamino-skupiny, arylmethylamino-skupiny, etherifikované merkaptoamino-skupiny, 2-acyl-(nižší alk-1-enyl)amino-skupi61 ny nebo silylamino-skupiny nebo ve formě azido-skupiny.
V odpovídající acylamino-skupině, je acylový zbytek například zbytkem organické karboxylové kyseliny s například až 18 uhlíkovými atomy, zejména případně například halogenem nebo arylovou skupinou substituované (nižší alkan) karboxylové kyseliny nebo případně například halogenem, nižší alkoxy-skupinou nebo nitro-skupinou substituované kyseliny benzoové nebo výhodně polovičního esteru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou například nižší alkanoylová skupina, jako formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina nebo pivaloylová skupina, halogen(nižší alkanoyi)ová skupina, například 2-halogenacetylová skupina, jako 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2trifluor- nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, případně například halogenem, nižší alkoxy-skupinou nebo nitroskupinou substituovaná benzoylová skupina, například benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoylová skupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nebo v poloze 1 nižšího alkylového zbytku rozvětvená nebo v poloze 1 nebo 2 vhodně substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako terc.butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, které znamenají případně například nižší alkylovou skupinou, například terč.nižší alkylovou skupinou, jako terč.butylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, hydroxy skupinou, halogenem, jako chlorem nebo/a nitro-skupinou mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu nebo substituovanou difenylmethoxykarbonylovou skupinu, jako di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylovou skupinu, aroylmethoxykarbonylovou-skupinu, ve které aroylová skupina výhodně znamená případně například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinu, například fenacyloxykarbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-bromethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-jodethoxykarbonylovou skupinu, 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu nebo
2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylovou skupinu nebo triarylsilyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například
2-trifenylsilylethoxykarbonylovou skupinu.
V arylmethylamino-skupině, která například znamená mono-, di- nebo zejména triarylmethylamino-skupinu, jsou arylovými zbytky zejména případně substituované fenylové zbytky. Takovými skupinami jsou například benzylamino-skupina, difenylmethylamino-skupina nebo zejména tritylaminoskupina.
Ve 2-acvl(nižší alk-1-enyl)lovém zbytku použitém jako ochranná skupina amino-funkce je acylem například odpovídající zbytek kyseliny (nižší alkan)karboxylové, případně například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, halogenem, jako chlorem nebo/a nitroskupinou substituované kyseliny benzoové nebo zejména polovičního (nižší alkyl)esteru kyseliny uhličité. Odpovídajícími ochrannými skupinami jsou především 1-(nižší alkanoyí) prop-1-en-2-ylová skupina, například 1-acetylprop-1-en-2ylová skupina, nebo (nižší alkoxy)karbonylprop-1-en-2-ylová skupina, například 1-ethoxykarbonylprop-1-en-2-ylová skupina.
Silylamino-skupinou je například tri(nižší alkyl)silylamino-skupina, například trimethylsilylamino-skupina. Atom křemíku silylamino-skupiny může být také substituován pouze dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, a amino-skupinou nebo karboxylovou skupinou druhé molekuly obecného vzorce I. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být připraveny použitím například dimethylchlorsilanu ve funkci silylačního činidla.
Amino-skupina může být také chráněna převedením do protonované formy. Jako odpovídající aniony přichází především v úvahu aniony silných anorganických kyselin, jako aniony kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny halogenovodíkové, například aniony chloru nebo bromu, nebo organických sulfonových kyselin, například kyseliny p-toluensulfonové.
Výhodnými ochrannými skupinami amino-funkce jsou acylové zbytky polovičních esterů kyseliny uhličité, zejména terc.butoxykarbonylová skupina nebo fluorenylmethoxykarbonylová skupina, případně substituovaná benzoyloxykarbonylová skupina, například 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, dále tritylová skupina nebo formylová skupina.
Hydroxy-skupina může být chráněna například acylovou skupinou, například halogenem, jako chlorem, substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, například 2,2-dichloracetylovou skupinou, nebo zejména acylovým zbytkem polovičního esteru kyseliny uhličité uvedeným pro ochranu amino-funkce. Výhodnou ochrannou skupinou hydroxy-funkce je například
2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyioxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina nebo tritylová skupina. Hydroxy-skupina může být dále chráněna tri(nižší alkyl)silylovou skupinou, například trimethylsilylovou skupinou, triisopropylsilylovou skupinou nebo dimetthyl-terc.butylsilylovou skupinou, lehce odštěpitelnou etherifikující skupinou, například alkylovou skupinou, jako terč.(nižší alkylovou skupinou, například terč.butylovou skupinou, oxa- nebo thia-alifatickým nebo cykloalifatickým, zejména 2-oxa- nebo 2-thia-alifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, například 1-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinou nebo 1-(nižší alkyl)thio(nižší alkyl) vou skupinou, například methoxymethylovou skupinou, 1-methoxyethylovou skupinou, 1-ethoxyethylovou skupinou, methylthio methylovou skupinou, 1-methylthioethylovou skupinou nebo 1ethylthioethylovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylovou skupinou s 5 až 7 kruhovými atomy, například 2tetrahydrofurylovou skupinou nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinou nebo odpovídajícím thia-analogem, jakož i 1-fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, například benzylovou skupinou, difenylmethylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, přičemž fenylové zbytky mohou být například substituovány halogenem, například chlorem, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, nebo/a nitro-skupinou.
Dvě, zejména sousední, hydroxy-skupiny nebo sousední hydroxy- a amino-skupina v jedné molekule mohou být například chráněny dvouvalenčními ochrannými skupinami, jakou je výhodně jednou nebo dvěma alkylovými zbytky substituovaná methylenová skupina.
Sloučeninami obecného vzorce II, které jsou interme-: diárně chráněny dvouvalenční ochranou skupinou na sousední hydroxy-skupinš a amino-skupině, jsou výhodně sloučeniny obecného vzorce II'
Y—X
R2 r3
O (II') ve kterém Y, X, Rg, Rg, R4, Rg, Rg, R7 a Rg mají výše uvedené významy ; Pa znamená jednu z výše uvedených ochranných skupin amino-f unkce a skupina > C (R1 2 )(R-] 3 ) znamená karbonylo vou skupinu nebo zejména nesubstituovanou nebo substituovanou alkylidenovou skupinu, jakou je nižší alkylidenová skupina, například isopropylidenová skupina, cykloalkylidenová skupina, například cyklohexylidenová skupina, karbonylová skupina nebo benzylidenová skupina.
Výchozí látky pro provádění způsobu a) mohou být připraveny o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být takto připraveny tak, že se ve sloučenině obecného vzorce Ha
Pc -O
R3 NH-Pa
(Ha) ve kterém Pc znamená ochrannou skupinu karboxylové funkce a Pa znamená jednovalenční ochrannou skupinu amino-skupiny a Rg a Rg mají výše uvedené významy, redukuje volná karboxyskupina na hydroxymethylovou skupinu, získaná sloučenina obecného vzorce lib
Pc -O
NH-Pa
(lib) se uvede v reakci s výše uvedeným činidlem, které zavede dvouvalenční ochrannou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce líc
ve kterém R^g a R^g nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, zejména nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, nebo R^g a R^g společně znamenají oxo-skupinu, načež se v takto získané sloučenině v případě, že Rg a Rg znamenají atom vodíku, případně nahradí atom vodíku výše uvedenými zbytky Rg nebo/a Rg neznamenajícími atom vodíku, chráněná karboxy-skupina se z a odštěpení ochranné skupiny Po redukuje na hydroxymethylovou skupinu, takto získaná sloučenina obecného vzorce lid
(lid) ve kterém mají obecné substituenty výše uvedené významy, se oxiduje na odpovídající aldehyd, načež se tento aldehyd uvede v reakci s činidlem, které nahradí kyslík aldehydové skupiny methylenovou skupinou, takto získaná sloučenina obec67 ného vzorce Ile
ve kterém obecné substituenty mají výše uvedené významy, hydrátuje podle Markovnikova, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce Uf
(Uf) ve kterém obecné substituenty mají výše uvedené významy, uvedev reakci s činidlem, které zavede ochrannou skupinu Po hydroxy-funkce, dvouvalenční ochranná skupina, která spojuje sousední hydroxy- a amino-funkci, se odštěpí a takto získaná sloučenina obecného vzorce lig
(lig) ve které obecné substituenty mají výše uvedené významy, se oxiduje na odpovídající aldehyd, tento aldehyd obecného vzorce líh
ve kterém obecné substituenty mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce Iii
M
Ra R,
(Iii) ve kterém M znamená kovový zbytek, například halogenhořcíkovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lij
načež se provede ochrana této sloučeniny dvouvalenční ochrannou skupinou obecného vzorce >C(R^2)3)/ koncová vinylová skupina se oxiduje, například za použití systému chlorid ruthenitý/metajodistan draselný nebo manganistanu draselného, na karboxylovou skupinu, přičemž se získá kyselina obecného vzorce Ilk
která se potom převede reakcí s aminem vzorce V na odpovídající meziprodukt obecného vzorce lim
Po-0
R2 r3
Tento stupeň také nabízí velmi dobrou možnost konfigurační inverze na uhlíkovém atomu hlavního řetězce nesoucího oxy-funkci. Za tím účelem se odstraní dvouvalenční ochranná skupina obecného vzorce >C(R|2HR^) a ochranná skupina amino-funkce Pa, načež se získaná sloučenina obecného vzorce II'm
nejdříve N-substituje na amino-skupině acylovou skupinou odvozenou od polovičního esteru kyseliny uhličité, například benzyloxykarbonylovou skupinou, načež se cyklizuje za podmínek, které intermediárně převedou hydroxy-skupinu na nukleofugní odlučitelnou skupinu, jakou je chlor, například v přítomnosti thionylchloridu, za konfigurační inverze na uhlíkovém atomu nesoucím předtím hydroxy-skupinu a za vzniku odpovídající oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce II
načež se znovu zavede ochraná skupina amino-funkce Pa za vzniku meziproduktu obecného vzorce lim s požadovanou stereo-konfigurací.
Za účelem získání výchozích látek obecného vzorce II' ve kterém Y znamená volnou nebo reaktivní funkčně modifikovanou hydroxy-skupinu a X znamená methylenovou skupinu, odštěpí se v meziproduktu obecného vzorce lim ochranné skupiny Po a uvolněná koncová hydroxy-skupina se případně reaktivně funkčně modifikuje. Pokud to umožňuje charakter obecného substituentu Y, lze následným odštěpením dvouvalenč ní ochranné skupiny (^^3)» jakož i ochranné skupiny amino-funkce Pa získat odpovídající sloučeninu obecného vzorce II.
Za účelem získání výchozích látek obecného vzorce II, ve kterém seskupení Y-X- znamená volnou nebo funkčně modifikovanou karboxylovou skupinu, odštěpí se v meziproduktech obecného vzorce Ha nejdříve ochranná skupina Po a uvolněná hydroxy-skupina se oxiduje na karboxylovou skupinu, načež se tato karboxylová skupina případně funkčně modifikuje. Pokud to umožňuje charakter obecného substituentu Y, lze získat následným odštěpením dvouvalenční ochranné skupiny >C(R.| 2) (P-| 3) / jakož i ochranné skupiny amino-funkce odpovídající sloučeninu obecného vzorce II.
Potom lze vždy případně reakcí s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R^-S, ve které S znamená odlučitelnou skupinu nebo hydroxy-funkci, zavést zbytek R^, který je odlišný od atomu vodíku, nebo/a acylovat hydroxy-skupinu Rj. acylačním činidlem.
Pro klíčové sloučeniny výše popsané reakční sekvence existují některé výhodné způsoby přípravy.
Takto je možné za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce lim, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu a R? znamená atom vodíku, přičemž ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, uvést v reakci aldehyd obecného vzorce líh s amidem obecného vzorce lín
R'
NH-RO (lín) ve kterém R'g znamená alkylidenovou skupinu nebo cykloalkyli denovou skupinu a Rg má výše uvedený význam, a získanou slou čeninu obecného vzorce IIo
případně rozdělit na stereoizomery s odlišnými konfiguracemi uhlíkového atomu nesoucího hydroxy-skupinu, načež se skupina obecného vzorce>C=R'g redukuje na požadovanou skupinu obecného vzorce >CH-Rg, přičemž se tato redukce provádí stereoselektivně vzhledem k uhlíkovému atomu nesoucímu skupinu obecného vzorce >CH-Rg a hydroxy-skupina a aminoskupina se potom chrání dvouvalenční ochrannou skupinou přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce II'm, ve které obecné substituenty mají výše uvedené významy.
Meziprodukty obecného vzorce líh, ve kterém alespoň jeden z obecných substituentů Rg a Rg je odlišný od atomu vodíku, mohou být také připraveny výhodně z odpovídajících sloučenin obecného vzorce lip
Po-0
Hal (lip) reakcí s chirální nebo achirální nukleofilní syntézní složkou obvykle používanou pro syntézu chráněných derivátů aminokyselin, například se sloučeninou obecného vzorce Ilq
(Ilq) och3 v přítomnosti kovové báze, jakou je například butyllithium výhodně v tetrahydrofuranu, dále hydrolýzou získané sloučeniny obecného vzorce lir
(Ur) následným zavedením monovalenční ochranné skupiny amino-funkce
Pa a redukcí vytvořené methoxykarbonylové skupiny v takto získaném meziproduktu obecného vzorce lis
- TÁ -
na formylovou skupinu.
Jako ochranná skupina karboxylové funkce Pc ve sloučeninách obecného vzorce Ha slouží zejména jedna z výše uvedených nižších alkoxy-skupin, například methoxy-skupina, ethoxy-skupina nebo terč.butyloxy-skupina. Zavedení ochranné skupiny amino-funkce Pa se provádí výše uvedeným způsobem, zejména reakcí s (nižší alkoxy)karbonylovou sloučeninou, jakou je di(nižší alkoxy)dikarbonát, například di-terc.bu tyldikarbonát, výhodně ve vodném roztoku, ke kterému se přidá případně ve vodě rozpustné organické rozpouštědlo, jakým je cyklický ether, například dioxan, a báze, například slabá báze, jakou je hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný, při teplotě 0 až 100 °C, výhodně asi při okolní teplotě. Redukce na sloučeniny obecného vzorce líc se provádí v inertních organických rozpouštědlech, například etherech, jakým je tetrahydrofuran, případně po aktivaci karboxylové skupiny určené k redukci,způsobem popsaným ve způsobu a), například ve formě hydrazidu karboxylové kyseliny, jako chloridu karboxylové kyseliny, za použití vhodného redukčního činidla, například komplexního hydridu, jakým je lithiumborohydrid, při teplotě
-50 až 50 °C, výhodně při teplotě -30 až 20 °C.
Reakce sloučenin obecného vzorce lib, popřípadě obecného vzorce lij provedená za účelem zavedení dvouvalenčních ochranných skupin za vzniku sloučenin obecného vzorce líc, popřípadě Ilk se provádí výše uvedeným způsobem pro zavedení odpovídajících ochranných skupin, výhodně v inertních rozpouštědlech, jakými jsou halogenalkany, například dichlormethan, za použití vhodních reakčních činidel, zejména enoletherů, jakými jsou (nižší alkyl)oxy(nižší alkany, například isopropenylmethylether, při teplotě -50 až 50 °C, zejména při teplotě -10 až 40 °C.
Reakce sloučenin obecného vzorce líc provedená za účelem zavedení zbytků R2 nebo/a R^ odlišných od atomu vodíku se provádí v přítomnosti reakčních činidel, které jsou schopné odštěpit atomy vodíku ve významech R£ a R^ jako protony za vzniku karbanionu a kterými jsou silné báze, například hexa(nižší alkyl)-disilazan, jako hexamethyldisilazan, nebo/a (nižší alkyl)lithium, jako butyllithium, v organických rozpouštědlech, jakými jsou ethery, například tetrahydrofuran, nebo/a uhlovodíky, jako hexan, a zavedením zbytků R2 a R3 použitím sloučenin sdobře odlučitelnými skupinami, zejména halogenidů, například (nižší alkyl)halogenidů, jakým je methyljodid, při teplotě -100 až 50 °C, výhodně při teplotě -80 až 20 °C.
Redukce karboxylové skupiny chráněné ochrannou skupinou Pc za odštěpení ochranné skupiny a vzniku sloučenin obecného vzorce lid se provádí za použití vhodného redukčního činidla, zejména hydrogenačního činidla, jakými jsou komplexní hydridy, například lithiumaluminiumhydrid, v inertních rozpouštědlech, jakými jsou ethery, například tetrahydrofuran, při teplotách -50 až 50 °C, zejména při teplotách -20 až 30 °C.
Oxidace hydroxymethylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce lid na formylovou skupinu se například provádí reakcí s mírnými oxidačními činidly, které umožňují převedení hydroxy-funkce na aldehydovou funkci, například po převedení hydroxy-funkce na halogenidovou funkci, například na chloridovou funkci, například pomocí halogenidu kyseliny, jakým je di(nižší alkyl)sulfoxid, například dimethylsulfoxid, v inertních rozpouštědlech, jakým je například methylenchlorid, při teplotě -100 až 50 °C, výhodně při teplotě -80 až 20 °C.
Při převedení formylové skupiny na vinylovou skupinu za účelem přípravy meziproduktu obecného vzorce Ile se použijí reakční činidla, která mohou z odpovídajících sloučenin, které jsou schopné zavést methylenovou skupinu, odštěpit protony za vzniku odpovídajícího ylidu, například methyltriarylfosfoniové soli, jakou je methyltrifenylfosfoniová sůl, jakými jsou například silné báze, například hexa(nižší alkyldisilazan, jako hexamethyldisilazan, nebo/a (nižší alkyl)lithium, jako butyllithium, v organických rozpouštědlech, jakými jsou ethery, například tetrahydrofuran, nebo/a uhlovodíky, jako hexan, při teplotě -80 až 100 °C, zejména při teplotě -50 až 50 °C.
Hydratace sloučenin obecného vzorce Ile podle Markovnikova se zejména provádí hydroborací, například působením diboranu, který se připraví in sítu, nebo výhodně za použití boran-dimethylsulfidového komplexu, v. organických rozpouštědlech, jakými jsou ethery, například tetrahydrofuran, při teplotě -20 až 30 °C, a následnou hydrolýzou odpovídajících sloučenin boru přidáním vodného roztoku organického rozpouštědla, jakým je ether, například tetrahydrofuran ve vodě, případně za přídavku báze, jakou je louh, například hydroxid alkalického kovu, jako hydroxid sodný, a peroxidu vodíku, při teplotě -20 až 50 °C, výhodně při teplotě -10 až 30 °C.
Zavedení ochranné skupiny hydroxy-funkce ve sloučeninách obecného vzorce Uf se provádí výše popsaným způsobem, zejména benzylací, například za použití benzylbromidu, nebo za použití tri(nižší alkyl)chlorsilanu, jako například triisopropylchlorsilanu, v inertních rozpouštědlech, například v methylenchloridu, v přítomnosti bází, jakou je například imidazol, nebo/a katalyzátorů, jakým je například dimethylaminopyridin, při teplotě asi -20 až 50 °C.
Odštěpení dvouvalenční ochranné skupiny ze sloučenin obecného vzorce Uf se provádí například některou z dále popsaných metod pro odštěpení ochranných skupin, zejména v přítomnosti solí organických bází a kyselin, například v přítomnosti pyridinium-p-toluensulfonátu, v polárních organických rozpouštědlech, jakými jsou například alkoholy, například methanol, při teplotě 0 až 60 °C.
Oxidace volných hydroxy-skupin ve sloučeninách obecného vzorce lig se provádí například způsobem uvedeným výše pro sloučeniny obecného vzorce lid.
Příprava sloučenin obecného vzorce IIo reakcí sloučenin obecného vzorce líh a obecného vzorce lín se provádí zejména v přítomnosti silných bází, jakými jsou alkylkovové sloučeniny, například (nižší alkyl)alkalickokovové sloučeniny, například butyllithium, v přítomnosti vhodných Lewisových kyselin, například v přítomnosti chlortitantriisopropyloxid, v organických rozpouštědlech, jakými jsou uhlovodíky, například hexan, při teplotě -100 až 50 °C, přičemž se sloučenina obecného vzorce lín deprotonuje.
Následně se provádí redukce meziproduktu IIo, zejména hydrogenolýzou, výhodně působením katalyticky aktivovaným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například ušlechtilého kovu, jakým je palladium, například palladium na uhlí, v inertních rozpouštědlech, například etherech, jakým je například tetrahydrofuran, při teplotě -50 až 50 °C, případně za zvýšeného tlaku. Hydrogenolýza může být výhodně provedena stereoselektivně v přítomnosti vhodného opticky aktivního komplexu ušlechtilý kov-ligand. Takovými katalyzátory jsou zejména komplexy ruthenia nebo rutheniových solí, jakými jsou RuC12, Ru2C14 nebo RuHCl, případně halogenované (nižší alkanoyi)áty dvojmocného ruthenia, jako Ru(OAc)2 nebo Ru(OOC-CFg)2, s (S)-bis(2,2'-difenylfosfino)1,1'-binaftylem (S-BINAP) nebo jeho deriváty, které namísto fenylového zbytku obsahují substituované fenylové zbytky, jakými jsou p-toluylový zbytek nebo p-methoxyfenylový zbytek, a rovněž rutheniové komplexy s (S)-bis(2,2'-difenylfosfino)-5,5'-dimethyldifenylem a podobnými sloučeninami.
Při hydřogenáči za použití komplexů tohoto typu se výhodně pracuje v alkoholech, jakými jsou nižší alkanoly, nebo v alkylhalogenidech, jakým je například methylenchlorid, v tlakovém rozmezí asi 0,1 až 10 MPa, výhodné 2 až 3 MPa, a v teplotním rozmezí asi 10 až 80 °C, výhodně v teplotním rozmezí 15 až 25 °C. V této souvislosti je třeba zejména uvést například bis/(S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'binaftyl/(triethylamino)diruthenium-tetrachlorid.
Reakce sloučenin obecného vzorce Ha s reakčním činidlem pro zavedení dvouvalenční ochranné skupiny se provádí způsobem, který je analogický s reakcí sloučenin obecného vzorce líc, nebo výhodně za použití di(nižší alkyl)ketalů odvozených od di(nižší alkyl)ketonů, jakým je například aceton, například dimethoxypropanu, v inertních rozpouštědlech, jakým je například methylenchlorid, v přítomnosti kyselin, jakou je například kyselina p-toluensulfonová, při teplotě 0 až 50 °C. Odštěpení ochranné skupiny hydroxyfunkce Po se provádí například za výše uvedených podmínek, výhodně za použití amoniumfluoridových derivátů, jakými jsou tetra(nižší alkyl)amoniumfluoridy, například tetrabutylamoniumfluorid, v inertních rozpouštědlech, jakým je například methylenchlorid, při teplotě 0 až 50 °C, nebo hy79 drogenací.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známými sloučeninami a pokud nikoliv, mohou být připraveny o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce III, které ve významu obecného substituentu R^ obsahují heterocyklickou skupinu, mohou být například připraveny tak, že se nenasycené nekondenzované nebo kondenzované, nesubstituované nebo výše uvedeným způsobem substituované heterocyklické zbytky částečně nebo zcela nasytí reakcí s redukčními činidly, jakým je například vodík v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů, přičemž se tyto částečně nebo zcela nasycené heterocykly chrání na atomu dusíku, který by měl reagovat při kondenzaci se zbytky vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I, a případně na dalších funkčních skupinách reakcí s činidly, která zavádějí ochranné skupiny, nebo jsou již takto chráněny, a získané sloučeniny v případě, že jako substituenty obsahují karboxylové skupiny, se uvedou v reakci s reakčními činidly, která a) esterifikují karboxylové skupiny na odpo vídající esterové skupiny karboxylových kyselin nebo/a
b) amidují karboxylové skupiny na odpovídající nesubstituované nebo substituované karbamoylové skupiny nebo/a redukují karboxylové skupiny na formylové skupiny nebo na hydroxymethylové skupiny, které se případně převedou reakcí s oxidačními činidly na formylové skupiny, načež se získané sloučeniny s formylovými skupinami alkylují působením alkylkovových sloučenin a získané hydroxyalkylové sloučeniny se redukují a potom oxidují na odpovídající karboxyalkylové sloučeniny nebo se přímo oxidují na odpovídající karboxyalkylové sloučeniny, které se potom případně redukují na dvojných vazbách.
Kondenzace sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V podle způsobové varianty b), jakož i předcházející a následující zpracování se provádí způsobem popsaným pod odstavcem a) za použití sloučenin, které jsou analogické tam popsaným derivátům karboxylových kyselin použitelným jako acylační činidla, tam popsané kondenzace provedené za účelem získání amidové sloučeniny a tam popsaných ochranných skupin a způsobů odštěpení těchto skupin, pokud tyto skupiny netvoří součást požadovaného finálního produktu obecného vzorce I.
Jedna ze specifických variant tohoto způsobu slouží pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená hydroxy-skupinu a ostatní zbytky mají výše uvedené významy. Jako aktivované estery zde byly vnitřní estery (gama-laktony) sloučenin obecného vzorce IV, mající obecný vzorec IVa
uvedeny v reakci se sloučeninami obecného vzorce V, přičemž v reakčních složkách se vyskytující volné funkční skupiny jsou s výjimkou skupin zúčastňujících se reakce případně výše uvedeným způsobem chráněny a tyto ochranné skupiny se odštěpí výše popsaným způsobem. Kondenzace za tvorby amidové vazby se provádí za vhodných podmínek způsobovou variantou
a). Zejména může být gama-lakton obecného vzorce IVa uveden v reakci s primárním aminem obecného vzorce V v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti polárního rozpouštdla, například v přítomnosti nižšího alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, polárního etheru, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, nitrilu, jakým je acetonitril, amidu, jakým je dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, močoviny, jakou je například N,N'-dimethyl-N,N'-propylenmočovina, (nižší alkoxy)(nižší alkan)olu, jakým je například diethylenglykolmonomethylether, dimethylsulfoxidu nebo směsi uvedených rozpouštědel nebo směsi jednoho nebo několika z výše uvedených rozpouštdel s vodou, při teplotě -30 až 100 °C, výhodně při teplotě 20 až 80 °C, přičemž pro ochranné skupiny platí to, co bylo uvedeno výše.
Výchozí látky pro způsobovou variantu b) mohou být připraveny o sobě známými způsoby, zejména způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, a to například tak, že se aldehyd obecného vzorce líh
ve kterém obecné uvede v reakci s
IVb substituenty mají výše uvedené významy, organokovovou sloučeninou obecného vzorce
O-Pc (IVb) ve kterém M znamená kovový zbytek, například halogenozinko82 vou skupinu, a Pc znamená jednu z ochranných skupin zmíněných v rámci způsobové varianty a), v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IVc
(IVc) tato sloučenina se chrání způsobem popsaným v rámci způsobové varianty a) dvouvalenční ochrannou skupinou, skupina PoO-CHg se převede na zbytek obecného vzorce R^-X- a ze získané sloučeniny obecného vzorce IVd
R,
O-Pc (IVd) se odštěpí ochranné skupiny >C(R^) (R^) ·
Výhodné výchozí látky obecného vzorce IVa mohou být připraveny z meziproduktů obecného vzorce IVc intramolekulární kondenzací za odštěpení ochranné skupiny Pc, například působením kyselinou, například kyselinou octovou v toluenu.
Výhodná je však reakce aldehydu obecného vzorce líh s organokovovou sloučeninou obecného vzorce IVe
O-Pc
M(IVe) ve kterém M znamená kovový zbytek, například lithium, a Pc znamená ochrannou skupinu karboxylové funkce zmíněnou v rámci způsobové varianty a), případně v přítomnosti Lewissovy kyseliny, jakou je například chlorid zinečnatý, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IVf
(IVf) která se cyklizuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IVa (Rg=R^=H) úplnou hydrogenací trjné vazby v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým je například platina na uhlí, například při normálním tlaku a okolní teplotě a následným odštěpením ochranné skupiny Pc, zejména výše uvedeným způsobem, za intramolekulární kondenzace. Do této sloučeniny může být potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce Rg-Y^ (IVg) a případně se sloučeninou obecného vzorce R^-Y^ (IVh), ve kterých Rg znamená zbytek Rg odlišný od atomu vodíku a případně Rznamená zbytek R^ odlišný od atomu vodíku a Y^ znamená reaktivní funkčně modifikovanou hydroxy-skupinu, jakou je například taková skupina popsaná v rámci způsobové varianty a), například atom halogenu nebo sulfonyloxy-skupina, jakou je například (nižší alkan)sulfonyloxy-skupina nebo případně substituovaná benzensulfonyloxyskupina, výhodně v přítomnosti báze, jakou je disilazid alkalického kovu, například hexamethyldisilazid sodný, zaveden zbytek Rg odlišný od atomu vodíku a případně zbytek R? odlišný od atomu vodíku.
Ve výchozí látce obecného vzorce IV pro způsobovou variantu c) jsou funkční skupiny s výjimkou keto-skupiny, která má být redukována, případně chráněny některou z ochranných skupin uvedených v rámci způsobu a).
Pro redukci keto-skupiny v takové sloučenině obecného vzorce VI se hodí taková redukční činidla, která za reakčních podmínek způsobu redukují selektivně izolovanou keto-skupinu nebo tuto keto-skupinu redukují rychleji než amido-skupiny přítomné ve sloučeninách obecného vzorce VI.
Je třeba především uvést vhodné borohydridy, jako například borohydridy alkalických kovů, zejména borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid lithný, nebo vhodné aluminiumhydridy, jako například alkalický kov(nižší alkyl)aluminiumhydrid s objemnými zbytky, například lithium-tris.terč.butylaluminiumhydrid.
Uvedená redukce může být také provedena vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi těžkého kovu, například Raneyova niklu nebo katalyzátorů na bázi platiny nebo palladia, například platiny nebo palladia na aktivním uhlí nebo podle Meerwein-Ponndorf-Verleye pomocí alkoxidu hlinitého, výhodně za použití 2-propoxidu hlinitého nebo 2ethoxidu hlinitého.
Redukce může být výhodně provedena za použití stechio85 metrického množství nebo vhodného přebytku redukčního činidla v inertním rozpouštědle a při teplotě mezi -80 °C a teplotou varu rozpouštědla, výhodně při teplotě 20 až 100 °C, a v případě potřeby pod atmosférou ochranného plynu, například dusíku nebo argonu. Přebytek redukčního činidla je nutný zejména tehdy, kdy toto redukční činidlo reaguje také s rozpouštědlem, například s protony protického rozpouštědla. Při použití borohydridu sodného jsou vhodná polární protická rozpouštědla, například methanol, ethanol nebo isopropanol, zatímco při použití dalších redukčních činidel jsou vhodná polární aproptická rozpouštědla uvedená v rámci způsobu a).
Výhodná jsou taková redukční činidla nebo redukční postupy, které redukují keto-skupinu za tvorby výhodné konfigurace (S) na uhlíkovém atomu vázaném s vytvořenou hydroxyskupinou.
Redukce keto-skupiny může být také provedena enzymaticky působením vhodných mikroorganismů, například bakterií, kvasinek nebo hub, výhodně při teplotě asi 15 až asi 50 °C, například při teplotě asi 15 °C až asi 25 °C, ve vodném nebo vodně organickém roztoku, například ve vodném ethanolu.
4-Ketoamidy obecného vzorce VI, které jsou použity jako výchozí látky při způsobu c), mohou být například získány mírnou oxidací odpovídajících hydroxyamidových sloučenin obecného vzorce I. S ohledem na zmíněnou stereoselektivní redukční možnost ketoamidů je tato způsobová varianta zejména vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se specifickou stereo-konfigurací na uhlíkovém atomu nesoucím vytvořenou hydroxy-skupinu.
Ve výchozí látce obecného vzorce VII pro způsobovou variantu d) jsou funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, chráněny vhodnými ochrannými skupinami uvedenými v rámci způsobu a).
Pro hydrogenaci olefinické dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce VII jsou vhodná taková hydrogenační činidla, která za reakčních podmínek způsobu selektivně redukují uvedenou dvojnou vazbu nebo tuto dvojnou vazbu redukují rychleji nebo amidové vazby vyskytující se ve sloučeninách obecného vzorce VII.
Obzvláště vhodným hydrogenačním činidlem je vodík v přítomnosti vhodných katalyzátorů.
Vhodnými katalyzátory pro uvedenou hydrogenaci jsou kovy, jakými jsou například nikl, železo, kobalt nebo ruthenium, nebo ušlechtilé kovy, popřípadě jejich oxidy, jakými jsou palladium nebo rhodium, popřípadě jejich oxidy, případně na vhodném nosičovém materiálu, jakým je síran barnatý, oxid hlinitý nebo aktivní uhlí, nebo skeletové katalyzátory, jako například Raneyův nikl, avšak zejména homogenní nebo heterogenní opticky aktivní komplexy kov- nebo ušlechtilý kov-ligand, především takové, kterými se dosáhne požadované konfigurace na uhlíkovém atomu nesoucím skupinu Rg. K tomuto účelu jsou obzvláště vhodnými katalyzátory opticky aktivní komplexy ušlechtilý kov-ligand, například výše uvedené komplexy, zejména bis/(S)-(-)2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl/(triethylamino)diruthenium-tetrachlorid.
Použitelnými rozpouštědly pro katalytickou hydrogenaci jsou polární organická nebo anorganická rozpouštědla, například voda, alkoholy, estery, dioxan, kyselina octová nebo směsi těchto rozpouštědel. Hydrogenace se provádí při teplotě 0 až 250 °C, výhodně při teplotě od okolní teploty do asi 100 °C, a za tlaku vodíku 0,1 až 20 MPa.
Výchozí látky pro způsob d) mohou být připraveny o sobě známými způsoby, například tak, že se sloučenina obecného vzorce IIo
IIo) jejíž příprava je popsána v rámci způsobové varianty a), případně rozdělí na stereoizomery týkající se uhlíkového atomu nesoucího hydroxy-skupinu, načež se hydroxy-skupina a amino-skupina chrání dvouvalenční ochrannou skupinou obecného vzorce}>C(R^g)(g) a získaná sloučenina obecného vzorce Vila
se uvede v reakci s činidlem, které odštěpí ochrannou skupinu hydroxy-funkce, uvolněná hydroxy-sloučenina se na hydroxy-skupině oxiduje na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce Vllb
(Viib) ve kterém R2, R^, R'g a Rg mají výše uvedené významy, načež se tato sloučenina amiduje způsobem uvedeným v rámci způsobové varianty a) na odpovídající diamidovou sloučeninu obecného vzorce Vile
načež se odštěpí dvouvalenční ochranná skupina obecného vzorce C(R^2)(R^) a ochranná skupina amino-funkce a případně se zavede jeden ze zbytků R^ odlišných od atomu vodíku reakcí se sloučeninou obecného vzorce R^-S, ve které S znamená odlučitelnou skupinu nebo hydroxy-funkci, nebo/a se acyluje acylačním činidlem hydroxy-skupina ve významu obecného substituentu R^.
Ve výchozích látkách obecného vzorce VIII pro způsobo vou variantu e) jsou funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, chráněny ochrannými skupinami uvedenými v rámci způsobu a).
Pro redukci azido-skupiny v uvedené sloučenině obecného vzorce VIII se hodí taková redukční činidla, která za reakčních podmínek způsobu selektivně redukují keto-skupinu nebo azido-skupinu nebo tuto skupinu redukují rychleji než amidové skupiny vyskytující se ve sloučenině obecného vzorce VIII.
Především je třeba uvést vhodné borohydridy, jakými jsou borohydridy alkalických kovů, zejména borohydrid sodný, borohydrid lithný nebo kyanoborohydrid sodný, nebo vhodné aluminiumhydridy, jakými jsou aluminiumhydridy alkalických kovů, například lithiumaluminiumhydrid, nebo alkalický kov(nižší alkoxy)aluminiumhydridy s objemnými zbytky, například lithium-tris-terc.butylaluminiumhydrid.
Uvedená redukce může být také provedena vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi těžkých kovů, například v přítomnosti Raneyova niklu nebo katalyzátorů na bázi platiny nebo palladia, například platiny nebo palladia na aktivním uhlí.
Uvedená redukce může být výhodně provedena za použití stechiometrického množství nebo vhodného přebytku redukčního činidla v inertním rozpouštědle při teplotě mezi -80 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě -20 až 100 °C, a v případě potřeby pod atmosférou ochranného plynu, například dusíku nebo argonu. Přebytek redukčního činidla je zejména nutný tehdy, kdy redukční činidlo reaguje také s rozpouštědlem, například s protony protického rozpouštědla.
Při použití borohydridu sodného jsou vhodná polární protická rozpouštědla, například methanol, ethanol nebo isopropanol, zatímco při použití ostatních redukčních činidel jsou vhodnými rozpouštědly polární aprotická rozpouštědla, například tetrahydrofuran nebo diethylether.
Meziprodukty obecného vzorce VIII mohou být například připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce Vlila
ve kterém Po Rg a Rg mají halogenidem, odpovídající znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a výše uvedené významy, uvede v reakci s thionyljakým je například thionylbromid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VHIb
(VlIIb) ve kterém Hal znamená atom halogenu, jakým je například atom bromu, načež se tato sloučenina uvede v reakci se substituovaným esterem kyseliny malonové obecného vzorce VIIIc
COOR (VIIIc)
COOR ve kterém R například znamená nižší alkylovou skupinu, a následně hydrolýzou a dekarboxylací získaná alkenová kyselina obecného vzorce VUId
se halolaktonizuje,případně po zavedení zbytku R? odlišného od atomu vodíku nebo/a rozštěpení na enantiomery týkající se řetězcového uhlíkového atomu nacházejícího se v poloze alfa ke skupině ROOC- intermediárním zavedením chirálního amidu a rozdělením na diastereomery, obvyklým způsobem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VlIIe
která se uvede v reakci s azidem alkalického kovu, jakým je azid sodný, za vzniku odpovídajícího azidu obecného vzorce VlIIf
(VlIIf) a ochranná skupina Po se odštěpí obvyklým způsobem, například způsobem popsaným ve způsobové variantě a) pro sloučeni ny obecného vzorce Im, vytvořená koncová hydroxymethylová skupina se oxiduje na karboxylovou skupinu a získaná kyselina se uvede v reakci s aminem obecného vzorce H-N(H)-R1 (III) a následně s aminem obecného vzorce H-N(H)-RO(V).
O
Odštěpení ochranných skupin, které nejsou součástí požadovaného koncového produktu obecného vzorce I, například ochranných skupin karboxylové funkce, amino-funkce nebo/a hydroxy-funkce, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, jakož i fotolýzou, případně postupně nebo současně, přičemž mohou být také použity enzymatické postupy Odštěpování ochranných skupin je například popsáno ve standardní odborné literatuře, která byla uvedena výše v části popisu týkající se ochranných skupin.
Takto může být například chráněná karboxy-funkce převedena na volnou karboxylovou funkci působením vhodné kyseliny, jakou je kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová, případně za přídavku nukleofilní sloučeniny, jakou je fenol nebo anisol. Takovými chráněnými karboxylovými skupinami jsou například terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, v poloze 2 trisubstituovaná silylová skupina nebo v poloze 1 nižší alkoxy-skupinou nebo (nižší alkyl)thioskupinou substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina nebo případně substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina. Případně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina může být uvolněna například hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti kovového hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladiový katalyzátor. Dále může být vhodně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, jakou je například
4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, převedena na volnou karboxylovou skupinu také redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, jakým je například dithioničitan sodný, nebo redukujícím kovem, jakým je například zinek, nebo redukující solí kovu, jakou je například chromnatá sůl, obvykle v přítomnosti vodík-uvolňujících činidel, která mohou společně s kovem uvolnit vodík ve stavu zrodu, jakým je kyselina, především vhodná karboxylová kyselina, jako například hydroxy-skupinou substituovaná (nižší alkan)karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina glykolová, kyselina difenylglykolová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina 4-chlormandlová nebo kyselina einná, nebo alkohol nebo thiol, přičemž se výhodně přidává voda. Působením redukujícího kovu nebo redukující soli kovu, jak to již bylo popsáno výše, může být také 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina (případně po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylové skupiny na odpovídající 2~jod(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu) nebo aroylmethoxykarbonylová skupina převedena nezměněna na volnou karboxylovou skupinu. Aroylmethoxykarbonylová skupina může být rovněž rozštěpena působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jakým je například thiofenoxid sodný nebo jodid sodný. 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jakou je například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxyíkarbonylová skupina, může být také převedena na volnou karboxylovou skupinu působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridový anion, ja94 kou je fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo draselný, případně v přítomnosti makrocyklického polyetheru (korunkový ether), nebo působením fluoridu organické kvartérní báze, jakou je tetra(nižší alkyl)amoniumfluorid nebo Ν,N,N-tri(nižší alkyl)-N-arylamoniumfluorid, například tetraethylamoniumfluorid nebo tetrabutylamoniumfluorid, v přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla, jakým je dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid. Karboxylová skupina chráněná jako organická silyloxykarbonylová skupina, jakou je například tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina, může být uvolněna obvyklým způsobem solvolyticky, například působením vody, alkoholu nebo kyseliny, nebo také fluoridem, jak to bylo popsáno výše. Esterifikovaná karboxylová skupina může být také uvolněna enzymaticky, například esterázami nebo vhodnými peptidázami.
Chráněná amino-skupina může být uvolněna o sobě známým způsobem různými postupy závislými na charakteru ochranné skupiny. 2-Halogen(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina (případně po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylaminoskupiny na 2-jod(nižší alkoxy)karbonylamino-skupinu), aroylmethoxykarbonylamino-skupina nebo 4-nitrobenzoylkarbonylamino-skupina může být například štěpena vhodným redukčním činidlem, jakým je zinek, v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je vodný roztok kyseliny octové. Aroylmethoxykarbonylamino-skupina může být také štěpena působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jakým je thiofenoxid sodný, a 4-nitrobenzyloxykarbonylamino-skupina může být také štěpena alkalickým kovem, například dithioničitanem sodným. Uvolněny mohou být případně substituovaná difenylmethoxykarbonylamino-skupina, terč.(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina nebo 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, jakou je 2-tri(nižšíalkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, působením vhodné kyseliny, například kyseliny mravenčí nebo kyseliny tri95 fluoroctové, případně substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina, například hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladiový katalyzátor, případně substituovaná triarylmethylamino-skupina nebo formylamino-skupina například působením kyseliny, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody, a jako silylamino-skupina chráněná aminokyselina například hydrolýzou nebo alkoholýzou. Amino-skupina chráněná 2-halogenacetylovou skupinou, například 2-chloracetylovou skupinou, může být uvolněna působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thiolátové soli, jakou je thiolát thiomočoviny alkalického kovu, a následnou solvolýzou, zejména alkoholýzou nebo hydrolýzou, získaného kondenzačního produktu. Amino-skupina chráněná
2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jakou je 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, může být také převedena na volnou amino-skupinu působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridové aniony, jako to bylo uvedeno výše v souvislosti s uvolněním odpovídajícím způsobem chráněné karboxylové skupiny. Rovněž je možné přímo odštěpit silylovou skupinu, jakou je například trimethylsilylová skupina, vázanou na heteroatomu, jakým je atom dusíku, působením fluoridových ionů.
Amino-skupina chráněná ve formě azido-skupiny může být převedena na volnou amino-skupinu například redukcí, například katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti hydrogenačnícho katalyzátoru, jakým je oxid platiny, palladium nebo Raneyův nikl, redukcí za použití merkapto-sloučenin, jakými jsou dithiothreitol nebo merkaptoethanol, nebo také působením zinku v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina octová. Uvedená katalytická hydrogenace se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jakým je halogenovaný uhlovodík, i
například methylenchlorid, nebo také voda nebo směs vody s organickým rozpouštědlem, jakým je alkohol nebo dioxan, při teplotě asi 20 °C až 25 °C, nebo také za chlazení nebo za zahřívání.
Hydroxy-skupina nebo merkapto-skupina chráněná vhodnou acylovou skupinou, jakou je tri(nižší alkyl)silylová skupina, nebo případně substituovanou 1-fenyl(nižší alkyDovou skupinou se uvolní způsobem, který je analogický s odpovídajícím způsobem chráněnou amino-skupinou. Hydroxy- popřípadě merkapto-skupina chráněná 2,2-dichloracetylovou skupinou se uvolní například bázickou hydrolýzou. Hydroxy-skupina, popřípadě merkapto-skupina chráněná terč.(nižší alkyDovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thia-alifatickým nebo cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolní acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, například kyseliny trifluoroctové. Merkaptoskupina chráněná pyridyldifenylmethylovou skupinou může být uvolněna například rtutnatými solemi při pH 2 až 6 nebo systémem zinek/kyselina octová nebo elektrolytickou redukcí, zatímco acetamidomethylová skupina a iso-butyrylamidomethylová skupina může být uvolněna například reakcí s rtutnatými solemi při pH 2 až 6, 2-chloracetamidomethylová skupina může být uvolněna například 1-piperidinothiokarboxamidem a Sethylthio-skupina, S-terc.butylthio-skupina a S-sulfo-skupina může být uvolněna například thiolýzou působením thiofenolu, kyseliny thioglykolové, thiofenoxidu sodného nebo
1,4-dithiothreitolu. Dvě hydroxy-skupiny nebo sousední amino-skupina a hydroxy-skupina, které jsou společně chráněny dvouvalenční ochrannou skupinou, výhodně například alkylovou skupinou jednou nebo dvakrát substituovanou methylenovou skupinou, například (nižší alkyliden)ovou skupinou, zejména isopropylidenovou skupinou, cykloalkylidenovou skupinou, například cyklohexylidenovou skupinou, nebo benzylidenovou skupinou, mohou být uvolněny kyselou solvolýzou, zejména v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné orga97 nické kyseliny. 2-Halogen(nižší alkoxyJkarbonylová skupina může být také odstraněna výše uvedenými redukčními činidly, j
I například redukujícím kovem, jakým je například zinek, redukujícími solemi kovů, jakými jsou chromnaté soli, nebo sloučeninami síry, například dithioničitanem sodným nebo výhodně sulfidem sodným v sirouhlíku. I
Při existenci více chráněných funkčních skupin mohou být případně ochranné skupiny voleny tak, že může být odstraněna současně více než jedna taková ochranná skupina, a to například acidolyticky, například působením kyseliny trifluoroctové, nebo působením vodíku a hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí. Ochranné skupiny mohou být ale naopak voleny také tak, aby jejich odštěpení nebylo provedenou současně, nýbrž v požadovaném pořadí anebo aby bylo provedeno oštěpení pouze některých z těchto ochranných skupin. j
Při každém z výše uvedených způsobů mohou být výchozí látky použity také ve formě solí v případě, že to reakční podmínky umožňují. ;
Jako fakultativní opatření je zde třeba zejména uvést j převedení sloučenin získaných způsoby, které byly popsány výše, obměnou obecných substituentů R1 , Rg, Rg, R^, Rg, Rg,
R? nebo/a NH-Rg na jiné sloučeniny obecného vzorce I, rozdělení sloučenin získaných výše uvedenými způsoby ve formě i t
stereoizomerních směsí na individuální stereoizomery a převedení volných sloučenin získaný výše popsanými způsoby <
a majících solitvorné skupiny na jejich soli, popřípadě převedení solí získaných výše uvedenými způsoby na odpoví- I dající volné sloučeniny.
ί
I
Takto může být například v získaných sloučeninách :
obecného vzorce I volná karboxylová skupina nebo karboxylová skupina v reaktivní formě esterifikována nebo amidována j a popřípadě esterifikovaná nebo amidovaná karboxylová skupina může být zase naopak převedena na volnou karboxylovou skupinu.
Pro esterifikací nebo amidaci karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce I může být v případě, že je to žádoucí, použít volnou kyselinu nebo volnou kyselinu převést na některý z výše uvedených reaktivních derivátů a tento derivát uvést v reakci s alkoholem, amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem anebo může být při esterifikaci volná kyselina nebo reaktivní sůl, například česná sůl, uvedena v reakci s reaktivním derivátem alkoholu. Lze například uvést v reakci česnou sůl karboxylové kyseliny s halogenidem nebo esterem sulfonové kyseliny odpovídajícím příslušnému alkoholu. Esterifikace karboxylové skupiny může být také provedena za použití obvyklých alkylačních činidel, jakými jsou například diazomethan, Meerweinovy soli nebo 1-substituované 3-aryltriaziny.
Pro převedení esterifikované nebo amidované karboxylové kyseliny na volnou karboxylovou skupinu může být použita jedna z metod, které byly popsány výše v souvislostí s odštěpením ochranných skupin karboxylové funkce nebo alkalické zmýdelnění, popsané v Organikum, 17.vyd.,VEB Deutscher Verlag des Wissenschaften, Berlín 1988.
Ve sloučenině obecného vzorce I může být esterifikovaná karboxylová skupina převedena na případně substituovanou karboxamidovou skupinu aminolýzou působením amoniaku nebo primárního nebo sekundárního aminu. Tato aminolýza může být provedena za reakčních podmínek, které jsou pro takové reakce popsány v Organikum, 15.vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (vých.)1976.
Ve sloučenině obecného vzorce I může být volná amino-skupina acylována na alkanoylamino-skupinu, popřípadě na alkoxykarbonylamino-skupinu ve významu obecného substituentu nebo alkylována na mono- nebo dialkylamino-skupinu ve významu obecného substituentu R^. Tato acylace a alkylace mohou být provedeny některou z metod uvedených pro ochranné skupiny nebo některou z metod popsaných v Organikum, 17,vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,
Berlín (vých.) 1988.
Ve sloučenině obecného vzorce I může být přítomná volná hydroxy-skupina acylována, například za účelem zavedení zbytku R5 odlišného od hydroxy-skupiny. Tato ..acylace může být provedena za použití acylačních činidel některou z metod uvedených pro ochranné skupiny nebo některým ze způsobů popsaných v Organikum, 17.vyd.,VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (vých.) 1988.
V získané sloučenině obecného vzorce I může být ze sulfidu připraven odpovídající sulfoxid nebo sulfon.
Oxidace za účelem získání sulfonylové skupiny může být provedena za použití většiny obvyklých oxidačních činidel. Obzvláště výhodně se používají taková oxidační či-, nidla, která selektivně oxidují thio-skupinu nebo sulfidovou síru v přítomnosti dalších funkčních skupin přítomných ve sloučenině obecného vzorce I, jakými jsou například amino-skupiny nebo hydroxy-skupiny, například aromatické nebo alifatické kyseliny peroxykarboxylové, například kyselina peroxybenzoová, kyselina monoperftalová, kyselina mchlorperbenzoová, kyselina peroctová, kyselina peroxymravenčí nebo kyselina trifluorperoctová. Oxidace za použití peroxykarboxylových kyselin se provádí v rozpouštědlech, která se pro tento typ reakce obvykle používají a kterými jsou například chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako diethylether, estery, jako ethylacetát, nebo obdobná rozpouštědla, při teplotě v teplotním rozmezí od -78 °C do okolní teploty, například při teplotě -20 až 10 °C, výhodně při teplotě okolo 0 °C. Peroxykarboxylové kyseliny mohou být také vytvořeny in sítu, na100 příklad za použití peroxidu vodíku v kyselině octové nebo kyselině mravenčí, které případně obsahují také anhydrid kyseliny octové, například za použití 30 nebo 90% peroxidu vodíku v systému tvořeném kyselinou octovou a anhydridem kyseliny octové. Vhodné jsou také další peroxysloučeniny, například peroxymonosíran draselný ve směsi nižšího alkanolu a vody, například ve směsi methanolu a vody nebo ethanolu a vody, nebo ve vodném roztoku kyseliny octové při teplotě -70 až 30 °C, například při teplotě v teplotním rozmezí od -20 °C do okolní teploty, dále metajodistan sodný v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody při teplotě 0 až 50 °C, například při teplotě blízké okolní teplotě. Při použití stechiometrických množství uvedených oxidačních činidel mohou být také získány suloxidy.
Stereoizomerní směsi, tedy směsi diastereomerů nebo/a enantiomerů, jako například racemické směsi, mohou být rozděleny o sobě známým způsobem vhodným dělícím postupem na odpovídající izomery. Takto mohou být diastereomerní směsi rozděleny na jednotlivé diastereomery frakční krystalizaci, chromatografií, rozpoušdědlovým rozdělovacím postupem a podobně. Racemáty mohou být po převedení na optických antipodů na diastereomery, například reakcí s opticky aktivními sloučeninami, jakými jsou například opticky aktivní kyseliny nebo báze, chromatografií na sloupci nosičového materiálu ovrstveného opticky aktivními sloučeninami nebo enzymatickými postupy, například selektivní reakcí pouze jednoho z obou enantiomerů, odděleny jeden od druhého. Toto rozdělení se může provést jak v úrovni některého z výchozích produktů, tak také v úrovni samotných sloučenin obecného vzorce I.
V jednotlivých chiráiních centrech sloučeniny obecného vzorce I může být cíleně obrácena konfigurace. Takto může být například obrácena konfigurace asymetrických uhlíkových atomů, které nesou nukleofilní substituenty, jakými jsou amino-skupina nebo hydroxy-skupina, nukleofilní sub101 stitucí druhého řádu, případně po převedení vázaného nukleofilního substituentu na vhodnou nukleofugní odlučitelnou skupinu a reakcí s činidlem zavádějícím původní substituent, nebo může být obrácena konfigurace na uhlíkových atomech s hydroxy-skupinami, jakým je například uhlíkový atom sloučeniny obecného vzorce I nesoucí obecný substituent Rg, oxidací a redukcí provedenou způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce EP-A-0 236 734.
Výhodná je také reaktivně-funkční modifikace hydroxy-skupiny ve významu obecného substituentu Rg a následná náhrada této skupiny hydroxy- nebo acyloxy-skupinou za současného obrácení konfigurace na uhlíkovém atomu nesoucím uvedenou hydroxy-skupinu. Takto lze nejdříve sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená amino-skupinu a Rg znamená hydroxy-skupinu, chránit na amino-skupině ochrannou skupinou amino-funkce Pa, například benzyloxykarbonylovou skupinou, a potom cyklizovat za podmínek, které intermediárně převádí hydroxy-skupinu ve významu obecného substituentu Rg na odlučitelnou skupinu X1, jakou je například atom chloru, například v přítomnosti thionylchloridu, za současného obrácení konfigurace na uhlíkovém atomu, který původně nesl hydroxy-skupinu Rg, za vzniku oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce IX
Z reaktivního meziproduktu obecného vzorce IX může být po102 tom obvyklým způsobem, například hydrolyticky, uvolněna odpovídající sloučenina obecného vzorce I.
Soli sloučenin obecného vzorce I s lespoň jednou solitvornou skupinou mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Soli sloučenin obecného vzorce I s kyselými skupinami mohou být takto vytvořeny působením sloučenin kovů, jakými jsou soli alkalických kovů vhodných organických karboxylových kyselin, například sodná sůl kyseliny 2-ethylhexanové, nebo organických sloučenin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakými jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, nebo odpovídajících vápenatých sloučenin nebo amoniaku nebo vhodného organického aminu, přičemž se výhodně používá stechiometrické množství nebo pouze malý přebytek solitvorného činidla. Adiční soli sloučenin obecného vzorce Is kyselinami mohou být získány obvyklým způsobem, například působením kyseliny nebo vhodné aniontoměničového činidla. Vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé a bázické solitvorné skupiny, například volnou karboxylovou skupinu a volnou aminoskupinu, mohou být například vytvořeny neutralizací solí, jakými jsou adiční soli s kyselinami, na isoelektrický bod, například slabými bázemi nebo za použití iontoměničové výměny.
Soli mohou být zase převedeny na volné sloučeniny také obvyklým způsobem. Soli kovů a amonné soli mohou být takto převedeny působením vhodných kyselin, zatímco adiční soli s kyselinami mohou být převedeny například působením vhodného bázického činidla.
Vynález se také týká těch provedení uvedeného způsobu, při kterých se vychází ze sloučeniny získané v některém ze stupňů jako meziprodukt, přičemž se provedou zbývající stup103 ně způsobu, nebo se způsob v některém ze stupňů ukončí nebo se výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek způsobu nebo se použije ve formě reaktivního derivátu nebo soli nebo se sloučenina připravitelná podle vynálezu připraví za podmínek způsobu a potom se dále zpracuje in sítu. Přitom se výhodně vychází z takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly popsány výše jako velmi výhodné nebo obzvláště výhodné.
Nové výchozí látky nebo/a meziprodukty, jakož i způsoby jejich přípravy tvoří rovněž předmět vynálezu. Výhodně se použijí takové a výhodně se zvolí takové reakční podmínky, pomocí kterých se dospěje ke sloučeninám, které byly uvedeny výše jako mimořádně výhodné. Zejména mohou být všechny výchozí sloučeniny obsahující funkční skupiny vhodným způsobem chráněny ochrannými skupinami, přičemž tyto ochranné skupiny mohou být případně zavedeny nebo odstraněny v různých reakčních stupních.
Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I.
Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu mohou být například použity pro přípravu farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství účinné látky společně nebo ve směsi s významným množstvím anorganických nebo organických, pevných nebo kapalných farmaceuticky použitelných nosičových látek.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové přípravky pro enterální, například nasální, rektální nebo perorální, nebo parenterální, například intramuskulární nebo intravenózní, podání teplokrevným živočichům (lidem a zvířatům), které obsahují účinnou dávku farmakologické účinné látky samotné nebo společně s významným množstvím farmaceuticky použitelnéhé nosičového materiálu.
104
Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, na jeho tělesné hmotnosti, na stáří a individuálním stavu, na individuálních farmakokinetických dispozicích, na druhu léčeného onemocnění a na způsobu podání účinné látky.
Farmaceutické přípravky obsahují asi 1 až asi 95 %, výhodně asi 20 až asi 90 %, účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být ve formě dávkovačích jednotkových forem, jakými jsou například ampule, lékovky, čípky, dražé, tablety nebo kapsle.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připraví o sobě známým způsobem, například konvenčními rozpouštěcími, lyofilizačními, směšovacími, granulačními nebo dražírovacími postupy.
Výhodně se používají roztoky účinných látek, kromě toho také suspenze těchto látek, a sice zejména isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto přípravky mohou být bezprostředně před použitím připraveny například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují buď samotnou účinnou látku nebo účinnou látku společně s nosičovým materiálem, například s mannitem. Tyto farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány nebo/a mohou obsahovat konzervační přísady, stabilizační přísady, smáčecí nebo/a emulgační činidla, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry a připraví se o sobě známým způsobem, například konvenčním rozpouštěcím nebo lyofilizačním způsobem. Uvedené roztoky nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jakými jsou natriumkarboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje, které se obvyk105 le používají pro injekční účely. Jako takové oleje je třeba zejména uvést tekuté estery mastných kyselin, které jako kyselinovou složku obsahují mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem obsahujícím 8 až 22, zejména 12 až 22, uhlíkových atomů, jako například kyselinu laurovou, kyselinu tridecylovou, kyselinu myristovou, kyselinu pentadecylovou, kyselinu palmitovou, kyselinu margarovou, kyselinu stearovou, kyselinu arachidovou, kyselinu behenovou nebo odpovídající nenasycené kyseliny, například kyselinu olejovou, kyselinu elaidovou, kyselinu erukovou, kyselinu brasidovou nebo kyselinu linolovou, případně za přísady antioxidačních činidel, jakými jsou například vitamin E beta-karotin nebo
3,5-di-terc.butyl-4-hydroxytoluen. Alkoholová složka uvedených esterů mastných kyselin obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů a jedná se o jedno- nebo vícesytnou složku, například o jedno-, dvoj- nebo trojsytný alkohol, například měthanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol nebo jejich izomery, ale zejména glykol a glycerol. Jako estery mastných kyselin lze uvést: ethyloleát, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, produkt LabrafilR M2375 (polyoxyethylenglycerintrioleát firmy Gattefossé, paříž), produkt Myglyol 812 (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce Cg až C^2 firmy Chemische Werke Witten/Ruhr, Spolková republika Německo), zejména však rostlinné oleje, jako bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej a především podzemnicový olej.
Příprava injekčních přípravků se provádí obvyklým způsobem za sterilních podmínek. Za sterilních podmínek se provádí i plnění ampulí a lékovek a jejich uzavírání.
Farmaceutické přípravky pro perorální podání mohou být získány tak, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosičovými látkami, získaná směs se případně granuluje a tato směs se v případě, že je to žádoucí nebo nutné, zpracuje po přidání vhodných pomocných látek na tablety, jádra
106 pro dražé a kapsle. Přitom je možné tyto formy také zabudovat do umělohmotného nosiče, které uvolňuje účinnou látku dávkovaně nebo jí nechá difundovat skrze umělohmotnou matrici .
Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové preparáty nebo/a fosforečnan vápenatý, například primární fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako škrobové mazy získané za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon nebo/a v případě, že je to žádoucí, také bubřidla, jakými jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, příčně zesítovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algová nebo její sůl, jako například alginát sodný. Pomocnými látkami jsou v prvé řadě látky regulující roztěkání a maziva, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, například stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra určená pro přípravu dražé se opatřují povlaky vhodných látek, které jsou případně rezistentní vůči žaludečním štávám, přičemž se mezi jinými používají koncentrované cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo za účelem přípravy povlaků rezistentních vůči žaludečním štávám také roztoky vhodných celulózových přípravků, jakými jsou ethylcelulozoftalát nebo hydroxypropylmethylcelulozoftalát. Kapslemi jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jakými jsou glycerol nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granátu, například s plnivy, jakými jsou laktóza, pojivý, jakými jsou škroby, nebo/a mazivy, jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně se stabilizátory. V měkké kapsli je účinná látka výhodně ve
107 vhodných olejovitých pomocných látkách, jakými jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž se jedná o roztoky a suspenze účinné látky a k těmto přípravkům mohou být také přidány stabilizátory nebo/a antibakteriální přípravky. K tabletám nebo povlakům dražé a tobolkám kapslí mohou být přidána barviva nebo pigmenty, například za účelem identifikace nebo označení různých dávek účinných látek.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro léčení vysokého krevního tlaku nebo/a glaukomu, zejména u teplokrevných živočichů, které takové léčení potřebují, protože uvedeným vysokým krevním tlakem nebo glaukomem trpí.
Účinnými dávkami pro teplokrevného živočicha, například člověka, s tělesnou hmotností například 70 kg, podávanými zejména za účelem inhibice enzymu reninu, za účelem snížení krevního tlaku nebo/a za účelem zlepšení symptomatiky glaukomu, jsou asi 3 mg až asi 3 g, výhodně asi 10 mg až asi 1 g, například asi 300 mg, účinné látky pro osobu a den, přičemž tato denní dávka může být rozdělá do až 4 dílčích, výhodně stejně velkých, dávek. Dětem se obvykle podává polovina dávky určené pro dospělé. Individuálně potřebné dávkování může být například sledováno a optimálně nastaveno například měřením koncentrace účinné látky v krevním séru.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. V těchto příkladech je použito následujících zkratek.
108
Při chromatografií na tenké vrstvě a při mžikové sloupcové chromatografií jsou použity následující eluční soustavy:
A ethylacetát/n-hexan 1:1
B ethylacetát/n-hexan 1:2
C ethylacetát/n-hexan 1:3
D ethylacetát/n-hexan 1:4
E ethylacetát/n-hexan 1:5
F ethylacetát/n-hexan 1:6
G ethylacetát/n-hexan 1:10
H ethylacetát/n-hexan 3:1
I methylenchlorid/methanol 98,5:1,5
J methylenchlorid/methanol 98:2
K methylenchlorid/methanol 97:3
L methylenchlorid/methanol 95:5
M methylenchlorid/methanol 92,5:7,5
N methylenchlorid/methanol 20:1
O methylenchlorid/methanol 10:1
P methylenchlorid/methanol 9:1
Q methylenchlorid/methanol 4:1
R methylenchlorid/methanol/konc.amoniak 200:10:1
S methylenchlorid/methanol/konc.amoniak 90:10:1
T methylenchlorid/methanol/konc.amoniak 65:10:1 ϋ methylenchlorid/methanol/konc.amoniak 40:10:1
V methylenchlorid/methanol/voda/led.kyselina octová 170:26:3:1
W methylenchlorid/methanol/voda/led.kyselina octová
150:54:10:1
X ethylacetát/led.kyselina octová 100:1
Y methylenchlorid/diethylether 1:1
Z methylenchlorid/diethylether 9:1
Gradienty při velmi rychlé kapalinové chromatografií (HPLC) na Ciθ-Nucleosilu (5/Um), sloupec:4,6x250 mm:
109
I 90% vody(10 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové až 0 % vody/100 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 30 minut,
II 50 % vody/ 50 % acetonitrilu/0,1 0 kyseliny trifluoroctové až 0 % vody/100 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 30 minut,
III 100 % vody/ 0 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové až 0 % vody/100 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 60 minut,
IV 100 % vody/0 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové až 10 % vody/90 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 60 minut,
V 70 % vody/30 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové až 10 % vody/90 % acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 60 minut.
Zkratka ”R^(A) například znamená, že hodnota R^. je stanovena za použití eluční soustavy A. Uvedená vzájemná množství rozpouštědel se vztahují k objemovým množstvím.
U mžikové chromatografie a středotlaké chromatografie byly pro označení elučních soustav použity stejné zkratky.
Dále použité zkratky mají tyto významy:
c koncentrace při měření optické otáčivosti,
C.j θ-Nucleosil = obchodní označení pro sloupcový materiál pro velmi rychlou chromatografií ovrstvený reverzní fází s oktadecylovými zbytky (Nucleosil 5C^g, Macherey and Nagel, Spolková republika Německo,
ChiracelR CA-1 = obchodní označení pro triacetylcelulózu (Daicel, Japonsko),
R
Hyflo obchodní označení pro pomocný filtrační prostředek (Fluka, Buchs, Švýcarsko),
Rf poměr dráhy látky ke vzdálenosti čela eluční soustavy od výchozí čáry při chromatografií na tenké vrstvě,
Rf retenční doba látky při velmi rychlé kapalinové chro matografii (v minutách).
Hodnoty infračervených spekter jsou uvedeny v cm 1, přičemž v kulaté závorce se nachází použité rozpouštědlo. Symbol w zde označuje silnou intenzitu příslušného pásu, symbol m označuje střední intenzitu příslušného pásu a symbol s označuje slabou intenzitu příslušného pásu.
Hodnoty hmotových spekter byly získány bučí jako hodnoty konvenční hmotové spektroskopie (MS) nebo metodou hmotové spektroskopie využívají ionizaci rychlými atomy (FAB-MS, Fast Atom Bombardment). Hmotové údaje se v prém pří pádě vztahují na neprotonovaný molekulový ion (M)+ nebo na protonovaný melekulový ion (M+H)+.
Optická otáčivost je uváděna jako specifický úhel otočení /alfa/D, přičemž v závorce je uvedena koncentrace měřené látky v g/ml a použité rozpouštědlo.
U elementární analyzy jsou vždy nejdříve uvedeny procentické podíly příslušných prvků vypočtené ze sumárního vzorce (vypočteno) a potom skutečně zjištěné hodnoty (nalezeno ) .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (N-Butyl)amid kyseliny
5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)~
5(S)-terč.boxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R), 7,7-trimethyl8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové se rozpustí při okolní teplotě v 95% kyselí ně trifluoroctové. Roztok se po 20 minutách zahustí při podtlaku vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy O. Požadovaná sloučenina se získá jako diastereomerní směs.
Rf(V) = 0,31,
R tl) = 19,0 a 19,8 min,
4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =490.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-2 ,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S) yl/-2(R)-methylpropionové se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a k takto získanému roztoku se při teplotě 5 °C přidá 0,07 ml-1-chlor-N,N,2-trimethylpropenylaminu. Po jedné hodině se po kapkách přidá roztok 96 mg 3-(R,S)-methoxykarbonyl- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolinu (příklad 1r), 0,09 mldiisopropylethylaminu a 3 mg 4-dimethylaminopyridinu v 1 ml methylenchloridu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se potom zahustí a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy B. Požadovaná se sloučenina se získá ve formě diastereoisomerní směsi.
Rf(A)=0,55,
R £11)=21,0 min.
b) (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl-2(R)-methylpropionové
2,9 g (N-butyl)amidu kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyloxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové se rozpustí ve 45 ml acetonu a 45 mltetrachlormethanu a takto získaný roztok se přidá k roztoku 8,56 g jodistanu sodného a 150 mg hydrátu chlori du ruthenitého v 85 ml vody. Po 5 hodinách se surový produkt izoluje extrakcí methylenchlor_idem. Získaný surový produkt se potom rozpustí ve 200 ml diethyletheru, rozmíchá s produktem Hyflo , načež se po 30 minutách produkt Hyflo odfiltruje, Filtrát se zahustí a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy S, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf(S(=0,35,
R ¢11)=11,4 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =457.
c) (N-butyl)amid kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-4(S)(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
7,2 g (N-butyl)amidu kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(2,2-dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyloxy-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R,S)-methylpropionové se rozpustí při okolní teplotě v 70 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku při okolní teplotě přidá 25 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu. Po dvou hodinách se reakční směs odpaří. Získaná diastereomerní směs se rozdělí mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití elučního systému eluční soustava A/ethylacetát, přičemž se získá požadovaná sloučenina (diastereomer I):
Rf(ethylacetát)=0,39,
4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =443, a diastereomer II:
Rf(ethylacetát)=0,33,
113 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=44 3 .
d) (N-butyl)amid kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-4(S)(2,2-dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R,S)-methylpropionové g butylamidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylami4(S)-hydroxy-9-triisopropylsilyloxy-2(R,S), 7,7-trimethylnonanové a 20 ml 2,2-dimethoxypropanu se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu, načež se k takto získanému roztoku přidá 0,3 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po 2 hodinách se přidá 1 ml triethylaminu. Reakční směs se potom zahustí a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy D). Požadovaná sloučenina se izoluje ve formě diastereomerní směsi.
Rf(D)=0,27/0,22.
e) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-9-triisopropylsilyloxy-2(R,S),7,7-trimethylnonanové
Tato sloučenina se získá hydrogenací (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-9-triisopropylsilyloxy-7,7-dimethyl-2-methylennonanové (13,3 g) v přítomnosti 10 g palladia na uhlí (10% palladium) ve 200 ml tetrahydrofuranu při okolní teplotě a normálním tlaku po dobu 4 hodin a následnou filtrací reakční směsi přes produkt Hyflo a zahuštěním filtrátu. Požadovaná sloučenina je tvořena směsí obou 2(R)— a 2(S)-diastereomerů v poměru asi 5:4.
Rf(A(=0,26,
R (111) = 34,0 a 34,4 min, > >4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =559.
114
f) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-9-triisopropylsilyloxy-7,7-dimethyl-2-me thylennonanové
14,6 g butylamidu kyseliny methakrylové se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a deprotonuje při teplotě -75 °C 130 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. K získanému roztoku se přidá při teplotě -75 °C a v průběhu 30 minut 160 ml 1,0M roztoku chlortriisopropyloxytitanu v hexanu. Po 15 minutách se při teplotě -70 °C po kapkách přidá 18,7 g 2(S)— terč.butoxykarbonylamino-6-triisopropylsilyloxy-4,4-dimethyl hexanalu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -70 °C, načež se pomalu ponechá ohřát na teplotu 0 °C a po 40 minutách se při teplotě -15 °C přidá 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Získaná suspenze se potom zfiltruje přes produk p
Hyflo a produkt se extrahuje diethyletherem. Diastereomerní směs se rozdělí mžikovou chromatografií na 600 g silikagelu za použití eluční soustavy B, přičemž se získá požadovaná sloučenina jako diastereomer I:
Rf(A)=0,44,
R 1(11)=36,0 min, a diastereomer II:
Rf(A)=0,36,
R ¢:11)=35,3 min.
g) 2(S)-terč.Butoxykarbonylamino-6-triisopropylsilyloxy4,4-dimethylhexanal
K roztoku 13,4 ml oxalylchloridu .ve 200 ml methylenchloridu se po kapkách přidá při teplotě -60 °C 14,7 ml dimethylsulfoxidu ve 200 ml methylenchloridu. Po 15 minutách se při teplotě -60 °C přidá po kapkách v průběhu 40 minut a za silného míchání roztok 43,2 g 2(S)-terč.butoxykarbonyl115 amino-6-triisopropylsilyloxy-4,4-dimethylhexan-1-olu ve 320 ml methylenchloridú. Potom se přidá 58 ml triethylaminu a reakční směs se míchá při teplotě -60 °C po dobu 90 minut. Směs se potom ponechá ohřát na teplotu -10 °C, k takto ohřáté směsi se přidá 200 ml 20% roztoku hydrogesíranu draselného, směs se krátce promíchá a produkt se extrahuje methylenchloridem. Získá se 43 g požadované sloučeniny, která se použije v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění.
Rf(A)=0,62,
Rf(D)=0,3,
Rt(EII )=34,8 min.
h) 2(S)-terč.Butoxykarbonylamino-6-triisopropylsilyloxy4,4-dimethylhexan-1-ol
5,7 g 3-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4-triisopropylsilyloxy-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinu se? rozpustí ve 100 ml methanolu a k takto získanému roztoku se přidá 180 mg pyridinium-p-toluensulfonátu. Po 72 hodinovém míchání při okolní teplotě se směs zahustí a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 300 g silikagelu za použití elučních sloustav G a B. Z odpovídajících frakcí eluátu se izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(B)=0,42, r _ i infračervené spektrum(: 3600 w, 3440, m 1705 s (cm ).
i) 3-terc.Butoxykarbonyl-4(S)-(4-triisopropylsilyloxy-2,2dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin
5,6 g 3-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinu se rozpustí v 50 ml methylenchloridú, načež se k takto získanému roztoku postupně přidá 1,6 g imidazolu, 4,3 g triisopropylchlorsilanu a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C, načež se odfiltruje vyloučená sůl a zahuštěný zbytek se přečistí mžikovou chromato116 grafií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:20. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina.
R (G)=0,45, 1 _ 1 infračervené spektrum (Cř^C^)·’ 1 690 s (cm ).
j) 3-terc.Butoxykarbonyl-4(S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin
68,6 g 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(2,2dimethylbut-3-enyl)-1,3-oxazolidinu se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu a k takto získanému roztoku se při teplotě 0 °C po kapkách přidá boran-dimethylsulfidový komplex. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě při teplotě 0 °C po dobu dvou hodin. Ke směsi se potom po kápkách přidá při okolní teplotě 60 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 3:1, potom 61 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a nakonec ještě při teplotě 0 °C 35 ml 30% roztoku peroxidu vodíku, přičemč všechny přidané látky se přidávají pozvolna. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se zředí 200 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a požadovaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 600 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(A)=0,47, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =302.
k) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(2,2-dimethylbut-3-enyl)-1,3-oxazolidin
K roztoku 85 ml hexamethyldisalazanu v 800 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 40 °C přidá 255 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Po 15 minutách se při teplotě 0 °C přidá 140 g methyltrifenylfosfoniumbromidu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 30 °C. Potom se přidá k reakční směsi při teplotě -30 °C roztok 77 g 3-terc.butoxykarbonyl2,2-dimethyl-4(S)-(2-formyl-2-methylpropyl)-1,3-oxazolidinu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí, načež se k ní při teplotě 0 °C přidá 600 ml hexanu. Vyloučený trifenylfosfinoxid se odfiltruje a filtrát se po zředění 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného extrahuje diethyletherem. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 400 g silikagelu za použití eluční soustavy G.
Rf (D)=0,55,
Rf (ethylacetát)=0,44, /alfa/0 = +4,2 (c=1,25 v chloroformu), hmotové spektrum: (M) =283.
l) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(2-formyl-2methylpropyl)-1,3-oxazolidin
K roztoku 37,4 ml oxalylchloridu v 750 ml methylenchloridu se při teplotě -60 °C po kapkách přidá 58 ml dimethylsulf oxidu . Po 5 minutách se po kapkách přidá při teplotě -60 °C roztok 77,8 g 3-terc.butoxykarbonyl-2,3-dimethyl4(S)-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1,3-oxazolidinu ve 250 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -30 °C, načež se k ní potom po kapkách přidá při teplotě -60 °C 133 ml triethylaminu a směs se v průběhu 30 minut zahřeje na teplotu 0 °C. Reakční směs se potom několikrát promyje vodou a potom odpaří. Produkt se rozpustí ve 200 ml toluenu, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a znovu zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf(A)=0,70,
Rf(D)=0,35, /alfa/0 = +20,7 (c=1,25 v chloroformu), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=286.
m) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(3-hydroxy2,2-dimethylpropyl)-1,3-oxazolidin
K suspenzi 22 g lithiumaluminiumhydridu v 700 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 10 °C přidá roztok 85,5 g methylesteru kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl1, 3-oxazolidin-4(S)-yl/-2,2-dimethylpropionové ve 300 ml tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se postupně po kapkách přidá 22 ml vody, 22 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a 66 ml vody a získaná směs se míchá ještě po dobu 30 minut. Suspenze se zfiltruje přes produkt Hyflo a filtrát se odpaří. Požadovaná sloučenina se po vysušení nad síranem sodným v methylenchloridu získá v čisté formě. Produkt je tvořen bílými krystalky. Teplota tání: 45-46 °C,
Rf(Aú=0,53,
Rf(D)=0,18, /alfa/0 = + 52,8 (c=0,91 v chloroformu), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=288, elementární analýza:
(c15h29no4) C(%) H(%) N(%)
vypočteno 62,69 10,17 4,87
nalezeno 62,88 10,11 4,86.
n) Methylester kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-4(S)-yl/-2,2-dimethylpropionové
K roztoku 168 ml hexamethylsilazanu v 800 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C přidá 500 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 20 minutách se při teplotě -70 až -75 °C přidá 50 ml methyljodidu a potom ještě roztok 86,2 g methylesteru kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl1 , 3-oxazolidin-4(S)-yl/propionové ve 400 ml tetrahydrofuranu, přičemž tento roztok se přidává po kapkách. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 minut při teplotě -70 °C, načež se v průběhu jedné hodiny ohřeje na teplotu 0 °C a po 30 minutách se přidá 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 400 ml vody. Požadovaná sloučenina se získá extrakcí diethyletherem
119 a následnou destilací za vakua, teplota varu : 95-98 °C/0,39Pa, /alfa/D= + 23,7 (c=1,0 v chloroformu), Rf(D)==0,42, hmotové spektrum (ionizace rychlými elementární analýza:
(c16h29no5) vypočteno nalezeno
atomy) (M+H)+=316,
H(%) N(%)
9,27 4,44
9,14 4,66.
C(%)
60,93
61,10
o) Methylester kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-4(S)-yl/propionové
K roztoku 159,5 g methylesteru kyseliny 4(S)-terč.butoxykarbonylamino-5-hydroxyvalerové a 3 g hydrátu kyseliny toluensulfonové v 500 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 120 ml isopropenylmethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Požadovaná sloučenina se získá po mžikové chromatografií na 800 g silikagelu za použití eluční soustavy E.
/alfa/0 = +20,5 (c=0,8 v chloroformu),
Rf(D)=0,24, hmotové spektrum: (M) = 287.
p) Methylester kyseliny 4(S)-terč.butoxykarbonylamino5-hydroxyvalerové
130,5 g methylesteru kyseliny 2(S)-terč.butoxykarbonyl-5-glutamové a 76,7 ml triethylaminu se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku po kapkách přidá při teplotě -20 °C a pod argonovou atmosférou 76 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 20 minutovém míchání při teplotě -15 °C se v průběhu 30 minut po částech přidá
120 g borohydridu lithného. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -20 °C, načež se okyselí 2N kyselinou sírovou na pH 3 a extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se přečistí krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 48-49 °C,
Rf(0)=0,58,
Rf(V)=0,46, /alfa/D = -11,5 (c=0,96 v chloroformu), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=248, elementární analýza:
11215 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,43 8,56 5,66
nalezeno 53,22 8,64 5,67.
q) Methylesteř kyseliny 2(S)-terč.butoxykarbonyl-5-glutamové
100 g methylesteru kyseliny (S)-5-glutamové a 52,1 g hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí ve 300 ml vody a 300 ml dioxanu. K tomuto roztoku se při okolní teplotě přidá 150 g di-terc.butyldikarbonátu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí 370 ml 2M roztoku hydrogensíranu draselného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Požadovaná sloučenina se získá krystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu.
Teplota tání: 75-76 °C, /alfa/D = -10,8 (c=1,0 v kyselině octové,
Rf(D)=0,43.
r) 3(R,S)-Methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Tato sloučenina se připraví hydrogenaci 495 mg Nbenzyloxy-3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v přítomnosti 100 mg palladia na uhlí (10% Pd) ve 20 ml methanolu při okolní teplotě a normálním tlaku po dobu 4 hodin
121 v s* w R
Reakční směs se zfiltruje přes produkt Hyflo a zahustí. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého oleje.
Rf(D)=0,28,
R, (III )=3,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy) (M)· = 191.
s) N-Benzyloxykarbonyl-3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin
1,87 g kyseliny N-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové a 5 ml N,N-di-methylformamiddimethylacetalu se zahřívá ve 20 ml toluenu po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy D.
Rf(D) = 0,29, hmotove spektrum: (M) = 325.
t) Kyselina N-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylová g kyseliny chinolin-3-karboxylové se hydrogenuje v přítomnosti 5 g Raneyova niklu při okolní teplotě ve 100 ml 1N louhu sodného po dobu 16 hodin při tlaku 0,5 MPa). Reakční směs se zfiltruje přes produkt Hyflo , načež se k ní při teplotě 0 až 5 °C přidá 100 ml tétrahydrofuranu a 6 g benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Po jedné hodině se reakční směs zahustí na poloviční objem a extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se potom okyselí na pH 2,5 a extrahuje methylenchloridem. Požadovaná sloučenina se získá v čisté formě rekrystalizací ve směsi diethyletheru a hexanu.
Teplota tání: 113 °C,
Rf(X)=0,43, hmotové spektrum:(M) =311, elementární analýza:
í
122
C< %) H(%) N(%)
vypočteno 69,44 5,50 4,50
nalezeno 69,27 5,68 4,49.
Příklad 2
1-(N-Butyl)amid-7-(N-naft-1-yl)amid kyseliny
4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R), 6 ,6-trimethylheptandikarboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1, z 195 mg
1-(N-butyl)amid-7-(N-naft-1-yl)amidu kyseliny (30,4N-isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové, a čistí se mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy S, přičemž se takto získá čistá požadovaná sloučenina.
Rf(S)=0,22,
Rf(Y)=0,43, £ ^4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =442.
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a) 1-(N-Butyl)amid-7-(N-naft-1-yl)amid kyseliny (3O,4N)isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy- 1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví mícháním 370 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2{R)-methylpropionové, 0,56 ml ethyldiisopropylaminu, 413 mg chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové, 350 mg 1-naftylaminu a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu v 5 ml methylenchloridu po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 70 g silikagelu za použití elučních soustav Z a Y, při123 čemž se získá čistá požadovaná sloučenina.
Rf(Y)=0,50.
Příklad 3 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl)oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina ze 150 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 0,25 ml 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové.
Rf(Y)=0,36,
Rf(S)=0,32, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=432.
Příklad 4 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-(2,3-dihydroindol-1-ylkarbonyl)oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 0,120 ml indolu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)124 hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-(2,3-dihydroindol-1-ylkarbonyl)oktanové.
Rf(Y)=0,71,
Rf(S)=0,33,
-μ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =418.
Příklad 5 (N-Fenyl)amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethyldikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/Nterc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 0,1 ml anilinu přes 1-(N-butyl)amid-7-(N-fenyl)amid kyseliny (30,4N-isopropyliden)-4(S)-N-terc.butoxykarbonylamino3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (R^(Y)=0,63), přičemž čištění tohoto produktu se provádí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy N.
R (S)=0,36, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =392.
Příklad 6
1-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-(methoxykarbonylaminomethyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3./Nterc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
125 a 473 mg 2-(methoxykarbonylaminomethyl)anilinu přes 1 — (N— butyl)amid-7-/N-/2-(methoxykarbonylaminomethyl)fenyl//amid kyseliny (30,4N-isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptadikarboxylové (Rf(B)=0,35), přičemž čištění získané sloučeniny se provádí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy S.
Rf(S)=0,24, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =479.
Použitá aminová složka se získá z roztoku 2,0 g 2(aminomethyl)anilinu ve 30 ml methylenchloridu reakcí s 1,3 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí v přítomnosti 3,1 ml diisopropylethylaminu při teplotě 5 °C. Po přečištění na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy A se získá 2-(methoxykarbonylaminomethyl)anilin.
Rf(A)=0,23,
Rf( Z )=0,31.
Příklad 7
1-(N-Butyl)amid-7-/N-(4-bromnaft-1-yl)amid kyseliny 4(S) — amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se zís ká požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 233 mg 4-bromnaftylaminu přes 1-(N-butyl)amid-7-/N-(4 bromnaft-1-yl)/amid kyseliny (30,4N-isopropyliden)-4(S)terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (R^(Y)=0,61).
Rf(S)=0,20,
Rf(T)=0,28, > .*4 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =520.
126
Příklad 8 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,7,7-trimethyl-8-(5,6-dihydrofenanthridinokarbonyl)oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy,2,2-dimethylpropyl oxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 190 mg dihydrofenanthridinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-(5,6-dihydrofenanthridino)oktanové (R^(Y)=0,61).
Rf(S)=0,36, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy: (M+H) =480.
5,6-dihydrofenanthridin použitý jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
5,0 g 6(5H)fenanthridinonu se redukuje v 50 ml tetrahydrofuranu za přísady 1,46 g lithiumaluminiumhydridu po dobu 26 hodin při okolní teplotě. Čištění surového produktu se provádí mžikovou chromatografií na 250 g silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
Rf(směs methylenchloridu a hexanu)=0,25.
Příklad 9 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylkarbonyl)oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se
27 získá požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 0,14 ml 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu přes (N-butyl) amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylkarbonyl)oktanové (R^(Y)=0,49), přičemž čištění získané sloučeniny se provádí ohromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy N.
Rf(S)=0,28,
Rf((T)=0,44, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):(M+H) =432.
Příklad 10
-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-(formylaminomethyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro jednotlivé reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina ze 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 394 mg 2-(formylaminomethyl)anilinu přes l-(N-butyl)amid-7-/N-/2-(formylaminomethyl)fenyl//amid (R^(0)=0,46).
Rf(T)=0,38, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =449.
Použitá aminová složka se připraví reakcí 2,6 g 2(aminomethyl)anilinu rozpuštěného v 50 ml methylenchloridu s 3,91 g 4-nitrofenylesteru kyseliny mravenší při okolní teplotě v průběhu 4 hodin. Čištěni produktu se provádí na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy N, přičemž se získá požadovaný 2-(formylaminomethyl)anilin.
128
Rf(N)=0,22.
Příklad 11 (N-Fenyl)amid kyseliny 4(S)-formylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6 trimethylheptandikarboxylové mg 1-(N-butyl)amid-7-(N-fenyl)amidu kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové a 16 mg 4-nitrofenylesteru kyseliny mravenčí se míchá ve 2 ml dichlormethanu po dobu 2 hodin. Zahuštěný surový produkt se potom přečistí na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy 0.
R (T)=0,42,
X ' X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =420.
Příklad 1 2 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylpiperidin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 1 a 1a), se získá požadovaná sloučenina z 30 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.buto'xykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylpiperidin- 1-ylkarbonyl ) oktanové (diastereomer I, příklad 13), přičemž produkt se po přečištění mžikovou chromatografií na 5 g silikagelu za použití elučních soustav 0 a U získá jako čistý stereoizomer.
Rf(U)=0,71,
R (11)=3,8 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=456.
129
Příklad 13 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylpiperidin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 1 a 1a), se získá požadovaná sloučenina z 30 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylpiperidin- 1 -ylkarbonyl ) oktanové (diastereomer II), přičemž čištění se provádí mžikovou chromatografií na 5 g silikagelu za použití elučních soustav 0 nebo U.
Rf(U)=0,75,
R. (11)=4,2 min,
Z Z 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =456.
N-(butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden-5(S)terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylpiperidin-1-ylkarbonyl)oktanové, použitý v předcházejících příkladech 12a 13 jako výchozí materiál ve formě čistého 3(R)- popřípadě 3(S)-steroisomeru, se připraví z 60 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-(N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 0,05 ml ethylesteru kyseliny piperidin-3(R,S)karboxylové. Získaná diastereomerní směs se rozdělí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu (eluční soustava A a ethylacetát). Získá se diastereomer I:
Rf(A)= 0,20, a diastereomer II:
Rf(A)=0,13.
130
Příklad 14 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-9-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)nonanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 1 a 1a), se zís ká požadovaná sloučenina z 90 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-9-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1yl)nonanové.
Rf(S)=0,44, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =418.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butylamid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-9-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)nonanové
174 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4-jod-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové se míchá ve 2 ml 1,2,3,4tetrahydrochinolinu při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se zahustí za hlubokého vakua a získaný surový produkt se přečistí na 65 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru. Požadovaná sloučenina se získá ve formě nažloutlého oleje. Rf(směs methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru
20:1)=0,21.
b) N(Butyl)amid kyseliny 3-/3-terc.butoxykarbonyl-4(S)(4-jod-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
K roztoku 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/3-terc.bu131 toxykarbonyl-4(S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl 1, 3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové (příklad 1c) v 5 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 168 mg N-jodsukcinimidu a 196 mg trifenylfosfinu a reakční směs se míchá po dobu 7 hodin. Čištění surového produktu po ovyklém zpracování se provádí chromatograficky na 65 g silikagelu za použití eluční soustavy B, přičemž se z odpovádající frakce elátu izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(B)=0,55.
Příklad 15 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8/3(R,S)-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1ylkarbonyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2 (R, 7 ,7-trimethyl-8-/3(R,S)-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrochi nolin-1-ylkarbonyl/oktanové (z příkladu 1) se míchá v 1 ml 1N louhu sodného a 2 ml dioxanu po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se okyselí 1,05 ml 2N roztoku kyselinychlorovodíkové, zahustí a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití elučních soustav V a W. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diasteroizomerní směsi.
Rf(V)=0,09,
R (1)=17,0/18,0 min, z Ψ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =476.
Příklad 16 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R,S)ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
132
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 213 mg 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (připraven způsobem popsaným H.Bartsch-em a 0.Schwarzem v Arch.Pharm.315, 538 (1982)) přes (N-butyl)amid kyseliny ( 40, 5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S) hydroxy-2(R,7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(Y)=0,51) ve formě diastereoisomerní směsi.
Rf(S)=0,34,
Rf(T)=0,39, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =506.
Příklad 17 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7 trimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové se míchá s 10 mg
4-nitrofenylesteru kyseliny mravenčí ve 2 ml dichlormethanu po dobu 26 hodin při okolní teplotě. Surový produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy S na 20Sg silikagelu, přičemž se z odpovídající frakce'.eluátu získá čistá požadovaná sloučenina.
Rf(S)=0,49, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =534.
133
Příklad 18 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se zís ká požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 267 mg 2 (R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benz thiazinu (připraveného způsobem popsaným R.C.M.Butlertal-em v J.Heterocyclic Chem.22, 177(1985) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R,7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(Y)= 0,44). Požadovaná sloučenina se po přečištění mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy S získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,36,
Rf(T)=0,40, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =508.
Příklad 19 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethy1-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický ze způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se zís ká požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3/N terč.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,3-dimethylpropyloxy2,2-dimethyl-1 ,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
134 a 218 mg 3 (R, S )-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1 , 4-benzoxazi-. nu (připraveného způsobem popsaným H.Bartsch-em v Arch.Pharm. 315,538 (1982)) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(Y)=0,80). Požadovaná sloučenina se získá jako směs diastereomerů.
Rf(S)=0,38,
R (T)=0,47, £
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =506.
Příklad 20 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydrpxy-2(R),7,7-trimethyl-8/3(R,S)-terč.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1-8-/3(R,S)-terč.butoxykarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové se rozpustí ve 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získaný roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zředí dioxanem a lyofilizuje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 5 g silikagelu za použití elučních soustav N a 0. Získá se požadovaná sloučenina ve formě diastereomerní směsi.
Rf(0)=0,32,
R (1)=23,8 min, z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =532.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butylkarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R,7,7-trimethy1-8-/3(R,S)-terč.butoxykarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/okta135 nové
Směs 41 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové, 4 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 3 ml methanolu se míchá při okolní teplotě. Po ukončení reakce (reakce je sledována chromatograf ií na tenké vrstvě) se přidá 1 ml toluenu, načež se reakční směs zahustí. Takto získaný surový produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(A)=0,10.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl -8-/3(R,S ) terc.butoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 57 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové, 66 mg chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové, mg 3(R,S)-terč.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 0,08 ml triethylaminu analogicky jako v příkladu 2a. Tato sloučenina se čistí mžikovou chromatografií na 20 g silikagelu za použití eluční soustavy B. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(A)=0,31/0,34,
R (11)=26,3/26,6 min.
c) 3(R,S)-terč.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r),z 367 mg N136 benzyloxykarbonyl-3(R,S)terč.butoxykarbony1-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Rf(A)=0,62, x 4* hmotové spektrum: (M) =233.
d) N-Benzyloxykarbonyl-3(R,S)-terč.butoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem 1s), z 622 mg kyseliny N-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové a
2,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidditerc.butylacetalu. Tato sloučenina se čistí mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití elučních soustav G a E.
Rf(D)=0,48,
-1· 4hmotové spektrum:(M) =367.
Příklad 21 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příklad 20d), z 88 mg
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové kyseliny ve formě (N-butyl)amidu a 1 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Tato sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití elučních soustav N a 0. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereomeru.
Rf(0)=0,25,
R (1)=19,7 min.
137
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 20a), ze 150 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)nebo -3(S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové a 5 mg hydrátu kyseliny toluensulfonové. Tato sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití elučního činidla A.
Rf(X)=0,45,
Rf(O)=0,74,
Rt(II)=26,4 min.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/okta nové
Požadovaná sloučenina se získá ze 183 mg (N-butylamidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 115 mg 3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití elučního činidla A.
Rf(A)=0,32.
138
c) 3(R)~ nebo 3(S)-Methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 495 mg N-benzyloxykarbonyl-3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolinu.
R^.(II) = 3,5 min, /alfa/D = -25,6 (c = 0,7 v ethanolu).
d) N-Benzyloxykarbonyl-3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se získá z 1,5 g N-benzyloxykarbonyl-3 (R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (příklad 1s) středotlakou chromatografií na sloupci Chiracelu CA-1 za použití elučního činidla tvořeného 95% ethanolem.
/alfa/D = -5,4 (c = 1,0 v chloroformu).
Příklad 22 (N-Butyl)amid kyseliny (S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 21), z 59 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové.
Tato sloučenina se získá ve formě čistého stereomeru.
Rf(0)=0,25,
R (I)=19,8 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =490.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
139
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 20a), ze 126 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)mebo 3(S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové a 5 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové.
Rf(X)=0,44,
Rf(0)=0,74,
Rt(II)=26.5 min.
b) (N-Butyl)amid kyseliny ( 40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 183 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 115 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a).
Rf(A)=0,32.
c) 3(R)- nebo 3(S)-Methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 495 mg N-benzyloxykarbonyl-3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolinu.
Rf(II)=3,5 min, /alfa/0 = +25,1 (c=0,66 v ethanolu).
140
d) N-Benzyloxykarbonyl-3(R) nebo 3(S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví z 1,5 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (příklad 1s) středotlakovou chromatografií na sloupci Chiralcelu CA-1 za použití elučního činidla tvořeného -95% ethanolem.
/alfa/D = +5,5(c=0,9 v chloroformu).
Příklad 23 (N-Butyl ).amid kyseliny 5 ( S ) -amino-4 ( S ) -hydroxy-2 (R) , 7,7-trimethyl8-/3(R,S)-dimethylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 21), z 29 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7-trimethy1-8-/3(R,S)-dimethylaminokarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové a 2 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 5 g silikagelu za použití elučních soustav N a 0.
Rf(O)=0,11,
R (I)=18,2 min,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =503.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1-8-/3(R,S)-dimethylaminokarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
141
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 20a), ze 40 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxy karbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1-8-/3(R,S)-dimethylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy N. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(0)=0,30/0,33.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)dimethylaminokarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 92 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R) — methylpropionové a 123 mg (N,N-dimethyl)amidu kyseliny
1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2a). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití gradientu eluční soustavy A k ethylacetátu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě směsí stereoizomerů.
Rf(A)=0,11/0,13,
R (11)=17,2/17,4 min.
c) (NrN-dimethyl)amid kyseliny 1,2,3,4-tetrahydrochinolin3(R,S)karboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), ze 620 mg (N,N-dimethyl)amidu kyseliny N-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové a rekrystalizací získaného produktu ze směsi diethylether a hexanu.
142
Teplota tání: 130 °C.
d) (Ν,Ν-dimethyl)amid kyseliny N-benzyloxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a), z 0,6 g kyseliny N-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)karboxylové, 0,55 ml 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethylpropenylaminu a 0,3 ml dimethylaminu. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití gradientu eluční soustavy od A k ethylacetátu.
R,(A(=0,15, hmotové spektrum:(M) =338.
Příklad 24 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl 8-/2(R,S)-butylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3- /N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)yl/-2(R)-methylpropionové a 205 mg 2(R,S)-butylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/2(R,S)-butylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin4- ylkarbonyl/oktanové (R^(Y)=0,33). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,27, 1 X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =533.
143
Aminová složka použitá jako výchozí látlka se připraví například následujícím způsobem.
Směs 600 mg 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazinu (příklad 16) a 1,2 ml butylaminu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí a přímo přečistí mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 20:1. Z příslušné frakce eluátu se izoluje 2(R,S)-butylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin.
Rf(směs methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 20:1)=0,32.
Příklad 25 (N-Butyl>amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl 8-/3(R,S)-butylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 204 mg 3(R,S)-butylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)butylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(Y)=0,18). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereoisomerní směsi.
Rf(S)=0,16, +
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =531.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví
144 například následujícím způsobem.
Směs 500 mg 3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (příklad 1r) a 1 ml n-butylaminu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Čištění surového produktu se provádí mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy Z. Z odpovídající frakce eluátu se získá 3(R,S)-butylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Rf(Z )=0,21 .
Příklad 26 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl 8-/3(R,S)morfolinokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 183 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 195 mg 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové kyseliny ve formě morfolinamidu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-morfolinokarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinoli-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(ethylacetát)=
0,22, R (II)=17,1/16,8 min). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 5 g silikagelu za použití elučních soustav N a 0. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(0)=0,08,
R.(I)=18,1 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =545.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví
-145 například následujícím způsobem.
1,2 g kyseliny N-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové, 1,1 ml 1-chlor-N,N,2-trimethylpropenylaminu a 0,67 ml morfolinu se uvede v reakci způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a).· Čištění surového produktu se provádí mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití gradientu eluční soustavy od A k ethylacetátu, přičemž se z odpovídající frakce eluátu izoluje N-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin3(R,S)-karboxylová kyselina ve formě morfolinamidu.
Rf(A)=0,24, hmotové spektrum:(M) =480.
1,52 g morfolinamidu kyseliny N-benzyloxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)karboxylové se uvede v reakci způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r). Rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá morfolinamid kyseliny 1,2,3,4-tetrahydrachinolin3(R,S)-karboxylové.
Teplota tání: 155 °C,
Rf(0)=0,78.
Příklad 27 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin4-ylkarbonyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (příklad 18) se rozpustí ve 3 ml 5N roztoku methylaminu v dimethylformamidu, načež se tento roztok odstaví pří okolní teplotě po dobu 26 hodin. Požadovaná sloučenina se získá po přečištění
146 zahuštěného surového produktu mžikovou chromatografií na g silikagelu za použití eluční soustavy T jako diastereomerní směs.
Rf(T)=0,26/0,31,
X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =507.
Příklad 28 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl 8-/2(R,S)-mrthylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin4-ylkarbony1/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 27), z (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ykkarbony1/oktanové (příklad 16) a 2 ml 5N roztoku methylaminu v dimethylformamidu.
Rf(S)=0,14, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=491.
Příklad 29 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl 8-/3(R,S)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a)·, se získá požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny
3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 123 mg 3(R,S)-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1-8-/3(R, S) acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ylkarbony1/oktanové
147 (Rf(Υ)=0,39). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy T. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(T)=0,39, +
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =474.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobe .
a) 3(R,S)-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
868 mg 1-benzyl-3(R,S)-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se hydrogenuje ve 100 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 100 mg palladia na uhlí (10% palladium) při normálním tlaku a okolní teplotě až do dosažení spotřeby teoretického množství vodíku. Reakční směs se potom zfiltruje a zahuštěný filtrát se mžikově chromatografu je na 50 g silikagelu za. .použití eluční soustavy B, načež se z příslušné frakce eluátu izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(A(=0,29,
Rf(D)=0,08.
b) 1-Benzyl-3(R,S)-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
0,78 ml oxalylchloridu se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a získaný roztok se ochladí na teplotu -65 °C. K roztoku se při této teplotě nejdříve po kapkách přidá 0,85 ml dimethylsulfoxidu, potom roztok 1,6 g 1-benzyl-3(R,S)-1-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a nakonec 3,3 ml triethylaminu ve25 ml dichlormethanu. Po třech hodinách se přidá 10 ml 20% roztoku hydrogensíranu draselného. Surový produkt se extrahuje dichlormethanem a přečistí mřikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy D.
Rf(D)=0,27.
148
c) 1-Benzyl-3(R,S)-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K 0,435 g hořčíkového prášku suspendovanému v 50 ml diethyletheru se v průběhu 10 minut přidá 1,12 ml methyljodidu. Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá roztok
1,5 g 1-benzyl-3(R,S)-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 10 ml diethyletheru. Směs se míchá ještě po dobu 30 minut, načež se nalije do ledové vody. Surový produkt se extrahuje dichlormethanem a potom mžikově chromatografuje na 150 silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(B)=0,31,
Rf(D)=0,15.
d) 1-Benzyl-3(R,S)-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ·
5,4 g 1-benzyl-3(R,S)-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se uvede v reakci s 2,8 ml oxalylchloridu, 3,0 ml dimethylsulfoxidu a 12 ml triethylaminu analogicky jako v příkladu 29b). Získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy D.
Rf(D)=0,26,
Rf((B)=0,41.
e) 1-Benzyl-3(R,S)-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
6,24 g 1-benzyl-3(R,S-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se přidá 920 mg borohydridu lithného, načež získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin.
Potom se za chlazení ledem po kapkách přidá 120 ml methanolu, reakční produkt se odpaří k suchu a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy Z.
Rf(Z)=0,36.
f) 1-Benzyl-3(R,S)-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
149
5,6 g kyseliny 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)karboxylové (příklad 1t) se míchá ve 100 ml dimethylformamidu za přísady 12,7 ml benzylbromidu a 25,1 uhličitanu česného po dobu 24 hodin. Zahuštěný surový produkt se potom mžikově chromatografuje na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1, načež se z odpovídající frakce eluátu izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(směs methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1)= 0,31.
Příklad 30 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/2(R,S)-glycinylkarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 384 mg 2(R,S)-(terc.butoxykarbonylmethylaminokarbonyl)3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-(terč.butoxykarbonylmethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(Y)=Q,45). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy U. Požadovaná sloučenina se získá ve formě směsi diastereomerů.
Rf(U)=0,26,
Rf((V)=0,52,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =535.
Aminová složka použitá'.jako výchozí látka se získá například následujícím způsobem.
150
1,0 g 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu a 1,2 g terc.butylesteru glycinu se zahřívá v 10 ml toluenu na teplotu 80 °C. Po 5 hodinách se směs odpaří, načež se z ní izoluje 2(R,S)-(terc.butoxykarbonylmethylaminokarbonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin pomocí mžikové chromatografie na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy Z. Požadovaná sloučenina se získá v čisté formě.
Rf(Z)=0,38.
Příklad 31 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2 (R) , 7,7trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20 a 20a), se získá požadovaná sloučenina z-58 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,10). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 5 g silikagelu za použití eluční soustavy N.
Rf(0)=0,20,
R (1)=20,8 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =504.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
151
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy- .
2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)ethoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 69 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové , 0,01 ml oxalylchloridu, 45 mg 3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, 0,08 ml diisopropylethylaminu a 3 mg 4-dimethylaminopyridinu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 20 g silikagelu za použití eluční soustavy B. Požadovaná směs se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(A)=0,30.
b) 3(R,S)-Ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r) z 1,55 g Nbenzyloxykarbonyl-3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Rf(A)=0,62,
R (II)=4,7 min.
c) N-Benzyloxykarbonyl-3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1s), z 1,5 g kyseliny N-benzyloxykarboxylové a 3,7 ml N,N-dimethylformamiddiethylacetalu . Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití elučních soustav D a B. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje požadovaná sloučenina.
152
Rf(A)=0,75,
Ί- z 4_ hmotové spektrum:(M) = 339.
Příklad 32 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-isopropoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem ,který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20 a 20a), se získá požadovaná sloučenina ze 41 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/3(R,S)-isopropoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,15, Rt(II)=17,7 min).
Rf(O)=0,28,
R (I)=21,7 min, +
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =518.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-3(R,S)-isopropoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 69 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 31a). Požadovaná sloučenina se získá jako
153 diastereomerní směs a přečistí se mžikovou chromatografií na 20 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(A)=0,34,
R (11)=32,7/32,8 min.
b) 3(R,S)-Isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 2,19 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-isopropoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu .
Rf(D)=0,37, £ x + hmotové spektrum:(M) =219.
c) N-Benzyloxykarbonyl-3(R,S)-isopropoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1s), z 1,87 g N-benzyloxykarbony1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové a 5,1 ml N,N-dimethylformamiddiisopropylacetalu. Rf(A)=0,78, hmotové spektrum:(M) =353.
Příklad 33
I (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-(6-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20 a 20a), se získá požadovaná sloučenina ze 74 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-(6-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonylJoktanové přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.bu154 toxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R), 7 ,7-trimethyl-8-(6-brom1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl)oktanové (R^(A)=0,29).
Rf(A)=0,20,
R, (I )=2 1 , 8 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =510.
Výchozí látky mohou být připraveny například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-(6-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
1-ylkarbonyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 69 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R) methylpropionové a 85 mg 6-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 31a. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografii na 20 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(0,50.
b) 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Tato sloučenina se připraví z 6,7 g 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 2,7 ml bromu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným Z-Hoffman-em a W.Konigs-em v Chemische Berichte, 16, 727 (1883).
Příklad 34 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/6-brom-3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoli-1-ylkarbonyl/oktanové
155
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20 a 20a), se získá požadovaná sloučenina z 320 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2 (R),7,7-trimethyl-8-/6-brom-3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,31, Rt(I)29,6 min), který se zase připraví analogicky jako v příkladu 1a) z 228 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 240 mg
6-brom 3(R,S)ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, přes (N-butyl)amid kyseliny-5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/6-brom-3(R,S)ethoxykarbonyl- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,50, Rt(II)=26,9/27,1 min). Požadovaná sloučenina se získá ve formě směsi diastereomerů.
Rf(0)=0,21,
R, (1)=22,7 min, > v + · hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =582.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se například získá následujícím způsobem.
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 33b), ze 410 mg 3(R,S)-ethoxykarbony1-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 0,11 ml bromu. Získá se 6-brom-3(R,S)-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin .
Rf(D)=0,15, hmotové spektrum:(M)+=285.
Příklad 35 (N-Butyl)amid kyseliny 5 ( S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1 8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4ylkarbonyl/oktanové
156
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/propionové a 581 mg 2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu (příklad 18) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4ylkarbonyl/oktanové (tento produkt byl přečištěn chromatografií na 80 g silikagelu za použití gradientu od eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridú a diethyletheru v objemovém poměru 20:1 do eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1). Získaná sloučena se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy S.
Rf(S)=0,32, £ 4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =494.
Výchozí látky mohou být připraveny například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/propionové
Požadovaná sloučenina se získá oxidací provedenou analogicky jako v příkladu 1b) za použití 268 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4-hydroxy2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/propionové, 802 mg jodistanu sodného, 17 mg hydrátu chloridu ruthenitého v 5 ml acetonitrilu, 5 ml tetrachlormethanu a 10 ml vody. Získaná sloučenina se přečistí chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy U).
Rf(U)=0,33.
157
b) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4 ( S ) - ( 4-hydroxy-2,2-dimethylbutyl) -22-idimethyl-1 , 3oxazolidin-5(S)-yl/propionové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1c, ze 490 mh (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(2,2dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazo lidin-5(S)-yl/propionové a 396 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Získaná sloučenina se přečistí na 80 g silikagelu za použití elučniho činidla tvořeného ethylacetátem.
Rf((ethylacetát)=0,40.
c) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(2,2-dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyl)-2,2-dimethyl- 1 ,3-oxazolidin-5(S)-yl/propionové
Požadovaná sloučenina se získá tak, že se uvede v reakci 500 mg kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbony~2,2-dimethyl4(S)-(2,2-dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyl)-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/propionové v 15 ml tetrahydrofuranu při teplotě -40 °C s 0,2 ml N-methylmorfolinu a 0,26 ml isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, načež se k reakční směsi po jedné hodině při teplotě 0 °C přidá 0,75 ml n-butylaminu. Po jedné hodině při okolní teplotě se tato směs nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a amid se extrahuje methylenchloridem. Získaná sloučenina se přečistí na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy B, načež se z odpovídající frakce eluátu izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(B)=0,28,
Rt(T)=0,60.
d) Kyselina 3-/N-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)(2,2-dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyl)-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/propionová
1,48 g 4-/N-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)158 (2,2-dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyl)-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-1-butenu se oxiduje ve směsi 21 ml acetonitrilu, ml tetrachormethanu a 39 ml vody 78 mg hydrátu chloridu ruthenitého a 3,71 g jodistanu sodného způsobem, který je analogická se způsobem popsaným v příkladu 1b). Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na 250 g silikagelu za použití nedříve eluční soustavy T a potom eluční sloustavy U. Požadovaná sloučenina se získá ve formě nahnědlého oleje. Rf(T)=0,25.
e) 4-/N-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(2,2-dimethyl-4-triisopropylsilyloxybutyl)-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-1-buten
1,80 g 6(S)-terč.butoxykarbonylamino-8,8-dimethyl5(S)-hydroxy-1O-triisopropylsilyloxydec-1-enu se vždy v 10 ml methylenchloridu a dimethoxypropanu míchá s 50 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Po zahuštění se produkt přečistí chromatograficky na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:20.
Rf(směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:20)=0,40.
f) 6(S)-terč.Butoxykarbonylamino-8,8-dimethyl-5(S)-hydroxy- 1O-triisopropylsilyloxydec-1-en
Připraví se Grignardovo činidlo z 3,70 ml 4-brom-1butenu a 880 mg hořčíkového prášku v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 55 °C. Takto získaný roztok se potom po kapkách přidá při teplotě 5 až 10 °C k roztoku 3,0 g 2 ( S )-terč. butoxykarbonylamino-6-triisopropylsilyloxy-4,4-dimethylhexanalu (příklad 1g) ve 25 ml tetrahydrofuranu. Jednu hodinu po tomto přídavku se směs nalije do 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, extrahuje methylenchloridem a zahustí. Surový produkt obsahuje obsa diastereomery 5(S) a 5(R) v poměru asi 5:1. Požadovaná sloučenina (apolární diastereomer)
159 se získá chromatografickým přečištěním na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy E.
Rf(E)=0,30.
Příklad 36 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/3,3-bis-(methoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 380 mg 3,3-bis-(methoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/3,3-bis-(methoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,22).
Rf(S)=0,18,
Ί· Ψ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =548.
Aminová složka použitá jako výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
1,00 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (příklad 1s) se deprotonuje za obvyklých reakčních podmínek v 10 ml tetrahydrofuranu přebytkem lithiumdiisopropylamidu (1,5 ekvivalentu), načež se ke směsi přidá při teplotě -70 °C 0,80 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 30 minutách se směs nalije do 0,1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje methylenchloridem. Surový produkt získaný po obvyklém zpracování se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a směs se hydrogenuje v přítomnosti 1,00 g
160 palladia na uhlí (10% palladium) až do spotřeby teoretického množství vodíku. Po přečištění surového produktu na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy B se získá 3,3-bis(methoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Rf(B)=0,50.
Příklad 37 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové a 215 mg 2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzthiazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R,S)-isopropyl-7,7dimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (tato sloučenina je přečištěna chromatograficky na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy Z), R^(B)=0,33). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy S. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,35, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =536.
Výchozí látky mohou být získány následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)161 (3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5 (S) -yl/-2 (R, S) -risopropylpropionové
970 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové se oxiduje
2,6 g jodistanu sodného a 55 mg hydrátu chloridu ruthenitého analogicky jako v příkladu lb. Požadovaná sloučenina se získá v čistém stavu po chromatografickém přečištění na 165 g silikagelu za použití eluční soustavy S ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,44.
b) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové
1,43 g (N-Butyl) amidu kyseliny 3-/N-terc:.butoxykarbonyl 4(S)-(4-triisopropylsilyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové se zpracuje analogicky jako v příkladu 1c za použití 1,1 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatograf ií na 150 g silikagelu za použití elučního činidla A. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi. Rf(A)=0,40.
c) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(4-triisopropylsilyloxy-2,2-dimethylbutyloxy2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové
0,98 g kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl—2,2-dimethyl-4(S)-(4-triisopropylsilyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové se uvede v reakci s 0,4 ml N-methylmorfolinu, 0,5 ml butylesteru kyseliny chlormravenčí
163
Požadovaná sloučenina se připraví z 23,9 g 1-brom2(R,S)-isopropyl-3-butenu (příprava tohoto produktu je popsá na D.Mesnard-em a kol. v C.R.Acad.Sci.,Paříž, t.277, ser.C567), 3,3 g hořčíkového prášku a 11,25 g 2(S)-terč.butoxykarbonylamino-6-triisopropylsilyloxy-4,4-dimethylhexanalu (příklad 1 g) analogicky jako v příkladu 35f). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy E. Požadovaná sloučenina se izoluje z odpovídající frakce eluátu ve formě diastereomerní směsi.
Rf(E)=0,31).
Příklad 38 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,S)-isopropyl- 7 ,7-dimethy1-8-/(R,S)-methoxykarbony1-3,4-dihydro2H-1 ,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 2 a 2a), se získá požadovaná sloučenina z 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové (příklad 37a) a 213 mg 2 (R, S )-methoxykarbony 1-3,4· dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (Arch.Pharmacol.315,538(1982) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R,S)isopropyl7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1 , 4benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(Z)=0,30). Požadovaná sloučenina se získá ve formě směsi diastereomerů.
Rf(S)==0,34, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =520.
Příklad 39
162 a 1,5 ml n-butylaminu analogicky jako v příkladu 35c). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 25é g silikagelu za použití eluční soustavy D, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě směsi dvou diastereomerů.
Rf(D)=0,40/0,31.
d) Kyselina 3-/N-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(4triisopropyloxy-2,2-dimethylbutyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové
3,6 g 4-/N-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(4triisopropyloxy-2,2-dimethylbutyl)-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/3(R,S)-isopropyl-1-butenu se oxiduje analogicky jako v příkladu 35d) za použití 8,3 g jodistanu sodného a 176 mg hydrátu chloridu ruthenitého. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy T.
Rf(T)=0,36.
e) 4-/N-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-(4-triisopropylsilyloxy-2,2-dimethylbutyl)-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/ 3(R,S)-isopropyl-1-buten
4,4 g 6(S)-terč.butoxykarbonylamino-8,8-dimethyl5(S)-hydroxy-3(R,S)-isopropyl-1O-triisopropylsilyloxy-1decenu a 134 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové se míchá ve 25 ml .methylenchloridu a dimethoxypropanu po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Po zahuštění reakční směsi se zbytek přečistí mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy D.
Rf(D)=0,61.
f) 6(S)-terč.Butoxykarbonylamino-5(S)-hydroxy-3(R,S)isopropyl-10-triisopropylsilyloxy-8,8-dimethyl-1decen
164 (N-Butyl)amid kyseliny5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy
2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 20a) z 535 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl8-/2(R,S)methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin4-ylkarbonyl/oktanové (R^(D)=0,44), která se připraví z 500 mg 3-/N-terc.butoxykarbonyl- 4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(S)-isopropylpropionové kyseliny ve formě (N-butyl)amidu a 859 2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu analogicky jako v příkladu 1a) a přečistí mžikovou chromatografií na 150 g silikagelu při gradientu elučního systému od eluční sestavy D k ethylacetátu. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(D)=0,22/0,33,
Rf(ethylacetát)=0,39/0,50, £ 4. ' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =635.
2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin použitý jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
880 mg 2(R,S)methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzthiazinu (příklad 18) se rozpustí v 8 ml 3N roztoku methylaminu v dimethylformamidu a získaný roztok se ponechá stát po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Zahuštěná reakční směs se potom přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy D. Požadovaná sloučenina se izoluje z odpovídající frakce eluátu.
Rf(D)=0,38.
165 (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl-isopropylpropionové, použitý v diastereomerně čisté formě jako výchozí látka, se připraví například následujícím způsobem.
a) Požadovaná sloučenina se připraví oxidací 7,0 g (Nbutyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(S)isopropylpropionové s 12,8 g jodistanu sodného a 140 mg hydrátu chloridu ruthenitého analogicky jako v příkladu 1b) a přečištěním na 300 g silikagelu za použití eluční soustavy S.
Rf(S)=0,44,
Rf(0)=0,62.
b) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2(S)-isopropylpropionové
Požadovaná sloučenina se připraví hydrogenací 10,0 g (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4benzyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(S)-isopropylpropionové v přítomnosti 2,0 g palladia na uhlí (5% palladium, Degussa) ve 200 ml tetrahydrofuranu při okolní teplotě a normálním tlaku po dobu 3 hodin.
Reakční směs se zfiltruje přes produkt Hyflo a zahustí.
Čištění produktu se provádí mžikovou chromatografií na 300 g silikagelu za použití eluční soustavy A a ethylacetátu.
Čistá požadovaná sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 132 až 133 °C,
Rf(A)=0,22, /alfa/0 = -46,5 (c=1,0 v chloroformu), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=471, elementární analýza:
(C 26H50N2O5)
166
C(%) H (%) N(%)
vypočteno 66,35 10,71 5,95
nalezeno 66,23 10,86 5,93.
c) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)4-benzyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2(S)-isopropylpropionové
27,5 g kyseliny 3-N-butoxykarbonyl-4(S)(4-benzyloxy2,2-dimethylbutoxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-isopropylpropionové se uvede v reakci s 11,4 ml 1chlor-Ν,Ν,2-trimethylpropenylaminu a 10,7 ml n-butylaminu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a). Získaná diastereomerní směs se rozdělí mžikovou chromatografií na 800 g silikagelu s gradientem eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu (vychází se ze směsi v objemovém poměru 10:1 a končí se se směsí v objemovém poměru 3:1. Získá se čistá požadovaná sloučenina ve formě diastereomeru I:
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1)=0,36, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=461, a diastereomeru II:
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1)=0,28, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=461.
d) Kyselina 3-/N-terc.butoxykarbonyl—4(S)(4-benzoyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R,S)-isopropylpropionové g 4-/3-terc.butoxykarbonyl-4(S)(4-benzyloxy-2,2dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl(R,S)isopropyl-1-butenu se oxiduje za použití 52,8 g jodistanu sodného a 600 mg hydrátu chloridu ruthenitého způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 37d. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití elučních soustav B a D.
167
Rf(A)=0,22.
e) 4-/N-terc.Butoxykarbonyl-4(S)(4-benzyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/3(R,S)-isopropyl-1-buten
44,8 g 10-benzyloxy-6(S)-terč.butoxykarbonylamino5(S)-hydroxy-3(R,S)-isopropyl-8,8-dimethyl-1-decen a 1,2 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové se míchá ve 150 ml methylenchloridu a 60 ml dimethoxypropanu po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Po zahuštění reakční směsi se zbytek přímo přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy G.
Rf(D)=0,56, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=488.
f) 1O-Benzyloxy-6(S)-terč.butoxykarbonylamino-5(S) hydroxy-3(R,S)-isopropyl-8,8-dimethyl-1-decen
88,5 g 1-brom-2(R,S)-isopropyl-3-butenu, 13 g hořčíkového prášku a 41,9 g 6-benzyloxy-2(S)-terč.butoxykarbonylamino-4,4-dimethylhexanalu se uvede v reakci způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 37f). Čištěni získané sloučeniny se provádí mžikovou chromatografií na 1 kilogramu silikagelu za použití elučních soustav G a E,
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1)=
0,47,
R (1)=33,8/34,2 min, _j_ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =520.
g) 6-Benzyloxy-2(S)-terč.butoxykarbonylamino-4,4-dimethylhexanal
Požadovaná sloučenina se získá z 28,1 g 6-benzyloxy-2(S)-terč.butoxykarbonylamino-4,4-dimethylhexan-1-olu,
168
10,5 ml oxalylchloridu, 11,4 dimethylsulfoxidu a 45 ml triethylaminu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1g).
Rf(A)=0,62),
R.(I)=29,1 min,
Z Z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =350.
h) 6-Benzyloxy-2(S)-terč.butoxykarbonylamino-4,4-hexan-1-ol
Požadovaná sloučenina se získá ze 75,2 g 4(S)-(4benzyloxy-2,2-dimethylbutyl)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinu a 2,0 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 500 ml methanolu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 20a).
Rf(A)=0,31, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=352, elementární analýza:
(C20H33NO4 Ϊ C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,34 9,43 3,99
nalezeno 68,14 9,37 3,98.
i) 4(S)-(4-Benzyloxy-2,2-dimethylbutyl)-3-terc.butoxykarbonyl-2 ,2-dimethyl-1,3-oxazolidin
K suspenzi 10 g hydridu draselného ve 300 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 55 g 3-terc.butoxykarbonyl4(S)-(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3oxazolidinu (příklad 1) ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 25 °C se po ochlazení na teplotu 0 °C po kapkách přidá 23 ml benzylbromidu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Reakční směs se potom opatrně zředí 400 ml vody a extrahuje diethyletherem. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční sou169 stavy F.
R,(D)=0,47, 1 D /alfa/ = +27,8 (c=1,0 v chloroformu), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=392, elementární analýza:
<C23H37NO4) C(%) H(%) N(%)
vypočteno 70,55 9,52 3,58
nalezeno 70,74 9,59 3,64.
Příklad 40 (N-Butyl)amid kyseliny 5 (S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7 ,7-dimethyl-8~/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-yloktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 294 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8~/2(R,S)-methylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (příklad 39) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1 ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,36 (dvojitá skvrna), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =535.
Příklad 41 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,S)-isopropyl-7 ,7-dimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 1 a 1a), se získá požadovaná sloučenina z 200 mg 3-/N-terc.butoxykarbonyl170
4(S) -(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1 , 3oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)isopropylpropionové . (příklad 37a) a 0,2 ml 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R,S)-isopropyl-7,7-dimethy1-8-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové (tento produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru od objemového poměru 20:1 do objemového poměru 9:1, Rg(směs methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1)=0,30). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,34, £ 4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =461.
Příklad 42 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,S)-isopropyl-7 ,7-dimethyl-8-/2(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro-2H1.4- benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 1 a 1a), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)isopropylpropionové (příklad 37a) a 160 mg 2(R,S)-karbamoy13.4- dihydro-2H-1,4-benzthiazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R,S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(Y)=0,42). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf (3)=0,37, y y 4* hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =521.
171
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
580 mg 2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1, 4benzthiazinu se rozpustí ve 3 ml 6N roztoku amoniaku v methanolu a získaný roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Po chromatografickém přečištění na 50 g silikagelu se získá 2(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzthiazin.
Rf(Y)=0,19.
Příklad 43 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R), 7,7-trimethyl8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-4ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 1 a 1a), se získá požadovaná sloučenina ze 400 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methykpropionové a 1,02 g 2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethy1-8-/2(R,S-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(Y)=0,55). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi. Rf(T)=0,40, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=492.
Příklad 44 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl172
8-/3(R,S-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
K roztoku 165 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/3(R,S)-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 137 mg tetrabutylamoniumfluoridu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny.
Reakční směs se potom zahustí a potom přímo uvede v reakci v 5 ml 95% kyseliny trifluoroctové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1. Po přečištění mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy S se získá požadovaná sloučenina ve formě diastereomerní směsi.
Rf(T)=0,30, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=462.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny (40,5Ň-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl -8-/3(R,S)-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 100 mg (N-butylamidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 303 mg 3(R,S)-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Rf(Z)=0,30.
b) 3(R,S)-(terč.Butyldimethylsilyloxymethyl)-1,2,3,4tetrahydrochinolin
173
25,2 g 1-benzyl-3(R,S)-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve 250 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje za obvyklých reakčních podmínek v přítomnosti 2,0 g 10% palladia na uhlí. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methy lenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Z odpovídají cí frakce eluátu se izoluje 7,6 g požadované sloučeniny. Rf(směs methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru Ί:1) 0,19.
c) 1-Benzyl-3(R,S)(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)I, 2,3,4-tetrahydrochinolin
II, 6 g 1-benzyl-3(R,S-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (příklad 29e), 8,54 g terč.butyldimethylchlorsilanu a 4,05 g imidazolu se míchá ve 120 ml methylenchloridu při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a surový produkt získaný po zahuštění filtrátu se přečistí chromatograficky na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy Z. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje 16 g požadované sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
Rf(Z)=0,66.
Příklad 45
HN-Butyl)amid-7-/N-/2-(3-pyridyl)fenyl//amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Za chlazení ledem se ke 30 mg 1-(N-butylamidu-7-/N /2-(3-pyridyl)fenyl//amidu kyseliny 4(S)-terč.butoxykarbo nylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové přidá 25% roztok kyseliny trifluoroctové v methylen174 chloridu. Získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Po přidání 2 ml toluenu se reakční směs zahustí a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 15 g silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu (od objemového poměru 90:10 do objemového poměru 80:20 uvedených složek).
Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina .
Rf(S)=0,22,
R (IV)=27,4 min, x + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =469.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) 1-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-(3-pyridyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví z 1-(N-butyl)amid7-/N-/2-(3-pyridyl)fenyl//amidu kyseliny (30,4N-isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6trimethylheptandikarboxylové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 20a). Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 15 g silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu (od objemového poměru 97:3 do objemového poměru 94:6 uvedených složek).
Rf(P)=0,42.
b) 1-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-(3-pyridyl)fenyl//amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S).hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
K roztoku (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxy175 karbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl- 1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,06 ml 1chlor-Ν,Ν,2-trimethylpropenylaminu. Po 30 min se přidá roztok 2-(3-pyridyl)anilinu v 1 ml methylenchloridu a 3 mg
4-dimethylaminopyridinu, načež se získaná směs míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na 80 g silikagelu za použití elučních soustav B a A.
Rf(H)=0,16.
Příklad 46
1-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-(N-oxido-3-pyridyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové mg 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-(N-oxido-3-pyridyl)fenyl//amidu kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové se zpracuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 45) a získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční sousta vy P. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(S)=0,12,
R (IV)=26,9 min.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 1-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-(N-oxido-3-pyridyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
176
K roztoku 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-(3-pyridyl)fenyl//amidu kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové ve 2 ml methylenchloridu se přidá 19 mg kyseliny metachlorperbenzoové a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Potom se znovu přidá 5 mg kyseliny metachlorperbenzcx?vé a směs se míchá až do ukončení reakce při okolní teplotě. Reakční směs se potom přímo bez dalšího zpracování chromatografuje na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy M. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(P)=0,15, * 4* hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =585.
Příklad 47 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
195 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyloktanové (příklad 18) se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 17), uvede v reakci se 128 mg 4-nitrofenylesteru kyseliny mravenčí. Získaná sloučenina se přečistí na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy N. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutavě zbarvených pevných tělísek. Rf(N)=0,20, x + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =536.
Příklad 48 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-(S,S-dioxo-3,4-dihydro-1H-2,4-benzthiazin-4177 ylkarbonyl)oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se získá požadovaná sloučenina z 228 mg (N-butyiyamidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/methylpropionové a 120 mg 3,4-dihydro-1H-2,4-benzthiazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R)> 7,7-trimethyl
8-(3,4-dihydro-1H-2,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl)oktanové (Rj(A)=0,32) a (N-butyl)amid kyseliny-5(S)-terc.butoxykarbony lamino- 4 (S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-(S,S-dioxo-3,4-dihydro-1H-2,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové.
Po ukončení reakce s hydrátem kyseliny p-toluensulfonové způsobem popsaným v příkladu 21a) se reakční směs zředí 2 ml vody a oxiduje 228 mg oxonu. Po obvyklém zpracování extrakcí se izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(K)=0,51,
Rfc(1)=23,6 min.
Tento produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy 0.
Rf(O)=0,14,
Rx.(I) = 17,3 min, , -Ihmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =482.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a ) 3,4-Dihydro-1H-2,4-benzthiazin
K roztoku 1,0 g N-terc.butoxykarbonyl-3,4-dihydro1H-2,4-benzthiazinu ve 35 ml methylenchloridu se při okolní teplotě po kapkách přidá 1,47 ml trimethylsilylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a potom se ještě přidá
1,41 ml lutidinu-2,6. Reakční směs se potom míchá při okol178 ní teplotě po dobu 20 minut, načež se směs zředí 5 ml methanolu a směs se zahustí. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy G. Z odpovídájící frakce eluátu se potom izoluje čistá požadovaná sloučenina,
Rf(D)=0,26,
R (1)=19,5 min, elementární analýza:
(CgHgNS)
C(%) H(%) N( %)
vypočteno 63,54 6,00 9,26
nalezeno 63,22 6,01 8,99.
b) N-terc.Butoxykarbonyl-3,4-dihydro-1H-2,4-benzthiazin
5,78 g 2-acetylthiomethyl-(N-terc.butoxykarbonyl)anilinu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, načež se k takto získanému roztoku přidá při okolní teplotě 5,72 g uhličitanu draselného a 16,4 35% formaldehydového roztoku. Reakční směs se potom míchá při teplotě 40 až 50 WC po dobu 3 hodin, načež se neutralizuje roztokemhydrogenuhličitanu draselného. Meziprodukt se extrahuje chloroformem, vysuší nad síranem sodným a potom se k němu přidá 80 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom odpaří a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy G Rf(D)=0,45.
c) 2-Acetylthiomethyl-(N-terc.butoxykarbonyl)anilin
K roztoku 51,4 g trifenylfosfinu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 38,6 ml diisopropylesteru kyseliny azokarboxylové. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 21,0 g N-(terč.butoxykarbonyl)-2-(hy-1 79 droxy)anilinu a 15 ml kyselinythicxTctové ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a potom při okolní teplotě po dobu 22 hodin. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy G.
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1)=
0,43, hmotové spektrum: M+ = 281.
d) N-(terč.Butoxykarbonyl)-2-(hydroxymethyl)anilin
K roztoku 12,3 g 2-aminobenzylalkoholu ve 100 ml methylenchloridu se přidá 22,5 g di-terc.butyldikarbonátu a 21 ml triethylaminu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se poto vícekrát promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (A)=0,6-l·.
Příklad 49 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl) oktanové.
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se získá požadovaná sloučenina z 114 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-y/2(R)-methylpropionové a 129 mg 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (A.P.Terentěv a kol, Khim.Geter.Soed.12,1963 (1969) (příklad 20b) přes N-butyl)amid kyseliny (40,5N-iso180 propyliden-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethy1-8-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl)oktanové (R^(A)=0,16, R^(ethylacetát)=0,55) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1-8-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (tento produkt byl přečištěn chromatograficky na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy A a ethylacetátu, R^(X)=0,43).
Rf(W)=0,63,
R,II)=20,5 min, x 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =477.
Příklad 50 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobe, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se získá požadovaná sloučenina ze 183 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 125 mg 3(R,S)-ethoxykarbonyl-7nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropylíden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (tento produkt byl přečištěn chromatograficky na 20 g silikagelu za použití eluční soustavy A, R^(X)=0,68,R I)=
31,6 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové (tento produkt byl přečištěn chromatograficky na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy A a G,
181
Rf(X)=0,47, R 11)=24,9 min).
Rf(W)=0,55,
R 11)=21,3 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =549.
Použitý 3(R,S)-ethoxykarbonyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným A.P. Terentěvem a kol. v Khim.Geter. Soedin 12, 1963(1969), z 246 mg 3(R,S)-ethoxykarbonyl1 , 2,3,4-tetrahydrochinolinu (příklad 31b).
Rf(A)=0,57,
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:T)=
0,49.
Příklad 51 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbony1-2(R,S)-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl—4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 200 mg 2(R,S)-ethoxykarbonyl-2(R,S)methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl2(R,S)-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,24) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)ethoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin4-ylkarbonyl/oktanové (tento produkt byl přečištěn chromatograf icky na 10 g silikagelu za použití elučních soustav
182
A a G, Rf(X)=0,50, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =620).
Rf(W)=0,25,
R 11)=20,7/20,9 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =520)
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) 2(R,S)-Ethoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-3,4-dihydro-2H1.4- benzoxazin
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu Ir) , z 800 mg N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-ethoxykarbonyl-2(R,S)-methyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy B. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje čistá požadovaná sloučenina.
Rf(A)=0,55, r + hmotové spektrum: M =221.
b) N-Benzyloxykarbonyl-2(R,S)ethoxykarbonyl-2(R,S)methyl
3.4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin
K roztoku 8,8 ml 2M roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -20 °C roztok 5,0 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H1 ,4-benzoxazinu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 20 minutách se po kapkách přidá 1,6 ml methyljodidu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C. Po přidání 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného se směs extrahuje ethylacetátem. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 200 g silikagelu za použití eluční soustavy E. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje čis. tá požadovaná sloučenina.
183
Rf(D)=0,25, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =356.
Příklad 52 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny (S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylsulf onyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin ve 2 ml 20% roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Zpracování reakční směsi se provádí analogicky jako v příkladu 45 a získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy M. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi. Rf(S)=0,16/0,20,
R .IIV)=35,0/35,3 min, ^4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =510.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methylsulf onyl- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 21a), ze 170 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S) methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/184 oktanové. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 25 mg silikagelu za použití elučního gradientu eleční soustavy tvořené směsí methylenchloridú a methanolu (od J do K). Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(P)=0,56.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylsulfonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 45b), reakcí 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazo lidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové, 0,06 ml 1-chlorN, N, 2-trimethylpropenylaminu, 140 mg 3(R,S)-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 4 mg 4-dimethylaminopyridinu a následným čištěním získaného surového produktu mžikovou chromatografií na 80 mg silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu (od B do A).
Rf(A)==0,15.
c) 3 (R, S)-Methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Roztok 6,5 g 3-methylsulfonylchinolinu ve 200 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 690 mg oxidu platičitého při teplotě 50 °C po dobu 13 hodin Po zfiltrování reakční směsi přes pomocný filtrační prostředek Celíte 545 se filtrát zahustí a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 200 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridú a methanolu v objemovém poměru 99:1.
Rf(K)=0,45,
185 elementární analýza:
C ( %) H(%) N(%)
vypočteno 56,85 6,20 6,63
vypočteno 56,95 6,17 6,77.
d) 3-Methylsulfonylchinolin
K roztoku 6,1 g 3-methylthiochinolinu v 11 ml dioxanu se přidá směs 28 mg dihydrátu wolframanu sodného, 8 ml vody a 2 kapek ledové kyseliny octové. Potom se k této směsi po kapkách přidá za intenzivního míchání při teplotě 65 °C 7,1 ml 30% roztoku peroxidu vodíku v průběhu 30 minut. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 80 °C a míchá se ještě po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se reakční směs zředí 100 ml methylenchloridu, načež se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Po mžikové chromatografií surového produktu na 150 g silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu (od D do A) se získá čistá požadovaná sloučenina.
Rf(A)=0,31.
e) 3-Methylthiochinolin
K roztoku 7,4 g 3-bromchinolinu ve 110 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 5,0 g methanthioxidu sodného a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí, vyjme 100 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a petroletheru v objemovém poměru 1:2. Z odpovídající frakce eluátu se získá čistá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 40 °C,
186
Rf(F)=0,24,
Rf(F)=0,24, elementární analýza:
(C1OH9ND)
C (%) H(%) N( %)
vypočteno 68,53 5,18 7,99
nalezeno 68,76 5, 16 7,97.
Příklad 53 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 140 mg 3-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,33) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(J)=0,37).
Rf (S)=0,32,
R IIV)=35,5 min, z z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =551.
3-Methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin použitý jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
187
K e směsi 300 mg 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinu (připraven způsobem popsaným R.F.Smith-em a kol. v J.Hetero cycl.Che.2(1965 ) ) a 0,47 ml triethylaminu ve 14 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C a za míchání přidá 0,17 ml methansulfochloridu. Po 5 minutách se přidá nasycený roztok chloridu sodného, směs se krátce promíchá a organická fáze se po vysušení nad síranem sodným zahustí. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy P, načež se z odpovídající frakce eluátu izoluje 3-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin.
Rf(K)=0,65, infračervené spektrum (KBr): 3360(m), 1600(m), 1500(m), 1320(s), 1145(s), 770(s).
Příklad 54 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 70 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 88 mg 3(R,S)-methylkarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methylkarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,55) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methylkarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(S)=0,24). Požadovaná sloučenina se získá ve
188 formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,10,
R IIV)=33,5 min,
X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =489.
3(R,S)—Methylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 5,3 g 3-aminochinolinu ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C a za míchání přidá postupně
5,6 ml pyridinu a 2,96 ml acetylchloridu. Po 45 minutách při teplotě 0 °C se reakční směs ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu 30 minut a potom se nalije do 150 ml ledové vody. Po extrakci alkalické vodné fáze ethylacetátem se sloučené organické fáze promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným.
300 mg 3-(acetylamino)chinolinu získaného po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu (R^(D)=0,43) se hydrogenuje v 10 ml ethanolu v přítomnosti 60 mg palladia na uhlí (10% Pd) při teplotě 50 °C a za normálního tlaku. Po filtraci reakční směsi přes pomocný filtrační prostředek Celíte 545 a chromatografickém přečištění surového produktu na 25 g silikagelu za použití eluční soustavy P se získá 3(R,S)-methylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Rf(P)=0,49, hmotové spektrum:(M) =190.
Přiklad 55
1-(N-butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxyfenyl)amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
189
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá ze 120 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 83 mg 2-(karbamoylmethoxy)anilinu přes 1-(N-butyl)amid-7-/N-2-karbamoylmethoxyfenyl)/amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (Rf(X)=0,33) a 1-(N-butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy- 1 (R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (Rf(X)=0,11,
RtII)=21,5 min).
Rf(W)=0,33,
R. 11) = 15,7 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =465.
2-(Karbamoylmethoxy)anilin použitý jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 4,0 g 2-nitrofenolu v 50 ml acetonu se přidá 8,0 g uhličitanu draselného a 11,4 g jodacetamidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí v chloroformu a extrahuje 0,05N louhem sodným. Po rekrystalizaci surového produktu z tetrahydrofuranu se získá 2-(karbamoylmethoxy ) nitrobenzen .
Teplota tání: 190 až 191 °C,
Rf(0)=0,55.
2,0 g 2-(karbamoylmethoxy)nitrobenzenu se hydrogenuje v přítomnosti 100 mg palladia na uhlí (10% Pd) v 50 ml tetrahydrofuranu při okolní teplotě a normálním tlaku po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek Hyflo a filtrát se zahustí. 2-(karbamoylmethoxy ) anilin se získá ve formě bílých krystalů.
190
Teplota tání: 117 °C,
Rf(0)=0,36, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =167, elementární analýza:
WloW
C(%) H( % ) N(%)
vypočteno 57,82 6,07 16,89
nalezeno 57,71 6,04 16,8.
Příklad 56
1-(N-Butyl)-amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxy-4-methoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 120 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 100 mg 2-karbamoylmethoxy-4-methoxyanilinu přes 1-(N-butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxy-4-methoxyfenyl)/amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-4(S)-terc.bu toxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (R^(X)=0,31, RtII)=25,4 min) a 1-(N-butyl)amid7-/N-(2-karbamoylmethoxy-4-methoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (Rf(X)=0,16).
Rf(W)=0,57,
R 11)=16,0 min, x 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =495.
2-karbamoylmethoxy-4-methoxyanilin použitý jako výchozí látka se například připraví následujícím způsobem.
Reakce 0,84 g 5-methoxy-2-nitrofenolu, 1,66 g uhlí191 čitanu draselného a 1,84 g jodacetamidu, provedená způsobem popsaným v příkladu 55, poskytne 2-karbamoylmethoxy-4-methoxynitrobenzen.
Teplota tání: 185 až 187 °C,
Rf(0)=0,58.
930 mg 2-karbamoylmethoxy-4-methoxynítrobenzenu se hydrogenuje v přítomnosti 300 mg Raneyova niklu ve 30 ml methanolu při okolní teplotě a normálním tlaku po dobu 12 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek Hyflo a filtrát se zahustí. Rekrystalizací surového produktu z methanolu se získá 2-karbamoylmethoxy-4-methoxyanilin.
Teplota tání: 139 až 140 °C,
Rf(0)=0,25.
Příklad 57
1-(N-butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxy-5-methoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se získá požadovaná sloučenina ze 120 mg 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 ( S ) — (3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl- 1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 100 mg 2-karbamoylmethoxy-5-methoxyanilinu přes 1-(N-butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxy-5~methoxyfenyl)/amid ((X)=0,35, R 11)=25,6 min) a 1-(N-butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxy5-methoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (Rf(X)=0,11) .
Rf(W)=0,69,
R. 11) = 16,3 min, t hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=495
192
Anilinový derivát použitý jako výchozí látka může být připraven například následujícím způsobem.
Reakcí 1,41 g 4-methoxy-2-nitrofenolu, 3,04 g uhliči tanu draselného a 3,61 g jodacetamidu provedenou způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 55, se získá 2-karbamoylmethoxy-5-methoxynitrobenzen.
Teplota tání: 190-191 °C,
Rf (0=0,58, £ 4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =227, elementární analýza:
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 47,79 4,46 12,38
nalezeno 47,90 4,48 12,58.
Z 1,13 g 2-karbamoylmethoxy-5-methoxynitrobenzenu se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 55, 2-karbamoylmethoxy-5-methoxyanilin.
Teplota tání: 121 až 122 °C,
Rf (0)=0,37, £ , >4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =197.
Příklad 58
1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-karbamoylmethoxy-4-(methoxykarbonyl) fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá ze 120 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 100 mg 2-karbamoylmethoxy-4-(methoxykar193 bonyl)anilinu přes 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-karbamoylmethoxy-4-(methoxykarbonyl)fenyl//amid kyseliny (30,5N-isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6trimethylheptandikarboxylové (R^(X)=0,35, RtII)=26,5 min) a 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-karbamoylmethoxy-4-(methoxykarbonyl )fenyl//amid (R^(X)=0,09, RtII)=22,0 min).
Rf(W)=0,70,
R 1(1)=16,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =523.
Anilinový derivát použitý jako výchozí látka se připraví například způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladu 55.
Reakce 1,08 g 5-methoxykarbonyl-2-nitrofenolu, 1,81 g uhličitanu draselného a 2,02 g jodacetamidu poskytne 2-karbamoylmethoxy-4-(methoxykarbonyl)nitrobenzen.
Teplota tání: 138 až 139 °C,
Rf(0)=0,63, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=255, elementární analýza:
(C1OH1ON2°6)
C (%) H(%) N( % )
vypočteno 47,25 3,97 1 1,02
nalezeno 47,08 4,04 10,79.
Z 1,16 g 2-karbamoylmethoxy-4-(methoxykarbonyl)-nitrobenzenu se získá 2-karbamoylmethoxy-4-(methoxykarbonyl)anilin.
Teplota tání: 178 až 180 °C,
R,(0)=0,37, hmotové spektrum: M =224, elementární analýza:
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 53,57 5,39 12,49
nalezeno 53,41 5,32 12,53.
194
Příklad 59
1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl) fenyl//amid kyseliny 4(S}-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá ze 120 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 100 mg 2-karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl ) anilinu přes 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl)fenyl//amid kyseliny (3O,5Nisopropyliden)-4S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (tento produkt byl přečištěn chromatograficky na 20 g silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem, Rf(X)=0,26,
R 11)=25,7 min) a 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (tento produkt byl přečištěn chromatograficky na 10 g silikagelu za použití eluční hočinidla tvořeného ethylacetátem a eluční soustavy S, Rf(X)=0,10, RtII)=21,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=623). Rf(W)=0,68,
R 11)=16,4 min, , 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =523.
Výchozí látky mohou být například připraveny následujícím způsobem.
a) 2-Karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl)anilin
Tato sloučenina se připraví z 0,1 g 2-karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl)nitrobenzenu způsobem, který
195 je analogický se způsobem popsaným v příkladu 56.
Teplota tání: 181 až 182 °C,
Rf(0)=0,35, hmotové spektrum: M =224.
b) 2-Karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl)nitrobenzen
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 55, z 3,66 g 4-methoxykarbonyl-2-nitrofenolu, 6,91 g uhličitanu draselného a 4,62 g jodacetamidu.
Teplota tání: 185 až 187 °C,
Rf(0)=0,56.
Příklad 60 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(S)-isopropylpropionové a 236 mg 3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R,S)methylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (tento produkt byl přečištěn chromatograficka na 20 g silikagelu za použití eluční soustavy A, R (I)=29,6/29,9 min) a (Nbutyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (tento
196 produkt byl po extrakci ethylesterem z roztoku uhličitanu sodného přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy H, Rf(P)=0,50). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,33,
R, (1) = 19,1(19,3 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =517.
3(R,S)-Methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu Ir přes N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-methylaminokarbonyl- 1,2,3,4-rtetrahydrochinolin, který se připraví z Nbenzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R,S)-karboxylové kyseliny a methylaminu způsobem popsaným v příkladu 1a).
Rf(P)=0,46.
Příklad 61 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Vycházeje ze 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny kyseliny
3-/N-terc.butóxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methypropionové a 465 mg 3(R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se získá (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), Rf(A)=0,38), který se uvede v reakci způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,31,
197 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=476.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 2,6 g 1-benzyl-3(R,S)-hydroxymethyl-1,2,3,4tetrahydrochinolinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C a za míchání 2,3 g suspenze hydridu draselného (20% v oleji) a potom 1,9 ml methyljodidu. Po jedné hodině se reakční směs zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky na 160 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:1. 1-Benzyl-3 (R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin se získá ve formě nažloutlé pevné látky.
Rg(směs hexanu a ethylacetátu)=0,32.
Roztok 2,9 g takto získaného produktu ve 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje v přítomnosti 0,6 g palladia na uhlí za obvyklých podmínek. Po přečištění surového produktu na 80 g silikagelu za použití elučního činidla tvořeného methylenchloridem se získá 3(R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin.
Rg(methylenchlorid)=0,32,
Rf(A)=0,56.
Příklad 62 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
140 mg 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (příklad 28) se uvede v reakci se 100 mg 4-nitrofenylesteru kyseliny mravenčí způsobem,
198 který je popsán v příkladu 17.
Rf(S)=0,33, £
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =519.
Příklad 63 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-tri- methyl-8-(3-acetyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazo-1-ylkarbonyl)oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R) — methylpropionové a 113 mg 1-acetyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazolu (který se připraví metodou popsanou I.Butula-em v Liebigs Ann.Chem.718,260(1968) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7,-trimethyl-8-(3-acetyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazo1-ylkarbonyl)oktanové (R^(H)=0,46) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-(3-acetyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazo-1-ylkarbonyl)oktanové (Rf(L)=0,20).
Rf(S)=0,24,
R (IV)=34,4 min,
X X 4“ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =461.
Příklad 64 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)ethylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
199
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně, se požadovaná sloučenina získá z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 178 mg 3(R,S)-ethylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)ethylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diasteromerní směs, R^(0,90/0,14) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S-ethy1sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,08). Požadovaná sloučenina se získá jako směs diastereomerů.
Rf(S)=0,13/0,16,
R (IV)=35,9/36,3 min, χ * 4 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =524.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a) 3(R,S)-Ethylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Roztok 0,3 g 3-ethylsulfonylchinolinu v 15 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 30 mg oxidu platičitého při teplotě 50 °C po dobu 22 hodin. Po zpracování způsobem, kter je analogický se způsobem popsaným v příkladu 52c) a mžikové chromatografií na 30 g silikagelu za použití elučního činidla I se získá čistá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 88 až 90 °C,
Rf(K)=0,51, infračervené spektrum (KBr): 3380(s), 1590, 1500(m), 1270(s), 1130(s), 750(s), elementární analáza:
<C11H15NO2S)
200
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,64 6,71 6,22
nalezeno 58,95 6,75 6,21 .
b) 3- Ethylsulfonylchinolin
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příklasu 52d) se ke směsi 1,2 g 3-ethylthiochinolinu a 14 mg dihydrátu volframanu sodného v 6 ml směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 2:1 a jedné kapky ledové kyseliny octové přidá při teplotě 65 °C a za intenzivního míchání
1,3 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Směs se míchá ještě jednu hodinu při teplotě 80 °C, načež se po ochlazení zpracuje obvyklým způsobem. Po mžikové chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy A se získá čistá požadovaná sloučenina.
Rf(A)=0,34, infračervené spektrum (KBr): 1305(s), 1150 a 1130(s), elementární analýza:
(C1 1H] ^(^S)
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,71 5,01 6,33
nalezeno 59,82 5,03 6,49.
c) 3-Ethylthiochinolin
Tato sloučenina se připraví z 2,1 g 3-bromchinolinu a 4,2 g methanthioxidu ve 30 ml dimethylformamidu analogicky jako v příkladu 52e), načež se získaný produkt přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a petroletheru.
Z odpovídající frakce se izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(F)=0,31.
201
Příklad 65 (N-Butyl)amid kyseliny 5 ( S )-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)methylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 50 mg 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 ( S ) - (3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 63 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,30) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8/3(R,S)-methylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,07). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf (S)=0,29/0,31,
R,(IV)=18,6/18,9 min, x 4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =490.
3(R,S)-Methylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinpoužitý jako výchozí látka se například připraví následujícím způsobem.
Ke směsi 2,5 g 3-hydroxychinolinu (připraven způsobem popsaným Mills-em a Watson-em v J.Chem.Soc., 97, 753 (1910)),
8,6 ml pyridinu a 50 ml methylenchloridu se za chlazení ledem po kapkách přidá 1,35 ml acetylchloridu. Po 10 minutovém míchání při okolní teplotě se k reakční směsi přidá 50 ml vody. Po obvyklém zpracování a přečištění surového produktu mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy C se získá 3-methylkarbonyloxychinolin.
202
R,(A)=0,55, r _ i infračervené spektrum (methylenchlorid): 1770(s) cm
2,80 výše popsaného esteru rozpuštěného ve 280 ml dioxanu se hydrogenuje v přítomnosti 1,12 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 55 °C za normálního tlaku po dobu 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek Celíte 545 a filtrát se zahustí. Přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy F se získá 3(R,S)-methylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-.
Rf(A)=0,65.
Příklad 66 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina z 80 mg 3-/N-terc.butoxykarbonyl 4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové kyseliny ve formě (N-butyl)amidu a 101 mg 2(R,S)-methoxykarbonyl- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové ((A)=0,35) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl- 1 -ylkarbonyl/oktanové (Rf(Ρ)=0,53). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,23/0,30,
R (IV)=38,1/39,3 min,
203 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=490.
2(R,S)-Methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
Reakce 10,0 g kyseliny chinaldové s 5,4 ml methyljodidu provedená způsobem popsaným v příkladu 97f) při okolní teplotě po dobu 20 hodin a přečištění surového produktu mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy C poskytnou methylester kyseliny chinaldové ve formě bílého pevného produktu.
Rf(směs hexanu, ethylacetátu a ledové kyseliny octové v objemovém poměru 50:50:6)=0,65.
1,0 g výše uvedeného esteru v 9 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 140 mg oxidu platičitého při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 60 g silikagelu za použití eluční soustavy P, načež se z odpovídající frakce eluátu izoluje 2(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Rf(A)=0,80, hmotové spektrum: (M) =191.
Příklad 67 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylkarbonyl/oktanové.
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 32 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro204 chinoxalin-1-ylkarbonyl/oktanové reakcí ve 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1 hodina při teplotě 0 °C. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy P a požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,07,
R (IV)=31,7/32,0 min, ~ 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =490.
Výchozí látky se například připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylkarbonyl/ oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 40 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 ( S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methy1aminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylkarbonyl/oktanové způsobem popsaným v příkladu 20a).
Rf(P)=0,19, >4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =590.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2 ( R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methylaminokarbony11,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 237 mg 3-/Nterc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 268 mg 2(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinoxalinu způsobem , který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a). Získaná sloučenina se
205 přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu.za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 97:3:0,5.
Rf (směs methylenchloridu, methanolu a ledové kyseliny octové v objemovém poměru 95:5:1)= 0,50, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=630.
c) 2(R,S)-Methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin
0,33 g 2-(methylaminokarbonyl)chinoxalinu v 15 ml ethanolu se redukuje v přítomnosti 0,07 g palladia na uhlí (10% Pd) při okolní teplotě po dobu 6 hodin.
Rf(P)=0,45.
d) 2-(Methylaminokarbonyl)chinoxalin
Tato sloučenina se připraví z 0,5 g 2-chinoxaloylchloridu reakcí s methylaminhydrochloridem za obvyklých reakčních podmínek.
Rf(P)=0,69.
Příklad 68 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl8-/4-acetyl-3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4tetrahydrochinoxalin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 38 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4{S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/4-acetyl-3(R,S)-methylaminokarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylkarbonyl/206 oktanové přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/4-acetyl-3 (R,S)methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(Ρ)=0,39). Požadovaná sloučenina se získá ve formě směsi diastereomerů.
Rf(P)=0,07,
R (IV)=30,7/31,2 min, z Z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =532.
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)~
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin1-ylkarbonyl/oktanové (příklad 67b) se zahřívá společně s 0,09 ml acetanhydridu na teplotu 120 °C po dobu jedné hodiny.
Reakční směs se potom bezprostředně chromatografuje na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku (konc.). Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(směs methylenchloridu, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 97:5:1)=0,55, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=672.
Příklad 69 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 1 a 1a), se získá požadovaná sloučenina z 300 mg (N-butyl)amidu- kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dime207 thyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 570 mg 3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amis kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonyl amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S) methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové (R^(ethylacetát)=0,36, R^(N)=0,27). Získaná sloučenina se přečistí na 80 mg silikagelu za použití eluční soustavy S. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,21,
X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =489.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví z 1,2 g 3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu reakcí v 10 ml 3N roztoku methylaminu v dimethylformamidu při teplotě 50 °C po dobu 30 hodin. Přečištění surového produktu po zahuštění reakční směsi mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy N poskytne 3(R,S)methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě bílého pevného produktu.
Rf(N)=0,25.
Příklad 70 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isoprppyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové.
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(S)isopropylpropionové a 240 mg 2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino208
4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7, 7-dimethy1-8-/(R,S)-methylaminokarbonyl-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(X)=0,45) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,28). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,55,
R (1)=23,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =519.
Příklad 71 (N-Butyl)amid kyseliny 5 ( S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 21, 21a) a 21b), se získá požadovaná sloučenina z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 237 mg 2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yikarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a, Rf(A)=0,30) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,53, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy) : (M+H) = 635, analogicky jako v příkladu
1). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,42,
209
R (I)=18,0 min,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =535.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 0,92 ml 2-methoxyethylaminu ve 30 ml methylenchloridu se při okolní teplotě přidá 5,3 ml 2M roztoku trimethylaluminia v hexanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C, načež se k ní po kapkách přidá v průběhu 15 minut roztok 1,22 g 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu ve 20 ml methylenchlo ridu. Po 16 hodinách míchání při teplotě 40 °C se k reakční směsi přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 2(R,S)~ methoxyethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu. Rf(P)=0,59.
Příklad 72 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7(S)— dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Za chlazení ledem se ke 40 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7(S)dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové přidají 2 ml 25% roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Reakční směs se míchá dále při teplotě 0 °C. Po ukončení reakce (průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě) se k reakční směsi přidá 1 ml toluenu, načež se rozpouštědlo rychle odpaří za vakua a olejovitý zbytek se přímo přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy P. Požadovaná sloučenina se získá ve formě dia210 stereomerní směsi.
Rf(S)=0,27,
R (IV)=35,0/35,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =478.
Výchozí látky se mohou připravit například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7(S)-dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 21a), ze 114 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.buto xykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7(S)-dimethyl-8-/2(R,S)ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití eluční soustavy A a B.
R (A)=0,15, £ s -J.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =578.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7(S)dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
K roztoku 90 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2(S)-methylpropyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové ve 2 ml methylenchloridu se pod dusíkovou atmosférou a při teplotě 0 °C přidá 0,07 ml 1-chlor-N,N,2-trimethylpropenylaminu a získaná směs se míchá ještě po dobu 30 minut. Potom se 157 mg 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu
211 rozpustí v malém objemu methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 4-dimethylaminopyridin. Po ohřátí na okolní teplotu se směs míchá ještě 5 hodin, načež se reakční směs přímo chromatografuje na 80 g silikagelu za použití elučního gradientu od objemového poměru eluční soustavy A do objemového poměru eluční soustavy A. Z odpovídající frakce se izoluje čistá požadovaná sloučenina.
Rf{A)=0,30/0,40.
c) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-/3-karboxy-2(S)-methylpropyl/-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
Roztok (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)/4-hydroxy-2(S)-methylbutyl/-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R)-methylpropionové (311 mg) ve směsi 4,8 ml tetrachlormethanu a 4,8 ml acetonitrilu se za intenzivního míchání přidá ke směsi tvořené 928 mg jodistanu sodného, 19 mg hydrátu chloridu ruthenitého a 0,6 ml vody. Po uplynutí jedné hodiny se reakční směs zředí 30 ml methylenchloridu a 5 ml isopropanolu, vodná fáze se oddělí a extrahuje methylenchloridem. Sloučené organické fáze se zahustí, zbytek se vyjme 10 ml toluenu a znovu zahustí. Tmavě zbarvený zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití směsi hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 50:50:1.
Rf(B)=0,18, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =443.
d) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-/4-hydroxy-2(S)-methylbutyl/-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
475 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-/4-triisopropylsilyloxy-2(S)-methylbutyl-2,2212 dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové ve 12 ml tetrahydrofuranu (ve formě roztoku) se míchá společně s 1,63 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy H. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina ve formě čistého diastereomeru.
Rf(H)=0,48.
e) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-/4-triisopropylsilyloxy-2(S)-methylbutyl/-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1d),ze 450 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-9-triisopropy1silyloxy-2(R),7(S)-dimethylnonanové.
Rf(A)=0,63.
f) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-9-triisopropylsilyloxy-2(R),7(S)-dimethylnonanové
550 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-methyl-2-methylen-9-triisopropylsilyloxynonanové se rozpustí ve 30 ml bezvodého methanolu a takto získaný roztok se potom hydrogenuje pod argonovou atmosférou při tlaku 2,5 MPa v přítomnosti 10 mg bis/(S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl(trimethylamino)dirutheniumtetrachloridu až do ukončení reakce'. Reakční směs se potom zahustí a takto získaný surový produkt
213 se přečistí chromatograficky na 25 g silikagelu za použití eluční soustavy A. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.
Rf(A)=0,34.
g) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-7(S)-methyl-2-methylen-9~triisopropylsilyloxynonanové
K roztoku 2,7 g butylamidu kyseliny methakrylová v ml tetrahydrofuranu se při teplotě 75 °C přidá 23,9 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu v průběhu 30 minut a pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. K čirému roztoku se po ochlazení na teplotu -75 °C po kapkách přidá 29,0 ml 1,0M roztoku chlortriisopropyloxytitanu v hexanu v průběhu 30 minut, načež se temně zbarvená reakční směs míchá při teplotě -75 °C po dobu dalších 15 minut a ke směsi se potom přidá v průběhu 10 minut roztok 3,1 g 2(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-methyl-6-triisopropylsilyloxyhexanalu v 18 ml tetrahydrofuranu. Po jednohodinovém míchání při teplotě -75 °C se ke směsi po kapkách přidá 19 mlnasyceného roztoku chloridu amonného a bílá suspenze se po ohřátí na okolní teplotu extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 400 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy D do eluční soustavy B), přičemž dochází k rozdělení stereomerů. Požadovaná sloučenina se získá ve formě:
diasteromeru I: R^(A)=0,52 a diastereomerů II: R^(A)=0,45.
h) 2(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-methyl-6-triisopropylsilyloxyhexanal
Roztok 3,35 g methylesteru kyseliny 2(S)-terč.butoxy214 karbonylamino-4(S)-methyl-6-triisopropylsilyloxyhexanové ve 44 ml toluenu se ochladí pod argonovou atmosférou na teplotu -75 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku po kapkách přidá 12,9 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu v průběhu 30 minut. Směs se potom míchá při teplotě -75 °C ještě po dobu 45 minut. Reakce se potom rychle ukončí přidáním 2,8 ml methanolu a reakční směs se nalije do 50 ml polovičně nasyceného vodného roztoku vínanu sodno-draselného. Směs se potom extrahuje diethyletherem, sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Požadovaná sloučenina se dále použije přímo ve formě surového produktu.
i) Methylester kyseliny 2(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-methyl-6-triisopropylsilyloxyhexanové
Ke směsi 2,63 g methylesteru kyseliny 2(S)-amino4(S)-methyl-6-triisopropylsilyloxyhexanové v 11 ml dioxanu a 5,5 ml vody se při 0 °C za míchání přidá 2,40 g diterc . butyldikarbonátu . Teplota se potom nechá vystoupit na okolní teplotu a směs se míchá přes noc. Po odehnání dioxanu za vakua se zbývající vodná fáze přivede na pH = 2 1M roztokem hydrogensíranu draselného, načež se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 400 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy J do eluční soustavy L. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.
Rf (0=0,63.
j) Methylester kyseliny 2(S)-amino-4(S)-methyl-6triisopropylsilyloxyhexanové
K roztoku 10,0 g 3,6-dihydro-3(S)-/4-triisopropyl215 silyloxy-2(S)-methylbutyl/-6(R)-isopropyl-2,5-dimethoxypyrazinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 40 minut při okolní teplotě. Reakční směs se přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného přivede na pH 9 a směs se potom extrahuje methylenchloridem. Sloučená organická fáze se potom zfiltruje přes vatu a filtrát se zahustí. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití směsi methylenchloridú, methanolu a 25% roztoku amoniaku v objemovém poměru 500:10:1. Kromě zpětně izolované výchozí látky se získá požadovaná sloučenina. Rf(směs methylenchloridú, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 140:10:1)=0,34.
k) 3,6-Dihydro-3(S)-/4-triisopropylsilyloxy-2(S)-methylbutyl/-6(R)-isopropyl-2,5-dimethoxypyrazin
Ke směsi 10,2 ml 2(R)-2,5-dihydro-3,6-dimethoxy2-isopropylpyrazinu v 15 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu po kapkách přidá při teplotě -75 až -65 °C pozvolna 34,1 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu dalších 30 minut při teplotě -75 °C, načež se k ní pomocí kanyly po kapkách přidá roztok
16,6 g 4-triisopropylsilyloxy-2(R)-methylbutylbromidu v 70 ml tetrahydrofuranu ochlazený na teplotu -75 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu -20 °C, načež se míchá po dobu dalších 2 hodin při této teplotě a nakonec se v průběhu jedné hodiny ponechá ohřát na okolní teplotu.
Po obvyklém zpracování se surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy J. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(G)= 0,73.
l) 4-Triisopropylsilyloxy-2(R)-methylbutylbromid
K roztoku 8,7 g (R)-4-brom-3-methylbutan-1-olu ve
216
320 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C 15,4 ml triisopropylsilyltriflátu a potom v průběhu 30 minut 6,6 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se potom nalije na 100 ml vody a vodná fáze se okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové (pH=3). Tato fáze se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po přečištění surového produktu mžikovou chromatografií na 200 g silikagelu za použití eluční soustavy J se získá požadovaná sloučenina z odpovídající frakce eluátu. Rf(J)=0,48.
m) (R)-4-Brom-3-methylbutan-1-ol
Požadovaná sloučenina se připraví z 18,8 g ethylesteru kyseliny (R)-4-brom-3-methylmáselné redukcí dibutylaluminiumhydridem, popsanou Scgmid-em a Barner-em v Helv. Chim.Acta,62,464 (1979) a přečistí mžikovou chromatografií na 200 g silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru od objemového poměru 9:1 do objemového poměru 3:1 složek uvedené směsi.
Rf(C)=0,24.
n) Ethylester kyseliny (R)-4-brom-3-methylmáselné
Vychází se z 11,7 g (R)-3-methylbutyrolaktonu, který se připraví způsobem popsaným Mattes-em a kol. v J.Med.Chem. 30, 1948 (1987) a který se způsobem, popsaným Schmid-em a Baur-em v Helv.Chim.Acta,62,464 (1979) pro přípravu 3(S)enantiomerů převede na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1.
Rf(C)=0,77.
217
Příklad 73 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-1,4-benzthiazin4-ylkarbonyl/oktanové (příklad 27) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 47. Získaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy S, přičemž se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(0,24,
Z Z '4· ' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =535.
Příklad 74 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/~
2(R)-benzylpropionové a 77 mg 3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer II, příklad 74h) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-2(R)-benzyl-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R_(L)= z -f0,27, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):(M+H) =
721) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino218
2(R)-benzyl-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo
3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R.p(L) = 0,26, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):(M+H) =681, analogicky jako v příkladu 92) ve formě čistého diastereomerů.
Rf(P)=0,39,
R (IV)=41,8 min,
4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =581.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(3karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-benzylpropionové
576 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S) (4-benzyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3— oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-benzylpropionové v 10 ml ethylacetátu se hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí (5% Palladium) a získaný surový produkt se přečistí na silikagelu .
Rf( směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1)=
0,44, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=519.
Další reakce provedená způsobem, který je analogický se zopůsobem popsaným v příkladu 1b), poskytne požadovanou sloučeninu.
R (P)=0,55, z z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =533.
b) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)(4-benzyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-benzylpropionové
Směs 580 mg (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-benzyl-9219 benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7,7dimethylnonanové a 13 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml
2,2-dimethoxypropanu a 6 ml methylenchloridu se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Po obvyklém zpracování se získá požadovaná sloučenina.
Rf(B)==0,60, £ z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =609.
c) (N-Butyl)amid kyseliny 2(R)-benzyl-9-benzyloxy-5(S)terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7,7-dimethylnonanové
Roztok 502 mg 3(R)-benzyl-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/-2-oxo-tetrahydrofuranu v 8,5 ml butylaminu se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy A.
R.(A)=0,47, z z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =569.
d) 3(R)-Benzyl-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3 ,3-dimethylpentyl-2-oxotetrahydrofuran
Roztok 1,76 g 5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terc.butoxykarbonylamino-3 ,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C a pod argonovou atmosférou přidá ke směsi 9,14 ml 1M roztoku lithiumbis-(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a 30 ml tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Ke směsi se potom po kapkách přidá 0,63 ml benzylbromidu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 3,5 hodinovém míchání při teplotě -78 °C se reakce rychle ukončí přidáním 1,6 ml kyseliny propionová a získaná směs se zředí diethyletherem. Organická fáze se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad sí220 raném sodným a zahustí. Po přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy D se získá požadovaná sloučenina.
Rf(D)=0,23, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =496.
e) 5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuran
5,52 g ethylesteru kyseliny 9-benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (R,S)-hydroxy-7,7-dimethylnonanové se zahřívá na teplotu 110 °C pod zpětným chladičem ve 100 ml toluenu a 4 ml kyseliny octové pod argonovou atmosférou po dobu 4,5 hodiny. Po ochlazení reakční směsi se reakční směs zředí a zpracuje obvyklým způsobem. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy B za současného rozdělení obou stereoizomerů 5(S a 5(R). Požadovaná sloučenina se získá takto ve formě:
diasteremeru I: nažloutlý olej, R^(B)=0,26, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):(M+H) =406, a diastereomeru II: R^(B)=0,22.
f) Ethylester kyseliny 9-benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (R,S)-hydroxy-7,7-dimethylnonanové
Roztok 5,85 g ethylesteru kyseliny 9-benzyloxy-5(S)terč.butoxykarbonylamino-4(R,S)-hydroxy-7,7-dimethylnon-2noninové ve 100 ml tétrahydrofuranu se hydrogenuje v přítomnosti 1,2 g platiny na uhlí (5% platina, po 24 hodinách se přidá další 1,2 g podíl katalyzátoru) při okolní teplotě a za normálního tlaku po dobu 33 hodin. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru na pomocném filtračním prostředku Hyflo a zahuštění filtrátu se získá surová požadova ná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Rf(B)=0,32,
Z Z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =452.
221
g) Ethylester kyseliny 9-benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (R,S)-hydroxy-7,7-dimethylnon-2-inové
K roztoku 5,1 ml diisopropylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu se za míchání a pod atmosférou argonu přidá při teplotě -78 °C 22,2 ml 1, 6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se pomocí kanyly přidá roztok 2,5 ml ethylpropiolátu' ve 20 ml tetrahydrofuranu, ochlazený na teplotu -78 °C, přičemž tento přídavek se provádí po kapkách. Žlutý reakční roztok se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C, načež se k němu po kapkách přidá 5,0 g
6-benzyloxy-2(S)-terč.butoxykarbonylamino-4,4-dimethylhexanalu (příklad 39f) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 4,5 h míchání se reakce rychle ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, načež se reakční směs ponechá ohřát na teplotu okolí a zpracuje obvyklým způsobem. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy C. Získá se požadovaná sloučenina ve formě směsi 4(S)— a R(R)-diastereomerů v poměru asi 5,4:1).
Rf(C)=0,28, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=448.
h) 3(R)- nebo 3(S)-Methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Roztok 6,54 g 3-(methoxykarbonylamino)chinolinu ve 240 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,68 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 50 °C po dobu 20 hodin za normálního tlaku. Po obvyklém zpracování se surový produkt přečistí na 400 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 8:1. z odpovídající frakce eluátu se získá 3(R,S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě krystalické pevné látky.
222
Rf(P)=0,84, 1 + hmotové spektrum: M =206.
g takto získaného produktu se chromatografuje na preparativním sloupci produktu Chiracel OD (500 x 50 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a propanolu v objemovém poměru 8:2. Z odpovídající frakce eluatu se získá požadovaná sloučenina ve formě obou čistých diastereomerů tvořených krystalickými pevnými látkami:
stereomer I:
/alfa/D = +28,7 (c=1, methylenchlorid, okolní teplota), stereomer II:
/alfa/D = -28,5 (c=1, methylenchlorid, okolní teplota).
i) 3-(Methoxykarbonylamino)chinolin
K 5,0 g 3-aminochinolinu ve 30 ml methylenchloridu a 15 ml pyridinu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá v průběhu 30 minut 3,2 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí.
Směs se potom míchá ještě po dobu 30 minut, načež se zpracuje obvyklým způsobem. Požadovaná sloučenina se získá ve formě krystalické látky.
Rf(H)=0,41.
Příklad 75 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-butyl-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina z 81 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-butylpropionové a 83 mg 3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonylamino223
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (stereomer II, příklad 74h) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5 (S)terč.butoxykarbonylamino-2(R)-buty1-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové (Rg(L)=0,32, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):(M+H) = 687) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-2(R)-butyl4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rg(L)=0,15, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):
(M+H) = 647, analogicky jako v příkladu 92) ve formě čistého diastereomerů.
Rf (P)=0,48, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=547.
Výchozí látky se například připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl1.3- oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-butylpropionové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 74a, z 338 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-( 4hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl2(R)-butylpropionové.
Rf(P)=0,77, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=499.
b) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl1.3- oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)butylpropionové
Způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v příkladech 74b) a 74c), se získá požadovaná sloučenina
224 ze 445 mg 3(R)-but-2-enyl-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3 ,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu, načež se (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)(4-benzyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-but-2-enylpropionové (471 mg, Rf(C)= 0,32, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 573) hydrogenuje na požadovanou sloučeninu v 10 ml ethylacetátu v přítomnosti palladia na uhlí (5% palladium) při okolní teplotě a po dobu jedné hodiny.
R_(A)=0,32, £ x 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =485.
c) 3(R)-But-2-enyl-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3 ,3-dimethylpentyl/-2-oxo-tetrahydrofuran
Požadovaná sloučenina se získá z 546 mg 5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/2-oxotetrahydrofuranu a 0,17 ml krotylbromidu způsobem popsaným v příkladu 74d).
R (D)=0,32, t 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =460.
Příklad 76 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-tri methyl-8-/3(R,S)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 150 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/~
2(R)-methylpropionové a 181 mg 3(R,S)-methoxymethylkarbonyl225 amino přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyloktanové (Rf(P)=0,58) a (N-butyl) amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethylkarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)= 0,49, analogicky jako v příkladu 90) ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,17,
R+.(V) = 14,7 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =519.
3(R,S)-methoxymethylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin se získá z 3(R,S)-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu reakcí s chloridem kyseliny methoxyoctové provede nou analogicky jako v příkladu 109b). Požadovaná sloučenina se získá ve formě krystalického pevného produktu. Rf(P)=0,63, x + hmotové spektrum: M =220.
Příklad 77 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinozalin1-ylkarbonyloktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 53b), se získá požadovaná sloučenina z 90 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 163 mg 3-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy- 2(R),226
7,7-trimethyl-8-(3-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin 1-ylkarbonyl)oktanové a (R^(K)=0,24) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-(3-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin1-ylkarbonyl)oktanové (R^(Ρ)=0,27).
Rf(S)=0,19,
R,(IV)=38,0 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =505.
3-Ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
Ke směsi 473 mg 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinu (příklad 53) a 1,03 ml triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C a za míchání přidá 0,35 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 5 minutách se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného, směs se krátce promíchá a zpracuje obvyklým způsobem. Po přečištění mžikovou chromatografií se získá 3-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin. Rf(K)=0,57, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =207.
Příklad 78 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-fenylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina z 50 mg 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,21 ,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové kyseliny ve formě (N-butyl)amidu a 83 mg 3(R,S)-fenylkarbonyloxy-1,2,3,4227 tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-fenylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,47) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-fenylkarbonyloxy-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,20). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,30,
R (V)=28,1/28,6 min, ^ 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =552.
3(R,S)-fenylkarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví například způsobem popsaným v J.Am.Chem.Soc.,66 , 1 1 68(1 944).
Rf(směs hexanu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1)= 0,80.
Příklad 79 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-kyano-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/ oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 65 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimetnylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 68 mg 2(R,S)-kyano-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazinu, který se připraví způsobem popsaným Bartsch-em a Schwarz-em v J.Heterocyclic Chem., 20, 45(1983), přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1-8-/3(R,S)kyano-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
228 (Rf(A)=0,47) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)kyano-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,16). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,34,
R. (V) = 17,3 min, z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =459.
Příklad 80 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
166 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4ylkarbonyl/oktanové se míchá přes noc ve 3 ml methanolu v přítomnosti 5 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové při okolní teplotě. Po zahuštění se surový produkt přečisti na silikagelu za použití eluční soustavy N.
R (N)=0,30, z Z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =592.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2 (R) ,7,7, -trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 120 mg (N-butyl) amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy229 2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S) yl/-2(R)-methylpropionové a 230 mg 3(R,S)-methoxykarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a). Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy Y.
Rf(Y)=0,64.
b) 3(R,S)-Methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
4,0 g 3(R,S)-Ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (příklad 20) se mícha při okolní teplotě po dobu dvou hodin společně s 0,8 g hořčíkového prášku. Po ukončení exotermního průběhu reakce se zbytek vyjme v methylenchloridu a organická fáze se promyje 0,1N kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování se surový produkt přečistí na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(B)=0,26.
Příklad 81 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R) ,7,7,trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Tato sloučenina se získá ze 78 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl—8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (příklad 80) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1 ) .
Rf(S)=0,37, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =492.
230
Příklad 82 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7(R)dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3, 4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Tato sloučenina se připraví z 91 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7(R) dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf (S)=0,26,
R (IV)=35,2 min, z . 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =478.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7(R)-dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3 , 4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72a), ze 123 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7(R)-dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové.
R (A)=0,12,
4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =578.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7(R)dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H231
1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72b), z 90 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-/3karboxy-2(R)-methylpropyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové ve formě diastereomerní směsi.
Rf(A)=0,31).
c) 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-/3-karboxy-2(R)-methylpropyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72c), z 425 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(4-hydroxy-2(R)-methylbutyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)yl/-2-(R)-methylpropionové a přečiětěním surového produktu mžikovou chromatografií na 35 g silikagelu za použití směsi hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 50:50:1.
Rf (B)=0,22.
d) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxýkarbonyl4(S)/4-hydroxy-2(R)-methylbutyl/-2,2-dimethyl-1,3— oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72 d) z 694 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)/4triisopropylsilyloxy-2(R)methylbutyl-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R)-methylpropionové a získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 60 g silikagelu za použití eluční soustavy A.
Rf(H)=0,45.
232
e) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)/4-triisopropylsilyloxy-2(R)-methylbutyl-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R)-methylpropionové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72e), z 800 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-9-triisopropylsilyloxy-2(R),7(R)-dimethylnonanové.
Rf(A)=0,69.
f) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-9-triisopropylsilyloxy-2(R),7(R)-dimethylnonanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72f) z 885 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-7(R)-methyl-2-methylen-9-triisopropylsilyloxynonanové.
Rf(A)=0,36.
g) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy—7(R)-methyl-2-methylen-9-triisopropylsilyloxynonanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72g, z 3,2 g 2(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(R)-methyl-6-triisopropylsilyloxyhexanalu (R^(D)=0,36), který se zase připraví způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v příkladech 72h) a 72n), z (S)-3-methylbutyrolaktonu. Požadovaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografii na 400 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy E do eluční soustavy B), přičemž dochází k rozdělení obou stereomerů.
233
Požadovaná sloučenina se získá ve formě:
diastereomerů I:
Rf(A)=0,58 a diastereomerů II:
Rf(A)=0,47.
Příklad 83 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8/3(R,S)-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina z 50 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 54 mg 3(R,S)-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3(R,S)-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,38) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,08, z z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =562). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,24,
R (V)=16,6/17,5 min, z z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =462.
3(R,S)-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 1,0 g 3-hydroxychinolinu v 8,5 ml dime234 thylformamidu se přidá 1,05 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,48 ml methyljodidu a získaná reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se zředí diethyletherem, zfiltruje se získaná suspenze a filtrát se zahustí. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 60 g silikagelu za použití eluční soustavy F za účelem získání čistého 3-methoxychinolinu.
Rf(A)=0,53.
Roztok 0,34 g 3-methoxychinolinu v 15 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,07 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 50 °C po dobu 8 hodin a získaný surový produkt se přečistí po obvyklém zpracování mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy K. Z odpovídající frakce eluátu se získá 3(R,S)-methoxy-1,2,3,4tetrahydrochinolin.
Rf(A)=0,61.
Příklad 84 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 107 mg 2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (4O,5Nisopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,41 a (N-butyl )amid kyseliny 5 ( S)-terč .butoxykarbonylamino-4 ( S)235 hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-methoxymethyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=
0,41) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(K)= 0,30). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,26/0,28 ,
R (IV)=39,9/40,4 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =494.
Aminová složka použitá výše jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a) 2(R,S)-Methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
435 mg 4-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methoxymethyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu se při teplotě 0 °C přidá ke 3 ml 25% roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchlorridu a získaná směs se míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se chromatograficky přečistí na 30 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Z odpovídající frakce eluátu se izoluje požadovaná sloučenina.
Rg(směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1)=0,67.
b) 4-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
1,9 g 4-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-hydroxymethyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a k takto získanému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 1,5 g 20% suspenze hydroxidu draselného v oleji. Potom se po kapkách přidá 1,3 ml methylenjodidu a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po ukončené reakci se
236 směs nalije do vody. Po obvyklém zpracování se surový produkt přečistí na 250 g silikagelu mžikovou chromatografií za použití elučního činidla tvořeného methylenchloridem.
Rf(D)=0,45.
c) 4-terc.Butoxykarbonyl-2(R,S)-hydroxymethyl-3,4-dihy dro-2H-1, 4-benzthiazin
1,47 g 2(R,S)-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzthiazinu se zavede do 10 ml tetrahydrofuranu a k této směsi se přidá 2,3 g di-terc.butyldikarbonátu a 10 mg 4dimethylaminopyridinu a získaná směs se míchá po dobu 17 hodin. Reakční směs se potom zahustí a přímo chromatografu je na 150 g silikagelu za použití elučního činidla tvořené ho eluční soustavou D. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje požadovaná sloučenina.
Rf(B)=0,52.
d) 2(R,S)-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
K 1,6 g 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzthiazinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,06 g borohydridu lithného. Po přidání 10 ml methanolu se směs zahustí a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 80 silikagelu. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.
Rf(S)=0,29.
Příklad 85 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z (N-butyl)amidu
237 kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer I) přes (N-butyl)amid kyseliny 5{S)— terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rg(P)=0,34) ve formě čistého diastereomerů.
Rf(S)=0,24,
Rh(IV)=36,4 min, x >· 4* hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =505.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 50 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R) methylpropionové a 68 mg 3(R,S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, načež se surový produkt přečistímžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy B do eluční soustavy A za rozdělení obou 3(R)- popřípadě 3(S)-stereomerů. Požadovaná sloučenina se získá ve formě:
diastereomerů I:
Rf(A)=0,19 a diastereomerů II:
Rf(A)=0,15.
238 Příklad 86 (N-Butyl)amid kyseliny 5 (S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomerII, příklad 85a) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové (Rf(Ρ)=0,32). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(S)=0,25,
R ((IV)=36,6, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =505.
Příklad 87 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,7,7trimethyl-8-/2(R,S)-allyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 205 mg 2(R,S)-allyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1239
8-/2(R,S)-allyloxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,39) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/2(R,S)-allyloxymethy1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (tento produkt byl přečištěn chromatograficky na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy A a elučního činidla tvořeného ethylacetátem, Rf(X)=0,50, Rt(I)=
28,5 min, hmotnostní spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=604). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,38,
R (1)=21,5/21,7 min,
X χ + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =504.
Aminová složka se získá například následujícím způsobem.
a) 2(R,S)-Allyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín
K roztoku 1,37 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-allyloxymethyl-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu ve 25 ml methylenchloridu se pod atmosférou argonu přidá 0,8 ml jodtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 10 ml ethanolu a směs se zahustí. Získaný zbytek se extrahuje dvakrát 50 ml směsi hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 10:1, načež se rozpustí v ethylacetátu a promyje 1N roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy D. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.
Rf(D)=0,17.
b) N-Benzyloxykarbonyl-2(R,S)-allyloxymethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin
240
Požadovaná sloučenina se připraví ze 3,0 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu, 2,75 g natriumbis(trimethylsilyl)amidu a 1,7 ml
3-brom-1-propenu způsobem, který je analogický se způsobem podle příkladu 61.
Rf(D)=(0,32,
Rf(směs toluenu a ethylacetátu)=0,61.
c) N-Benzyloxykarbonyl-2(R,S)-hydroxymethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 84, z 50,0 g N-benzyloxykarbony1-2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazinu a 5,4 g borohydridu lithného (analogicky jako v příkladu 61).
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1)=0,26,
R (1)=23,8 min, hmotové spektrum: M =299.
d) N-Benzyloxykarbonyl-2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1t, ze 40,0 g 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu, 39 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí a 22,3 g hydrogenuhličitanu sodného.
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1)=0,55, Rt(I)=27,8 min.
Příklad 88 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,78-/2(R,S)-propyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin241
-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 291 mg 2(R,S)-propyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2{R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-propyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,38, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =646) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-propyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(V)=0,58, R (1)=29,3 min, x + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =606). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi .
Rf(V)=0,29),
R (1)=22,0/22,2 min,
X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =506.
2(R,S)-propyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin použitý jako výchozí látka se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r, z 1,8 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-allyloxymethyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazinu (příklad 87b), načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu od objemového poměru 10:1 k objemovému poměru 3:1 složek uvedené směsi)=0,50, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=208.
Příklad 89
242 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R), 7,7trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 359 mg 2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,22, Rf(I)=31,3/31,6 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin4-ylkarbonyl/oktanové (RU X)=0,3 1 , R.(1)=26,6 min, z £ Z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =578.
Aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
a) 2(R,S)-Methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 1,7 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazinu.
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru)=0,47,
R (1)=12,9 min, z ^4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =180.
b) N-Benzyloxykarbonyl-2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který
243 je analogický s příkladem 87b), ze 3,0 g N-benzyloxykarbonyl-2 (R,S)-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu,
2,4 g natriumbis(trimethylsilyl)amidu a 0,94 ml methyljodidu .
Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru)=0,56, Rf(I)=27,9 min.
Příklad 90 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7 , 7-dimethyl-8-/2 (R) - nebo 2(S)-methylaminokarbonyl3.4- dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-y/-2(S) isopropylpropionové a 107 mg 2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu (stereoisomer I) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(ethylacetát )=0 , 64 ) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl8-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H1.4- benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,50). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomeru.
Rf (S)=0,34,
R (IV)=37,0 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =535.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se například připraví následujícím způsobem.
244
0,2 g 2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H1,4-benthiazinu se chromatografuje na triacetátu celulózy (chromatografický sloupec o rozměrech 50 x 1000 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethanolu a vody v objemovém poměru 95:5. Po zahuštění stereomerně čistých produktových frakcí se získá 2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3 , 4-dihydro-2H- 1 , 4-benzthiazin (stereoizomer I) ve formě nažloutlého oleje:
/alfa/0 = + 8,3 (c=1, methylenchlorid), jakož i 2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin (stereoizomer II) ve formě nažloutlého oleje.
/alfa/0 = -9,1 (c=1, methylenchlorid).
Příklad 91 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(S)-isopropylpropionové a 107 mg 2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu (stereomer II, příklad 90) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzhtiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(ethylacetát )=0 , 60 ) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl8—/2(R)— nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)=0,58). Požadovaná
245 sloučenina se získá ve formě čistého diastereomeru.
Rf(S)=0,36,
R (IV)=37,7 min,
X X 4* hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =535.
Příklad 92 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-/1-/3(R,S)methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl methyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové
Ke 116 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-6-/1-/3(R,S)-methylaminokarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové se při teplotě 0 °C přidají 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a takto získaná směs se míchá po dobu dvou hodin. Přidají se 2 ml toluenu a reakční směs se zahustí. Olejovitý zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití elučni soustavy K a L. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina ve formě diastereomerní směsi.
Rf(P)=0,11,
R ((IV)=32,6 min,
X z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =487.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-6-/1-/3(R,S)-methylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 21a), ze 180 mg
246 (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-6-/1-/3(R,S)-methylaminokarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití eluční soustavy J.
Rf(P)=0,48.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-6-/1/3(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové
100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl 4(S)/1-(karboxymethyl)cyklopropylmethyl/-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72b), uvede v reakci se 126 mg 2(R,S)-methylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinem. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaná sloučenina.
Rf(P)=0,54.
c) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)/1-(karboxymethyl)cyklopropylmethyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl(R)-methylpropionové
Roztok 788 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)/1-(2-hydroxyethyl)cyklopropylmethyl/-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R)-methylpropionové ve 24 ml směsi tetrachlormethanu a acetonitrilu v objemovém poměru 1:1 se přidá ke směsi 2,2 g metajodistanu sodného, 47 mg hydrátu chloridu ruthenitého a 24 ml vody a takto získaná reakční směs se intenzivně míchá po dobu jedné
247 hodiny. Po zpracování, které je analogické se zpracováním popsaném v příkladu 72c) se surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 50:50:1.
Rf(směs hexanu, ethylacetátu a ledové kyseliny octové v objemovém poměru 1:2:0,1)=0,66, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=455.
d) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)/1-(2-hydroxyethyl)cyklopropylmethyl/-2,2-dimethyl- 1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R)-methylpropionové
Požadovaná sloučenina se získá hydrogenací provedenou způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 39a), z 1,2 (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)/1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropylmethyl/-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R)-methylpropionové.
Rf(A)=0,24.
e) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)/1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropylmethyl/-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2-(R)-methylpropionové roztok 3,1 g (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-6-/1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropyl/-4(S)hydroxy-2-methylenhexanové ve 30 absolutního methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 30 mg bis/(S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,1'-binaftyl/(triethylamino)dirutheniumtetrachloridu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 72f) a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy A.
Rf(A)=0,40,
248
Hmotové spektrum: M+ = 491, elementární analýza:
C(%) H( % ) N(%)
vypočteno 68,54 9,45 5,71
nalezeno 68,29 9,72 5,70.
Takto získaný (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-6-1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropyl/4(S) hydroxy-2(R)-methylhexanové se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1d), uvede v reakci s dimethoxypropanem a hydrátem kyseliny p-toluensulfonové, načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy C.
Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina ve formě čistého diastereomerů.
Rf(A)=0,58.
f) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino6-/1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropyl/-4(S)-hydroxy-2methylenhexanové
Reakcí 6,5 g 2(S)-terč.butoxykarbonylamino-3-/1-(2benzyloxyethyl)cyklopropyl/propanalu provedenou způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1f, a následným přečištěním surového produktu mžikovou chromatografií na 500 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy D do eluční soustavy A, při kterém dochází k rozdělení obou stereoisomerů, se získá čistá požadovaná sloučenina ve formě:
diastereomerů I):
Rf(A)=0,52, a diastereomer II:
Rf(A)=0,41.
g) 2(S)-terč.Butoxykarbonylamino-3-/1 -(2-benzyloxyethyl )cyklopropyl/propanal
248
Hmotové spektrum: M+ = 491 ,
elementární analýza:
C(%) H(%) N( % )
vypočteno 68,54 9,45 5,71
nalezeno 68,29 9,72 5,70.
Takto získaný (N-butyl)amid kyseliny 5(S) i-terč.bu
toxykarbonylamino-6-1 -(2-benzyloxyethyl)cyklopropyl/4(S) hydroxy-2(R)-methylhexanové se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1d), uvede v reakci s dimethoxypropanem a hydrátem kyseliny p-toluensulfonové, načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy C.
Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina ve formě čistého diastereomerů.
Rf(A)=0,58.
f) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino
6-/1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropyl/-4(S)-hydroxy-2methylenhexanové
Reakcí 6,5 g 2(S)-terc.butoxykarbonylamino-3-/1-(2benzyloxyethyl)cyklopropyl/propanalu provedenou způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1f, a následným přečištěním surového produktu mžikovou chromato grafií na 500 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy D do eluční soustavy A, při kterém dochází k rozdělení obou stereoisomerů, se získá čistá požadovaná sloučenina ve formě:
diastereomerů I):
Rf(A)=0,52, a diastereomer II:
Rf(A)=0,41.
g) 2(S)-terč.Butoxykarbonylamino-3-/1-(2-benzyloxyethyl )cyklopropyl/propanal
249
7,0 g 2(S)-terc.butoxykarbonylamino-3-/1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropyl/-propan-1-ol se zpracuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladů 1g. Po obvklém zpracování se získá požadovaná sloučenina.
Rf(A)=0,84.
h) 2 (S)-terč.butoxykarbonylamino-3-/1 -(2-benzyloxyethyl)cyklopropyl/propan-1-ol
Směs 23,9 g 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S) /1-(2-benzyloxyethyl)cyklopropyImethyl/-1,3-oxazolidinu, 0,67 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 100 ml methanolu se míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin. Po zahuš tění reakční směsi se přidá diethylether. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy E do eluční soustavy A) .
R (0 = 0,26, elementární analýza:
(c20h3iN°4) C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,74 8,94 4,01
nalezeno 68,44 8,93 4,09.
i) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)/1(2-benzyloxyethyl)cyklopropylmethyl/-1,3-oxazolidin
15,1 g 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)/1(2-hydroxyethyl)cyklopropylmethyl/-1,3-oxazolidinu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a k takto získanému roztoku se přidá 14,2 g suspenze hydridu draselného (20% v oleji). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se k ní za míchání po kapkách přidá
6,3 ml benzylbromidu. Po 90 minutách se pozvolna k reakční směsi přidá 100 ml vody a vodná fáze se extrahuje diethyl250 etherem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rg(A)=0,8,
- z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =390.
j) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)/1-(2-hydroxyethyl)cyklopropylmethyl/-1,3-oxazolidin
K 18,0 g 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(SlZí 1 -vinylcyklopropyl )methyl/- 1 , 3-oxazolidinu ve formě rozto ku ve 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v průběhu 3 minut přidá 2,5 ml diboran-dimethylsulfidového komplexu a reakční směs se potom za chlazení ledem míchá po dobu 3 hodin. K reakční směsi se potom postupně přidá 5 ml vody, 16 ml 2N louhu sodného a 8,5 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Reakční směs se potom zředí ledově chladným roztokem uhličitanu draselného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Čištěni surového produktu se provádí chromatograficky na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(B)=0,25, elementární analýza:
(C,6H35NO4) C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,18 9,76 4,68
nalezeno 64,05 9,76 4,73.
k) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)/(1-vinylcyklopropyl)methyl/-1,3-oxazolidin
K suspenzi 52,7 g methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 470 ml tetrahydrofuranu se po částech a v průběhu 10 minut přidá 27,05 g natriumhexamethyldisilazanu. K této směsi se při teplotě 5 °C a v průběhu 10 minut přidá 20,9 g 3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)/{1-formylcyklopropyl) methyl/-1,3-oxazolidinu, načež se reakční směs po ohřátí na okolní teplotu míchá po dobu jedné hodiny. Tato směs se
251 nalije na ledovou vodu a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Požadovaná sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy G Rf(G)=0,56.
l) 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)/(1-formylcyklopropyl)methyl/-1,3-oxazolidin
K roztoku 10,1 ml oxalylchloridu ve 130 ml methylenchloridu se při teplotě -60 °C po kapkách přidá 150 ml methylenchloridu. Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá ještě po dobu 10 minut, načež se k ní v průběhu 20 minut a při teplotě -60 °C přidá 22,3 g 3-terc.butoxykarbonyl2,2-dimethyl-4(S) / (1-hydroxymethylcyklopropyl)methyl/-1,3oxazolidinu ve 270 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu dalších 30 minut. Při stejné teplotě se potom přidá
43,6 ml triethylaminu, načež se po 30 minutách nakonec k reakční směsi přidá 140 ml 20% roztoku hydrogensíranu draselného. Po obvyklém zpracování se získá požadovaná sloučenina ve formě surového produktu.
Rf(A)=0,73.
m) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)/(1-hydroxymethylcyklopropyl )methyl/-1,3-oxazolidin
31,3 g 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)//1benzyloxymethyl)cyklopropyl/methyl/-1,3-oxazolidinu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se hydrogenuje za přidání 3 g palladia na uhlí (10% palladium) při okolní teplotě. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy A, přičemž se získá 22,3 g požadované sloučeniny.
Rf(A) = 0,32.
n) 3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)//(1-benzyl252 oxymethyl)cyklopropyl/methyl/-1,3-oxazolidin
Směs 31,4 g 1-benzyloxymethyl-1/2(S)-terč.butoxykarbonylamino-3-hydroxypropan-1-yl/cyklopropanu, 80 ml 2methoxypropenu a 0,5 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 170 ml methylenchloridu se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zahustí a přečistí mžikovou chromatografií na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy G.
Rf(G)=0,23.
o) 1-Benzyloxymethyl-1-/2(S)-terč.butoxykarbonylamino-3-hydroxypropan-1-yl/cyklopropan
K roztoku 30,9 g 1-benzyloxymethyl-1/2(S)-terc.butoxykarbonylamino-2-methoxykarbonylet-1-yl/cyklopropanu ve 300 ml tetrahydrofuranu se za míchání a po částech přidá
4,3 g borohydridu lithného. Reakční směs se míchá ještě po dobu 2 hodin při okolní teplotě, načež se k ní pomalu po kapkách přidá 500 ml methanolu. Směs se potom zahustí téměř k suchu a zbytek se vyjme v methylenchloridu. Organická fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Dalším obvyklým zpracováním se získá čistá požadovaná sloučenina.
Rf(B)=0,50.
p) 1-Benzyloxymethyl-1/2(S)-terč.butoxykarbonylamino2-methoxykarbonyleth-1-yl/cyklopropan
K roztoku 27,7 g 1-benzyloxymethyl-1/2(S)-amino2-methoxykarbonyleth-1-yl/cyklopropanu ve 250 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidá 25,3 g di-terc.butyldikarbonátu, načež se reakční směs po ohřátí na okolní teplotu míchá po dobu 4 hodin. Zbytek reakční směsi po zahuštění se chromatografuje na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě nažloutlého oleje (34,8 g).
253
Rf(D)=0,33.
q) 1-Benzyloxymethyl-1-/2(S)-amino-2-methoxykarbonyleth-1-yl/cyklopropan
K roztoku 32 ml (2R)-(-)2,5-dihydro-3,6-dimethoxy-2isopropylpyrazinu ve 180 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou a při teplotě -70 °C přidá 105 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá po dobu 30 minut načež se k ní při stejné teplotě po kapkách přidá roztok
39,1 g 1-benzyloxymethyl-1-(brommethyl)cyklopropanu ve 180 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách se reakce ukončí. Reakční směs se nalije do 5N roztoku chloridu amonného a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Takto získaný surový alkylační produkt (38,04 g) se rozpustí ve 425 ml acetonitrilu, k získanému roztoku se přidá 425 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě. Směs se potom nalije do 500 ml 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Surový produkt se chromatografuje na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy N.
Rf(N)=0,28.
r) 1-Benzylmethyl-1-(brommethyl)cyklopropan
58,9 g 1-benzyloxymethyl-1-(hydroxymethyl)cyklopropanu a 88,5 g trifenylfosfinu se rozpustí v 600 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se při teplotě 0 °C po částech přidá 60 g N-bromsukcinimidu. Směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se zahustí a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 3 kg silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Takto se získá 68 g čisté požadované sloučeniny.
Rf(směs methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1)= 0,50.
254
K roztoku 23,2 g 1,1-(bis-hydroxymethyl)cyklopropanu (tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v J.Org.
Chem.21,1490 (1956)) ve 250 ml dimethylformamidu se za míchání postupně přidá 9,1 g suspenze hydridu sodného (60% v oleji) a 29,7 g benzylbromidu. Po dvou hodinách se reakční směs zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(B)=0,33.
Příklad 93 (N-Butyl)amid kyseliny 5 ( S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-N,N-dimethylaminokarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)yl/-2(R)-methylpropionové a 144 mg 3(R,S)-N,N-dimethylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny ( 40,5N-isopropyliden) -5 ( S) - terč. butoxykarbonyl-“.'. amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-N,N-dimethylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové /Rf(L,dvojí dráha)=0,42/ a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy 1-8 -/3 (R,S)-N,N-dimethylaminokarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové /Rf(L,dvojí dráha)=0,37, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=618) .
Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,27,
R. ( 17,8/18,1 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =518.
255
3(R,S)-N,N-dimethylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 1,65 ml N,N-dimethylkarbamoylchloridu ve
3,9 ml pyridinu se po částech přidá 2,0 g 3-aminochinolinu a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin Reakční směs se potom nalije do 50 ml ledové vody. Po obvyk lém zpracování a chromatografickém přečištění surového produktu na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy L se získá 3-(N,N-dimethylaminokarbonylamino)chinolin.
Rf (L)=0,23, 1 + hmotové spektrum: M =215.
Roztok 1,4 g výše popsaného derivátu moviny ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,28 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 50 °C po dobu 40 hodin a po novém přidání 0,14 g katalyzátoru po dobu ještě 7 hodin. Po obvyklém zpracování a přečištění mžikovou chromatografií na 170 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4 se získá 3(R,S)-N,N-dimethylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin .
R,(L)=0,36,
-Ihmotové spektrum: (M) =219.
Příklad 94 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7 ,7-dimethyl-8-/2(R,S)-ethylaminokarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 80 mg (N-butyl)256 amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(S )-isopropylpropionové a 100 mg 2(R,S)-ethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40, 5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R, S)-ethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové /R^((L)=0,40) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl7,7-dimethyl-8-/2(R,S)ethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,38, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =649).Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,30/0,27,
R .(VI)38,9/39,5 min,
X X 4 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =549.
2(R,S)-Ethylamino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin použitý jako výchozí látka se připraví ze 2,0 g 2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu reakcí v 5 ml
2,3 N roztoku ethylaminu v dimethylformamidu při teplotě 60 °C po dobu 17 hodin. Přečištění surového produktu se provede mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití elučního činidla A.
Rf(A)=0,29.
Příklad 85 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 5Ab), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)251 amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 138 mg 2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7 trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(K)=0,38) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hy droxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(K)=0,23). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(P)=0,45,
R (IV)=36,0/36,4 min, z Z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =551.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
839 mg 2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzthiazinu v 6,6 ml 6M roztoku 2-methoxyethylaminu v dimethylformamidu se míchá při teplotě 50 °C přes noc. Reakční směs se zahustí a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 99:1:0,1.
Rf(H)=0,21.
i
Příklad 96 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným
258 pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina připraví ze 188 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(S)-isopropylpropionové a 206 mg 3(R,S)-methoxymethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S) — hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,54) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8/3(R, S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové (R^(A)=0,20). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,29,
Rť(V)=24,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =504.
Příklad 97 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 58 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 52. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy M).
Rf(S)=0,13,
R (IV)=39,5 min, z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =490.
259
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo —3(S)— ethoxykarbonylindolin-1-ylkarbonyloktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 73 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonyl-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(S)-ethoxykarbonylindolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové (diasteremer I) analogicky podle příkladu 20a). Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití eluční soustavy J, přičemž se získá čistá požadovaná sloučenina. Rf(P)=0,62.
b) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 100 mg (N-butyl) amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 126 mg ethylesteru kyseliny indolin-3(R,S)-karboxylové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 45b). Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy B, přičemž dochází k rozdělení obou stereoisomerů. Takto se získají oba čisté diastereomery požadované sloučeniny:
diastereomer I:
Rf(A)=0,48 a diastereomer II:
Rf(A)=0,48.
260
c) Ethylester kyseliny indolin-3(R,S)-karboxylové
0,83 g ethylesteru kyseliny 1-(terč.butoxykarbonyl)indolin-3(R,S)-karboxylové v 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zahustí, olejovitý zbytek se vyjme methylenchloridem a promyje malým množstvím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se organické fáze odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(A)=0,65, infračervené spektrum (chloroform): 1730(s).
d) Ethylester kyseliny 1-(terč.butoxykarbonyl-3(R,S)karboxylové
Roztok 1,9 g ethylesteru kyseliny 1-(terč.butoxykarbonyl ) indol-3-karboxylové ve 20 ml bezvodého ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,50 g palladia na uhlí (5% palladium) při teplotě 80 °C až do ukončení reakce. Po filtraci reakční směsi přes pomocný filtrační prostředek Celíte 545 a zahuštění filtrátu se získaný olejovitý zbytek přečistí mžikovou chromatografií na 15 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 15:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf(G)=0,39, elementární analýza:
(C,6H2,N°4) C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,96 7,27 4,81
nalezeno 65,67 7,18 4,77.
e) Ethylester kyseliny 1-(terč.butoxykarbonyl)indol-3karboxylové
Roztok 3,15 g ethylesteru kyseliny indol-3-karboxy261 lové, 4,36 g di-terc.butylkarbonátu a 0,02 g 4-dimethylaminopyridinu ve 30 ml acetonitrilu se míchá při okolní teplotě po dobu 15 minut. Reakční směs se potom zředí 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se potom postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší přes síran sodný a zahustí.
Po přečištění mžikovou chromatogeafií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 15:1 se získá 5,1 g požadované sloučeniny.
Rf(G)=0,4+.
f) Ethylester kyseliny indol-3-karboxylové
Směs 3.23 g kyseliny indol-3-karboxylové v 85 ml methanolu a 8,5 ml vody se přídavkem 20% vodného roztoku uhličitanu česného přivede na pH = 7, načež se odpaří za vakua. Zbytek se dvakrát vyjme vždy 30 ml dimethyiformamidu a opětovně zahustí. Potom se přidá 30 ml dimethyiformamidu a následně 1,75 ml jodethanu při okolní teplotě a získaná směs se míchá po dobu 4 hodin. Po zahuštění reakční směsi se zbytek přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy D, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 3,15 g,
Rf(E)=0,11.
Příklad 98 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 41 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy262
2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindolin1-ylkarbonyl/oktanové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 97, přičemž získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy M. Získá se požadovaná sloučenina mající následující charakteristiky.
Rf (S)=0,26,
R ((IV)=39,5 min,
X ' + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =490.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo —3(S)— ethoxykarbonylindolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 55 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindolin-1-ylkarbonyl oktanové (příklad 97b), diastereomer II) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 97a) a získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu (eluční soustava J).
Rf(P)=0,58.
Příklad 99 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methylaminokarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin.r: 1 -ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina ze 40 mg (N-butyl)263 amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer I) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methylaminokarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové.
(Rf(P)=0,49, x 4_ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =604).
Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoisomeru.
Rf(S)=0,13,
R (IV)=13,6 min, z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =504.
Výchozí látky se například připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methylaminokarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 135 mg 3(R,S)-methylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a po chromatografickém přečištění surového produktu, přikterém dochází k rozdělení obou diastereomerů 3(R) a 3(S), se získá požadovaná sloučenina (diastereomer I):
Rf(P)=0,55, jakož i diastereomer II:
Rf(P)=0,5).
b) 3(R,S)-Methylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
264
1,4 g 3-(methylaminokarbonylamino)chinolinu ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 93. Získaný surový produkt se přečistí na 200 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsi methylenchloridu, methanolu a ledové kyseliny octové v objemovém poměru 99:1:1.
Rf(L)=0,34, z + hmotové spektrum: M =205.
c) 3-(Methylaminokarbonylamino)chinolin
K roztoku 2,0 g 3-aminochinolinu v 15 ml methylenchloridu se pod atmosférou argonu přidá 0,99 ml methylisokyanátu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Znovu se přidá 0,95 ml methylisokyanátu a reakční směs se znovu záhřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Surový produkt se potom chromatografuje na 100 g silikagelu za použití elučného gradientu od eluční soustavy L do eluční soustavy P). Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného krystalického produktu.
Rf(L)=0,2, hmotové spektrum: M =201.
Příklad 100 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8/3(R)- nebo 3(S)-methylaminokarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 40 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butylkarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R)- nebo
265
3(S)-methaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer II, příklad 99a) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové(Rg( směs methylenchloridu, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 95:5:1)= 0,22, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =604). Získaná požadovaná sloučenina má následující charakteristiky:
Rf (S)=0,17,
R.(IV)=13,3 min, . 4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =504.
Příklad 101 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 52, 52a) a 52)b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 137 mg 3(R,S)fenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové (Rg(A)=0,57) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rg(Ρ)=0,59) Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,28,
266
R.(IV)=32,0 min,
X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =508.
3-(R,S)-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,použitý jako výchozí látka,se připraví hydrogenaci 410 mg 3-fenylchinolinu způsobem, který byl popsán J.Stavennuiter-em a kol. v Heterocyles, 26, 2711 (1987), v roztoku v 10 ml ethanolu v přítomnosti 100 mg palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 70 °C a za normálního tlaku a následným přečištěním surového produktu mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1 ve funkci eluční soustavy.
Teplota tání: 84 až 86 °C,
Rf(F)=0,39, Σ , + hmotové spektrum: M =209.
Příklad 102 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20, 20a) a 20b), se získá požadovaná sloučenina z 301 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 410 mg 3(R,S)-methoxykarbonyl-4oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (připraveného postupem popsaným G.R.Proctor-em a kol. v J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,
1803 (1972)) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl
8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), přečištění na 20 g silikagelu za použití eluční soustavy tvo267 řené směsí ethylacetátu a toluenu v objemovém poměru 1:3, Rf(směs ethylacetátu a toluenu v objemovém poměru 1:3)=0,15,
R (1)=27,3 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(3,S)methoxykarbonyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (přečištění na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy A a ethylacetátu). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,35,
R (1)=20,5/21,3 min, z χ + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =504.
Příklad 103 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(3,S))-allylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina získá z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 487 mg 3(R,S)-allylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-allylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (R^(X)=0,45, Rfc(I)=29,1/29,5 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-allylaminokarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,30, Rt(I)=25,2 min). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,28/0,34,
R (I)=19,1/19,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)5_
268
Příklad 104 (N-Butyl)amid kyseliny 5 (S)-amino-4{S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)methoxykarbonylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro jednotlivé reakční stupně v příkladech 20, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina získá z 600 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R) methylpropionové a 866 mg 3(R,S)-methoxykarbonylaminomethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4{S) hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonylaminomethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,45) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(X)=0,25, Rt(I)=29,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=619). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,23,
R (21,9 min,
J ' s hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =519.
Aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
a) 3(R,S)-Methoxykarbonylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se získá z 3,1 g methylesteru kyseliny 3(R,S)-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 2,2 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 54 (2 hodiny
269 míchání při teplotě 0 °C), a přečištěním mžikovou chromatogra fií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a kyseliny octové v objemovém poměru 1:2.
R (A)=0,25, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =221.
b) 3(R,S)-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Roztok 10 g nitrilu kyseliny chinolin-3-karboxylové v 500 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1,0 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 45 °C po dobu 40 hodin a za normálního tlaku.
Rf(A)=0,61.
Příklad 105 (N-Butyl)amid kyseliny 4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)methansulfonylamino-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové
K roztoku (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2 (S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové (příklad 90) ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu se při teplotě 0 °C postupně přidá 27^ul triethylaminu a 15 mg anhydridu kyseliny methansulfonové. Takto získaná reakční směs se míchá přes noc, načež se přímo chromatografuje na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy P. Získá se požadovaná sloučenina, která má následující charakteristiky.
Rf (Ρ)=0,44,
R (IV)=41,6 min, x -fhmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =613.
270
Příklad 106 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl8-/3(R, S)-dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20, 20a) a 20b), sepožadovaná sloučenina získá ze 151 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)yl/-2(R)-methylpropionové a 146 mg 3(R,S)-N,N-dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-N,N-dimethy1aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a) a pečištění na 20 g silikagelu za použití elučního činidla N, Rf(N)=0,39, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =629) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-N,N-dimethylaminomethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (čištění extrakcí ethylacetátem z roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy J, Rf(V)=0,18). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,06,
R (I)=15,3 min, x X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =489.
3(R,S)-N,N-dimethylamínomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin použitý jako výchozí látka se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1m), ze 165 mg 3(R,S)-N, N-dimethylaminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (příklad 23c) a 80 mg lithiumaluminiumhydridu. Po obvyklém zpracování a přečištění surového produktu se získá 3(R,S)271
N,N-dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Rf(0)=0,20, £ z 4* hmotové spektrum: M =190.
Příklad 107 (N-Butyl)amid kyseliny 5 ( S )-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-tri methyl-8-/2(R,S)-methoxyiminomethyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem , který je analogický s způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20, 20a a 20b), se požadovaná sloučenina získá z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 220 mg 2(R,S)-methoxyiminomethyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4S)-hydroxy- 2 (R),7,7-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyiminomethyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), Rf(A)=0,44) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R) ,7,7trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyiminomethyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(V)=0,64, z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =591) analogicky jako v příkladu 1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,25,
R (1)=20,5/20,5/20,7 min,
- 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =491.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 600 mg N-benzyloxykarbonyl-2(r,s)-formyl272
3.4- dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (R^ = 0,31, připraven Swernovou oxidací (příklad 1g z příkladu 87c) ve 30 ml pyridinu se přidá 3,42 g O-methylhydroxylamin-hydrochloridu, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 36 hodin a potom se zahustí. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Získá se N-benzyloxykarbony1-2(R,S)-methoxyiminomethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin (540 mg).
Rf(A)= 0,61. Další reakce provedená způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 87a), a přečištění surového produktu mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy N poskytne 2(R,S)methoxyiminomethyl-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin.
Rf(A)=0,51.
Příklad 108 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina připraví ze 70 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 82 mg 3(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)=0,47) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)--karbamoyl-3,4-dihydro-2H1.4- benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)=0,38) analogicky
273 jako v příkladu 52. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,12/0,10,
R (IV)=32,2/33,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =447.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se například připraví následujícím způsobem.
1,20 g 3(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzo xazinu (získán jako vedlejší produkt při výrobě 2(R,S)ethoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu, příklad 16a)) se rozpustí ve 20 ml 6N roztoku amoniaku v methanolu a roztok se zahřívá po dobu 60 hodin na teplotu 50 °C v uzavřené tlakové nádobě. Po zahuštění a přečištění surového produktu mžikovou chromatografií na 180 g silikagelu za použití eluční soustavy O se získá 3(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin.
Rf(T)=0,25.
Příklad 109 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R,7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 125 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer I) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)— nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino-1,2,3,4274 tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové ((P)=0,43). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoizomeru.
Rf(S)=0,21, ^+.(37,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =519.
Výchozí látky se například připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2 (R),7,7,-trimeťhyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl )-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové (200 mg) a 289 mg 2(R,S)-ethoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy C do eluční soustavy A, při které dochází k rozdělení obou stereoizomerů 3(R) a 3(S). Získá se požadovaná sloučenina mající následující charakteristiky (stereomer I):
Rf(A)=0,28.
Získá se také diastereomer II:
Rf(A)=0,20.
b) 3(R,S)-Ethoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K roztoku 0,5 g 3(R,S)-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 6 ml toluenu se za intenzivního míchání přidá postupně 10 ml 10% louhu sodného a 0,34 ml chlormravenčanu ethylnatého a směs se po ukončení tohoto přídavku míchá ještě po dobu 5 minut. Po obvyklém zpracování a chromatografickém
275 přečištění surového produktu na 25 g silikagelu za použití elučního činidla tvořeného methylenchloridem se získá požadovaná sloučenina mající následující charakteristiky.
Rf(P)=0,78,
4.
hmotové spektrum: M =220.
c) 3(R,S)-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Roztok 35 g 3-aminochinolinu ve 330 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti celkem 27 g Raneyova niklu při teplotě 55 °C a tlaku 0,9 MPa po dobu 44 hodin. Po obvyklém zpracování surového produktu na 900 g silikagelu za použití eluční soustavy S se získá požadovaná sloučenina mající následující charakteristiky.
R-(S)=0,40, z + hmotové spektrum: M =148.
Příklad 110 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3-(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino-1,2,3,4 tetrahydrochinolun-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina ze 150 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butylkarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer II, příklad 109a)) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl (R^(P)= 0,45). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereo meru.
276
Rf(S)=0,18,
R (IV)=37,4 min, z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =519.
Příklad 111 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 118 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonyl amino- 4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer I) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové ((P)=0,44). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereomeru.
Rf(S)=0,29,
R (IV)=39,7 min, z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =533.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 150 mg (N-butyl)277 amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl) — 2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 231 mg 3(R,S)-propyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, načež se získaný surový produkt přečistí chromatograficky za současného rozdělení obou stereomerů 3(R) a 3(S) na 25 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy C do eluční soustavy A, přičemž se získá požadovaná sloučenina (distereomer I): Rf(A)=0,37, 'jakož i diastereomer II:
Rf(A)=0,30.
b) 3 (R, S)-Propyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Tento produkt se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 108b), z 3(R,S)-amino1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a propylchlorformiátu.
Rf(P)=0,84, z + hmotové spektrum: M =234.
Příklad 112 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 94 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonylamino-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer II, příklad 111a)) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/3(S)-propyloxykarbonylamino-1,2,3,4278 tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)=0,40). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoizomeru.
Rf(S)=0,27,
R (IV)=39,8 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =533.
Příklad 113.
(N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R,S)-(dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 205 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarhonyl4 (S) - ( 3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1 > 3oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 207 mg 2(R,S)(dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl) amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonyl-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethy1-8-/2(R,S)-(dioxolan2-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,22) :a následnou reakcí s jodtrimethylsilanem způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 87a). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,27,
R (1)=23,1/23,3 min, x + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =506.
2(R,S)-(Dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin se připraví reakcí 500 mg N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-formyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (příklad 107) s 0,28 ml ethylenglykolu ve 25 ml toluenu za zahřívání na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem a azeotropního oddělování vody přes noc v přítomnosti 25 mg hydrátu kyše279 liny p-toluensulfonové. Po obvyklém zpracování a mžikové chromatografií surového produktu na silikagelu se směsí toluenu a kyseliny octové v objemovém poměru 6:1 se získá N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-(dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin (Rf(směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1)=0,52). Po následné hydrolýze provedené způsobem, který je analogický se způsobem podle příkladu 1r), se získá 2(R,S)-(dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin.
Rf(P)=0,74, £ x + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =208.
Příklad 114 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2,2,7,7-tetramethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl//oktanové
Z 92 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 ( S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl- 1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2,2-dimethylpropionové a 109 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer II, příklad 74h)) se získá požadovaná sloučenina přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) — 5 (S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2,2,7,7-tetramethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,31, Σ 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =695) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4-hydroxy-2,2,7,7-tetramethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,20,
Ε Ψ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =619) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v pří280 kladu 92. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(P)=0,43,
R (IV)=35,3 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =519.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2,2-dimethylpropionové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 74a), z 204 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2,2-dimethylpropionové.
Rf(L)=0,15, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=471.
b) (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(4-hydroxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2,2-dimethylpropionové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 74b a 74c), se získá z výchozích
398 mg 5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3dimethylpentyl/-3,3-dimethyl-2-oxotetrahydrofuranu (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4-benzyloxy2.2- dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2.2- dimethylpropionové (309 mg, Rf(B)= 0,41, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =547), který se potom hydrogenuje v 5 ml kyseliny octové v přítomnosti palladia na uhlí (5% palladium) po dobu dvou hodin při okolní teplotě na požadovanou sloučeninu.
Rf(L)=0,33,
281 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=457.
c) 5(S)-/5-Benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino3,3-dimethylpentyl/-3,3-dimethyl-2-oxotetrahydrofuran.
Požadovaná sloučenina se získá z 518 mg 5(S)-/5benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/
2-oxotetrahydrofuranu a 0,18 ml methyljodidu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 74d). Po třech hodinách míchání při teplotě -78 °C se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 0 °C, načež se míchá ještě po dobu dvou hodin a potom se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se požadovaná sloučenina, která má následující charakteristiky.
Rf(D)=0,30,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =434.
Příklad 115 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/R,S)-(2-oxooxazolidin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 92, 52a) a 52b), ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 144 mg 3(R,S)-(2-oxooxazolidin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/8-/3 (R,.S) -2-ox<x)xazolidin-3-yl) -1,2,3,4-tetrachinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)=0,57) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7282 trimethyl-8-/3 (R, S ) - ( 2-oxcx3xazolidin-3-yl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové (Rg(P)=0,48). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi. Rf(P)=0,15,
R (V) = 15,7 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =517.
Použitá aminová složka se například připraví následujícím způsobem.
26,0 g 3-bromchinolinu a 4,35 g 2-oxazolidinu ve 200 ml xylenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti 7,4 g octanu draselného a 4,8 g práškové mědi postupem, který je analogický s postupem popsaným B. Renger-em v Synthesis (1985) 856. Po zpracování reakční směsi se surový produkt chromátograficky přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 500:10:1, přičemž se získá 3-(chinolin-3-yl)-2-oxazolidinon ve formě krystalického pevného produktu.
Rg(směs methylenchloridu, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 500:10:1)=0,39, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+=215. Hydrogenací 0,67 g získaného produktu v 10 ml ethanolu v přítomnosti 0,1 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 50 WC po dobu 20 hodin a přečištěním mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy N se získá 3(R,S)-(2-oxooxazolidin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě bílého pevného produktu.
Rg(N)=0,61, hmotové spektrum: M =218.
Příklad 116 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahy283 drochinolin-1-ylkarbonyl//oktanové
Způsobem, který je analogický s postupem popsaným pro odpovídající reakční stupně -v příkladech 21, 21a) a 21b), se požadovaná sloučenina získá z 600 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2, 2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 815 mg 3(R,S)-methoxymethoxymethyl1.2.3.4- tetrahydrochinolinu přes (N-nutyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S) hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethoxymethyl1.2.3.4- tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A) = * 4.
0,14, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =
646) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,36, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ 606). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(X)=0,40,
R,(1)=23,5 min,
4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =506.
3(R,S)-Methoxymethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin · se připraví analogicky jako v příkladu 105, kde je popsána příprava aminové složky, z N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Rf(A)=0,44, £ + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =208.
Příklad 117 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-allyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
284
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídájící reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 134 mg 3(R,S)-allyloxymethyl1.2.3.4- tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7-trimethyl—8-/3(R,S)-allyloxymethyl1.2.3.4- tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=
0,48) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-allyloxymethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)= 0,24). '.Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,25,
R. (IV)=42,3 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =502.
Použitá aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 0,6 g 1-terc.butoxykarbonyl-3(R,S)-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 7 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 0,5 g suspenze hydridu draselného (20% v oleji) a takto získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se ještě přidá 0,58 ml allylbromidu. Po 45 minutách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem a surový produkt se přečistí na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy F. Získá se 1-terč.butoxykarbonyl-3(R,S)-karbony1-3(R,S)-allyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě bezbarvého oleje. (Rf(F)=0,40), který se uvede v reakci způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 20a. Po přečištění mžikovou chromatografií na 50 g silikagelu za použití elučního činidla tvořeného methylenchloridem. Získá se 3 (R,S )-allyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.·
285
Rf(F)=0,40, C z + hmotové spektrum:M =203.
Příklad 118 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methoxyethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídájící reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 146 mg 3(R,S)-methoxyethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/3(R,S)-methoxyethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,22) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)methoxyethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (R^(H)=0,12) R^(S)=0,22, Rt(IV)=
38,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =520.
Použitá aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
Reakce 0,6 g 1-terč.butoxykarbonyl-3(R,S)-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu,provedená způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 117, s 0,64 ml (2-bromethyl)methyletheru po dobu 5 hodin při okolní teplotě a obvyklé zpracování poskytne 1-terč.butoxykarbonyl-3 (R,S)-methoxyethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Rf(A)=0,67), který se uvede v reakci analogicky jako v příkladu 117) pro odpovídájící reakční stupeň za vzniku
286
3(R,S)-methoxyethoxyethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Rf(A)=0,53, hmotové spektrum: M =221.
Příklad 119 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2 (R), 7,7trimethyl-8/3(R,S)-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S) yl/-2(R)methylpropionové a 142 mg 3(R,S)-(2-oxopyrrolidin1-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 ( S)hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-(2-oxopyrrolidin-1-yl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,31) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-(2-oxopyrrolidin1-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,23). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,24,
R (IV)=35,4 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =515.
Použitá aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
Směs 4,26 g g 2-pyrrolidonu, 26,0 g 3-bromchinolinu,
7,4 g octanu draselného a 4,8 g měděného prášku ve 200 ml xylenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem
287 způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 115) , po dobu 12 hodin. Po zpracování reakční směsi se získaný surový produkt chromatograficky přečistí na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy K. Získá se 1-(chinolin3-yl)-2-oxopyrrolidin ve formě pevného krystalického produktu.
Rf(L)=0,32.
Roztok 1,0 g takto získaného produktu ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 50 °C po dobu 22 hodin. Po obvyklém zpracování se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy K, přičemž se získá 3(R,S)-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydrochinolin ve formě krystalického produktu.
Rf (K)=0,36, , 4hmotové spektrum: M =216.
Příklad 120 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-/1-/2(R)nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin4-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl-2(R)-methylhexanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-/1-(karboxymethyl)cyklopropylmethylú-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 137 mg 2(R)— nebo 2(S)-methylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazinu (stereoizomer I, příklad 90) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.bu toxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-6-/1-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové (R^(P)=0,54) a
288 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-6-/1-/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/2(R)-methylhexanové (Rf(P)=0,41). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoizomeru.
Rf(P)s0,11,
R (IV)=33,3 min, z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =505.
Příklad 121 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-/1 —/3(R) — nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-/1-(karboxymethyl)cyklopropylmethyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 113 mg 3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer I v příkladu 74h) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)~
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-6-/1-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové (Rf(P)=0,57) a (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-6-/1-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové (Rf(Ρ)=0,51). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoizomeru.
Rf(S)=0,20, £ z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =503.
Příklad 122
289 (N-Butyl )amid kyseliny 5 (S )-amino-4 (S )-hydroxy-6-/1 -/3 (,R)nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2-(R)-methylhexanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-/1-(karboxymethyl)cyklopropylmethyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer II v příkladu 74h) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-6-/1-/3(R)nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonylmethyl/cyklopropy1/-2-(R)-methylhexanové (R^(P)= 0,60) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-6-/1-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl2(R)-methylhexanové (R^(Ρ)=0,50). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoizomeru.
Rf(S)=0,19,
R (IV)=35,1 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =503.
Příklad 123 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxyethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methyl propionové a 136 mg 3(R,S)-methoxyethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butylamid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S ) -terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl290
8-/3(R,S)-methoxyethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,44) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxyamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxyethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,28). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf (S)=0,32,
R(IV)=37,4/38,0 min,
Z Z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =506.
Použitá aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 0,5 g 3-hydroxychinolinu v 10 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidá 0,75 g suspenze hydridu draselného (20% v oleji) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se přidá roztok 1,25 ml (2-brommethyl)methyletheru v 10 ml dimethylformamidu, teplota senechá vystoupit na okolní teplotu a směs se nakonec míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se takto získaný 3-(methoxyethoxy)chinolin přečistí mžikovou chromatografií na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(směs methylenchloridu, methanolu a konc.aminoaku v objemovém poměru 97:3:0,5)=0,31.
1,0 uvedeného chinolinového derivátu v 10 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,1 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Po mžikové chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 100:1 se získá 3(R,S)-methoxyethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Rf(směs methylenchloridu, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 97:3:0,5)=0,49, hmotové spektrum: M+=207.
291
Příklad 124 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-propyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 126 mg 3(R,S)-propyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-propyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,83) a (N-butyl)amid kyseliny
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1 8-/3(R,S)-propyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)=0,57). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,33,
R, (IV) = 42,2/42,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =490.
Použitý 3(R,S)-propyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin se připraví způsobem popsaným v příkladu 123 přes 3-propyloxychinolin (Rf(A)=0,58, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =187).
R_(methylenchlorid)=0,35, r + hmotové spektrum: M =191.
Příklad 125 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7 ,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
292
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-isopropylpropionové a 85 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolinu (stereomer II, příklad 74h) a (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,67) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(Ρ)=0,59) . Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoizomeru. Rf(S)=0,23,
R (IV)=38,5 min, z 4“ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =533.
Příklad 126 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R, S)-methoxymethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 127 mg 3(R,S)-methoxymethyloxy-1,2,3,4tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methoxymethyloxy-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,30) a
293 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 ( S)hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethyloxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,29, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =592) reakcí v 6 ml 50% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,36,
R (IV)=38,0/38,4 min, z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =492.
Použitý 3(R,S)-methoxymethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin se získá způsobem, který je popsán v příkladu 123, z 0,7 g
3-hydroxychinolinu a 1,09 ml methoxymethylchloridu přes 3(methoxymethyloxy)chinolin (Rf(A)=0,4 6).
Rf(P)=0,84, r + hmotové spektrum: M =193.
Příklad 127 (N.-Butyl )amid kyseliny 5 (S)-amino-4 (S)-hydroxy-2 (R), 7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-cyklopropylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 g (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 178 mg 3(R,S)-cyklopropylkarbonylamino1 , 2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-cyklopropylkarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,51) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino294
4(S)-hydroxy-2 (R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-cyklopropylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rg(Ρ)=0,37). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,13,
R.(V)=16,6/17,0 min,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =515.
Použitý 3(R,S)-cyklopropylkarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochbolin se získá reakcí 1,0 g 3-amino-1,2,3,4tetrahydrochinolinu ve směsi 11 ml toluenu a 3,2 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného s 0,65 ml chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové, provedenou za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 109b). Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného bílého produktu.
Rf(P)=0,61, hmotové spektrum: M =216.
Příklad 128 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-allyloxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobe, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 64 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-allyloxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diastereomer I) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc,butoxykarbony lamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3 (R)nebo 3(S)-allyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (Rg(P)=0,50). Požadovaná sloučenina
295 se získá ve formě čistého stereomeru.
Rf(S)=0,25,
R (IV)=39,9 min,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =531.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R), 7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-allyloxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 127 mg 3(R,S)-allyloxykarbonylamino1 , 2,3,4-tetrahydrochinolinu, načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití eluční soustavy C, přičemž dojde k rozdělení stereoizomerů 3(R) a 3(S). Takto se získá požadovaná sloučenina (diastereomer I):
Rf(A)=0,46 a diastereomer II: 0,34.
b) 3(R,S)-Allyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Tato sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 109b), z 1,0 g 3(R,S)~ amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 0,75 ml allylchlorformiátu.
Rf(Ρ)=0,81 , hmotové spektrum: M =232.
Příklad 129
296 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-allyloxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá z 45 mg (N-butyl)amidu kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)allyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (diasteréomer II, příklad 128a)) přes (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-allyloxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)= 0,53). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereoizomeru.
Rf(S)=0,22,
R (IV)=39,7 min, z χ 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =531.
Příklad 130 (N-Butyl)amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 130 mg N-fenylethylanilinu přes 7-(N-butyl ) amid-7- (N-f enyl, N-f enethyl) amid kyseliny (30,4N-isopropyliden)-4(S)-terč.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6trimethylheptandikarboxylové (Rf(K)=0,40) a 7-(N-fenyl,Nfenethyl)amid kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)297 hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové (R^(L)=0,43). Rf(S)=0,20, R (V)=29,3 min,
Γ L. ψ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =496.
Příklad 131 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 52a) a 52b), se získá požadovaná sloučenina ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)methylpropionové a 136 mg 3(R,S)-methylaminokarbonyloxy1.2.3.4- tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyloxy-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(K)=0,23) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy 2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyloxy1.2.3.4- tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové ((L)=
0,26). Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(S)=0,27,
R(V)=13,0/13,4 min, , + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =505.
Použitá aminová složka se například připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 1,0 g 3-hydroxychinolinu v 8 ml methylenchloridu se přidá 0,98 ml methylisokyanátu a získaná reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem
298 po dobu 5 hodin, načež se po chromatografickém přečištění na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy J získá 3(methylaminokarbonyloxy)chinolin ve formě pevného produktu. Rf(L)=0,26.
1,17 g uvedeného karbamátu rozpuštěného ve 30 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,24 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě 40 °C po dobu 17 hodin. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy C a eluční soustavy I se získá 3(R,S)-methylaminokarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě pevného produktu.
Rf(P)=0,72, hmotové spektrum: M =206.
Příklad 132 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/2(R)- nebo -2(S)-methoxymethyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Tato sloučenina se získá z 500 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 314 mg 2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S )-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), R^(A)=0,25, Rt(VI)=
34,4 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino 4(S ) -hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,38,hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+= 608) analogicky jako v příkladu 1. Požadovaná sloučenina se
299 získá ve formě čistého diastereomeru.
Rf(V)=0,38,
R,(VI)=22,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =508.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 2,5 g enantiomernš čistého N-benzyloxykarbonyl-/2(R)- nebo 2(S)-hydroxymethyl/-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazinu (/alfa/0 = +28,8 (c=1,0 v chloroformu), připraven chromatografickým rozdělením racemátu (příklad 87c) na produktu Chiracel OD za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a isopropanolu v objemovém poměru 80:20) v 10 ml methylenchloridu se pod argonovou atmosférou po kapkách přidá 4,4 ml diisopropylethylaminu a potom 1,8 ml chlormethylmethyletheru. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež se zahustí. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy D, přičemž se získá N-benzyloxykarbonyl-/2(R)- nebo 2(S}-methoxymethoxymethyl-/3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin.
Rf(A)=0,56.
Další reakcí provedenou analogicky jako v příkladu 1r se získá 2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4 benzoxazin.
Rf(A)=0,35,
Rt(1)=13,8 min, /alfa/0 = +31,7 (c=1,0 v chloroformu).
Příklad 133 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethyloxymethyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-4-ylkarbonyl/oktanové
300
Požadovaná sloučenina se získá z 500 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 314 mg 2(R)- nebo 3(R)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin4-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), Rf(A)=0,25, Rt(VI)=35,3 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/2(R,S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,38,
X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =608) analogicky jako v příkladu 1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(V)=0,39,
R (VI)=23,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =508.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
K roztoku 2,5 g N-benzyloxykarbonyl-/2(R)- nebo 2(S)hydroxymethyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (příklad 87c, /alfa/0 = -28,8 (c=1,0 v chloroformu) v 10 ml methylenchloridu se pod atmosférou argonu po kapkách přidá 4,4 ml diisopropylethylaminu a potom ještě 1,8 ml chlormethylmethyletheru. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež se zahustí. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy D, přičemž se získá N-benzyloxykarbonyl-/2(R)nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl/-3,4-dihydro~2H-1,4-benzoxazin. Výtěžek: 2,5 g,
Rf(A)=0,56.
Zpracováním, které je analogické se zpracováním popsaným v
301 příkladu 1r), se získá 2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl
3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin.
Rf(A)=0,35,
Ř (1)=13,8 min, /alfa/0 = -32,8 (c = 1,0 v chloroformu).
Příklad 134 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R, S)-(methylaminokarbonyl)indolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 20a a 20b, se požadovaná sloučenina získá ze 150 mg (N-butyl)amidu kyše líny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 87 mg indolin-3(R,S)-karboxylové přes (N-butyl) amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terc.butylkarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-(methylaminokarbonyl )indolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,58) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)~ hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-(methylaminokarbonyl)indolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,44). Získá se požadovaná sloučenina mající následující charakteristiky.
Rf(S)=0,07,
R (VI)=31,4/31,8 min,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =475.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Methyl)amid kyseliny indolin-3(R,S)-karboxylové
K roztoku 216 mg (N-methyl)amidu kyseliny 1-(terc.bu302 toxykarbonyl)indolin-3(R,S)-karboxylové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidají za míchání 3 ml 25% roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Po 90 minutách se teplota reakční směsi ponechá vystoupit na okolní teplotu a směs se při této teplotě míchá po dobu dvou hodin. Po zahuštění reakční směsi a přečištění surového produk tu na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy K se získá požadovaná sloučenina.
Rf(P)=0,52.
b) (N-Methyl)amid kyseliny 1-(terč.butoxykarbonyl)indolin-3(R,S)-karboxylové
K roztoku 0,59 g kyseliny l-(terc.butoxykarbonyl)indolin-3(R,S)-karboxylové v methylenchloridu se při teplotě 0°C přidá 0,35 ml 1-chlor-N,N,2-trimethylpropenylaminu.
Po 30 minutách se přidá 0,93 ml triethylaminu, 0,23 g methylamin-hydrochloridu a jako katalyzátor 4-dimethylaminopyridin a reakční směs se zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom přímo chromatografuje na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy J, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf(P)=0,65.
c) Kyselina 1-(terč.butoxykarbonyl)indolin-3(R,S)-karboxylová
Směs 0,7 g ethylesteru kyseliny 1-(terc.butoxykarbonyl)indolin-3(R,S)-karboxylové (příklad 97d) v 10 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 1:1 a 2,9 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C Po odehnání methanolu za vakua se pří vodné fáze nastaví na hodnotu 2 a fáze se extrahuje ethylacetátem. Po dalším obvyklém zpracování se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Rf(směs hexanu , ethylacetátu a ledové kyseliny octové v
303 objemovém poměru 75:25:1)=0,23.
Příklad 135 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-formylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl )-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylprojpionové a 115 mg 3(R,S)-formylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl 8-/3(R,S)-formylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové (R^(K)=0,07) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)formylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(N)=0,23).
Rf(S)=0,05,
R.(V)=10,9 min,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =475.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se například připraví následujícím způsobem.
Roztok 0,62 g 4-nitrofenylesteru kyseliny mravenčí a 0,50 g 3(R,S)-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 10 ml methylenchloridu se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí. Po chromatografií na 65 g silikagelu za použití eluční soustavy j se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Rf(P)=0,57.
304
Příklad 136 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-ethylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/ oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídájící reakční stupně v příkladech 92, 20a a 20b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R) methylpropionové a 134 mg 3(R,S)-ethylkarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-ethylkarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl /oktanové (Rf(K)=0,23) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-ethylkarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl '/oktanové (Rf(N)=0,22) .
Rf (S)=0,17,
R. (V) = 14,1/14,4 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =503.
Příklad 137 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethy1-8-/3(R,S)-pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl /oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 230 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 284 mg 3(R,S)-pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7
305 trimethyl-8-/3(R, S)-pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), Rf(A)=0,44) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbony lamino- 4 (S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl /oktanové (Rf(X)=0,47,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =602) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1 .
Rf(V)=0,33,
R (VI)=30,1 min, x 4* hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =502.
Aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
a) 3(R,S)-Pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ·
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 1,33 g N-benzyloxykarbonyl/3(R,S)-penten-1-yl/-1,2,3,4-tetrahydro chinolinu.
Rf(A)=0,68.
b) N-Benzyloxykarbonyl-/3(R,S)-penten-1-yl/-1,2,3,4tetrahydrochinolin
K suspenzi 3,0 g n-butyltrifenylfosfoniumbromidu ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidají 2,0 g natrium-bis(trimethylsilyl)amidu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 35 °C. Potom se po kapkách přidá roztok
1,48 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 25 °C. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií.
Rf(D)=0,50, hmotové spektrum (El): M+=335.
306
c) N-Benzyloxykarbonyl-3(R,S)-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se získá Swernovou oxidací provedenou analogicky jako v příkladu 1g), přičemž se vychází ze 7,0 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-hydroxymethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Rf(A)=0,42.
d) N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
14,0 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-karboxy-1,2,3,4tetrahydrochinolinu se míchá ve 400 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 9,0 ml 10M boran-dimethylsulfidového komplexu po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se vícekrát zředí methanolem a odpaří. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Teplota tání: 62 až 64 °C,
Rf(X)=0,50, £ X x + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =298, elementární analýza:
(C18H19NO2)
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72,71 6,44 4,71
nalezeno 72,84 6,35 4,75.
Příklad 138 (N-butyl)amid kyseliny 5 ( S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3 (R,S)-methoxyethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl, '/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá z 230 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy307
2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 287 mg 3(R,S)-methoxyethylen-1,2,3,4 tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-iso propyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R), 7,7-trimethyl-8-/3(R, S)-methóxyethyl-1,2,3,4-tetrahydrocinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), R^(A)=0,17, Rt(VI)=35,8 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methóxyethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl /oktanové (R^(V)=0,81, Rt(VI) =
31,0 min) analogicky jako v příkladu 1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,44,
R(VI)=23,6 min.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =490.
Aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
a) 3(R,S)-Methóxyethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 2,3 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-(1-methoxyethen-2-yl)-1,2,3,4tetrahydrochinolinu.
Rf(A)=0,40, E X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =192.
b) N-Benzyloxykarbonyl-3(R,S)-(1-methoxyethen-2-yl)1,2,3,4-tetrahydrochinolin ·
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 137b), ze
4,8 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, 7,2 g methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu a
5,4 g natrium-bis-(trimethylsilyl)amidu.
Rf(A)=0,67.
308
Příklad 139 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy2(R), 7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro'chinolin-1 -ylkarbonyl/oktanové
Tato sloučenina se připraví z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)nebo (S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (příklad 86) způsobem popsaným v příkladu 47, načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy J do eluční soustavy K.
Rf(P)=0,46,
R (VI)=36,6 min,
T“ -jhmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =533.
Příklad 40 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-acetamido-4(S)-hydroxy-2(S),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methyloxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Směs 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (příklad 86) a 13,9/Ul acetanhydridu ve 2 ml methylenchloridu se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se přímo chromatografuje na 10 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy J do eluční soustavy L. Požadovaná sloučenina se získá ve formě amorfního pevného produktu.
Rf(P)=0,42,
R. (VI) = 37,5 min, . - + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =547.
309
Příklad 141 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)ethyl-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/3(R)- -.nebo 3 (S ) -methyloxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 82 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-ethylpropionové a 91 mg 3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolinu (stereoisomer II, příklad 74h) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-2(R)-ethyl-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)= 0,24, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 659) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino2 (R)-ethyl-4 ( S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3 (R) - nebe? 3(S) — methyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,23, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =619) analogicky jako v příkladu 92. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(P)=0,23,
R (IV)=38,8 min, z Z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =519.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-ethylpropionové
Požadovaná sloučenina se připraví z 200 mg 3(R)ethyl-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3310 dimethylpentyl-2-oxotetrahydrofuranu přes (N-butyl)amid kyseliny 2(R)-ethyl-9-benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-7,7-dimethylnonanové (R,(A)=0,28, z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =507), (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4benzyloxy-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-ethylpropionové (Rf(B)=0,46, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =547) a (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(2,2dimethyl-4-hydroxybutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S) yl/-2(R)-ethylpropionové (R_(A)=0,24, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =457) analogicky jako v příkladech 74a), 74b) a 74c). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(P)=0,58, L z Z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =471..
b) 3(R)-Ethyl-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3 , 3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuran
Roztok 496 mg 5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbony lamino-3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu (příklad 74e) a 0,44 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné v 15 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou a při teplotě -78 °C přidá k roztoku 2,48 mmolu lithiumdiisopropylamidu v 10 ml tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se po kapkách přidá 0,10 ml ethyljodidu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 8,5 h míchání při teplotě -78 °C se reakce ukončí přidáním 0,45 ml kyseliny propionové a reakční směs se zpracuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 74d. Pc? přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy D se získá požadovaná sloučenina.
Rf(D)=0,28, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =434.
1
Příklad 142 (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R)-(2-methyl)propyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)yl/-2(R)-(2-methyl)propylpropionové a 85 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer II, příklad 74h) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terc.butoxykarbonylamino-2(R)(2-methyl)propyl-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin— 1ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,3 8, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =687) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-2(R)(2-methyl)propyl-4(S)-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,21, z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =647) analogicky jako v příkladu 92. Požadovaná sloučenina se připraví ve formě čistého diastereomeru.
Rf(P)=0,17,
R (IV)=37,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =547.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-(2-methyl)propylpropionové
Požadovaná sloučenina se připraví z 207 mg 3(R)— /(2-methyl)propen-3-yl/-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxy312 karbonylamino-3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu přes (N-butyl)amid kyseliny 2(R)—/(2-methyl)propen-3-yl/9-benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy7,7-dimethylnonanové (Rf(A)=0,38, z £ z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =533), (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4benzyloxy-2,2-dimethylbutyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-/(2-methyl)propen-3-yl/propionové (R_(B)= z z £ 40,48, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =
573) a (N-butyl)amid kyseliny 3-/N-terč.butoxykarbonyl-4 (S)(2,2-dimethyl-4-hydroxybutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-(2-methyl)propyIpropionové (Rf(A)=0,35, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =485) analogicky jako je to popsáno v příkladech 64a), 74b) a 74c). Požadovaná sloučenina se připraví ve formě čistého diastereomeru.
Rf(P)=0,65, z Z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =499.
b) 3(R)-/(2-methyl)propen-3-yl/-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuran
Roztok 480 mg 5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3 ,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá pod atmosférou argonu a při teplotě -78 °C ke směsi 2,4 ml 1M roztoku lithium-bis-(trimethylsilyDamidu a 10 ml tetrahydrofuranu, načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut. Potom se po kapkách přidá 0,13 ml
3-brom-2-methylpropenu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 6 hodinách míchání při teplotě -78 °C se reakce ukončí přidáním 0,44 ml kyseliny propionové a reakční směs se zpracuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 74d). Po přečištění surového produktu na silikagelu za použití elučniho činidla D se získá požadovaná sloučenina mající následující charakteristiky.
Rf(D)=0,34, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =460.
313
Příklad 143 (N-methyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R)-(2-methyl)propyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Tato sloučenina se připraví z 57 mg (N-methyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-(2methylpropionové a 64 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer II, příklad 74h) přes (N-methyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-2(R)-(2-methyl)propyl4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R-(L)=0,25, £ 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =645) a (N-methyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-2(R)(2-methyl)propyl-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(L)=0,12, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=605) analogicky jako v příkladu 92. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(P)=0,07,
R (IV)=42,8 min, z . 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =505.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Methyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-(2-methyl)propylpropionové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 156 mg (N-methyl)
314 amidu kyseliny 2(R)-/(2-methyl)propen-3-yl/-9-benzyloxy5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7,7-dimethylnonanové (Rf(L)=0,33, £ 4. v hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =491) přes (N-methyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4benzyloxy-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-/(2-methyl)propen-3-yl/propionové (Rf(L)=
0,48, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =
531) a (N-methyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl4(S)-(2,2-dimethyl-4-hydroxybutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-(2-methyl)propylpropionové (R-(P)= £4.
0,48, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =443) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 74a) a 74b). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(P)=0,59, z 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =457.
b) (N-Methyl)amid kyseliny 2(R)-/(2-methyl)propen-3-yl/9-benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy7,7-dimethylnonanové ml methylaminu se zavede do roztoku 194 mg
3(R)-/(2-methyl)propen-3-yl/-5(S)/5-benzyloxy-1(S)-terc.butoxykarbonylamino-3 , 3-dimethylpentyl/-2-oxo-tetrahydrofuranu (příklad 142b)) ve 4 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a kondenzuje. Získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy L).
R (L)=0,33, C z 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =491.
Příklad 144 (N-Methyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-benzyl-4(S)-hydroxy315
7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 80 mg (N-methyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-benzylpropionové a 84 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1 ,2,3, 4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer II, příklad 74h)) přes (N-methyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden) 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-2(R)-benzyl-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R-(L)= z £ 4
0,35, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =
679) a (N-methyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino2(R)-benzyl-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R-(L)=0,24,
X £ X 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =639) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 92. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(P)=0,15,
R (IV)=37,0 min, x 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =539.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Methyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-benzylpropionové
Požadovaná sloučenina se připraví z 505 mg (N-methyl)amidu kyseliny 2(R)-benzyloxy-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-7,7-dimethylnonanové přes (N-methyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4-benzyloxy-2,2-dimethylbutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)316 benzylpropionové (Rf(A)=0,43,
4_ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =567) a (N-methyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(2,2dimethyl-4-hydroxybutyloxy-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-benzylpropionové (Rf(B)=0,14, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =477) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 74a), 74b) a 74c). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomerů.
Rf(L)=0,17), £ 4_ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =491.
b) (N-Methyl)amid kyseliny 2(R)-benzyl-9-benzyloxy5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7,7-dimethylnonanové ml methylaminu se zavede do roztoku 476 mg 3(R)benzyl-5(S)-/5-benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu (příklad 74d)) ve 4 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a kondenzuje. Získaný roztok se míchá po dobu 30 hodin při okolní teplotě a potom zahustí, načež se získaný zbytek použije dále bez chromatografického přečištění.
Rf(L)=0,48,
4_ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =527.
Příklad 145 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina připraví ze 300 mg (N-butyl)amidu
317 kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(S)-isopropylpropionové a 195 mg 2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (příklad 132) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-8-/2(R) nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,36, Rt(VI)=38,4 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(X)=0,53, Rt(VI)=32,1 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=636). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diasteromeru. Rf(V)=0,33,
R (VI)=26,2 min,
X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =536.
Příklad 146 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methoxypropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 200 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R) methylpropionové a 90 mg 3(R,S)-methoxypropyl-1,2,3,4tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5Nisopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methoxypropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), Rf(X)=0,57, Rt(VI)=34,3 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxypropyl-1,2,3,4-tetra318 hydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(X)=0,37, Rf(VI)=
30,3 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=
604) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,42,
R (VI)=23,0 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =504.
Aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
a) 3(R,S)-Methoxypropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 0,32 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-(1-methoxyprop-2-en-3-yl)1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Rf(A)=0,50.
b) N-Benzyloxykarbonyl-3(R,S)-(1-methoxyprop-2-en-3-yl)
1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 137 b), z 1,50 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, 3,1 g methoxyethyltrifenylfosfoniumbromidu a 2,0 g natrium-bis-(trimethylsilyl)amidu.
Rf(A)=0,55.
Příklad 147 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonylamino-2,3,4-tetrahydro1H-benz/6,7-b/azepin-1-ylkarbonyl/oktanové
319
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina získá ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 120 mg 3(R,S)-methoxykarbonylamino2,3,4,5-tetrahydro-1H-benz/6,7-b/azepinu pžes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benz/6,7-a/azepin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,58) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)methoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo/6,7-b/azepin-1-ylkarbonyl/oktanov=é (Rf(Ρ)=0,39, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =619).
Rf(S)=0,14,
R (VI)=37,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =519.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se například připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 0,40 g 3(R,S)-amino-2,3,4,5-tetrahydrolH-benz/6,7-b)azepinu v 6 ml toluenu se za intenzivního míchání po kapkách přidá nejdříve 1,1 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom roztok 200/Ul methylesteru kyseliny chlormravenčí v 1,5 ml toluenu. Po 15 minutách se oddělí organická fáze, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografií na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy I se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Rf(L)=0,67,
Rf(methylenchlorid)=0,19.
Příklad 148
320 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-(N-methyl)amino-1,2,3,4 tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 92, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina připraví z 84 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 95 mg 3(R,S)-methoxykarbonyl--(Nmethyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu přes (N-butvl )amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino- 4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl- (N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,61) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-(N-methyl)amino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(P)=0,46). Požadovaná sloučenina má následujících charakteristiky. Rf(S)=0,14, R (V)=19,9 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=519.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a) 3(R,S)-Methoxykarbonyl-(N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 134a), se uvede v reakci 110 mg 1-(terč.butoxykarbonyl )-3(R,S)-methoxykarbonyl-(N-methyl)amino-1,2,3,4tetrahydrochinolinu a získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy J.
Rf(L)=0,68, hmotové spektrum (El): M+=220.
321
b) 1-(terč.Butoxykarbonyl)-3(R,S)-methoxykarbonyl(N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K roztoku 0,30 g 1-(terc.butoxykarbonyl)-3(R,S)(methoxykarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C a za míchání přidá 44 mg hydridu sodného (80% dosperze v oleji). Po 30 minutách se přidá 120/Ul methyljodidu a získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Po opatrném zhuštění se získaný zbytek přímo chromatografuje na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 20:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf(směs methylenchloridú a diethyletheru v objemovém poměru 10:1)=0,57.
c) 1-(terč.Butoxykarbonyl)-3(R,S)-(methoxykarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K roztoku 1,0 g 3(R,S)-(methoxykarbonyl)amino1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 7 ml dioxanu a 3,5 ml vody se při teplotě 0 °C přidá 1,38 g di-terc.butylkarbonátu. Získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se přidá další podíl 1,4 g di-terc.butylkarbonátu.
Po ukončené reakci (celkem 48 hodin) se reakční směs zahustí za účelem odstranění dioxanu a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Po přečištění surového produktu na 100 g silikagelu za použití elučního gradientu od eluční soustavy F do eluční soustavy A) se kromě zpětně izolované výchozí látky získá také požadovaná sloučenina.
Rf(P)=0,34.
Příklad 149 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy-2(S)322 isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 47, se požadovaná sloučenina získá z 50 mg (Nbutyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7 ,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethoxymethyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (příklad 145), načež se získaný surový produkt přečistí mžiko-’ vou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy J.
Rf(P)=0,45,
R (VI)=27,7 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =564.
Příklad 150 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7, 7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(S)-isopropylpropionové a 85 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (stereomer I, příklad 74h) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 125. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého stereomeru.
Rf (S)=0,18,
R (IV)=38,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =533.
Příklad 151
323 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4 -ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 230 mg (N-butyl) amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 193 mg 2(R,S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hy droxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), Rf(A)=0,19, Rf(VI)=36,6/36,9 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(X)=0,36,
R (VI)=30,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =592) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu .
Rf(V)=0,32, Rf(VI)=23,7/24,1 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=492.
Aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
a) 2(R,S)-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r), z 1,45 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-(1-methoxyethen-2-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu, načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(A)=0,30, χ 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =194.
324
b) N-Benzyloxykarbonyl-2(R,S)-(1-methoxyethen-2-yl)3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 138b), z 1,25 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-formyl-3,4-dihydro-2H1.4- benzoxazinu (příklad 107), 7,2 g methoxymethyltrifenylfosf oniumchloridu a 1,57 kalium-bis(trimethylsilyl)amidu. Rf(A)=0,49 a 0,54.
Příklad 152 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající reakční stupně v příkladech 20, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina získá z 300 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(S)-isopropylpropionové a 150 mg 2(R)- nebo 2(S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (R^(A)=0,41, R (VI)=37,8 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S)isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxyethyl3.4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové (Rf(A)=0,13, Rf(X)=0,47, Rfc(33,9 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=620). Požadovaná sloučenina se získá ve formě čistého diastereomeru. Rf(V)=0,34,
R (VI)=25,3 min,
325 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=520.
Aminová složka použitá jako výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
Racemický 2(R,S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin (příklad 151a)) se preparativně rozdělí na sloupci produktu Chiracel OD (5 x 50 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a isopropanolu v objemovém poměru 975:25 na čisté enantiomery, tj. 2(R)- a 2(S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, přičemž jako první eluuje enantiomer mající /alfa/^ = +10,4 (c=1,0 v chloroformu) a jako druhý eluuje enantiomer mající -/alfa/0 = -10,5 (c=1,0 v chloroformu.
Příklad 153 ( N-Butyl) amid kyseliny 5 (S )-amino-4 (S )-hydroxy-2 (R.), 7,7trimethyl-8-/3-butyl-2,3-dihydro-4(H)-chinoxazolin-1-ylkarbonyl/ oktanové
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro odpovídající stupně v příkladech 92, 20a) a 20b), se požadovaná sloučenina připraví ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-methylpropionové a 134 mg 3-butyl-2,3-dihydro-4(H)-chinazolinonu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3-butyl-2,3-dihydro-4(H)-chinazolinon-1-ylkarbonyl/oktanové a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3-butyl-2,3-dihydro-4(H)-chinozolinon-1-ylkarbonyl/oktanové (Rf(N)=0,19, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =603).
Rf(0)=0,27, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=593.
326
Aminová složka použitá jako výchozí látka se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v J.Med. Chem.,11(1968) 1136, popřípadě v Synthesis (1982) 266.
Příklad 154 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R,S)-(2-karbamoyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 230 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-methylpropionové a 205 mg 3(R,S)-(2-karbamoyl)ethyl1.2.3.4- tetrahydrochinolinu přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)-5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-(2-karbamoyl)ethyl1.2.3.4- tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (analogicky jako v příkladu 1a), R^(X)=0,08, Rt(VI)=30,8 min) a (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-(2-karbamoyl)ethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R^(P)=0,3 2, R (VI)=26,8 min, z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =603) analogicky jako v příkladu 1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomerní směsi.
Rf(V)=0,21,
R (VI)=20,3 min, z z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =503.
Aminová složka se připraví například následujícím způsobem.
a) 3(R,S)-(2-karbamoyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, který
327 je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1r) z 825 mg
N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-/(2-karbamoyl)ethen-1-yl/-1,2,3,4tetrahydrochinolinu, načež se získaný surový produkt přečistí na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy H.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=205.
b) N-Benzylkarbonyl-3(R,S)/(2-karbamoyl)ethen-1 -yl/1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Požadovaná sloučenina se připraví reakcí 1,48 g N-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-formyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu (příklad 107) s 2,15 ml trimethylsilyldiethylfosfonoacetátu a 0,3 g hydridu sodného (80% disperze v oleji, načež se po obvyklém zpracování získá 1,7 g N-benzyloxykarbonyl-3(R,S)-/(2-karboxy)ethen-1-yl/-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.Z tohoto produktu se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1a, získá požadovaná sloučenina.
Rf(X)=0,47.
Příklad 155 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy-2(S)isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 35 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (příklad 125) způsobem popsaným v příkladu 47, načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií na 10 g silikagelu za použití eluční soustavy K.
Rf(0)=0,52,
R (IV)=40,9 min,
328 hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H)+=5 61.
Příklad 156 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-but-2-enyl-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-2(R)-but-2-enyl-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové se rozpustí v 1 ml methylenchloridu a k takto získaném u roztoku při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidá 0,16 ml kyseliny trifluoroctové. Po 2 hodinách a 30 minutách při teplotě 0 °C a 2 hodinách při okolní teplotě se reakční směs zpracuje analogicky jako v příkladu 45 a stejně tak přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy P.
Rf(P)=0,29,
R (IV)=39,0 min,
Z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =545.
Výchozí látky se připraví například následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino2(R)-but-2-enyl-4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 87 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(3-karboxy2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/2(R)-but-2-enylpropionové a 91 mg 3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolinu (stereoizomer II,
329 příklad 74h) přes (N-butyl)amid kyseliny (40,5N-isopropyliden)
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-2(R)-but-2-enyl-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové (R_(L)=0,20, ·*· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =685) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 92.
Rf(P)=0,42, z z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =645).
b) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(3-karboxy-2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-but-2-enylpropionové
Roztok 809 mg pyridiniumdichromátu ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se pomocí kanyly po kapkách přidá pod argonovou atmosférou a při okolní teplotě k roztoku 290 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)-(4hydroxy-2,2-dimethylbutyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin5(S)-yl/-2(R)-but-2-enylpropionové ve 2 ml N,N-dimethylformamidu. Po 23 hodinách se přidá další podíl 238 mg pyridiniumdichromátu. Po celkem 29 hodinách se reakční směs nalije do vody, směs se extrahuje diethyletherem (3 x), vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy P se získá požadovaná sloučenina.
Rf(P)=0,48, z z 4hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =497.
c) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(-hydroxy-2,2-dimethylbutyl-2,2-dimethylbutyl-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-but-2-enylpropionové
474 mg (N-butyl)amidu kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4 (S)-(4-terc.butyldifenylsilyloxy-2,2-dimethylbutyl )-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-but-2-enylpropio330 nové se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a k takto získanému roztoku se při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 1,2 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se reakční směs zředí diethyletherem, promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem sodným. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy A.
Rg(A)=0,40, 1 , 4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =483.
d) (N-Butyl)amid kyseliny 3-/N-terc.butoxykarbonyl-4(S)(4-terc.butyldifenylsilyloxy-2,2-dimethylbutyl)2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5(S)-yl/-2(R)-but-2enylpropionové
Požadovaná sloučenina se připraví ze 472 mg 3(R)but-2-enyl-5(S)-/5-terč.butyldifenylsilyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3 ,3-dimethylpentyl/2-oxotetrahydrofuranu přes (N-butyl)amid kyseliny 2(R)-but-2-enyl-9-terc.butyldif enylsilyloxy-5 (S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7 , 7-dimethylnonanové (Rf(A)=0,64,
Z z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =681) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 74b) a 74c).
Rg(B)=0,71, z z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =721,
e) 3(R-But-2-enyl-5(S)-/5-terc.butyldifenylsilyloxy1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/2-oxotetrahydrofuran
K 1,22 g 5(S)-/5-terc.butyldifenylsilyloxy-1(S)terc.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu se přidá 4,6 ml 1M roztoku lithium-bis-(trimethylsilyl ) amidu v tetrahydrofuranu a 0,26 ml krotylbromidu (89%, 5,7:1 E:Z) způsobem, který je analogický se způsobem
331 popsaným v příkladu 74d). Zpracování po 5 h a následné přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy C poskytne na C-3 jednotně (R)-konfigurovanou požadovanou sloučeninu jako nedělitelnou směs izomerů 2E a 2Z.
R, (0 = 0,62, £ z 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =608.
f) 5(S)-/5-terc.Butyldifenylsilyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl-2-oxotetrahydrofuran
1,37 g 5(S)-/benzyloxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu se hydroge nuje analogicky jako v příkladu 74a), načež se hydrogenační produkt přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy B.
Rf(B)=0,14, z Z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =316.
825 mg 5(S)-/hydroxy-1(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethylpentyl/-2-oxotetrahydrofuranu se rozpustí v 10 ml N,N-dimethylformamidu a k takto získanému roztoku se při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 0,75 ml terč.butyldifenylsilylchloridu a 392 mg imidazolu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí vodou, extrahuje (2 x) pentanem, vysuší nad síranem sodným a přečisti.Po přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy D se získá požadovaná sloučenina.
Rf(D)=0,27, z z + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =554.
Příklad 157
Dihydrochlorid N-(2-morfolin-4-ylethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové
332 mg N-(2-morfolin-4-ylethyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C ve 3 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se potom zahustí, znovu se k ní přidají 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Po lyofilizaci a vysušení za hlubokého vakua se získá požadovaná sloučenina.
Rf(S)=0,15,
R (VI)=8,8 min, χ 4» hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =562.
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a) N- ( 2-Morfolin-4-ylethyl)amid kyseliny-5(S)-terc.buto xykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové mg methylesteru kyseliny /1-/5(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethyl-5(S)-(4(R)-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl)pentanoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin3(R)- nebo 3(S)-yl/karbamové se míchá přes noc v 1 ml N(2-aminoethyl)morfolinu při teplotě 80 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 92,5:7,5. Požadovaná sloučenina se získá ve formě nažlotlého oleje.
Rf(P)=0,30,
R.(VI)=12,6 min, > * 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =662.
333
b) Methylester kyseliny 11/5(S)-terc.Butoxykarbonylamino-3 , 3-dimethyl-5(S)-(4(R)-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl)pentanoyl/1,2,3,4-tetrahydrochinolin 3(R) nebo 3(S)-yl/karbamové
K roztoku (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové (300 mg) v 6 ml směsi toluenu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:2 se po částech v průběhu 72 hodin přidá za míchání a při okolní teplotě celkem 142 mg hydrátu kyseliny para-toluensulfonové. Bílá suspenze se potom míchá ještě po dobu dalších 24 hodin, načež se přidá pyridin (20/Ul) a směs se přímo chromatografuje na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy J. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky.
R,(P)=0,68,
E 4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =532.
Příklad 158
N(2-(1-acetylpiperidin-4-yl)ethylamid kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové, hydrochlorid mg N-/2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové se uvede v reakci analogicky jako v příkladu 159 ve 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě 0 °C. Po lyofilizaci se zbytek zpracuje 2 ml bezvodého diethyletheru, rozpouštědlo se odežene a produkt se vysuší za hlubokého vakua. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného produktu.
334
Rf(S(=0,25,
R(VI)=10,5 min, χ 4· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =602.
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem.
a) N-/2-(1-acetylpiperidin-4-yl)ethyl/amid kyseliny
5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(R) ,7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
Směs 50 mg methylesteru kyseliny /1-/5(S)-terč.butoxykarbonylamino-3 ,3-dimethyl-5(S)-(4(R)-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl)pentanoyl/-1,2,3,4-tetrahydrochinolin3(R)- nebo 3(S)-yl/karbamové, 48 mg 1-acetyl-4-(2-aminoethyl)piperidinu a 9 mg 2-hydroxypyridinu ve 2 ml triethylaminu se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 80 °C a pod inertní atmosférou. Po ochlazení reakční směsi se ke směsi přidá 20 ml roztoku hydrogensíranu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Po přečištění surového produktu mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 92,5:7,5 se získá požadovaná sloučenina ve formě nažloutlého oleje.
Rf(P)=0,50,
R (VI)=14,9 min, χ χ 4* hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =702.
Příklad 159
Hydrochlorid N-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl335 karbonyl/oktanové mg N-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl-8-/3(3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C ve 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové Reakční směs se potom lyofilizuje za hlubokého vakua a při okolní teplotě až konstantní hmotnosti. Zbytek se zpracuje 2 ml bezvodého diethyletheru, rozpouštědlo se odežene a produkt se vysuší za hlubokého vakua. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu.
Rf(P)=0,56,
R (VI)=11,3 min, x x + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =576.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) Reakcí 50 mg methylesteru kyseliny /1-/5(S)-terc.butoxykarbonyl-3,3-dimethyl-5(S)-(4(R)-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl)pentanoyl/-1,2,3,4-tetrahydrochinolin3(R) nebo 3(S)-yl/karbamové a 41 mg 2-amino-1-morfolin-4-yl ethanonu v přítomnosti 2-hydroxypyridinu (9 mg) způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 156a, a následným přečištěním mžikovou chromatografií na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 92,5:7,5 se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Rf(P)=0,39,
R (VI)=14,0 min, *- X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =676.
Příklad 160
Hydrochlorid N-(2-karbamoyl-2-methylpropyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo
336
3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové mg N-(2-karbamoyl-2-methylpropyl)amidu kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7-trimethyl8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové se uvede v reakci analogicky jako v příkladu 159 ve 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě 0 °C. Po lyofilizací a vysušení za hlubokého vakua se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Rf(S)=0,09,
R.(VI)=9,87 min,
X X + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =548.
N-(2-Karbamoyl-2-methylpropyl)amid kyseliny 5(S)terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3(R)— nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové, který byl použit jako výchozí látka, se získá způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 158a), z 50 mg methylesteru kyseliny /1-/5(S)-terč.butoxykarbonylamino-3,3-dimethyl-5(S)-4(R)methyl-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl/-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3(R)- nebo 3(S)-yl)karbamové, 33 mg 3-amino-2,2-dimethylpropionamidu a 9 mg 2-hydroxypyridinu v triethylaminu (2 ml), načež se získaný surový produkt přečistí mžikovou chromatografií. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světležlutého oleje.
Rf(P)=0,13,
R (VI)=13,9 min,
4.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy)(M+H) =648.
Příklad 161
Tablety, které obsahují 50 mg účinné látky, například (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7337 trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (10000 tablet) účinná látka 500,0 g laktóza 500.0 g bramborový škrob 352,0 g želatina 8,0 g talek 60,0 g stearát hořečnatý 10,0 g oxid křemičitý (vysoce disperzní) 20,0 g ethanol q.s.
Účinná látka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu, načež se získaná směs ovlhčí ethanolickým roztokem želatiny a získaná hmota se granuluje přes síto. Po vysušení granulí se přimísí zbývající množství bramborového škrobu, stearát hořečnatý, talek a oxid křemičitý a získaná směs se lisuje do tablet majících hmotnost 145,0 mg a obsah účinné látky 50,0 mg, přičemž tyto tablety mohou být za účelem jemnějšího dávkování opatřeny dělícími žlábky.
Příklad 162
Želatinový roztok
Vodný sterilní roztok některé ze sloučenin uvedených v předcházejících příkladech, například roztok (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho soli, který jako solubilizač ní činidlo obsahuje 20 % cyklodextrinů, se za zahřívání smí338 sí se sterilním roztokem želatiny, který jako konzervační prostředek obsahuje, přičemž toto smíšení probíhá za aseptických podmínek a v takových množstvích, že 1,0 ml získaného roztoku obsahuje:
účinná látka želatina fenol dest.voda s 20 % cyklodextrinů ve funkci 3,0 mg 150,0 mg
4,7 mg
solubilizačního činidla 1,0 ml.
Příklad 163
Sterilní suchá látka pro přípravu injekcí mg některé ze sloučenin obecného vzorce I, uvedených v předcházejících příkladech, například (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho soli, ve funkci účinné látky se rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujícího 20 mg manitu a 20 % cyklodextrinů ve funkci solubilizačního činidla. Získaný roztok se sterilizuje, načež se za aseptických podmínek plní do 2 ml ampulí, hluboce ochladí a lyofilizuje. Před použitím se takto získaný lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo v 1 ml fyziologického roztoku. Tento roztok se aplikuje intramuskulárně nebo intravenózně. Tato formulace může být také plněna do do nádržky injekč ní stříkačky se dvěma oddělenými komorami.
Příklad 164
Nosní sprej
Ve směsi 3,5 ml produktu Myglyol 812 a 0,08 g
339 benzylalkoholu se suspenduje 500 mg jemně rozemletého prášku (částice tohoto prášku mají velikost menší než 5,0 /um) některé ze sloučenin obecného vzorce I uvedených ve výše uvedených příkladech, například (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho soli. Takto získaná suspenze se potom naplní do nádržky s dávkovacím ventilem. Skrze dávkovači ventil se potom do nádržky pod tlakem zavede 5,0 g produktu Freon 12. Třepáním s obsahem nádržky se Freon rozpustí v Myglyol-benzylalkoholové směsi. Nádržka obsahuje asi 100 jednotlivých dávek, které mohou být aplikovány jednotlivě.
Příklad 165
Lakované tablety
Pro výrobu 10 000 tablet obsahujících po 100 mg účinné látky, například (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino4 (S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho soli, se použijí následující složky:
účinná látka 1000 g kukuřičný škrob 680 g koloidní kyselina křemičitá 200 g stearát hořečnatý 20 g kyselina stearová 50 g natriumkarboxymethylškrob 250 g voda q.s.
Směs některé ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v příkladech provedení ve funkci účinné látky, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se zpracuje škrobovým mazem získaným z 250 g kukuřičného škrobu a
340
2,2-demineralizované vody na vlhkou hmotu. Tato hmota se protlačí sítem s velikostí ok 3 mm a suší při teplotě 45 °C po dobu 30 minut v sušárně s fluidním ložem. Vysušený granulát se potom desintegruje průchodem přes síto s velikostí ok 1 mm a takto získaný produkt se smísí s předběžně prosetou směsí (přes síto s velikostí ok 1 mm) 330 g kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylškrobu a získaná směs se lisuje do tvar mírně vyklenutých tablet.
Příklad 166
Způsobem, v příkladech 161 tické přípravky, nou ze sloučenin až 160.
který je analogický se způsoby popsanými až 165, mohou být také připraveny farmaceu které jako účinnou látku obsahují libovolobecného vzorce I uvedených v příkladech
341
PATENTOVÉ

Claims (170)

  1. NÁROKY . Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    R znamená arylamino-skupinu, N-aryl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupinu, N-aryl-N-aryl(nižšíalkyl)amino-skupinu nebo přes kruhový atom dusíku vázanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu,
    Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu,
    342 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
    Rj. znamená hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyl )oxy-skupinu nebo (nižší alkoxyJkarbonyloxy-skupinu,
    r. znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cyklo alkylovou skupinu, cykloalkyí(nižší alkyl)ovou skupinu, aryl(nižší alkyllovou skupinu nebo heteroaryl(nižší alkyllovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu, r znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo
    R,. a R„ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, zna o 7 menají cykloalkylidenovou skupinu a
    R znamená alifatickou, cykloalifaticko-alifatickou nebo heteroarylaiifatickou skupinu, a jejich soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 znamená arylamino-skupinu, N-aryl-N-/(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupinu, N-aryl-N-aryl(nižší alkyl) amino-skupinu nebo přes kruhový dusíkový atom vázanou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 8 kruhových atomů a žádný, jeden nebo dva nakondenzované arylové nebo/a cykloalkylové zbytky, přičemž uvedená heterocyklická skupina může kromě kruhového dusíkového atomu, přes který je vázána, obsahovat další kruhové heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou substituovaný atom dusíku, atom síry a s 1 nebo 2 atomy kyslíku vázaný atom síry,
    343
    X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu,
    Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo Rg a Rg společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
    Rg znamená hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyi)oxy-skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonyloxy-skupinu,
    Rr znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší o
    alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou skupinu, aryl(nižší alkyDovou skupinu, heteroaryl(nižší alkyl)ovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu a
    R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo
    R- a R, společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,
    O / znamenají cykloalkylidenovou skupinu a
    Ro znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)O (nižší alkyl)ovou skupinu, amino(nižší alkyDovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyDovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyDovou skupinu, N,N-(nižší alkylen)amino(nižší alkyDovou skupinu,
    N,N-/aza(nižší alkylen)amino/(nižší alkyDovou skupinu, N, N-/oxa ( nižší alkylen) amino/( nižší alkyDovou skupinu, N,N-/thia(nižší alkylen)amino/(nižší alkyDovou skupinu, karbamoyl(nižší alkyDovou skupinu, N(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkyDovou skupinu, N,Ndi(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkyDovou skupinu, kyano(nižší alkyDovou skupinu nebo heteroaryl(nižší alkyDovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu, který obsahuje jeden kruhový dusíkový atom a který může obsahovat další kruhový heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík,
    344 a jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R.j znamená nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části dále uvedeným způsobem substituovanou anilinoskupinu nebo naftylamino-skupinu, nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylová části dále uvedeným způsobem substituovanou N-fenyl- nebo N-naftyl-N(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupinu, nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části dále uvedeným způsobem substituovanou N-fenyl- nebo N-naftylN-(nižší alkyl)amino-skupinu nebo přes kruhový dusíkový atom vázanou, případně s 1 nebo 2 nekondenzovanými fenylovými nebo cykloalkylovými zbytky kondenzovanou 5- až 8-člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat 1 nebo 2 další kruhové heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a případně oxidovaný atom síry,
    X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu,
    R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R2 a R^ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, znamenají 3až 8-členný cykloalkylidenový kruh,
    R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
    Rg znamená hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonyloxy-skupinu,
    R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, 3O až 8-člennou cykloalkylovou skupinu, 3- až 8-člennou cykloalkyl (nižší alkyDovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo dále uvedeným způsobem substituovanou fenylovou skupinu, indenylovou skupinu, naftylovou
    345 skupinu, nesubstituovanou nebo ve fenylové nebo naftylové části následujícím způsobem substituovanou fenyl- nebo naftyl(nižší alkyl)lovou skupinu, pyridyl(nižší alkyDovou skupinu nebo imidazolyl (nižší alkyl) vou skupinu, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo
    R. a R-, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,
    7 c znamenají 3- až 8-člennou cykloalkylidenovou skupinu a
    R znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)8 (nižší alkyDovou skupinu, amino(nižší alkyDovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyDovou skupinu N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyDovou skupinu, N,N-(nižší alkylen)amino(nižší alkyDovou skupinu,
    N,N-/aza(nižší alkylen)amino/(nižší alkylovou skupinu, N,N-/oxa(nižší alkylen)amino/(nižší alkyDovou skupinu, N,N-/thia(nižší alkylen)Amino/(nižší alkyDovou skupinu, heteroaryl(nižší alkyDovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy v heteroarylovém kruhu, který obsahuje jeden kruhový dusíkový atom a který může obsahovat další kruhový heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž fenylová skupina, naftyiová skupina a fenylový, popřípadě naftylový zbytek tvořící součást naftylaminoskupiny, N-fenyl- nebo N-naftyl-N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)amino-skupiny, N-fenyl- nebo N-naftyl-N(nižší alkyl)amino-skupiny, indenylové skupiny, fenyl- nebo naftyl(nižší alkyDové skupiny a N-fenylN-/fenyl(nižší alkyl)/amino-skupiny mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou nebo dvakrát, nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, N346 (nižší alkyl- nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, karboxy-skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, atomem halogenu, nitro-skupinou, fenylovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou, která jako heteroatom obsahuje 1 atom dusíku, síry nebo kyslíku, 2 atomy dusíku, 1 atom dusíku a 1 atom síry nebo 1 atom dusíku a 1 atom kyslíku a kterou je například pyridylová skupina, nebo/a kyano-skupinou, a
    skupiny R^ mohou být N-substituovány nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, S-mono- nebo S,S-disubstituovány oxy-skupinou nebo/a jednou nebo dvakrát C-substituovány nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkenyl)oxy ( nižší alkyDovou skupinou, naftoxy(nižší alkyDovou skupinou, fenyloxy(nižší alkyDovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyDovou skupinou, benzoyl· oxy(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonyl )oxy (nižší alkyljovou skupinou, fenyloxykarbonyloxy(nižší alkyDovou skupinou, fenyl(nižší alkoxyJkarbonyloxy(nižší alkyDovou skupinou, amino(nižší alkyljovou skupinou, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyDovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyDovou skupinou, karbamoyl(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkanoyl)amino(nižší alkyDovou skupinou, benzoylamino(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxyjkarbonylamino(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinou, (nižší alkyl) thio(nižší alkoxy)(nižší alkyDovou skupinou, N-(nižší alkoxy)imino(nižší alkyDovou skupinou, cykloalkoxy(nižší alkyDovou skupinou, cykloalkyl (nižší alkoxy)347 (nižší alkyl)ovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxy-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkenyljovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, (nižší alkinyl)oxy-skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, oxo-skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinou, N(nižší alkylJkarbamoyloxy-skupinou, N,N-di(nižší alkyl) karbamoyloxy-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinou, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, N(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, amino-skupinou, N-(nižší alkyl)amino-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, benzoylamíno-skupinou, cykloalkylkarbonylamíno-skupínou, cykloalkyl(nižší alkanoyl)amino-skupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylamino-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylamino-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)amino-skupinou, N-(nižší alkyDkarbamoylamino-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylaminoskupinou, N-(nižší alkanoyl)-N-(nižší alkyDaminoskupinou, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupinou, N(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino-skupinou, N,N-(nižší alkylen)amino-skupinou, N,N-/1-oxo(nižší alkyle)/amino-skupinou, N,N-/1-oxo-2-oxa(nižší alkylen )/amino-skupinou, karboxy-skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyloxykarbonylovou skupinou, pyrrolidinylkarbonylovou skupinou, piperidinylkarbonylovou skupinou, piperazinylkarbonylovou skupinou, morfolinylkarbonylovou skupinou, thiomorfolinylkarbonylovou skupinou, S,S-dioxothiomorfolin-4-ylkarbonylovou skupinou, kyano-skupinou, karbamoylovou skupinou, N,Ndi(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkenyl)karbamoylovou skupinou, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinou,
    348
    N-cykloalkyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, Nhydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N-karboxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, karbamoyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylo (nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, dioxalan-2-ylovou skupinou, oxazol-2-ylovou skupinou, oxazolin-2-ylovou skupinou, oxazolidin-2ylovou skupinou, nitro-skupinou, sulfamoylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, (nižší alkan)fosfono-skupinou, di(nižší alkyl)fosfonoskupinou nebo/a atomem halogenu, a jejich soli, zejména jejich farmaceuticky použitelné soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R.j znamená nesubstituovanou nebo ve fenylovém nebo naftylovém zbytku -C4-alkoxy-skupinou, C1-C4-karbonylovou skupinou, karbamoyI-C4-C4-alkoxy-skupinou, C-j-C^alkanoylamino-C.|-C4-alkylovou skupinou, C^-C4~alkoxykarbonylamino-C^-C4-alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo/a případně N-oxidovanou pyridylovou skupinou mono- nebe? disubstituovanou anilino-skupinu, naftylamino-skupinu, N-fenyl-N-(C1-C4-alkoxy-C1-G4~ alkyl)amino-skupinu nebe? N-fenyl-N-(fenyl-c^-C4~ alkyl) aminovou skupinu nebe? vždy nesubstituovanou nebe? -Obálkovou skupinou, hydroxy-C-C4~alkylovou skupinou, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylovou skupinou, Cg-Cg-alkenylc?xy-C1 -C4~alkyl-C1 -C4-alkc?xy-C1 -C4-alkc?xy-C1-C4-alkylovou skupinou, C1-C4~alkoxykarbonylamin<?-C1-C4-alkylc?ví?u skupinou, -C4-alkoxyiminoC1-C4-alkylovou skupinou, karboxy-skupinou, C^-C^alkoxykarbonylovou skupinou, kyano-skupinou, karbamoylovou skupinou, N~C 1-C-y-alkylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-di-C^-C4~alkylkarbamoylovou skupinou, C1~C4~
    349 alkoxy-C!-C4-alkylkarbamoylovou skupinou, N-karboxyCi-C4-alkylkarbamoylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou, C1-C4~alkoxy-skupinou, -C4~alkoxyC1 -C4~alkoxy-skupinou, C1 -C-y-alkanoyloxy-skupinou, benzoyloxy-skupinou, C -C4-alkanoylamine?-skupine?u,
    C1-Cy-alkoxykarbonylamino-skupinou, 3- až 6-člennou cykloalkylkarbonylamino-skupinou, N-C-C4~alkoxyC1-C4-alkanoylamino-skupinou, N-C -C4-alkylkarbamoylovou skupinou nebo 5- nebe? 6-člennou N,N-(1-oxo(nižší alkylen ) ) amino-skupinou nebe? N, N-( 1-oxo-2-oxa(nižší alkylen) )amine?-skupine?u, C-C^-alkane?yle?ve?u skupinou, oxo-skupinou, nitro-skupinou, C1-C4~alkansulfe?nylc?vc?u skupine?u nebe?/a hale?genem me?ne?- nebe?
    di- nebe? trisubstitue?vane?u pyrrc?lidine?-skupinu, piperidine?skupinu, piperazine?-skupinu, me?rfe?line?-skupinu nebe? thie?me?rře?line?-skupinu, inde?lin-1-vle?ve?u skupinu, ise?inde?lin-2-yle?ve?u skupinu, 2,3-dihydre?benzimidaze?l1-yle?ve?u skupinu, 1 , 2,3,4-tetrahydre?chine?l-1-yle?ve?u skupinu, 1 , 2,3,4-tetrahydre?ise?chine?l-2-yle?ve?u skupinu, 1 , 2,3,4-tetrahydrc?-1 , 3-benzdiazin-1-yle?vc?u skupinu , 1,2,3,4-tetrahydre?-1 , 4-benzdiazin-1 -yle?vc?u skupinu, 3,4-dihydre?-2H-1 , 4-benzc?xazin-4-yle?ve?u skupinu, případně S,S-dioxide?vanou 3,4-dihydre?-2H1, 3-benzthiazin-1-yle?ve?u skupinu, 3,4,5,6,7,8-hexahydre?-2H-1 , 4-benze?xazin-4-ylc?ve?u skupinu, 3,4,5,6,7,8hexahydre?-2H-1 , 4-benzthiazin-4-yle?ve?u skupinu, 2,3,4,5 tetrahydro- 1 H-1 -benz/6,7-b/azepin-1 -yle?ve?u skupinu nebe? 5,6-dihydre?fenanthridin-5-yle?ve?u skupinu,
    X znamená karbe?nyle?vc?u skupinu,
    R2 a R-j nezávisle jeden na druhém znamenají ate?m ve?díku nebe?
    C i -C4~alkyle?ve?u skupinu nebe? spe?lečně s uhlíkc?vým ate?mem, ke kterému jse?u vázány, tvoří 3- až 8-členne?u cykle?alkylidene?vc?u skupinu,
    R4 znamená ate?m ve?díku nebe? C-C4-alkanc?yle?vc?u skupinu,
    R^ znamená hydre?xy-skupinu,
    Rg znamená ate?m vodíku, C1 -C4~alkyle?ve?u skupinu, 3- až
    350
    8-člennou cykloalkylovou skupinu nebo fenyl-C^-C^alkylovou skupinu a
    R.? znamená atom vodíku nebo Rg a R^ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají 3- až 8člennou cykloalkylidenovou skupinu a
    Rg znamená C-C^-alkylovou skupinu, -C^-alkoxy-C^-alkylovou skupinu, amino-C1-C4-alkylovou skupi nu, N-C1-C4-alkylamino-C1-C4~alkylovou skupinu, N,Ndi-C^-C4-alkylamino-C^-C4~alkylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou N,N-(nižší alkylen)amin<3-C1 -C4-alkylovou skupinu popřípadě N,N-(aza)-, N,N-(oxa)- nebo N,N(thia)(nižší alkylen)amino-C1-C4~alkylovou skupinu, karbamoyl-C1-C4~alkylovou skupinu, N-C1-C4~alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-di-C1-C4~alkylkarbamoylovou skupinu, kyano-C1-C4~alkylovou skupinu nebo pvridyl-C4~alkylovou skupinu, a jejich soli, zejména jejich farmaceuticky použitelné?: soli
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R-j znamená skupinu obecného vzorce Ia (la) nebo obecného vzorce Ib
    351 (Ib) ve kterém
    A znamená přímou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, imino-skupinu, oxy-skupinu nebo thio-skupinu,
    Rg znamená C1 -C4-alk(íxy-C1 -C4~alkylovou skupinu, C3~C5alkenylcíxy-C^-C4~alkylovou skupinu, C^C^alkoxyC1-C4~alkoxy-C1-C4-alkylovou skupinu, C1-C4-alkoxykarbonylamino-C^-C4-alkylovou skupinu, C^-C4~alkoxyimino-C.j-C4-alkylovou skupinu, fenylovou skupinu,
    -C4-alkoxykarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, N-C-C4-alkylkarbamoylovou skupinu, C.j-C4-alkoxy-C.j-C4-alkylkarbamoylovou skupinu, C^-C4-alkoxy-skupinu, C^-C4~alkoxy-C1-^-alkoxyskupinu, C^ -C^-alkanoyloxy-skupinu, benzoyloxy-skupinu N-C^-C4-alkylkarbamoylamino-skupinu, C^-C4~alkanoylamino-skupinu, C^ -C-y-alkoxykarbonylamino-skupinu,
    3- až 6-člennou cykloalkylkarbonylamino-skupinu,
    C^-C4~alkoxy-C^-C4~alkanoylamino-skupinu nebo 5nebo 6-člennou N,N-(1.oxo(nižší alkylen))amino-skupinu nebo N,N-(1.oxo-2-oxa-(nižší alkylen))aminoskupinu nebo N-C^-C4-alkylkarbamoylamino-skupinu,
    R10 znamená atom vodíku nebo C^-C4-alkylovou skupinu, i znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
    R.J2 znamená C^ -C4~alkoxy-C^ -C4~alkylovou skupinu,
    X znamená karbonylovou skupinu,
    R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo C.|-C4~alkylovou skupinu nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají 3- až 8člennou cykloalkylidenovou skupinu,
    352 znamená atom vodíku nebo -C^-alkanoylovou skupinu,
    Rg znamená hydroxy-skupinu,
    Rg znamená atom vodíku, -C^-alkylovou skupinu, 3- až 8-člennou cykloalkylovou skupinu nebo fenyl-C^-C^alkylovou skupinu,
    R7 znamená mtcm vodíku a
    Rg znamená C1-C7~alkylovou skupinu, C^-C^-alkoxyC^-C^-alkylovou skupinu, amino-C^-C4-alkylovou skupinu, N-C1-C4-alkylamino-C1-C4-aÍkylovou skupinu,
    N, N-di-C .j-C4-alkylamino-C i-C4~alkylovou skupinu ,
    5- nebo 6-člennou N,N-(nižší alkylen)amino-C^-C4~ alkylovou skupinu, popřípadě N,N-(aza)-, N,N-(oxy)nebo N,N- (thia)(nižší alkylen )amincí-C^ -C4-alkylovou skupinu nebo pyridylC1-C4-alkylovou skupinu.
    a jejich soli, zejména jejich farmaceuticky použitelné soli.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce lc (lc) ve kterém R i , Rg / Rg z ^4Z Rg ř Rg z Ry1 Rg > Rg > R ] q * R11 R12 mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4, a jejich soli.
  7. 7.
    Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce Id
    353 ve kterém
    A znamená methylenovou skupinu, oxy-skupinu nebo thio-skupinu,
    Rg a Rg znamenají C1-C4~alkylovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku nebo C-C^-alkanoylovou skupinu
    Rg znamená -C^-alkylovou skupinu nebo fenyl-C^-C^alkylovou skupinu,
    Rg znamená -C^-alkylovou skupinu,
    Rg znamená -C4-alkoxykarbonylamino-skupinu, C1-C4~ alkoxy-C^-C4~alkoxyC^-C4-alkylovou skupinu, C^-C4~ alkoxy-C1-C4~alkylovou skupinu nebo N-C1“C4-alkylkarbamoylovou skupinu, a jejich soli.
  8. 8. 1-N-Butyl )ami'd-7-/N-( 4-bromnaft-1-yl )/amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R), 6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jefjo sůl.
  9. 9. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-(5,6-dihydrofenanthridinokarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  10. 10. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2354 ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  11. 11. 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-(formylaminomethyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptadikarboxylové nebo jeho sůl.
  12. 12. 1-(N-butyl)amid-7-(N-fenyl)amid kyseliny 4(S)-formylamino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  13. 13. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylpiperidin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  14. 14. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylpiperidin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  15. 15. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R), 7,7,-trimethy1-9-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-yl)nonanové nebo jeho sůl.
  16. 16. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  17. 17. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    355
  18. 18. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy
    2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  19. 19. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  20. 20. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  21. 21. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R) ,7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-terč.butoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  22. 22. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  23. 23. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  24. 24. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2( R) ,7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-dimethylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    356
  25. 25. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-butylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sul.
    (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R, S)-butylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  26. 27. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-morfolinokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sul.
  27. 28. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl nebo jeho sůl.
  28. 29. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho .
    sul.
  29. 30. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  30. 31. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-glycinylkarbonyl-3,4-dihydro
    2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    357
  31. 32. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  32. 33. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-isopropoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  33. 34. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-(6-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  34. 35. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-(6-brom-3(R,S)-ethoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  35. 36. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  36. 37. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3,3-bis-(methoxykarbonyl)1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sul.
  37. 38. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R,S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    358
  38. 39. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R, S )-isopropyl-7,7-dimethy1-8/2(R,S)-methoxykarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  39. 40. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terč.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  40. 41. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R, S)-methylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4yloktanové nebo jeho sůl.
  41. 42. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R,S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  42. 43. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R,S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  43. 44. (N-Butyl)amid kyseliny 5{S)-amino-4(S)-hydroxy2(R,S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazín-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  44. 45- (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    - 359
  45. 46. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  46. 47. 1-(N-butyl)amid-7-(N-/2-(3-pyridyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  47. 48. 1-(N-butyl)amid-7-/N-/2-(N-oxido-3-pyridyl)fenyl//amid kyseliny 3(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandokarboxylové nebo jeho sůl.
  48. 49. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy
    2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  49. 50. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-(S,S-dioxo-3,4-dihydro-1H-2,4benzthiazin-4ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  50. 51. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amíno-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  51. 52. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-ethoxykarbonyl-7-nitro1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  52. 53.
    (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy360
    2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-2(R, S)-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  53. 54. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino~4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  54. 55. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jejo sůl.
  55. 56. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methylkarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  56. 57. 1-(N-Butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  57. 58. 1-(N-Butyl)amid-7-/N-(2-karbamoylmethoxy-4-methoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  58. 59. 1-(N-Butyl)amid-7-/N(2-karbamoylmethoxy-5-methoxyfenyl)/amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  59. 60.
    1-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-karbamoyimethoxy-4-(methoxy361 karbonyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  60. 61. 1-(N-Butyl)amid-7-/N-/2-karbamoylmethoxy-5-(methoxykarbonyl )fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  61. 62. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R, S)-methylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  62. 63. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  63. 64. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy
    2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  64. 65. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-(3-acety1-2,3-dihydro-1H-benzimidazo-1-ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  65. 66. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-ethylsulfonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  66. 67.
    (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy362
    2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylkarbonyloxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  67. 68. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  68. 69. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  69. 70. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R),7,7,-trimethyl-8-/4-acetyl-3(R,S)methylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  70. 71. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  71. 72. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  72. 73. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl363
    3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  73. 74. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R, S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  74. 75. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy
    2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho • τ sul.
  75. 76. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-benzyl4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonyůamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  76. 77. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-butyl4(S)-hydroxy~7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  77. 78- (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  78. 79. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrovhinazolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    364
  79. 80. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R),7,7,-trimethy1-8-/3(R, S)-fenyIkarbonyloxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  80. 81. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-kyano-3,4-dihydro-2H-1,4— benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  81. 82. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  82. 83. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  83. 84. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7(R)-dimethyl-8-/2(R,S)-ethoxykarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  84. 85. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  85. 86. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R) ,7,7, - trimethy 1-8-/2 (R, S)-methoxymethyl-3,4-d'ihydro2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    365
  86. 87. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  87. 88. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- 3(S)-methoxykarbonylamino1 , 2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  88. 89. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/2(R,S)-allyloxymethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  89. 90. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-propyloxymethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  90. 91. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxymethyl-3,4-dihydró2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  91. 92. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8/2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  92. 93. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyi-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    366
  93. 94. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-/1/3(R,S)-methylaminokarbony1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin1-ylkarbonyImethy1/cyklopropy1/-2(R)-methylhexanové nebo jeho sůl.
  94. 95. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-N,N-dimethylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  95. 96. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R,S)-ethylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  96. 97. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethylaminokarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  97. 98. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl8-/3(R,S)-methoxymethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  98. 99. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  99. 100. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylindo367 lín-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  100. 101. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo (S)-methylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  101. 102. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methylaminokarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  102. 103. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin 1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  103. 104. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-4-oxo1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  104. 105. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-allylaminokarbonyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  105. 106. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonylaminomethy11,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    368
  106. 107. (N-Butyl)amid kyseliny 4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl5(S)-methansulfonylamino-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-4-yllarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  107. 108. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-N,N-dimethylaminomethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  108. 109. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyiminomethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  109. 110. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-karbamoyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  110. 111. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  111. 112. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-ethoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  112. 113. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonyl369 amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  113. 114. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-propyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  114. 115. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-(dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  115. 116. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2,2,7,7-tetramethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  116. 117. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  117. 118. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethoxymethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sul.
  118. 119. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-allyImethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    370
  119. 120. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methoxyethoxymethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sul.
  120. 121. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-(2-oxopyrrolidin-1-yl)1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  121. 122. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-/1 /2(R)- nebo 2(S)-methylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2H-1 , 4benzthiazin-4-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2(R)-methylhexanové nebo jeho sůl.
  122. 123. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6/1-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/2(R)-methylhexanové nebo jeho sůl.
  123. 124. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-ylkarbonylmethyl/cyklopropyl/-2-(R)-methylhexanové nebo jeho sůl.
  124. 125. (N-ButylJamid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methoxysthoxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  125. 126.
    (N-ButylJamid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy371
    2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-propyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin 1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  126. 127. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  127. 128. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxymethyloxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  128. 129. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-cyklopropylkarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  129. 130. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-allyloxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  130. 131. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R)- 3(S)-allyloxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sul.
  131. 132. 1-(N-Butyl)amid-7(N-fenyl,N-fenethyl)amid kyseliny
    4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
    372
  132. 133. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-methylaminokarbonyloxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  133. 134. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R) - 2(S)-methoxymethyloxymethyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  134. 135. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R)- nebo 2(S)-methoxymethyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl/oktanové nebo jeho sůl.
  135. 136. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-(methylaminokarbonyl)indolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  136. 137. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-formylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  137. 138. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-ethylkarbonylamino1, 2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  138. 139. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R,S)-pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
    373
  139. 140. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2 (R) , 7,7 ,-trimethy1-8-/3(R, S)-methoxyethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  140. 141. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-/3(R)- 3(S)-methoxykarbonylamino1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  141. 142. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-acetamido-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  142. 143. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-ethyl4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  143. 144. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R)-(2-methyl)propyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S) — methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové nebo jeho sůl.
  144. 145. (N-Methyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(5)-hydroxy2(R)-(2-methyl)propyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/ oktanové nebo jeho sůl.
  145. 146.· (N-Methyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-benzyl-4(S)374 hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  146. 147. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo -2(S)-methoxymethoxymethyl-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  147. 148. (N-Butyl)amid kyseliny 5(Sj-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxypropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1 -ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  148. 149. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonylamino2,3,4,5-tetrahydro-1H-benz/6,7-b/azepin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo její sůl.
  149. 150. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-(N-methyl}amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  150. 151. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R) - nebo -2(S)-methoxymethoxymethyl-3 , 4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  151. 152. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo -3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové
    375 nebo jeho sůl.
  152. 153. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/2(R,S)-methoxyethyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  153. 154. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/2(R)- nebo -2(S)-methoxyethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  154. 155. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3-butyl-2,3-dihydro-4(H)-chinazolinon-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  155. 156. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-(2-karbamoyl)ethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  156. 157. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-formylamino-4(S)-hydroxy
    2(S)-isopropyl-7,7-dimethyl-8-/3(R(- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  157. 158. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-2(R)-but-2-enyl4(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  158. 159.
    (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy376
    2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R,S)-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  159. 160. 1-(N-Butyl)amid-7-(N-naft-1-yl)amid kyseliny 4(S)— amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  160. 161. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethyl-8-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkar. bonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  161. 162. (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(R),7,7,-trimethy1-8-(2,3-dihydroindol-1-ylkarbonyl)oktanové nebo jeho sůl.
  162. 163. I-(N-Butyl)amid-7-(N-fenyl)amid kyseliny 4(S)-amino3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  163. 164. 1-(N-Butyl)amid-7-/N-32-(methoxykarbonylaminomethyl)fenyl//amid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-1(R),6,6-trimethylheptandikarboxylové nebo jeho sůl.
  164. 165. N-(2-Morfolin-4-yl-ethyl)amid kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonvlamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylkarbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  165. 166. N-/2-(1-acetyl)piperidin-4-yl)ethyl/amid kyseliny
    5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo
    377
    3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl karbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  166. 167. N-(2-Morfolin-4-yl-2-oxo-ethyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl karbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  167. 168. N-(2-Karbamoyl-2-methylpropyl)amid kyseliny
    5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R),7,7,-trimethyl-8-/3(R)- nebo 3(S)-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl karbonyl/oktanové nebo jeho sůl.
  168. 169. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že vedle obvyklých farmaceutických pomocných látek obsahuj jako farmaceutickou účinnou látku sloučeninu podle některého z nároků 1 až 168 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli.
  169. 170. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že vedle obvyklých farmaceutických pomocných látek obsahuj jako farmaceutickou účinnou látku sloučeninu podle některého z nároků 2 až 164 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli.
  170. 171. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
    R2 r3
    O i
    378 ve kterém
    R^ znamená arylamino-skupinu, N-aryl-N-/(nižší alkoxy)nižší alkyl)/-amino-skupinu, N-aryl-N-aryl(nižší alkyl)amino-skupinu nebo přes kruhový dusíkový atom vázanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu ,
    Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
    Rg znamená hydroxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu nebo (nižší alkoxyJkarbonyloxy-skupinu,
    Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyDovou skupinu, aryl (nižší alkyDovou skupinu nebo heteroaryltnižší alkyDovou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů v heteroarylovém kruhu a
    R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo
    Rg a R.? společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cykloalkylidenovou skupinu a
    Rg znamená alifatickou, cykloalifaticko-alifatickou nebo heteroarylalifatickou skupinu, a jejich solí, vyznačený tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II
    379 .^7
    Y—X
    ΝΗ-R, '8 (II) ve kterém Y znamená volnou nebo reaktivní funkčně modifikovanou hydroxy-skupinu a X, Rg, Rg, R^, Rg, R? a Rg mají výše uvedené významy, nebo její sůl kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III
    R„-H (III) ve kterém R^ má výše uvedené významy, za vzniku aminové, případně amidové vazby, přičemž volné funkční skupiny v reakčních složkách s výjimkou skupin zúčastňujících se reakce jsou v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odětěpí, nebo se
    b) karboxylová kyselina obecného vzorce IV
    OH (IV)
    R,-X ve které R p Xz r2, r3, r4, r
    5, Rg a R? mají výše uvedené
    380 významy, nebo její sůl nebo reaktivní derivát kyseliny kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V
    H-N(H)-Rq (V), ve kterém Rg má výše uvedené významy, nebo s jejím reaktivním derivátem s jednou reaktivní amino-skupinou za vzniku amidové vazby, přičemž volné funkční skupiny v reakčních sloužkách s výjimkou skupin zúčastňujících se reakce jsou v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí, nebo se
    c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-sloučeninu a ostatní substituenty mají výše uvedené významy, ve sloučenině obecného vzorce VI (VI) t ve kterém Rj, X, R£, Rg, R^, Rg, R^ a Rg mají výše uvedené významy a volné funkční skupiny jsou s výjimkou keto-skupiny zúčastňující se reakce v chráněné formě, nebo v její soli redukuje keto-skupina na hydroxymethylenovou skupinu, načež se případně přítomné ochranné skupiny odětěpí, nebo se
    d) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroaralkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, a R? znamená atom vodíku a ostatní substituenty
    381 mají výše uvedené významy, ve sloučenině obecného vzorce VII
    NH-Ra (vii)z ve kterém R'g znamená alkylidenovou skupinu, arylalkylidenovou skupinu nebo heteroaralkylidenovou skupinu, zejména methylenovou skupinu a R^, X, Rg, Rg, r^, Rg a Rg mají výše uvedené významy, přičemž volné funkční skupiny jsou případně v chráněné formě, nebo v její soli redukuje skupina R'g na požadovanou skupinu Rg , nebo se
    e) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají výše uvedené významy, ve sloučenině obecného vzorce VIII (VIII) /
    ve kterém substituenty R^, X, Rg, Rg, Rg, Rg, R? a Rg mají výše uvedené významy a volné fukční skupiny jsou případně v chráněné formě, nebo v její soli redukuje azido-skupina
    382 na amino-skupinu, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí/ a případně se sloučenina obecného vzorce I získaná jedním z vý še uvedených způsobů a) až e) a obsahující alespoň jednu solitvornou skupinu převede na její sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se získané isomerní směsi případně rozdělí nebo/a se sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného’ vzorce I.
    Zastupuje :
CZ952365A 1994-09-15 1995-09-13 Amide derivatives of 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxyalkanoic acids CZ236595A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH281694 1994-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ236595A3 true CZ236595A3 (en) 1996-05-15

Family

ID=4242237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952365A CZ236595A3 (en) 1994-09-15 1995-09-13 Amide derivatives of 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxyalkanoic acids

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5719141A (cs)
EP (1) EP0702004A2 (cs)
JP (1) JPH08176087A (cs)
KR (1) KR960010612A (cs)
CN (1) CN1169986A (cs)
AU (1) AU3053495A (cs)
CA (1) CA2158227A1 (cs)
CZ (1) CZ236595A3 (cs)
FI (1) FI954255A (cs)
HU (1) HUT74453A (cs)
IL (1) IL115318A0 (cs)
NO (1) NO953629L (cs)
NZ (1) NZ272999A (cs)
ZA (1) ZA957726B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817814A (en) * 1997-05-01 1998-10-06 Fmc Corporation Method for the preparation of benzyluracils
EP1070054A1 (en) 1998-04-08 2001-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
US6380184B1 (en) * 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
DE60220057T2 (de) * 2001-02-22 2008-01-10 School Of Pharmacy, University Of London Indoline und Tetrahydrochinoline als Prodrugs zur Tumorbehandlung
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
CA2450557A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Michel Maillard Substituted aminoalcohols useful in treatment of alzheimer's disease
KR100432516B1 (ko) * 2001-07-07 2004-05-22 롯데제과주식회사 색상과 맛이 부여된 얼음입자의 제조방법 및 이를 이용한 빙과류
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
WO2004050609A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
CA2553836A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Speedel Experimenta Ag Amino alcohol derivatives and their use as renin inhibitors
CN1934083A (zh) * 2004-03-19 2007-03-21 斯皮德尔实验股份公司 作为肾素抑制剂用于治疗高血压的5－氨基－4－羟基－7－(1h－吲哚基甲基)－8－甲基壬酰胺衍生物
US7652029B2 (en) * 2004-07-09 2010-01-26 Medisyn Technologies, Inc. Therapeutic compound and treatments
EP1745776A1 (en) 2005-07-20 2007-01-24 Speedel Experimenta AG Aminoalcohols as therapeutic compounds
EP1777216A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-25 SOLMAG S.p.A. A process for the preparation and purification of bicalutamide
JP2009514809A (ja) * 2005-10-18 2009-04-09 ニコックス エス エイ レニン阻害剤のニトロ誘導体
EP1911762A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Amino alcohols and their use as renin inhibitors
CA2707857C (en) 2007-12-10 2016-09-13 Novartis Ag Spirocyclic amiloride analogues
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
ES2860695T3 (es) 2013-11-18 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET
CN111229121B (zh) * 2020-02-26 2021-05-04 江南大学 一种pH响应性双亲性-强极性智能转换的乳状液及其制备

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
DE3706877A1 (de) * 1987-03-04 1988-09-15 Bayer Ag Cyclohexencarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0313847A3 (en) * 1987-10-01 1989-11-29 G.D. Searle & Co. Non-peptidyl alpha-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
US5420126A (en) * 1989-11-08 1995-05-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5496815A (en) * 1990-02-08 1996-03-05 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
US5719141A (en) 1998-02-17
NZ272999A (en) 1997-07-27
HU9502684D0 (en) 1995-11-28
IL115318A0 (en) 1995-12-31
HUT74453A (en) 1996-12-30
AU3053495A (en) 1996-03-28
NO953629D0 (no) 1995-09-14
JPH08176087A (ja) 1996-07-09
FI954255A (fi) 1996-03-16
EP0702004A2 (de) 1996-03-20
CN1169986A (zh) 1998-01-14
ZA957726B (en) 1996-03-15
CA2158227A1 (en) 1996-03-16
FI954255A0 (fi) 1995-09-11
NO953629L (no) 1996-03-18
KR960010612A (ko) 1996-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ236595A3 (en) Amide derivatives of 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxyalkanoic acids
JP3192070B2 (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ基質同配体の抗ウイルス性エーテル
US5516784A (en) Anti-HIV (AIDS) agents
KR870000357B1 (ko) 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조 방법
CZ287935B6 (cs) Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující
CN108395443B (zh) 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
JPH0421665B2 (cs)
US8003653B2 (en) Imidazolidinone compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
EA027247B1 (ru) Новые производные пиридина
WO2019170150A1 (zh) 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
EP0184550A2 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
HU211469A9 (en) Aminediol protease inhibitors
CA3152160A1 (en) 1h-indol-2-propynyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for restoring mutant p53 function
HRP940209A2 (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
AU2004279553B2 (en) Certain substituted spirocyclic lactams and use thereof as pharmaceuticals
JPH08231485A (ja) 芳香族置換化ω−アミノ−アルカノン酸アミド及びアルカノン酸ジアミド
JPH05222020A (ja) エイズの治療に有用なｈｉｖプロテアーゼインヒビター
JPH02300199A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
KR930007431B1 (ko) 경구용 활성 레닌 억제제
US7767690B2 (en) Amino alcohol derivatives and their use as renin inhibitor
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
EP0550924A1 (en) 2-Pyrrolidinone derivatives as HIV protease inhibitors
KR20020065916A (ko) Ｍｔｐ 억제제로서 치환된 피페라진 유도체
JP2022529466A (ja) 二環式及び三環式化合物
CN112771025A (zh) 作为rock抑制剂的氘代化合物