CZ21615U1 - Deriváty 2-(2-thienyI)-3-hydroxychinoIin-4(lH)-onu využitelné jako farmaceutické produkty - Google Patents
Deriváty 2-(2-thienyI)-3-hydroxychinoIin-4(lH)-onu využitelné jako farmaceutické produkty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ21615U1 CZ21615U1 CZ201023173U CZ201023173U CZ21615U1 CZ 21615 U1 CZ21615 U1 CZ 21615U1 CZ 201023173 U CZ201023173 U CZ 201023173U CZ 201023173 U CZ201023173 U CZ 201023173U CZ 21615 U1 CZ21615 U1 CZ 21615U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atoms
- carbon
- thienyl
- hydroxyquinolin
- substituted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Technické řešení se týká derivátů 3-hydroxychinolin-4(l/í)-onu obsahujících v poloze 2 substi5 tuované thiofenové jádro, které vykazují biologickou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
Deriváty 3-hydroxychínolin-4(l//)-onu obsahující v poloze 2 substituované thiofenové jádro, uvedené v předloženém užitném vzoru, nebyly dosud v literatuře popsány.
V literatuře jsou popsány deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu obecného vzorce I
a jeho další deriváty, které jsou substituovány různými substituenty.
Například:
V publikaci (Spence et al., J. Chem. Soc., 1971, 3712-3719) je popsán derivát substituovaný 15 atomem chlóru v poloze 6 chinolinového skeletu. Dále popisuje přípravu tohoto derivátu, která vychází z o-nitrobenzaldehydu 1, který Darzensovou reakcí s bromacetofenonem poskytuje trans-l-benzoyl-2-(o-nitrofenyl)ethylen epoxid 2, ze kterého působením chlorovodíku vzniká 6chlorl ,3-dihydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-on 3, který následnou redukcí dithioniČitanem poskytuje 6-chIor-2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(177)-on 4 (Schéma 1).
Schéma 1
V publikaci (Sui et al., Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 381) je popsána příprava substituovaných derivátů, které obsahují hydroxyskupinu v poloze 5 a 7 a kombinaci substituentů, např. atomu vodíku, halogenu nebo trifhiormethylskupinu nebo hydroxyskupinu v poloze 3', 4' a 5'. Tyto deriváty jsou inhibitory prokaryotické topoisomerázy Π a DNA gyrázy. Příprava těchto derivátů vychází ze substituovaného anilinu 5, který Susagawovou acylací vhodným acetonitrilem poskytuje keton 6. Následnou N-acylací benzoylchloridem a pak působením methanolátu sodného dochází k cyklizaci na 3-methoxy-4-chinolony 7, Po následné demethylaci bromovodíkem vznikají deriváty chinolonu 8 (Schéma 2).
-ICZ 21615 Ul
Schéma 2
V publikaci (Hradil et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1995, 60, 1357) je popsána příprava derivátů, které obsahují kombinace substituentů, např. atomů vodíku, halogenu, nebo nitro nebo aminoskupiny nebo aminoskupiny substituované isopropylem v poloze 2', 3', 4' a 5'. Příprava těchto derivátů vychází ze soli anthranilové kyseliny 9, která po reakci s bromacetofenonem poskytuje fenacylestery 10, které cyklizací v polyfosforečné kyselině poskytují chinolonové deriváty 11 (Schéma 3).
R - H, Cl, Br, NO2, NH2i ΝΗ'Ργ io Schéma 3
Nejblíže předložené přihlášce je postup podle přihlášky vynálezu CZ 2006-546, který popisuje přípravu derivátů 3-hydroxychinolin-4(l/7)-onu, substituovaných v poloze 2 fenylovou skupinou, která je dále substituovaná nitroskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou ap. Tyto deriváty vykazují cytostatickou, cytotoxickou, antiproliferaČní a imunosupresivní aktivitu.
Podstata technického řešení
Technické řešení se týká derivátů 3-hydroxychinolin-4(l/7)-onu obsahujících v poloze 2 substituované thiofenové jádro obecného vzorce Π,
Obrázek 1, kde R představuje vodík, halogen F, Cl, Br anebo I, nebo uhlíkatý řetězec Ci až C6, nebo alkoxyskupinu s počtem uhlíkových atomů 1 až 4, a kde substituenty X, Y a Z představují kombinaci jedné, či více z některých následujících skupin - vodíku, halogenů, lineárních nebo rozvětvených uhlíkatých řetězců, které jsou spojeny jednoduchými, nebo násobnými vazbami, přičemž tyto řetězce mohou být tvořeny jedním až dvaceti atomy uhlíku, přičemž některé uhlíkové atomy mo-2CZ 21615 Ul hou být nahrazeny jedním či více atomy kyslíku, dusíku nebo síry či jejich vzájemnou kombinací, atomy uhlíku v řetězci mohou být rovněž substituovány jedním či více halogenovými atomy, hydroxy skupinami, nebo alkoxy skupinami s počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo atomy dusíku substituovanými nezávisle vodíkem, kyslíkem nebo uhlíkatým řetězcem Q až C6 s jednodu5 chými nebo násobnými vazbami, přičemž jednotlivé atomy řetězce mohou být dále substituovány mimo jiné halogenem, hydroxy, alkoxy skupinou s počtem uhlíku 1 až 4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1 až 4, nebo mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž io tyto skupiny se mohou vzájemně libovolně kombinovat.
Podstatou technického řešení je také způsob přípravy derivátů 2-substituovaného-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu obecného vzorce Π, podle něhož se sloučeniny obecného vzorce Π, kde R, X, Y a Z mají shora uvedený význam, připraví cyklizací odpovídajících 2- substituovaných - 2-oxoethyl 2-aminobenzoátů obecného vzorce IV v kyselinách, jako je kyselina trifluoroctová, octová nebo polyfosforečná, nebo ve výševroucích rozpouštědlech, jako je N-methylpyrrolidon při teplotě 50 až 200 OC, s výhodou při teplotě 70 až 100 °C.
(ΠΙ) (Π)
Schéma 4
Příklady provedení
Podstata je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah užitného vzoru.
Příklad 1
3-Hydroxy-2-(thiofen-2-yl)chinolin-4( l//)-on (Ha)
2-(Thiofen-2-yl)-2-oxoethyl 2-aminobenzoát (10 mmol) se suspenduje v kyselině polyfosforeČné (40 g). Reakční směs se vyhřeje na 100 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Pak se směs nalije do vody s drceným ledem (200 g). Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystalizuje.
Výtěžek: 74 % th. T.t.: 307 - 311 °C (DMF)
Pro Ci3H9NO2S (243,29) Vypočteno: 64,17 % C, 3,74 % H, 5,79 % N
Nalezeno: 64,41 % C, 3,51 % H, 5,92 % N
MS: mfz 244 (M+H)+
IČ spektrum: 3089, 2959, 2581, 1629, 1578, 1492, 1364,1259, 755, 706 ‘H NMR spektrum: 7,25 (ddd, 1H, >8,2, >7,0, J=0,9, Ph), 7,30 (dd, 1H, >5,1, J=3,8, thienyl),
7,60 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, >1,5, Ph), 7,80 (bd, >8,3, Ph), 7,85 (dd, 1H, >5,1, >1,0, thienyl),
8,03 (dd, 1H, >3,8, >1,1, thienyl), 8,12 (dd, 1H, >8,2, >1,2, Ph), 11,23 (s, 1H, NH/OH) 13C NMR spektrum: 118,65, 122,12, 122,22, 124,83, 126,42, 127,25, 127,81, 130,79, 131,33, 133,25,137,51,138,59,170,41
-3CZ 21615 Ul
Příklad 2
2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4( 1 //)-on (Kb)
2-(5-Chlorthiofen-2-yl)-2-oxoethyl 2-aminobenzoát (10 mmol) se rozpustí v takovém množství kyseliny trifluoroctové, aby vznikl cca 10% (w/v) roztok. Vzniklý roztok se vyhřeje k mírnému varu a nechá se refluxovat za průběžné kontroly pomocí TLC. Po zreagování výchozího 2-aminobenzoátu se kyselina triťluoroctová oddestiluje za sníženého tlaku, destilační zbytek se rozmíchá ve směsi ethanol/voda. Surový produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystalizuje.
Výtěžek: 89,4 % (reflux 14 h) Pro C,3H8C1NO2S (277,72)
T.t.: 286-290 °C (DMF)
Vypočteno: 56,22 % C, 2,91 % H, 5,04 % N Nalezeno: 56,49 % C, 3,05 % H, 4,91 % N
MS: m/z 2ΊΊ [ M (35C1) + H]+
IČ spektrum: 3130, 3048, 3005, 2933, 2683, 1594, 1544,1475, 1421,1268, 750,706 ’H NMR spektrum: 7,25 (dd, 1H, >8,1, >6,9, Ph), 7,34 (bd, 1H, >4,0, thienyl), 7,61 (dd, 1H, >8,3, >6,9, Ph), 7,77 (bd, 1H, >8,3, Ph), 7,94 (bd, 1H, >4,1, thienyl) , 8,11 (dd, 1H, >8,1, Ph), 11,20 (s, 1H, NH/OH) ,3C NMR spektrum: 118,57, 122,32, 124,86, 125,63, 126,92, 131,54, 132,01, 132,81, 137,40, 138,64, 170,49
Příklad 3
2-(5-Bromthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolm-4( l/f)-on (Re)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 93,9 % (reflux 14 h.) T.t.: 268-272 °C (DMF)
Pro Ci3H8BrNO2S (322,17) Vypočteno: 48,46 % C, 2,51 % H, 4,35 % N
Nalezeno: 48,32 % C, 2,85 % H, 4,16 % N
MS: m/z 322 int.100 [ Μ (79Br) + H ]+, 324 int.100 [ M (8lBr>EH ]+
IČ spektrum: 3079, 2950, 2555, 1628, 1582,1543,1482,1363,1259, 799, 752 *H NMR spektrum: 7,25 (ddd, 1H, >8,2, >6,9, >0,8, Ph), 7,43 (d, 1H, >4,2, thienyl), 7,61 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, >1,3, Ph), 7,70 (bd, 1H, >8,4, Ph), 7,90 (d, 1H, >4,2, thienyl), 8,11 (dd, 1H, >8,2, >1,1, Ph), 11,20 (s, 1H, NH/OH) 13C NMR spektrum: 116,84, 118,70, 122,32, 124,82, 126,00, 127,73, 130,38, 131,50, 134,95, 137,47, 138,66,170,55
Příklad 4
-Hydroxy-2-(5-jodthiofen-2-yl)chinolin-4( 177)-on (Dd)
Připraví se postupem podle příkladu Výtěžek: 90,5 % (reflux 15 h)
Pro Ci3H8INO2S (369,17)
T.t.: 272-276 °C (DMF)
Vypočteno: 42,29 % C, 2,19 % H, 3,79 % N Nalezeno: 42,15 % C, 2,35 % H, 3,59 % N
MS: m/z 370 (M + H)+
IČ spektrum: 3127, 3061,1636, 1562,1508,1407, 1268,1123, 790, 706 ]H NMR spektrum: 7,24 (ddd, 1H, >8,0, >6,9, >0,8, Ph), 7,52 (d, 1H, >4,0, thienyl), 7,60 (ddd, 1H, >8,4, >7,0, >1,5, Ph), 7,74 - 7,79 (m, 2H, Ph + thienyl), 8,11 (dd, 1H, >8,1, >1,1,
Ph), 11,18 (s, 1H, NH/OH) i3C NMR spektrum: 83,3, 116,84, 118,70, 122,32, 124,82, 126,02, 127,73, 130,38, 131,50, 134,95,137,47,138,66
Příklad 5
3-Hydroxy-2-(5-methylthiofen-2-yl)chinolin-4( 17/)-on (Re)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 96,2 % (reflux 14 h) T.t.: 268-271 °C (DMF)
-4CZ 21615 Ul
Pro C,4HnNO2S (257,31) Vypočteno: 65,34 % C, 4,32 % H, 5,44 % N
Nalezeno: 65,58 % C, 4,15 % H, 5,61 % N
MS: zn/z 258 (M + H)+
IČ spektrum: 3182, 3107, 1627, 1587, 1543,1486, 1407, 1371, 1267, 801, 752 ]H NMR spektrum: 2,53 (d, 3H, >1,0, CH3), 6,99 (dq, 1H, >3,8, >1,0, thienyl), 7,24 (ddd, 1H, >8,1, >6,9, >1,0, Ph), 7,24 (ddd, 1H, >8,1, >6,9, >0,8, Ph), 7,58 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, >1,5, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4, Ph), 7,83 (d, >3,8, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,1, >1,2, Ph), 11,36 (s, 1H, NH/OH) 13C NMR spektrum: 15,28, 118,58, 122,12, 124,77, 125,77, 126,70, 127,89, 130,79, 131,19, 137,07,138,55, 144,40, 162,77, 170,27
Příklad 6
2-(5-Ethylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4(l//)-on Připraví se postupem podle příkladu 2.
(Πί)
Výtěžek: 91,5 % (reflux 17 h) Pro CI5H13NO2S (271,34)
T.t.: 260-263 °C (DMF/ethanol)
Vypočteno: 66,39 % C, 4,84 % H, 5,16 % N Nalezeno: 66,10 % C, 4,51 % H, 5,02 % N
MS:zzi/z272 (M + H)+
IČ spektrum: 3241, 3086, 2975, 1627, 1587, 1484, 1463,1407, 1369, 1273, 803 ‘H NMR spektrum: 1,30 (t, 3H, J=7,5, CH,), 2,90 (q, 2H, J=7,5, CH2), 7,02 (bd, 1H, J=3,8, thienyl), 7,24 (ddd, 1H, >7,9, >7,2, J=0,6, Ph), 7,59 (ddd, 1H, J=8,4, >6,9, J=l,5, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4, Ph), 7,85 (d, 1H, J=3,8, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,1, >1,3, Ph), 11,15 (s, 1H, NH/OH) l3C NMR spektrum: 16,24, 23,19, 118,57, 122,10, 124,10, 124,79, 126,69, 127,81, 130,43, 131,21, 137,13, 138,53, 151,74, 170,26
PHklad7
3-Hydroxy-2-(5-propylthiofen-2-yl)chinolin-4( 177)-on (Dg)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 89,5 % (reflux 17 h) T.t.: 218-223 °C (2-methoxyethanol)
Pro C16HlsNO2S (285,37) Vypočteno: 67,34 % C, 5,31 % H, 4,91 % N
Nalezeno: 67,18 % C, 5,15 % H, 4,70 % N
MS:zzi/z286 (M + H)'
IČ spektrum: 3081, 2996,2858,2581,1630,1552,1543,1489,1409,1355,1256, 804, 752 'H NMR spektrum: 0,96 (t, 3H, >7,3, CH3), 1,70 (qt, 2H, >7,4, >7,3, CH2), 2,85 (t, 2H, >7,4, CH2), 7,01 (d. 1H, >3, 8, thienyl), 7, 24 (ddd, 1H, >8, 1, >6, 9, >0, 6, Ph), 7,59 (ddd. >8,4, >6,9, >1,4, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4 Ph) 7,85 (d, 1H, >3,8, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,1, >1,2, Ph), 11,15 (bs, 1H, NH/OH) l3C NMR spektrum: 13,96, 24,82, 31,74, 118,58, 122,09, 124,84, 127,81, 130,59, 131,20, 137,12,138,54, 149,89,170,24
Přiklad 8
2-(5-Butylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4(l/y)-on (líh) Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 90,5 % (reflux 18 h) Pro Ci7H,7NO2S (299,4)
T.t.: 203-205 °C (2-methoxyethanol)
Vypočteno: 68,19 % C, 5,73 % H , 4,68 % N Nalezeno: 68,31 % C, 5,94 % H, 4,55 % N
MS: zzi/z 300 (M + H)+
IČ spektrum: 3112,2959,1918,1631,1544, 1495,1463,1369,1254, 801,754 'H NMR spektrum: 0,92 (t, 3H, >7,4, CH3), 1,38 (qt, 2H, >7,8, >7,4, CH2), 1,66 (tt, 2H, >7,8, >7,4, CH2), 2,87 (t, 2H, >7,4, CH2), 7,01 (d, 1H, >3,8, thienyl), 7,24 (ddd, 1H, >7,9, >7,1,
-5CZ 21615 Ul >0,8, Ph), 7,58 (ddd, 1H, J=8,4, >6,9, >1,4, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4, Ph), 7785 (d, 1H, >3,8, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,1, >1,2, Ph), i 1,17 (s, 1H, NH/OH) 13C NMR spektrum: 14,09, 19,01, 22,06, 29,39, 33,69, 118,57, 122,11, 124,76, 126,67, 127,78, 130,54, 131,21, 137,13,138,53,150,12,170,27
Příklad 9
2-(5-Dekanylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolm-4(lJ/)-on (Πι)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 82,3 % (reflux 19 h) Pro C23H29NO2S (383,58)
T.t.: 192-196 °C (2-methoxyethanol)
Vypočteno: 72,01 % C, 7,64 % H, 3,65 % N ío Nalezeno: 71,72 % C, 7,51 % H, 3,40 % N
MS: m/z 385 (M + H)+
IČ spektrum: 3087, 2907,2849,1627,1586, 1545, 1469, 1406, 1272, 803,750 !H NMR spektrum: 0,84 (t, 3H, >6,8, CH3), 1,16-1,40 (om, 14H, (CH2)7), 1,67 (tt, 2H, >7,3, >6,7, CH2) , 2,86 (t, 2H, >7,3, CH2), 7,00 (d, 1H, >2,8, thienyl), 7,23 (dd, 1H, >8,0, >7,0,
Ph), 7,58 (dd, 1H, >8,4, >7,0, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4, Ph), 7,85 (bd, 1H, >2,8, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,1, >1,0, Ph), 11,13 (s, 1H, NH/OH) 13C NMR spektrum: 14,40, 22,54, 28,93, 29,15, 29,43, 29,71, 31,56, 31,75, 118,56, 122,10, 124,74, 124,79, 126,66, 127,75,130,55, 131,20, 137,13, 138,53, 150,16, 170,27
Příklad 10
3-Hydroxy-2-(5-isobutylthiofen-2-yl)chinolin-4(l//)-on (lij) Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 88,5 % (reflux 21 h) Pro C17H17NO2S (299,4)
T.t.: 235-239 °C (2-methoxyethanol)
Vypočteno: 68,19 % C, 5,73 % H, 4,67 % N Nalezeno: 68,05 % C, 5,51 % H, 4,35 % N
MS: m/z 300 (M + H)+
IČ spektrum: 3163, 3063, 2951, 2880, 1632, 1552, 1493,141 1, 1264, 801, 752 lH NMR spektrum: 0,95 (d, 6 H, >6,6, 2xCH3), 1,91 (m, 1H, >7,0, >6,6, CH), 2,74 (d, 2H, >7,0, CH2), 7,00 (d, 1H, >3,8, thienyl), 7,24 (ddd, 1H, >8,0, >6,9, >0,8, Ph), 7,59 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, >1,4, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4, Ph), 7,86 (d, 1H, >3,8, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,2, >1,2, Ph), 11,14 (s, 1H, NH/OH) 13C NMR spektrum: 22,51, 30,66, 118,58, 122,11, 124,80, 125,60, 126,66, 127,75, 130,82, 131,21,137,14, 138,54,148,54,148,66,170,28
Přikladli
2-/5-(2,2-DÍmethylpropyl)thiofen-2-yl/-3-hydroxychinolin-4(lH)-on (Ilk)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 84,5 % (reflux 20 h) T.t.: 275-279 °C (2-methoxyethanol)
Pro Ci8Hi9NO2S (313,43) Vypočteno: 68,97 % C, 6,12 % H, 4,47 % N
Nalezeno: 69,75 % C, 6,30 % H, 4,22 % N
MS; m/z 314 (M + H)+
IČ spektrum: 3140, 3057, 2945, 1634,1551,1495,1416,1365,1261, 802, 752 ]H NMR spektrum: 0,97 (s, 9H , 3xCH3), 2,76 (s, 2H, CH2), 6,98 (d, 1H, >3,8, thienyl), 7,24 (ddd, 1H, >7,9, >6, 9, >0,8, Ph), 7,59 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, >1,5, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4, Ph), 7,88 (d, 1H, >3,8, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,2, >1,2, Ph), 11,14 (s, 1H, NH/OH) ,3C NMR spektrum: 29,56, 31,85, 118,58, 122,09, 122,13, 124,79, 126,62, 127,13, 127,58,
131,21, 137,16, 138,55, 146,25,170,26
Příklad 12
2-(5-Cyklohexylmethylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4(l//)-on (Π1)
-6CZ 21615 Ul
Připraví se postupem podle příkladu 2. Výtěžek: 87,2 % (reflux 21 h)
Pro C20H2,NO2S (339,47)
T.t.: 252-256 °C (2-methoxyethanol) Vypočteno: 70,76 % C, 6,25 % H, 4,12 % N Nalezeno: 70,91 % C, 6,42 % H, 3,84 % N
MS: m/z 340 (M + H)+
IČ spektrum: 3087, 2907,2849, 1627, 1586,1469, 1406, 1272, 803, 750 'H NMR spektrum: 0,89-1,29 (om, 5H, cyklohexyl), 1,49-1,77 (om, 6H, cyklohexyl), 2,75 (d,
2H, 1=7,0, CH2), 6,98 (d, 1H, >3,8, thienyl), 7,24 (ddd, 1H, >8,2, >6,9, >0,8, Ph), 7,58 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, >1,5, Ph), 7,78 (d, 1H, >8,4, Ph), 7,85 (d, 1H, >3,8 thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,2, >1,3, Ph), 11,13 (s, 1H, NH/OH) l3C NMR spektrum: 26,06, 26,41, 32,88, 37,47, 118,57, 122,10, 124,79, 125,65,126,66, 127,72, 130,81, 131,21,137,12, 138,54, 148,39, 170,26
Příklad 13
2-(5-Benzylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4( l//)-on (Um)
Připraví se postupem podle příkladu 2. Výtěžek: 82,0 % (reflux 18 h)
Pro C20Hi5NO2S (333,41)
T.t.: 255-259 °C (2-methoxyethanol) Vypočteno: 72,04 % C, 4,54 % H, 4,20 % N Nalezeno: 72,16 % C, 4,30 % H, 3,84 % N
MS: m/z 334 (M + H)+
IČ spektrum: 3112,3003,1639,1553,1495,1427,1376,1276,701 'H NMR spektrum: 4,23 (s, 2H, CH2), 7,08 (d, 1H, >3,8, thienyl), 7,20-7,29 (om, 2H, Ph), 7,32 (om, 4H, Ph), 7,58 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, > 1,4, Ph), 7,77 (d, 1H, >8,4, Ph), 7,86 (d, 1H, >3,8, thienyl), 8,09 (dd, 1H, >8,2, >1,1, Ph), 11,12 (s, 1H, NH/OH) 13C NMR spektrum: 35,77, 118,57, 122,14, 124,79, 125,52, 126,52, 126,98, 127,75, 129,06, 131,24,131,59,137,20, 138,53,140,72, 149,14,170,28
Příklad 14
2-(5-Ethoxythiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4(l/í)-on (Do)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 84,5 % (reflux 60 h) T.t.: 223-228 °C (aceton/methanol)
Pro C,3HnNO3S (278,34) Vypočteno: 62,70 % C, 4,57 % H, 4,87 % N
Nalezeno: 62,51 % C, 4,22 % H, 4,51 % N
MS m/z 288 (M + H)+
IČ spektrum: 3200, 3107, 2982, 1638, 1550,1466, 1419, 1348, 1214, 755 ]H NMR spektrum: 1,38 (t, 3H, J = 6,9, CH3), 4,20 (q, 2H, J = 7,0, CH2), 6,52 (d, 1H, J = 3,8, thienyl), 7,22 (t, 1H, J = 7,5, Ph), 7,57 (t, 1H, J = 7,1, Ph), 7,69-7,79 (m, 2H, Ph, thienyl), 8,08 (d, 1H, J = 8,3, Ph), 11,06 (s, 1H, NH/OH)
Příklad 15
2-(5-Brom-4-methylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4( 1 H)-on (Πρ)
Připraví se postupem podle příkladu 2
Výtěžek: 88,1 % (reflux 10 h) T.t.: 290-292 °C (DMF/ethanol)
Pro Ct4H10BrNO2S (336,2) Vypočteno: 50,01 % C, 3,00 % H, 4,16 % N
Nalezeno: 49,82 % C, 2,85 % H, 4,03 % N
MS: m/z 336 int.100 [ M (79Br) + H]+, 338 int 100 [ M (81Br) + H]+
IČ spektrum: 3270, 3066, 1626, 1594, 1549, 1492,1403,1264, 1123, 754 *H NMR spektrum: 2,26 (s, 3H, CH3), 7,25 (dd, 1H, >8,1, J=6,9, Ph), 7,60 (ddd, 1H, >8,4, >6,9, >1,4, Ph), 7,77 (bd, 1H, >8,4, Ph), 7,85 (s, 1H, thienyl), 8,10 (dd, 1H, >8,1, >1,1, Ph), ll,17(s, 1H, NH/OH)
-7CZ 21615 Ul 13C NMR spektrum: 15,35, 114,39, 118,54, 122,29, 124,85, 125,67, 128,74, 131,54, 132,67, 137,08, 137,60, 138,59, 170,44
Příklad 16
2-/5 -(2-FenyIethyl)thiofen-2-yl/-3 -hydroxychinolin-4( 17/)-on (Ilq)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 91,0 % (reťlux 10 h) T.t.: 241-244 °C (2-methoxyethanol)
Pro C2iH17NO2S (347,4)
MS: m/z 348 (M + H)+
Příklad 17
2-(5-Hexadecylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4( 1/7)-on (Ur)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 81,0 % (reflux 16 h) T.t.: 134-138 °C (ethanol)
Pro C29H4iNO2S (467,76)
MS: m/z 469 (M + H)+
Příklad 18
2-(5-Allylthiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4(l/í)-on (Hs)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 62,5 % (reflux 24 h) T.t.: 204-208 °C (methanol)
Pro C16Hi3NO2S (283,35)
MS: m/z 284 (M + H)+
Příklad 19
2-(5-Diethylamino-4-nitrothiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4( 1 //)-°n (lit)
2- (5-Diethylamino-4-nitrothiofen-2-yl)-2-oxoethyl 2-ammobenzoát (10 mmol) se rozpustí v takovém množství kyseliny octové, aby vznikl cca 5% (w/v) roztok. Vzniklý roztok se vyhřeje k varu a ponechá se refluxovat za průběžné kontroly TLC. Po zreagování výchozího 2-aminobenzoátu se reakční směs zahustí a destilační zbytek se rozmíchá ve směsi ethanol/voda. Surový produkt se odsaje, promyje, vysuší a překrystalizuje.
Výtěžek: 53,0 % (reflux 3 h) T.t.: 254- 257 °C (DMF/ethanol)
Pro C17Hi7N3O4S (359,40)
MS: m/z 360 (M + H)+
Příklad 20
3- Hydroxy-2-/(4-nitro-5-piperidin-l-yl)thiofen-2-yl)-3-hydroxychinolin-4(l//)-on (Ru)
Připraví se postupem podle příkladu 19.
Výtěžek: 65,2 % (reflux 3 h) T.t.: 274-277 °C (DMF/ethanol)
Pro Ci8H17N3O4S (371,41)
MS: m/z 372 (M + H)+
Příklad 21
2-(5-Butylthiofen-2-yl)-6,8-dichlor-3-hydroxychinolin-4(l//)-on (Πν)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 75,5 % (reflux 3 h) T.t.: 202-205 °C (DMF/ethanol)
Pro C17H15CÍ2NO2S (368,28)
MS: zn/z 369 (M + H)+
-8CZ 21615 Ul
Příklad 22
2-(5-Benzylthiofen-2-yl)-3-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin-4(l//)-on (IIw)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 73,6 % (reflux 8 h) T.t.: 250-255 °C (DMF/2-methoxyethanol)
Pro C22Hi9NO4S (393,47)
MS: m/z 394 (M + H)+
Příklad 23
2-(5-Butylthiofen-2-yl)-3-hydroxy-8-methylchinolin-4( 1 H)-on (Πχ)
Připraví se postupem podle příkladu 2,
Výtěžek: 81,2 % (reflux 16 h) T.t.: 179-183 °C (2-methoxyethanol)
Pro C,7Hl7NO2S (299,04)
MS: m/z 300 (M + H)+
Příklad 24
2-/5-(2,2-Dimethylpropyl)thiofen-2-yl/-6-fluor-3-hydroxychinolin-4(l//)-on (By)
Připraví se postupem podle příkladu 2.
Výtěžek: 76,5 % (reflux 6 h) T.t.: 282-286 °C (DMF)
Pro C,8H18FNO2S (331,42)
MS: m/z 332 (M + Hf
Příklad 25 - Antiprotozoální aktivita
Antiprotozoální aktivita byla testována na 4 vybrané skupiny parazitických prvoků (T.b.rhodesience, T.cruzi, L.donovani a Pfalciparum), viz tabulka č. 1. Pro porovnání byla jako referenční standardy použita léčiva Melarsoprol, Benznídazol, Miltefosin a Chloroquin. Ke stanovení cytotoxicity byl použit Podophylotoxin. InhibiČni koncentrace IC50 jsou uvedeny v pg/ml.
| T.b.rhod. | T.cruzi | L.don.axen. | L.don.inf.ma c. | P.falc.Kl | Cytotox.L6 | |||||||
| Slout | IC-50 | ref st | IC-50 | ref.st | IC-50 | refst | IC-50 | refst | IC-50 | refst | IC-50 | ref st |
| Uf | 0,5355 | 0,0024 | 0,3305 | 0,27 | 1,461 | 0,14 | - | - | 0,2748 | 0,0468 | 1,6105 | 0,0075 |
| Hg | 0,161 | 0,0029 | 0,0961 | 0,25 | 0,478 | 0,15 | 0,181 | 0,63 | 0,0512 | 0,0528 | 0,509 | 0,0087 |
| líh | 0,1525 | 0,0028 | 0,244 | 0,25 | 0,4325 | 0,15 | 0,153 | 0,63 | 0,0145 | 0,0528 | 0,345 | 0,0074 |
| Ili | 0,207 | 0,0024 | 0,1481 | 0,19 | 1,647 | 0,14 | - | - | 0,0086 | 0,0536 | 0,2935 | 0,008 |
| nj | 0,176 | 0,0028 | 0,2145 | 0,25 | 0,619 | 0,15 | 0,181 | 0,63 | 0,0114 | 0,0528 | 0,667 | 0,0074 |
| Ilk | 0,1595 | 0,0024 | 0,2305 | 0,27 | 0,787 | 0,15 | - | - | 0,0073 | 0,0536 | 0,299 | 0,0075 |
| «1 | 0,0945 | 0,0028 | 0,116 | 0,19 | 0,622 | 0,15 | 2,08 | 1,63 | 0,0112 | 0,0536 | 0,153 | 0,008 |
| lim | 0,285 | 0,0029 | 0,129 | 0,19 | 1,187 | 0,14 | - | - | 0,1142 | 0,0536 | 0,363 | 0,0075 |
| lip | 0,2745 | 0,0024 | 0,3925 | 0,27 | 1,823 | 0,14 | - | - | 0,6968 | 0,0468 | 0,7422 | 0,0075 |
Průmyslová využitelnost
Deriváty obecného vzorce Π vykazují široké spektrum biologických aktivit, které jsou využitelné prakticky, například aktivitu antiprotozoální, cytostatickou, antiproliferační, a jsou vhodné pro
-9CZ 21615 Ul výrobu farmaceutických prostředků nebo je lze použít jako meziprodukty pro výrobu jiných derivátů patřících do stejné skupiny.
NÁROKY NA OCHRANU
Claims (5)
1. Deriváty 2-substituovaného-3-hydroxychinolin-4(l/Z)-onu obecného vzorce Π, (Π), kde R představuje vodík, halogen F, Cl, Br anebo I, nebo uhlíkatý řetězec Ci až C6, nebo alkoxyskupinu s počtem uhlíkových atomů 1 až 4, a kde substituenty X, Y a Z představují kombinaci jedné, Či více z některých následujících skupin - vodíku, halogenů, lineárních nebo rozvětvených io uhlíkatých řetězců, které jsou spojeny jednoduchými, nebo násobnými vazbami, přičemž tyto řetězce mohou být tvořeny jedním až dvaceti atomy uhlíku, přičemž některé uhlíkové atomy mohou být nahrazeny jedním či více atomy kyslíku, dusíku nebo síry či jejich vzájemnou kombinací, atomy uhlíku v řetězci mohou být rovněž substituovány jedním či více halogenovými atomy, hydroxy skupinami, nebo alkoxy skupinami s počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo atomy dusí15 ku substituovanými nezávisle vodíkem, kyslíkem nebo uhlíkatým řetězcem Ci až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž jednotlivé atomy řetězce mohou být dále substituovány mimo jiné halogenem, hydroxy, alkoxy skupinou s počtem uhlíku 1 až 4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1 až 4, nebo mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku,
20 přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tyto skupiny se mohou vzájemně libovolně kombinovat.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecního vzorce Π nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel či pomocných látek.
25
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 pro použití v lékařství.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, kde léčivo je určeno pro léčení nádorových chorob.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, kde léčivo je určeno pro léčení protozoálních chorob.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ201023173U CZ21615U1 (cs) | 2010-09-01 | 2010-09-01 | Deriváty 2-(2-thienyI)-3-hydroxychinoIin-4(lH)-onu využitelné jako farmaceutické produkty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ201023173U CZ21615U1 (cs) | 2010-09-01 | 2010-09-01 | Deriváty 2-(2-thienyI)-3-hydroxychinoIin-4(lH)-onu využitelné jako farmaceutické produkty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ21615U1 true CZ21615U1 (cs) | 2011-01-10 |
Family
ID=43447216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ201023173U CZ21615U1 (cs) | 2010-09-01 | 2010-09-01 | Deriváty 2-(2-thienyI)-3-hydroxychinoIin-4(lH)-onu využitelné jako farmaceutické produkty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ21615U1 (cs) |
-
2010
- 2010-09-01 CZ CZ201023173U patent/CZ21615U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU659027B2 (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| CN101643471B (zh) | 以噁二唑为连接链的c3/c3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用 | |
| IE63429B1 (en) | 4-amino quinolines and naphthyridines process for their preparation and their use as medicines | |
| HU186909B (en) | Process for producing heterocyclic carboxamides | |
| CZ300589B6 (cs) | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití | |
| CA2946702C (en) | Bicyclic or tricyclic heterocyclic compound | |
| WO2019120210A1 (zh) | 一类苯并呋喃及Coumestans衍生物及其制备方法和应用 | |
| Sebeka et al. | Synthesis and antiproliferative activity of novel neocryptolepine-hydrazides hybrids | |
| MXPA06001645A (es) | Isotiazoloquinolonas y compuestos relacionados como agentes anti-infecciosos. | |
| AU2012366148A1 (en) | 1,5-naphthyridine derivatives and melk inhibitors containing the same | |
| AU2015341186B2 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
| JP4707393B2 (ja) | 抗癌化合物 | |
| AU2009323287A1 (en) | Quinolone compound and pharmaceutical composition | |
| PL175870B1 (pl) | Pochodne kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| US20040052822A1 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof | |
| MXPA02004474A (es) | Agentes antibacterianos de acido carboxilico de naftiridina y quinolina. | |
| El Azab et al. | Syntheses of enaminone-based heterocyclic compounds and study their biological activity | |
| WO2021121420A1 (zh) | 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用 | |
| NO180194B (no) | 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner | |
| CN101870696B (zh) | 具有多巴胺D2和5-HT2a双重活性的N-芳基哌嗪衍生物 | |
| CZ21615U1 (cs) | Deriváty 2-(2-thienyI)-3-hydroxychinoIin-4(lH)-onu využitelné jako farmaceutické produkty | |
| CN102584679B (zh) | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN102229563A (zh) | 4-氨基喹啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| Yamuna et al. | Synthesis of quinolino [2′, 3′: 7, 6] cyclohept [b] indoles and their antimicrobial activities | |
| AU2017296088B2 (en) | New 1,2,4-Triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20110110 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20140901 |