CZ212197A3

CZ212197A3 - Plaster containing estradiol

Info

Publication number: CZ212197A3
Application number: CZ972121A
Authority: CZ
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1995-01-12
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 1997-11-12
Also published as: EP0802789B1; HUT77666A; CA2209711A1; JPH10511966A; MY132338A; ZA96223B; AU4305096A; KR19980701389A; NO972565L; NZ297806A; WO1996021433A1; FI119358B; PL321188A1; DK0802789T3; US5885612A; AU700697B2; FI972950A0; CZ288128B6; DE59506370D1; MX9705291A

Description

Vynález se týká náplasti obsahující účinnou látJ&i? určené ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho íarmac^|ifeky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s|gestageny na lidskou nebo zvířecí kůži, složené z adhezního^íě^idla z ethylcelulózy, esterů kalaíůny a kyseliny laurové, jejího využití a způsobu její přípravy.

Dosavadní stav techniky

Náplasti' obsahující esťřógéhy’ jsou‘jíž známé'. Vykazují ovšem.nedostatky, že buď obsahují ethanol nebo u nich existuje nebezpečí, že účinná látka během doby rekrystalizuje.

Ze spisů DE-OS 32 05 258 a EP 0 285 563 je známa současná aplikace estradiolu a ethanolu v náplasťovém systému. Výroba této náplasti je ovšem velmi náročná a korníort pohodlí po aplikaci vzhledem k chybějící flexibilitě nízký.

Spis EP 0 285 563 popisuje transdermální terapeutický systém pro kombinovanou aplikaci estrogenů a gestagenů.. Rezervoár obsahuje sloučeninu účinné látky, popřípadě membránu a ethanol jako prostředek zlepšující absorpci kůží.. Vzhledem k tomu, že uvolňování účinné látky je řízeno hlavně membránou, odlišuje se tento transdermální terapeutický systém podstatně od náplasti obsahující účinnou látku podle předkládaného vynálezu. Lepidlo má u náplasti popsané ve .shora uvedeném spisu za úkol pouze upevňovat náplast' na kůži. Skutečnost, že bylo s to přispět k řízeni uvolňování účinné látky, není jeho hlavní úloha, nýbrž pouze vedlejší eíekt, možná dokonce nežádoucí. Jedná se zde o takzvanou sáčkovou náplast', protože se účinná látka nachází v sáčku, sestávajícím z nepropustné zadní vrstvy a membrány s lepící vrstvou. Důsledkem komplikovaného uspořádání této náplasti je její příprava velmi náročná, protože se jednotlivé složky nejprve připraví odděleně a potom se dalším pracovním postupem musejí pospojovat do výsledné náplasti.

Spis EP 0 275 716 popisuje - na rozdíl od jednovrstvového systému podle vynálezu - dvojvrstvový transdermální systém pro simultánní podávání jednoho nebo více estrogenů, které jsou v polymerní vrstvě rozpuštěny nebo mikrodispergovány. Adhezní vrstva obsahuje, kromě účinných látek substance, které zlepšují transdermální absorpci; Polymerní a adhezní vrstva mohou být z polyakrylátů, silikonů nebo polyizobutylenů.

V EP 0 072 251 je popsán flexibilní, kapalinu absorbující léčivý obvaz. Substrát upevněný na flexibilní zadní vrstvě se skládá z hydrofilní matrice na bázi hydrofilních vysokomolekulárních polysacharidú a/nebo polyakrylové kyseliny, polyakrylamidu, kopolymerů ethylen-vinylacetát a dalších polymerů a dále z kapalné fáze na bázi roztoku nebo emulze uhlovodíků, proteinů a vícemocných alkoholů a různých účinných látek, mezi jinými také hormonů. Podstatným znakem tohoto vynálezu je lepidlo absorbující vlhkost.

Spis EP 0 328 806 popisuje nemembránový transdermální terapeutický systém, jehož matrice se skládá z polyakrylátového lepidla, rozpouštědla, podporujícího penetraci a estrogenů, jejich kombinací těchto látek.

Ve spisu WO 87/07 138 je popsána éstradiolová náplast’ sestávající ze zadní vrstvy, matrice obsahující účinnou látku a adhezního lepidla, pokrytého ochrannou vrstvou, kterou je možno opakovaně odstraňovat. Výroba matrice a adhezního prostředku derivátů a $

lepidla je založena na technologicky velmi náročných pracovních postupech zahrnujících homogenizaci, odplyňování, povrstvování, sušení a dělení. U jednoho způsobu provedení musí být zadní vrstva dokonce povrstvena· adhezním lepidlem, což vyžaduje další pracovní operaci. Složení jednotlivých částí do konečného uspořádání probíhá v.samostatném pracovním kroku. Výroba náplasti je tedy celkové velmi náročná a komplikovaná.

Ze spisu US-PS 4 624 665 jsou známé systémy, které obsahují v rezervoáru účinnou látku ve íormě mikrokapslí. Rezervoár je .umístěn mezi zadní vrstvou a membránou. Vnější okraj systému je opatřen adhezním lepidlem. Konstrukce a výroba tohoto systému je velmi komplikovaná, protože účinná látka v podobě mikrokapslí musí být homogenně rozprostřena v kapalné íázi, která se potom v dalších pracovních operacích umístí mezi zadní vrstvu a membránu. Dodatečně musí být systém opatřen lepicím okrajem a překryt ochrannou vrstvou.

Dále jsou z EP 0 186 019 známé náplasti obsahující účinnou látku, u nichž jsou ke kaučuku/lepící pryskyřici ve vodě přidány botnavé polymery, z nichž se může estradiol uvolňovat. Ukázalo sé ovšem, že uvolňování estradiolu z těchto náplastí obsahujících účinnou látku je příliš pomalé a

I* neodpovídá terapeutickým požadavkům.

Ve spisu DE-OS 20 06 969 je popsána náplast' a tlakový obvaz se systémovým účinkem, u něhož jsou antikoncepčně působící látky zapracovány jako složky do lepidla nebo do lepícího filmu. Z tohoto spisu je možno vyvodit, že lepidlem může být akrylát.

Spis DE-OS 39 33 460 popisuje náplast' obsahující jako účinnou látku estrogen ma bázi homopolymerů a/nebo kopolymerů s přinejmenším jedním derivátem akrylové kyseliny nebo s

- 4 methakrylovou kyselinou v kombinaci s látkani botnajícími ve vodě.

Ukázalo se ovšem, že u samolepících traňsdermálních terapeutických systémů matricového typu, které obsahují účinnou látku částečně nebo úplně rozpuštěnou, dochází k uvolňování účinné látky pouze v omezené míře a kromě toho u nich existuje potenciální nebezpečí, že účinná látka během doby rekrystalizuje.. Tím dochází k poklesu uvolňováni účinné látky a náplast' obsahující estrogen dále neodpovídá terapeutickým požadavkům.

Podstata vynálezu

Hlavním úkolem vynálezu je potlačeni shora uvedených nedostatků a poskytnutí stabilní (tzn. bez nebezpečí rekrystalizace) náplasti obsahující estrogen, vyznačující se dostečnou mírou uvolňování účinné látky, která se během doby nemění.

Překvapivě se ukázalo, že tento úkol byl vyřešen, použitím adhezního lepidla obsahujícího estrogen, tvořeného ethylcelulózou, estery kalaíuny a kyselinou laurovou.

Shora vymezený úkol vynálezu byl tak splněn vytvořením náplasti obsahující účinnou látku podle hlavního patentového nároku. Závislé nároky še týkají zvláště výhodných forem provedení předmětu vynálezu.

Vynález se týká náplasti obsahující účinnou látku určené ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, sestávající ze zadní vrstvy, ze s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku,který je vyroben za použití adhezních lepidel, a z opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, přičemž adhezní lepidlo obsahuje ethyleelulózu, ester hydrogenované a/nebo nehydrogenované kalafuny a kyselinou laurovou, na lidskou nebo zvířecí kůži, složené z adhezního lepidla z ethylcelulózy, esterů kalaíůny a kyseliny laurové, jejího využití a způsobu její přípravy.

Ethylcelulóza je esterem celulózy, který se připravuje reakcí ethylchloridu s alkalicelulózou. Všeobecně se má za to, že molekula celulózy je tvořena řetězcem jednotek anhydroeelulózy nebo celobiózy, jež jsou propojeny kyslíkovými můstky, tyto dlouhé řetězce anhydroeelulózy s kyslíkovými můstky se. vyznačují velkou pevností při zachováni dobré flexibility. Tyto vlastnosti jsou využívány u náplasti obsahující estradiol podle vynálezu pro dosažení dostačující koheze adhezního lepidla, jež je předpokladem pro bezezbytkové odstranění náplasti z kůže po ukončené aplikaci. Adhezní lepidlo obsahuje ethyleelulózu v množství 5 až 25 % hmotnostních , výhodně v množství 8 až 14 % hmotnostních.

Mezi estery kalafuny patří nápř. methylester, glycerinester, pentaerythritester, pentaerythritester modifikovaný kyselinou maleinovou, glycerinester modifikovaný kyselinou maleinovou a .triethylenglykolester. Podíl esterů kalafuny v adhezním lepidle obsahujícím estrogen činí 50 až 90 9S hmotnostních, výhodně 60 až 80 % hmotnostních.

Adhezní lepidlo může obsahovat ester hydrogenované kalafuny samotný nebo společně s esterem nehydrogenované kalafuny.

Zvláště výhodnými estery kalafuny jsou triethylenglykolester, glycerinester a pentaerythritester hydrogenované kalaíuny.

Kyselina laurová je bazická karboxylová kyselina s 12 uhlíkovými atomy. Tato kyselina způsobuje zvýšení penetrace lí estradiolu kůži. Mechanismus tohoto účinku není dosud objasněn. Adhezní lepidlo obsahuje kyselinu laurovou v množství 1 až 20 % hmotnostních, výhodně 2 až 15 % hmotnostních.

Náplast obsahující estrogen nejevící stopy rekrystalizace, vyznačující se dostaečnou mírou uvolňování účinné látky obsahuje v rezervoáru estradiol a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestágeny v celkové koncentraci 1 až 15 % hmotnostních, vztaženo na sumu složek rezervoáru, a to v molárním poměru od 1 : 1 do 1 : 10.

Rezervoár obsahující estradiol může obsahovat nejméně jednu složku ze skupiny látek, které zahrnují prostředky proti stárnuti., změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci. Vhodná změkčovadla jsou odborníkovi z oboru známa a jsou popsána například ve spisu DE 37 43 946. Rezervoár obsahující estradiol obsahuje zpravidla změkčovadlo v množství 0 až 5 % hmotnostních.

V rezervoáru obsahujícím účinnou látku jsou dále obsaženy rovněž prostředky proti stárnutí v koncentraci. 0 až 1 % hmotnostní. Tyto prostředky jsou odborníkovi z oboru známé a popsané například ve spisu DE 37 43 946.

Materiály pro přípravu neprostupné zadní vrstvy a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy jsou odborníkovi z oboru rovněž známé (např. DE 38 43 239).

Rezervoár obsahující estradiol může být zhotoven jak z roztoku, tak rovněž z taveniny.

Pro případ, že rezervoár nevykazuje dostatečnou vlastní lepivost ke kůži, může být opatřen dodatečnou lepící vrstvou, jež neobsahuje účinnou látku, nebo lepícím okrajem. Tímto způsobem je zajištěno, Že transdermální náplast bude na pokožce držet po 'celou dobu její aplikace.

Zvláště výhodné uspořádání transdermální náplasti obsahující estrádiol představuje matricový systém, u něhož jak je známo přebírá matrice řízení uvolňování účinné látky, které odpovídá Vt-zákonu podle Higuchiho. To ovšem neznamená, že ve zvláštních případech je výhodný rovněž membránový systém. V tomto případě je mezi rezervoárem a lepící vrstvou umístěna membrána, která řídí uvolňování účinné látky.

Tloušťka transdermální náplasti se řídí terapeutickými požadavky a může být příslušně přizpůsobována. Zpravidla leží v oblasti hodnot 0,03 až 0,4 mm.

V další části následuje vysvětlení vynálezu na příkladech.

Příklady provedení vynálezu 'Příklad 1

75,0 g triethylenglykolesteru hydrogenované kalaíuny (Staybelite ester 3E/Fa. Hercules) a

10,0 g glyčerinesteru hydrogenované kalafuny (Staybelite ester ΙΟΕ/Fa. Hercules) se smíchá za hnětení po dobu 5 minut při teplotě 100 °C. Následně se přidá 2,5 g estradiolu a 2,5 g kyseliny laurové a směs se hněte 30 minut. Po ohřátí na teplotu 140 °C se po částech přidá 10,0 g ethylcelulózy N50NF (Fa. Hercules) a následně se směs hněte ještě 2,5 hodiny.

Takto získaná lepící hmota obsahující účinnou látku se pomocí površtvovacího zařízení pracujícím na principu horké taveniny (tryskového nanášeciho systému) nanese na opakovaně odstranitelnou ochrannou vrstvu (Hostaphan RN 100 jednostranně potažený silikonem - Fa. Kalle) takovým způsobem, že vzniká rezervoár obsahující účinnou látku o hodnotě plošné hmotnosti 80 g/m² . Na tento rezervoár še aplikuje nepropustná zadní vrstva (polyesterová folie o síle 15 <υπι). Následně se zhotovují náplasti obsahující účinnou látku o velikosti 16 cm² .

Příklad 2 a 3

Výroba probíhá stejně jako je popsáno v příkladu 1, Ovšem s použitím surovin a množství, která jsou uvedená v tabulce 1 (Způsob přípravy).

Analytika :

- Uvolňování účinné látky z transdermálni náplasti o velikosti 1-6 cm² se stanovuje metodou rotující baňky, popsanou v USP XXII, v 0,9 % roztoku kuchyňské soli při teplotě 37 °C.

- Pro měření prostupnosti kůží morčat se kůže morčat upevní do Franzovy komůrky. Na kůži se nalepí náplast obsahující estradiol o ploše 2,54 cm² a měří se uvolňování účinné látky při teplotě 37 °C (akceptorové medium 0,9 % roztok kuchyňské soli), (literatura: Umesh V. Banakar Pharmaceutical dissolution testing, 1. vydání-1991).

- Kontrola výskytu rekrystalizace - se- provádí vizuálně v protisvětle.

Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.

- 9 Tabulka 1 : Způsob přípravy (údaje v gramech)

Příklad Ethylcelulóza Staybelit ester	Kyselina Estradiol laurová
	N50NF	3E	10E
1	10,0	75,0	10,0	2,5	2,5
2	10/0	70,0	10,0	7,5	2,5
3	13,0	65/5	9,0	10,0	2,5
Tabulka	.2 : Výsledky	analýzy
Příklad	Obsah estradiolu jug/16 cm²	Uvolňování in vitro <ug/16cm².4	Penetrace kůží morčat h íug/lócm² . 24 h	Sekrysta- 1izace
1	3200	645		179	žádná
.2	3200	843		157	žádná
.3	3200	1348		.180	Žádná
podl e DE	3200	1125		95	značná

3933460

Jak vyplývá z tabulky, dosahuje se podstatně lepší penetrace skrz kůži morčat oproti srovnávacímu příkladu podle DE 3933460. Současně s tím lze zjistit, Že u příkladů podle vynálezu je rekrystalizace zcela vyloučena.

Průmyslová využitelnost

Transdermální terapeutický systém připravený podle vynálezu slouží ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, přičemž se u něho v průběhu skladování, nemění míra uvolňováni účinné látky a při jeho terapeutické aplikaci nedochází mimo účinných látek estradiolu a gestagenu ke kontaktu s látkami ovlivňujícími nežádoucím způsobem pokožku.

Claims

1. Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podáváni estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinací s geštagehy složená ze zadní vrstvy, s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku, který je vyrobený s použitím adhezních lepidel obsahujících ethylcelulózu a ester nehydrogenované a/nebo hydrogenované kalafuny, a opakované odstranitelné ochranné vrstvy, vyznačující s,e tím, že adhezní lepidlo dále obsahuje kyselinu laurovou.

2. Náplast obsahující účinnou látku podle nároku 1, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo obsahuje kyselinu laurovou v množství 1 až 20 % hmotnostních, výhodně 2 až 15 % hmotnostních.

.

3. Náplast obsahující účinnou látku podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím. Že adhezní lepidlo obsahuje 5 až 25 % hmotnostních, výhodně 8 až 14 % hmotnostních ethylcelulózy.

4. Náplast obsahující účinnou látku podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, Že adhezní lepidlo obsahuje ester kalafuny v množství 50 áž 90 % hmotnostních, výhodně 60 až 80 % hmotnostních.

5. Náplast obsahující účinnou látku podle nároku 4, vyznačující se tím, Že adhezní lepidlo obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s géstageny v množství 1. až 15

12 hmotnostních, výhodně 1,5 až 5 3S hmotnostních.

6. Náplast obsahující účinnou látku podle až 5, v y z n a č u j í c í se tím, neprostupná pro složky rezervoáru.

jednoho z nároků 1 že zadní vrstva je

7. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až 6, v y z n a Č u j í c í se t í m , že estery kalafuny jsou vybrány ze skupiny sestávající z methylesteru, glycerinesteru, pentaerythritesteru, pentaerythritesteru modifikovaného kyselinou maleinovou, glycerinesteru modifikovaného kyselinou maleinovou a triethylenglykolesteru.

8. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až Ί, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty v kombinaci s gestageny v molárním poměru od 1 : 1 do 1 : 10.

9. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny, obsahující prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci.

10. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačuj ící se t í m , že adhezní lepidlo je rozpoušťědlovým nebo tavným adhezním lepidlem.

11. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že rezervoár je složen z více vrstev a může být opatřen dodatečnou adhezní

13 lepící vrstvou, jež neobsahuje účinnou látku.

12. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že mezí rezervoárem a adhezní lepící vrstvou je umístěna membrána řídící uvolňování účinné látky.

13.. Náplast obsahující účinnou látku 1 až 12, vyznačující se opatřen adhezním lepícím Okrajem.

podle jednoho z nároků tím, že rezervoár je

14. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že tloušťka náplasti obsahující účinnou látku leží v rozmezí 0,03 až 0,6 mm.

15. Využití náplasti obsahující účinnou látku podle jednoho z nároků 1 až 14 jako preparátu pro terapeutické účely v humánní a veterinární medicíně a v kosmetice.