CZ2017157A3

CZ2017157A3 - 2,6-Disubstituované-9-cyklopentyl-9H-puriny, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky

Info

Publication number: CZ2017157A3
Application number: CZ2017-157A
Authority: CZ
Inventors: Tomáš Gucký; Eva Řezníčková; Radek Jorda; Vladimír Divoký; Vladimír Kryštof; Muchová Tereza Radošová; Miroslav Strnad
Original assignee: Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci
Priority date: 2017-03-20
Filing date: 2017-03-20
Publication date: 2018-10-03
Also published as: WO2018171819A1; EP3601287B1; US20200087306A1; CZ308029B6; EP3601287A1; US11028087B2

Abstract

Řešení se týká nových 2,6-disubstituovaných-9-cyklopentyl-9H-purinů vzorce I vykazujících inhibiční aktivitu pro kinázy jakými jsou FLT3, CDK a PDGFR. Řešení dále zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití k léčení řady onkologických onemocnění, s výhodou akutní myeloidní leukemie (AML).

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových 2,6-disubstituovaných-9-cyklopentyl-9H-purinů vykazujících inhibiční aktivitu pro kinázy, zejména FLT3, CDK a PDGFR, a farmaceutických přípravků tyto sloučeniny obsahujících. Tyto sloučeniny a přípravky mohou být použity k léčbě řady onemocnění souvisejících s těmito kinázami, např. akutní myeloidní leukemie (AML) a ostatních nádorových onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Akutní myeloidní leukemie (AML) je onkologické onemocnění charakterizované nekontrolovaným množením myeloidních hematopoetických progenitorových buněk v kostní dřeni. AML tvoří přibližně 30 % leukémií a její výskyt narůstá s věkem, přičemž jen 5-10 % pacientů sAML starších 60 let dosáhne dlouhodobého přežití (Schiffer, N Engl J Med. 2003; 349: 727-729). Pro mladší pacienty je pravděpodobnost přežití až 5x vyšší. Vývoj účinné a bezpečné léčby pro AML je proto nezbytný. Současná terapie AML je založena na klasických cytotoxických preparátech (např. cytarabin, fludarabin, daunorubicin, topotecan), jejichž účinnost není příliš vysoká. Nedávné poznatky molekulární biologie a sekvencování DNA přispěly k pochopení biologie AML a vedly k objevu řady genů s ní souvisejících (Rahman, Nátuře. 2014; 505: 302-308). Nejběžnější mutace v AML se nachází v genu FLT3, který kóduje membránovou receptorovou tyrosinkinasu blízce příbuznou KIT, FMS a PDGFR (Carow et al, Cytogen Cell Gen. 1995; 70: 255-257). Po vazbě extracelulámího ligandu dochází kdimerizaci receptoru FLT3, jeho autofosforylaci a aktivaci podřízených signálních drah včetně RAS/MAPK, JAK/STAT5 a P13K/AKT. Tato signalizace stimuluje růst buněk a jejich proliferaci, přežívání a diferenciaci. Mutace FLT3 se vyskytují přibližně u 30 % pacientů s AML a úzce souvisí s negativní prognózou (Gilliland and Griffin; Blood. 2002; 100: 1532-1542). Méně běžně se u pacientů vyskytuje onkogenní forma receptorové kinasy FIP1L1-PDGFRA, vzniklá translokací a fúzí (Metzgeroth et al.; Leukemia. 2007; 21: 1183-8). Onkogenní aktivace PDGFR je popisována také u gliomů a sarkomů (Kumabe et al., Oncogene, 1992; 7: 627-633; Ostman and Heldin, Cancer Res. 2001; 80: 1-38), chronické myelomonocytární leukemie (Magnusson et al., Blood 2002; 100: 10881091), karcinomu plic (Rámo et al., Cancer Biol Ther. 2009; 8: 2042-50) a gastrointestinálních tumorů (Heinrich et al., Science 2003; 299: 708-710).

FLT3 je považován za vhodný cíl protinádorové terapie, neboť (i) pacienti s mutacemi FLT3-ITD neodpovídají na standardní léčbu, (ii) existuje přímá souvislost mezi AML a aktivitou FLT3 (Pemmaraju et al.; Cancer. 2011; 117: 3293-304), (iii) specifická inhibice FLT3 potlačuje jednoznačně • · · · • · · ·

AML fenotyp (Wander et al.; Ther Adv Hematol. 2014; 5: 65-77; Pemmaraju et al.; Expert Opin Investig Drugs. 2014; 23:943-954).

Toxicita a omezená účinnost řady inhibitorů tyrosinkinas zjištěná v klinických experimentech stimulují další vývoj nových sloučenin s vyšší aktivitou a specifičností vůči FLT3 (Pemmaraju et al.; Expert Opin Investig Drugs. 2014; 23: 943-954). Mezi novější preparáty druhé generace patří quizartinib, crenolanib a PLX3397. Quizartinib (nanomolámí inhibitor FLT3) je schopen indukovat rychlou a kompletní regresi v podkožních xenograftech buněk MV4-11, které jsou odvozeny z FLT3-positivního pacienta s AML (Zarrinkar et al.; Blood. 2009; 114: 2984-2992). Quizartinib je pacienty dobře snášen a v klinických zkouškách vykazoval významnou schopnost indukovat kompletní nebo alespoň částečnou odpověď u pacientů s AML (Wander et al.; Ther Adv Hematol. 2014; 5:65-77). Další vysoce účinný inhibitor FLT3 crenolanib také vykazuje klinickou účinnost. Tento inhibitor je účinný dokonce na AML buňky s bodovými mutacemi ve FLT3, které jsou rezistentní ke quizartinibu (Zimmerman et al.; Blood. 2013; 122: 3607-3615). Navzdory pozitivním výsledkům patří získaná specifická rezistence k inhibitorům FLT3 k významným komplikacím vývoje nových léčiv. Mechanismy rezistence jsou různorodé a zahrnují bodové mutace v kinasové doméně nebo zesílení buněčné signalizace podřízené receptoru FLT3 (Wander et al.; Ther Adv Hematol. 2014; 5: 65-77). Heterogenita AML představuje významnou komplikaci vývoje účinných terapeutických postupů. Jednu zmožných cest však zřejmě představuje kombinace inhibitorů FLT3 s inhibitory jiných onkogenních kinas. Vysokou účinnost vůči AML tak vykazují i některé multikinasové inhibitoiy se schopností zasahovat i FLT3 (Melisi et al.; Curr Opin Pharmacol. 2013; 13: 536-542). Do této skupiny patří např. selektivní inhibitory JAK2/FLT3 SB1578 a pacritinib (SB1518), které vstoupily do klinických pokusů (Poulsen et al.; J Comput Aided Mol Des. 2012; 26: 437-450). SB1578 byl původně vyvinut pro terapii revmatoidní artritidy, pacritinib prošel druhou fází klinických zkoušek jako lék pro myelofibrosu a lymfomy. Další klinicky testovaný multikinasový inhibitor TG02 (SB1317) vykazuje účinnosti vůči FLT3, JAK2 a CDK (Goh et al.; Leukemia. 2012; 26: 236-243). Další významný inhibitor AMG 925 duálně selektivně inhibuje FLT3 a CDK4/6 (Keegan et al.; Mol Cancer Ther. 2014; 13: 880-889; Li et al.; J Med Chem. 2014; 57: 3430-3449). Tato sloučenina je schopna tlumit proliferaci i buněčných linií s rezistencí vůči některým jiným klinicky studovaným inhibitorům FLT3.

Přestože je v současnosti několik preparátů pro léčbu AML v klinickém vývoji, doposud žádný nebyl schválen pro běžné používání. Odborná veřejnost i pacienti stále čekají na nové léky, které by zásadně převyšovaly standardně používanou léčbu a znamenaly zásadní obrat pro pacienty.

Tento vynález proto popisuje nové sloučeniny s unikátní strukturou, použitelné pro léčbu AML, neboť se vyznačují vysokou cytotoxicitou a vysoce neobvyklou selektivitou vůči buněčným liniím odvozeným od AML. Tento vynález je založen na sérii nových 2,6-disubstitutovaných 9-cyklopentyl9H-purinech se subnanomolámí inhibiční schopností vůči kinase FLT3. Sloučeniny jsou vhodné pro léčbu AML, a to včetně těch, které jsou rezistentní k jiným terapeutickým prostředkům, a také pro léčbu jiných nádorových onemocnění a poruch, které jsou způsobeny nebo souvisí s deregulovanými proteinkinasami. Předmětem tohoto vynálezu je popsat novou generaci jedinečných, vysoce účinných antileukemických sloučenin s vysokou selektivitou.

Předmět vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty 2,6-disubstituovaného-9-cyklopentyl-977-purinu obecného vzorce I

ve kterých, substituent R1 zahrnuje skupiny

a

- Q je =CH-nebo =Ν·;

- X je vazba, CH₂, NH nebo C=O;

- m je 1 nebo 2 nebo 3;

- n je 1 nebo 2 nebo 3;

- s výhodou m a n jsou shodné;

- A je vybráno ze skupiny sestávající z O, N, CH, C; přičemž

- když A je O, pak o=p=0 a R², B a R³ nejsou přítomny,

- když A je N nebo CH, pak R² je vybrán z H, CH₃, CH₂CH₃, a o=p=0 a B a R³ nejsou přítomny,

- když A je C, pak R² není přítomen, o je 1 nebo 2 nebo 3, p je 1 nebo 2 nebo 3, a B a R³ jsou jak je definováno níže;

- B je vybráno z O a N, přičemž

- když B je O, pak R³ není přítomno,

- když B je N, pak R³ je vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃;

• · a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami.

V případě, že jsou v molekule chirální centra, pak tento vynález zahrnuje i opticky aktivní isomery, jejich směsi a racemáty.

Předmětem vynálezu jsou 2,6-disubstitutované-9-cyklopentyl-9//-puriny obecného vzorce I pro použití při léčbě nádorových onemocnění, včetně solidních nádorů, leukémií a lymfomů, a dalších proliferativních onemocnění a poruch.

Dalším předmětem vynálezu jsou 2,6-disubstitutované-9-cyklopentyl-9//-puriny obecného vzorce I pro použití jako antileukemika při terapii akutní myeloidní leukemie (AML) vyznačující se standardní nebo mutantní formou kinasy FLT3. Za mutantní formy FLT3 lze považovat, kromě jiných, například, FLT3-ITD a FLT3 s bodovými mutacemi FLT3-D835Y, FLT3-D835H, FLT3-D835V, FLT3-K663Q a FLT3-N841I.

Předmětem vynálezu jsou rovněž 2,6-disubstitutované-9-cyklopentyl-9//-puriny obecného vzorce I vhodné zejména pro léčbu AML, ale i jiných typů leukémií, jako jsou například akutní lymfocytámí leukemie, akutní promyelocytámí leukemie, chronická lymfocytámí leukemie, chronická myeloidní leukemie, chronická neutrofilní leukemie, akutní nediferencovaná leukemie, anaplastický velkobuněčný lymfom, prolymfocytámí leukemie, juvenilní myelomonocytámí leukemie, adultní Tbuněčná leukemie, myelodysplastický syndrom nebo myeloproliferativní porucha a další.

Dalším předmětem vynálezu jsou 2,6-disubstitutované-9-cyklopentyl-9//-puriny obecného vzorce I pro použití při léčbě různých hematologických poruch spojených s eosinofilií a charakterizovaných deregulací kinas PDGFRA, PDGFRB nebo FGFR1, ale zejména pro chronickou eosinofilní leukémii, v níž je PDGFRA onkogenně aktivována translokací a fúzí za vzniku FIP1L1-PDGFRA. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být dále využity pro léčbu jiných hematologických poruch spojených s eosinofilií jako je hypereosinofilní syndrom, lymfocytámí varianta hypereosinofilie a idiopatický hypereosinofilní syndrom, akutní myeloidní leukemie, B-buněěná nebo T-buněčná akutní lymfoblastická leukemie, lymfoblastický lymfom nebo myeloidní sarkom exprimující FIP1L1PDGFRA.

Předmětem vynálezu jsou rovněž 2,6-disubstitutované-9-cyklopentyl-9//-puriny obecného vzorce I vhodné zejména pro léčbu solidních tumorů s amplifikovaným, aktivovaným, deregulovaným nebo zvýšeně exprimovaným genem PDGFRA, jako jsou gliomy, sarkomy, gastrointestinální stromální • · · · tumory, nemalobuněčné karcinomy plic a další.

Ještě jiným předmětem vynálezu jsou 2,6-disubstitutované-9-cyklopentyl-9//-puriny obecného vzorce I pro použití jako léčiva proti AML s mechanismem účinku založeným na inhibici proteinkináz ze skupiny FLT3, CDK 1, 2, 3, 5, 7, 9, PDGFRA a PDGFRB, nebo jejich různých kombinacích.

Předmět vynálezu, tedy 2,6-disubstitutované-9-cyklopentyl-9//-puriny obecného vzorce I, mohou být použity nejen k léčbě nádorů typu akutní lymfoblastické leukemie, ale také nádorů prsu, kolorekta a celého gastrického systému, malobuněčného karcinomu plic, nemalobuněčného karcinomu plic, nádorů krku a hlavy, glioblastomu, nádorů slinivky, jater, varlat, dělohy, prostaty, vaječníků, močového měchýře, osteosarkomu a dalších sarkomů.

Tento vynález také zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním dalším terapeutikem, jako jsou například cytotoxická cytostatika nebo inhibitory jiných kinas. Dalším terapeutikem může být například cytosinarabinosid, daunorubicin, doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid, carboplatina, fludarabin, mitoxantron, dexamethason, rituximab, midostaurin, faktor GCS, decitabin, azacitidin, paclitaxel, gemcitibin, motesanib, panitumumab, a inhibitory kinas PI3K, AKT, mTOR, MEK, ERK, JAK nebo aurora kinas.

Dalším předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek obsahující alespoň jeden 2,6disubstitutovaný-9-cyklopentyl-9//-purin obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelný nosič či pomocnou látku, a případně jiné protinádorové léčivo, kterým může být cytosinarabinosid, daunorubicin, idarubicin, doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid, karboplatina, fludarabin, mitoxantron, dexamethason, rituximab, midostaurin, faktor GCS, decitabin, azacitidin, paclitaxel, gemcitabin, motesanib, panitumumab a inhibitory kinas PI3K, AKT, mTOR, MEK, ERK, JAK nebo aurora kinas.

V jednom provedení je entita vybrána z následujících substituentů:

4-morfolin-4-yl-fenylamino, 4-piperazin-1 -yl-fenylamino, 4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino, 4(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino, 4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3 ]hept-6-yl)-feny lamino, 4-(2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)-fenylamino, 4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-fenylamino, 4-(6-ethyl2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-fenylamino, 4-pyrrolidin-l-yl-fenylamino.

• · · · • ·

V jednom provedení je entita ** vybrána z následujících substituentů:

4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino, 4-piperazin-1 -ylmethyl-fenylamino, 4-(4-methyl-piperazin-1 ylmethyl)-fenylamino, 4-(4-ethyl-piperazin-l-ylmethyl)-fenylamino, 4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6ylmethyl)-fenylamino, 4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-fenylamino, 4-(6-methyl-2,6-díazaspiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-fenylamino, 4-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-fenylamino.

V jednom provedení je entita ** vybrána z následujících substituentů:

4-morfolin-4-ylkarbonyl-fenylamino, 4-piperazin-1 -ylkarbonyl-fenylamino, 4-(4-methyl-piperazin-1 ylkarbonylj-fenylamino, 4-(4-ethyl-piperazin-1 -y lkarbonylj-fenylamino, 4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylkarbonyl)-fenylamino, 4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino, 4-(6methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonylj-fenylamino, 4-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2ylkarbonyl)-feny lamino.

V jednom provedení je entita vybrána z následujících substituentů:

6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -ylamino, 6-piperazin-1 -yl-pyridin-3 -ylamino, 6-(4-methyl-piperazin-1 -y 1)pyridin-3-ylamino, 6-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-ylamino, 6-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)pyridin-3-ylamino, 6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yi)-pyridin-3-ylammo, 6-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3-ylamino, 6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3-ylamino, 6-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-3-ylamino.

• · · ·

V jednom provedení je entita vybrána z následujících substituentů:

6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3 -ylamino, 6-piperazin-1 -ylmethyl-pyridin-3 -ylamino, 6-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl)-pyridin-3 -ylamino, 6-(4-ethyl-piperazin-1 -ylmethyl)-pyridin-3-ylamino, 6-(2oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-pyridin-3-ylamino, 6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)pyridin-3-ylamino, 6-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-pyridin-3-ylamino, 6-(6-ethyl2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-pyridin-3-ylamino.

V jednom provedení je entita vybrána z následujících substituentů:

6-morfolin-4-ylkarbonyl-pyridin-2-ylamino, 6-piperazin-1 -ylkarbonyI-pyridin-2-ylamino, 6-(4methyl-piperazin-1 -ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino, 6-(4-ethyl-piperazin-1 -ylkarbonyl)-pyridin-2ylamino, 6-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino, 6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept2-ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino, 6-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)-pyridin-2ylamino, 6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino.

V jednom provedení je R¹ 4-amino-cyklohexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-amino-cyklohexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-amino-cyklohexylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-amino-cyklohexylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-amino-cyklohexylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-amino-cyklohexylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

· ... . 2

V jednom provedení je R 4-amino-cyklohexylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-amino-cyklohexylamino, Q je N, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-hydroxy-cyklohexylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

• · · ·

V jednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-aminoethylamino, QjeN, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je N, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-aminopropylamino, Q je N, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je CH, Xje C=O, m=2, n=2, Aje O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH₂, m=2, n=2, A je O nebo

N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH₂, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH2CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-aminobutylamino, Q je N, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q jeN, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-aminopentylamino, Q je N, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

• · · · • · · · ιζ ···· ·· ·· ··

V jednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-aminohexylamino, Q jeN, X je C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, Q je CH, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, Q je CH, X je C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ morfolin-4-ylamino, QjeN, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, Bje O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, Bje O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH₂, m=2, n=2, A je O nebo

N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH₂, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, Bje O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• · · ·

V jednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ piperazin-l-ylamino, Q jeN, Xje C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je N, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-methylpiperazin-l-ylamino, Q je N, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O neboN, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je CH, Xje C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH₂, m=2, n=2, A je O nebo

N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH₂, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH2CH3.

V jednom provedení je R¹ piperidin-l-ylamino, Q je N, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, Q je N, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ pyrrolidin-l-ylamino, QjeN, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopenty lamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopentylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopentylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopentylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopentylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

»*·· ····

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopentylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-cyklopentylamino, 3-hydroxy-cyklopentylamino, Q je N, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q je N, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxymethyl-piperidin-l-yl, Q jeN, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, Aje O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• · • · · ·

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxyethyl-piperidin-l-yl, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-ethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-ethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-ethylamino, Q je CH, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxy-ethylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-ethylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R’ 2-hydroxy-ethylamino, Q je N, X je vazba nebo CH₂, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-hydroxy-ethylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 2-hydroxy-ethylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• · · ·

V jednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-hydroxy-propylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-hydroxy-butylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH2CH3.

V jednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• ·

V jednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 5-hydroxy-pentylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je N, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-hydroxy-hexylamino, Q je N, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

·..· ··

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylmethylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je CH, Xje C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je N, Xje C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylethylamino, Q je N, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

·♦· ·

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpropylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je CH, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylbutylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ aminokarbonylpentylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 2-dimethylamino-ethylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Qje CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Qje CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-dimethylamino-propylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Qje CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Qje N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Qje N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Qje N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 4-dimethylamino-butylamino, Qje N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Qje CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Qje CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Qje CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

· · ·

V jednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 5-dimethylamino-pentylamino, Q je N, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-dimethylamíno-hexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-dimethylamino-hexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-dimethylamino-hexylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-dimethylamino-hexylamino, Q je CH, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-dimethylamino-hexylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-dimethylamino-hexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 6-dimethylamino-hexylamino, Q je N, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 6-dimethylamino-hexylamino, Q je N, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3 -amino-2-hydroxy-propy lamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-amino-2-hydroxy-propylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3-amino-2-hydroxy-propylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ 3 -amino-2-hydroxy-propy lamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• *·· · .: : . .· : : : · · .·

V jednom provedení je R¹ 3-amino-2-hydroxy-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-amino-2-hydroxy-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-amino-2-hydroxy-propylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ 3-amino-2-hydroxy-propylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-ethylamino, Q je N, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je CH, X je C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• · · · ··..·· / .· · ·’: : ·: :. : *

.....

V jednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p= 1, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-propylamino, Q je N, X je C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je CH, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je CH, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je N, X je vazba nebo CH₂, m=2, n=2, A je O nebo N,

R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-butylamino, Q je N, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, Aje O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je CH, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je CH, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-pentylamino, Q je N, Xje C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je CH, Xje C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je CH, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je N, X je C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ ureyl-hexylamino, Q je N, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, Aje O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, Q je N, Xje C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-ethylamino, QjeN, Xje C=O, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-propylamino, QjeN, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• · · ·

V jednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je N, Xje C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-butylamino, Q je N, Xje C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q je CH, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q je CH, Xje C=0, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q je N, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q je N, X je C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-pentylamino, Q jeN, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je CH, X je vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je CH, Xje vazba nebo CH2, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je CH, Xje C=0, m=2, n=2, A je O nebo N, R²není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je CH, Xje C=0, Aje C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

• · · · • · · · · · _Λ • · · • · • · · • · · • · · · ·

V jednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je N, Xje vazba nebo CH2, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH3, CH₂CH₃.

V jednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je N, Xje C=O, m=2, n=2, A je O nebo N, R² není přítomen nebo R² je H, CH₃, CH₂CH₃.

Vjednom provedení je R¹ guanidyl-hexylamino, Q je N, Xje C=O, A je C, m=l, n=l, o=l, p=l, B je O nebo N, R³ není přítomen nebo R³ je H, CH₃, CH₂CH₃.

S výhodou jsou látky obecného vzorce I vybrány ze skupiny zahrnující V²-(4-amino-cyklohexyl)-9cyklopentyl-A⁶-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin, 7V²-(4-amino-butyl)-9cyklopentyl-/V^ó-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin, V²-(4-amino-cyklohexyl)-9cyklopentyl-/V⁶-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-97/-purin-2,6-diamin, V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-V^í(4-morfolin-4-yl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin, V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyI-?/-[4-(4-ethylpiperazin-l-yl)-fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, A²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-V⁵-[4-(2-oxa-6aza-spiro[3.3]hept-6-yl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin, 4-[9-Cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethylfenylamino)-9Z/-purin-2-ylamino]-butan-1 -ol, (A²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-V⁵-(4pyrrolidin-l-yl-fenyl)-977-purin-2,6-diamin), V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-[6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)-pyridin-3-yl]-977-purin-2,6-diamin, A²-(5-amino-pentyl)-9-cyklopentyl-A⁶-(4morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-9Z/-purin-2,6-diamin, 9-cyklopentyl-V²-(4-dimethylamino-butyl)-A^/6-(6morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-9//-purin-2,6-diamin.

FARMACEUTICKÉ PŘÍPRAVKY

Terapeutický přípravek obsahuje od 1 do 95 % aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90 % aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 5 do 20 % aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou např. potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou např. masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, rtěnky, kapky, spreje, disperze atd. Příkladem jsou tobolky obsahující od 0,05 g do 1,0 g aktivní látky. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připravovány známým způsobem, např. běžným mícháním, granulací, potahováním, rozpouštěcími nebo lyofilizačními procesy.

Přednostně jsou používány roztoky aktivních látek a dále také suspenze nebo disperze, obzvláště izotonické vodné roztoky, suspenze nebo disperze, které mohou být připraveny před použitím, např. v případě lyofilizovaných preparátů obsahujících aktivní látku samotnou nebo s nosičem jako je mannitol. Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahují excipienty, např. konzervační přípravky, stabilizátory, zvlhčovadla a/nebo emulgátory, rozpouštěcí činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Jsou připravovány známým způsobem, např. běžným rozpouštěním nebo • · lyofilizací. Zmíněné roztoky nebo suspense mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako např. sodnou sůl karboxymethylcelulosy, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.

Olejové suspense obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo semisyntetické oleje obvyklé pro injekční účely. Oleje, které zde mohou být zmíněny, jsou obzvláště kapalné estery mastných kyselin, které obsahují jako kyselou složku mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem majícím 8-22, s výhodou pak 12-22 uhlíkových atomů, např. kyselinu laurovou, tridekanovou, myristovou, pentadekanovou, palmitovou, margarovou, stearovou, arachidonovou a behenovou, nebo odpovídající nenasycené kyseliny, např. kyselinu olejovou, alaidikovou, eurikovou, brasidovou a linoleovou, případně s přídavkem antioxidantů, např. vitaminu E, β-karotenu nebo 3,5-di-fér/-butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin nemá více než 6 uhlíkových atomů a je mono- nebo polyhydrická, např. mono-, di- nebo trihydrické alkoholy jako metanol, etanol, propanol, butanol nebo pentanol a jejich isomery, ale hlavně glykol a glycerol. Estery mastných kyselin jsou s výhodou např. ethyl oleát, isopropyl myristát, isopropyl palmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyethylen glycerol trioleát, Gattefoseé, Paříž), „Labrafil M 1944 CS“ (nenasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a složené z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž), „Labrasol“ (nasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a složené z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž) a/nebo „Miglyol 812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce C₈ až C_i2 od Húls AG, Německo) a zvláště rostlinné oleje jako bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sesamový olej, sójový olej a zejména olej z podzemnice olejně.

Příprava injekčního přípravku se provádí za sterilních podmínek obvyklým způsobem, např. plněním do ampulí nebo lahviček a uzavíráním obalů.

Např. farmaceutické přípravky pro orální použití se mohou získat smícháním aktivní látky s jedním nebo více tuhými nosiči, případnou granulací výsledné směsi, a pokud je to požadováno, zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo potahovaných tablet přídavkem dalších neutrálních látek.

Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, např. laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové preparáty a/nebo fosforečnany vápníku, s výhodou fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá jako škroby, s výhodou kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a/nebo polyvinylpyrrolidin, a/nebo pokud požadováno desintegrátory jako výše zmíněné škroby a dále karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, s výhodou alginát sodný. Další neutrální látky jsou regulátory toku a lubrikanty, s výhodou kyselina salicylová, talek, kyselina stearová a její soli jako stearát hořečnatý a/nebo vápenatý, polyethylen glykol nebo jeho deriváty. Jádra potahovaných tablet mohou být potažena vhodnými potahy, které mohou být odolné vůči žaludeční šťávě, přičemž používané potahy jsou mezi jinými koncentrované roztoky cukrů, které mohou obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidin, polyethylen glykol a/nebo oxid titaničitý, dále potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, či pro přípravu potahů • · · odolných vůči žaludeční šťávě roztoky vhodných celulosových preparátů jako acetylcelulosaftalát nebo hydroxypropylmethylcelulosaftalát. Barviva nebo pigmenty jsou přimíchávány do tablet nebo potahovaných tablet např. pro identifikaci nebo charakterizaci různých dávek účinné složky.

Farmaceutické přípravky, které mohou být užívány orálně, jsou také tvrdé tobolky ze želatiny nebo měkké uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovadla jako glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní látku ve formě granulí, smíchanou např. s plnidly jako je kukuřičný škrob, pojivý nebo lubrikanty jako talek nebo stearát hořečnatý, a se stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní látka přednostně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalných látkách neutrální povahy jako mazací tuk, parafínový olej nebo kapalný polyethylen glykol či estery mastných kyselin a ethylen nebo propylen glykolu, přičemž je také možno přidat stabilizátory a detergenty např. typu esterů polyethylen sorbitanových mastných kyselin.

Další formy orálního podávání jsou např. sirupy připravované běžným způsobem, které obsahují aktivní složku např. v suspendované formě a v koncentraci okolo 5 až 20 %, přednostně okolo 10 % nebo podobné koncentrace, která umožňuje vhodnou individuální dávku, např. když je měřeno 5 nebo 10 ml. Ostatní formy jsou např. práškové nebo kapalné koncentráty pro přípravu koktejlů, např. v mléce. Takovéto koncentráty mohou být také baleny v množství odpovídajícím jednotkové dávce.

Farmaceutické přípravky, které mohou být používány rektálně, jsou např. čípky, které obsahují kombinaci aktivní látky se základem. Vhodné základy jsou např. přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínové uhlovodíky, polyethylen glykoly nebo vyšší alkoholy.

Přípravky vhodné pro parenterální podání jsou vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, např. ve vodě rozpustná sůl nebo vodná injekční suspenze, která obsahuje látky zvyšující viskozitu, např. sodnou sůl karboxymethylcelulosy, sorbitol a/nebo dextran, a stabilizátory tam kde je to vhodné. Aktivní látka může být také přítomna ve formě lyofilizátu společně s excipienty kde je to vhodné a může být rozpuštěna před parenterální aplikací přidáním vhodných rozpouštědel. Roztoky, které jsou použity pro parenterální aplikaci, mohou být použity např. i pro infúzní roztoky. Preferovaná konzervovadla jsou s výhodou antioxidanty jako kyselina askorbová, nebo mikrobicidy kyselina sorbová či benzoová.

Tinktury a roztoky obvykle obsahují vodně-etanolickou bázi, ke které jsou přimíchána zvlhčovadla pro snížení odpařování jako jsou polyalkoholy, např. glycerol, glykoly a/nebo polyethylen glykol, dále promazávadla jako estery mastných kyselin a nižších polyethylen glykolů, tj. lipofilní látky rozpustné ve vodné směsi nahrazující tukové látky odstraněné z kůže etanolem, a pokud je to nutné, i ostatní excipienty a aditiva.

Vynález se také vztahuje na procesy nebo metody pro léčení nemocí zmíněných výše. Látky mohou být podávány proíylakticky nebo terapeuticky jako takové nebo ve formě farmaceutických přípravků, přednostně v množství které je efektivní proti zmíněným nemocem, přičemž u teplokrevných živočichů, např. člověka, vyžadujícího takovéto ošetření, je látka používána zejména ve formě farmaceutického • · · · • · · · přípravku. Na tělesnou hmotnost okolo 70 kg je aplikována denní dávka látky okolo 0,1 až 5 g, s výhodou 0,5 až 2 g.

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 shrnuje výsledky analýzy fosforylace FLT3 v buňkách MV4-11 (exprimujících FLT3-ITD) ovlivněných látkami 264 a 270 pomocí imunoblotingu. Buňky byly vystaveny různým koncentracím látek 264 a 270 na dobu 1 hodiny a následně byla sledována míra fosforylace vybraných tyrosinových reziduí FLT3.

Obrázek 2 ukazuje výsledky analýzy fosforylace PDGFR v buňkách EOL-1 ovlivněných látkami 264 a 270 pomocí imunoblotingu. Buňky byly vystaveny různým koncentracím látek 264 a 270 na dobu 1 hodiny a následně byla sledována míra fosforylace vybraných tyrosinových reziduí PDGFR.

Obrázek 3 shrnuje studium proteinů zapojených v podřízených signálních drahách FLT3 v buňkách MV4-11 ovlivněných látkami 264 a 270 na 1 hodinu.

Obrázek 4 shrnuje studium proteinů zapojených v podřízených signálních drahách PDGFR v buňkách EOL-1 ovlivněných látkami 264 a 270 na 1 hodinu.

Obrázek 5 ukazuje výsledky studia relativní aktivity caspas-3/7 v buněčných liniích MV4-11 a K562 po ovlivnění testovanou látkou 264.

Obrázek 6 ukazuje výsledky cytometrické analýzy buněčného cyklu linií MV4-11 a MOLM-13 po ovlivnění testovanou látkou 264.

Obrázek 7 shrnuje výsledky studia fosforylace FLT3 v myším xenograftu MV4-11 vlivem látky 264 a Quizartinibu. Jednotlivé dráhy odpovídají odlišným zvířatům.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu, aniž by omezovaly jeho rozsah. Pokud není uvedeno jinak, veškerá procentajsou uváděna jako hmotnostní.

Výchozí látky a pomocný materiál pro přípravu sloučeniny I lze získat z komerčních zdrojů (Sigma, Aldrich, Fluka, atd.) nebo mohou být připraveny, jak je popsáno níže.

Chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na deskách s oxidem křemičitým 60 F254 (Merck) za použití CHCh / MeOH jako mobilní fáze. Detekce skvrn byla provedena pomocí UV záření (254 a 365 nm). Chromatografické čištění meziproduktů a finálních produktů bylo prováděno na koloně s oxidem křemičitým Davisil 40-63 mikronů (Grace se Davision). Elementární analýza byla prováděna na analyzátoru EA 1112 (Thermo Scientific).

Body tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nebyly korigovány. 1H NMR spektra byla měřena v CDC13 nebo v DMSO-d6 při 300 K na spektrometru Bruker Avance 300 NMR (300 MHz) v TMS jako interním standardu; chemické posuny jsou popsány v ppm, a vazebné konstanty v Hz.

• · · ·

Hmotnostní spektry byla měřena za použití LCQ hmotnostním spektrometru s iontovou pastí (Finnigan MAT, San Jose, CA, USA). Merck silikagel Kieselgel 60 (zrnitost 230-400) byl použit na sloupcovou chromatografií. Elementární analýzy (C,H,N) byly měřeny na EA1108 CHN analyzátoru (Fison Instruments); jejich hodnoty (C, Η, N) dopovídaly vypočteným v rámci přijatelných limitů. Quadrupolová hmotnostní spektra byla měřena na přístroji Micromass ZMD detektoru s ionizací elektrosprayem.

Výchozí 2,6-dichlor-9-cyklopentyl-97/-purin byl připraven Mitsunobovou alkylační metodou z 2,6dichlorpurinu a cyklopentanolu. Některé z použitých derivátů 4-substituovaného anilinu a derivátů 2substituovaného-5-aminopyridinu jsou komerčně dostupné, zatímco některé byly připraveny s pomocí běžných syntetických přístupů. Substituce 4-brom-nitrobenzenu, resp. 2-brom-5-nitropyridinu příslušnými cyklickými sekundárními aminy vedla k derivátům (3), které byly následně redukovány vodíkem na paládiu za atmosferického tlaku za vzniku odpovídajících derivátů (4), N,Ndisubstitutuovaného-benzen-1,4-diaminu, resp. N²,V²-disubstitutuovaného-pyridin-2,5-diaminu (viz schéma 1).

Schéma 1.

Obecný postup přípravy derivátů (4)

Směs 4-fluomitrobenzenu, resp. 5-brom-2-nitropyridinu (1,00 mmol), odpovídajícího sekundárního aminu (1,05 mmol) a uhličitanu draselného (2,00 mmol) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána při teplotě 100 °C za stálého míchání v takové ampuli v inertní atmosféře (argon) po dobu 4 hodin. Průběh reakce byl sledován pomocí tenkovrstevné chromatografie na silikagelu v soustavě chloroform-methanol, 19:1. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a vodu (25 ml). Vodná fáze se extrahuje ještě 2 x 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, solankou, vysuší síranem sodným a odpaří na rotační vakuové odparce. Do dalšího stupně se použije bez dalšího čištění. Surový produkt z předchozí reakce (0,75 mmol) se podrobí hydrogenací za atmosferického tlaku v methanolu (50 ml) na 5% paládiu na aktivním uhlí (50 mg). Po spotřebování vypočteného množství vodíku se reakční směs zfiltruje přes křemelinu, promyje malým množstvím methanolu a odpaří na rotační vakuové odparce. Surový produkt se rozpustí v 50 ml 2 M vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 25 ml dichlormethanu. Vodná fáze byla neutralizována 5 % vodným hydrogenuhličitanem sodným, • · · · • · vyloučená sraženina byla odsáta na fritě a promyta vodou. Produkt byl vysušen v exsikátoru nad oxidem fosforečným.

PŘÍKLAD 1

6-(4-Nitro-fenyl)-2-oxa-6-aza-spiro[3.3Jheptan

Výtěžek: 72%. Elementární analýza: Vypočteno pro C11H12N2O3 (220.22): C, 59.99; H, 5.49; N, 12.72. Nalezeno: C, 59.66; H, 5.12; N, 12.19. HPLC-MS (ESI+): 221.36 (99.7%). GC-MS (El, M+ (rel.int. m/z): 220 (21), 150 (100), 120 (57). *H NMR (DMSO.d₆): 4.19-4.21(m, 4H), 4.70-4.72 (m, 4H), 6.44 (d„ J=9.15, 2H), 8.04 (d, J= 9.15, 2H)

4-(2- Oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl) -fenylamin

Výtěžek: 58%. Elementární analýza: Vypočteno pro C11H14N2O (190.24): C, 69.45; H, 7.42; N, 14.73. Nalezeno: C, 69.13; H, 7.12; N, 14.96. HPLC-MS (ESI+): 191.5 (99.7%). GC-MS (El, M+ (rel.int. m/z): 190 (11), 132 (100). 'H NMR (DMSO.d₆): 3.72-3.75(m, 4H), 4.40 (s(br), 2H, NH₂), 4.65-4.68 (m, 4H), 6.21 (d, J= 8.16, 2H, ArH), 6.46 (d, J= 8.15, 2H, ArH)

Podobně byly připraveny 4-(V,V-disubstituované-aminomethyl)fenylaminy a 6-(Wdisubstituovanéaminomethyl)-pyridin-3-ylaminy (8) reduktivní aminací 4-nitrobenzaldehydu nebo 5nitropyridin-2-karbaIdehydu s odpovídajícím sekundárním aminem za použití triacetoxyborohydridu sodného v Λ/V-dimethylformamidu. V dalším kroku byla redukována nitroskupina hydrazinem na

Raneyově niklu (viz schéma 2).

Schéma 2.

Obecný postup přípravy látek (8)

K roztoku 4-nitrobenzaldehydu nebo 5-nitropyridin-2-karbaldehydu (3.00 mmol) v bezvodém N,Ndimethylformamidu (10.0 ml) se za stálého míchání za laboratorní teploty přikapává roztok triacetoxyborohydridu sodného (3.00 mmol) a kyseliny octové (3.00 mmol) v bezvodém N,Ndimethylformamidu (10.0 ml). Reakční směs se míchá dále za laboratorní teploty po dobu 4 hodin. Poté se přidá 10 ml methanolu a odpaří se na rotační vakuové odparce. Odparek se rozdělí mezi 5 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a ethylacetát (15 ml). Vodná fáze se ještě dvakrát • · « · • · · · extrahuje 15 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí solankou, vysuší síranem sodným a odpaří na rotační vakuové odparce. Surový produkt (7) se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu za použití mobilní fáze o složení petrolether - ethylacetát 3:1.

Nitroderivát (7) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a přidá se Raneyův nikl (50 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C za stálého míchání a během 30 minut se přikapává 80 % hydrazin hydrát (15.0 mmol). Reakční směs se dále zahřívá po dobu 30 min při 50 °C a po ochlazení na laboratorní teplotu se zfíltruje přes křemelinu a promyje ethanolem. Filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce a surový product se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu za použití mobilní fáze o složení chloroform methanol 4:1.

PŘÍKLAD 2

6-(4-Nitro-benzyl)-2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptan

Výtěžek: 57 %; Elementární analýza: Vypočteno pro C12H14N2O3 (234.26): C, 61.53; H, 6.02; N, 11.96. Nalezeno: C, 61.22; H, 6.12; N, 11.92. HPLC-MS (ESI+): 235.27 (98.7%). 'H NMR (DMSO. d₆): 3.32-3.35 (m, 4H), 3.63 (s, 2H, CH₂), 4.60-4.63 (m, 4H), 7.52 (d, J= 8.67, 2H, ArH), 8.16 (d, J= 8.67, 2H, ArH)

4-(2-Oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-fenylamin

Výtěžek: 86 %; Elementární analýza: Vypočteno pro Ci₂H]₆N₂O (204.24): C, 70.56; H, 7.90; N, 13.71. Nalezeno: C, 70.45; H, 7.82; N, 13.29. HPLC-MS (ESI+): 205.32 (96.7%). 'H NMR (DMSO.d₆): 3.70-3.73(m, 4H), 4.45 (s(br), 2H, NH₂), 4.52-4.55 (m, 4H), 6.25 (d, J= 7.80, 2H, ArH), 6.49 (d, J= 7.80, 2H, ArH)

Poslední typ použitých prekursorů, 4-amino-W-d i substituované benzamidy a 5-aminopyridin-2karboxyl-N,N-disubstituované amidy byly připraveny reakcí 4-nitrobenzoyl chloride, resp. 5-nitropyridin-2-karbonyl chloridu s odpovídajícím sekundárním aminem. Následná redukce nitroskupiny hydrazine hydrátem na Raneyově niklu poskytla požadované deriváty 12 (viz schéma 3).

Schéma 3

Obecný postup přípravy derivátů 12:

• · · ·

K roztoku 4-nitrobenzoylchloridu, resp. 5-nitro-pyridin-2-karbonyl chloridu (20.0 mmol) a trimethylaminu (20.0 mmol) v tetrahydrofuranu (15.0 ml) se za stálého míchání za laboratorní teploty přikapává odpovídající sekundární amin. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 120 min.. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučená sraženina odsaje a promyje malým množstvím tetrahydrofuranu. Filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce a čistí se krystalizací z ethanolu.

Získaný nitroderivát (10.00 mmol) se rozpustí v ethanolu (5.0 ml) a přidá se Raneyův nikl (50 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C a za stálého míchání se během 30 min přidává hydrazin hydrát 80 % (15.0 mmol). Reakční směs se dále zahřívá po dobu 30 min při teplotě 50 °C, poté se ochladli na laboratorní teplotu, zfiltruje se přes křemelinu a promyje ethanolem. Filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce a surový product se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu v soustavě chloroform-methanol 4:1.

PŘÍKLAD 3

6-(4-nitrobenzoyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3Jheptan

Výtěžek: 93 %; Elementární analýza: Vypočteno pro C12H12N2O4 (248.23): C, 58.06; H, 4.87; N, 11.29. Nalezeno: C, 58.24; H, 5.12; N, 11.01. HPLC-MS (ESI+): 249.26 (99.4%). 'H NMR (DMSO. de): 3.72-3.76 (m, 4H), 4.94-5.02 (m, 4H), 8.02 (d, J= 8.32, 2H, ArH), 8.54 (d, J= 8.32, 2H, ArH) 4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl) anilin

Výtěžek: 76 %; Elementární analýza: Vypočteno pro Ci₂H₁₄N₂O₂ (218.25): C, 66.04; H, 6.47; N, 11.29. Nalezeno: C, 65.79; H, 6.58; N, 12.51. HPLC-MS (ESI+): 219.30 (95.4%). *H NMR (DMSO. de): 3.82-3.88 (m, 4H), 4.41 (s(br), 2H, NH₂), 4.54-4.58 (m, 4H), 6.51 (d, J= 7.55, 2H, ArH), 7.29 (d, J= 7.55, 2H, ArH)

Nukleofilní substituce v poloze 6-purinového jádra byla prováděna reakcí 9-cyklopentyl-2,6-dichlor9/7-purinu (13) s odpovídajícím 4-substituovaným-anilinem nebo 2-substitutuovaným-5aminopyridinem za přítomnosti Hunigovy báze za vzniku látek (15). Některé z uvedených látek (15) byly rovněž připraveny reakcí bromderivátu (14) s odpovídajícím sekundárním aminem za upravených podmínek Hartwig-Buchwaldovy aminace (viz schéma 4).

• · · · (CH₂)<( )ch₂)p (CH₂)n ^CH₂)m N

a: odpovídající primární amin; DIPEA, n - propanol, 120 °C, tlaková tuba

R14

R^w z\ (ΟΗ₂)θ_χ ^CH₂)p (CH₂)n 7CH₂)m I ,x

HN

b: odpovídající sekundární amin; Pd(dba)₂, racBINAP, t - BuOK, toluen; 100 °C 10 - 48 hodin Schéma 4.

Obecný postup A přípravy látek 15:

• · · · • · · · · *

K suspenzi 9-cyklopentyl-2,6-dichlor-9/f-purinu (13) (1.98 mmol) ve směsi n-propanolu a (10 ml) a ΛζΑ-diisopropyl-V-ethylaminu (8.72 mmol) se přidá odpovídající primární amin (2.18 mmol). Suspenze se zahřívá při teplotě 100 °C v tlakové trubici v inertní atmosféře (argon) při teplotě 100°C po dobu 20-36 hours. Průběh reakce se průběžně kontroluje tenkovrstevnou chromatografií. Po ukončení reakce se ochladí na laboratorní teplotu a odpaří se na rotační vakuové odparce. Odparek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (50 ml). Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří na rotační vakouvé odparce. Surový produkt se čistí krystalizací ze směsi petrolether ethylacetát 3:1.

PŘÍKLAD 4 (2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-amin

O

Výtěžek: 92%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂oH₂₃ClN6 (382.89): C, 62.74; H, 6.05; N, 21.95. Nalezeno: C, 62.54; H, 5.82; N, 21.83. HPLC-MS (ESI+): 384 (99.9%). *H NMR (DMSO.d₆): 1.631.81(m, 2H), 1.86-1.99(m, 8H), 2.14-2.21(m, 2H), 3.19-3.23(m, 4H, CH2), 4.81(qui, J=7.17, 1H, CH), 6.53(d, J=8.73, 2H, ArH), 7.519(d, J=8.73, 2H, ArH), 8.32(s, 1H, CH), 9.92(s, 1H, NH)

PŘÍKLAD 5 (2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-amin

Výtěžek: 72%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂oH₂₃ClN₆0 (398.89): C, 60.22; H, 5.81; N, 21.07. Nalezeno: C, 60.25; H, 5.88; N, 21.19. HPLC-MS (ESI+): 400.7 (98.5%). Ή NMR (DMSO. d₆): 1.79-1.83(m, 2H), 1.85-1.96(m, 4H), 2.27-2.36(m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 4.94 (qui, J=7.32, 1H, CH), 6.97(d, J=8.94, 2H, ArH), 7.65(d, J=8.94, 2H, ArH), 7.80(s (br), 1H, NH), 7.83(s, 1H, CH).

¹³C NMR (DMSO.d₆): 23.91, 33.04, 49.89, 55.97, 66.96, 116.54, 119.28, 121.89, 130.84, 138.78, 148.11, 150.70, 152.48, 154.03 • <

• · · · • ·

PŘÍKLAD 6 ((2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-amin) <^ζΧλ

N^N^CI

Výtěžek: 69%. Elementární analýza: Vypočteno pro C21H25CIN6O (412.92): C, 61.08; H, 6.10; N, 20.35. Nalezeno: C, 61.33; H, 5.99; N, 20.02. HPLC-MS (ESI+): 414.2 (99.5%). ’H NMR (CDC1₃): 1.78-1.82(m, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.70-3.74 (m, 4H), 4.95 (qui, J= 5.4, 1H), 7.37(d, J=8.22, 2H, ArH), 7.74(d, J=8.22, 2H, ArH), 7.86(s, 1H, CH).

PŘÍKLAD 7 (2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)-[4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-fe nyl]-amin)

Výtěžek: 82%. Elementární analýza: Vypočteno pro C22H28CIN7 (425.96): C, 62.03; H, 6.63; N, 23.02. Nalezeno: C, 61.93; H, 6.79; N, 23.22. HPLC-MS (ESI+): 427.3 (99.5%). 'H NMR (CDC1₃): 1HNMR (CDC13): 1.16 (t, J=7.2, 3H, CH₃), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 4H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.48 (q, J=7.02, 2H, CH₂), 2.62-2.66 (m, 4H), 3.21-3.25 (m, 4H), 4.91 (qui, J=6.9, 1H, CH), 6.97 (d, J=9.00, 2H, ArH), 7.63 (d, J=9.00, 2H, ArH), 7.80-7.83 (m, 2H, CH, NH). ¹³C NMR (CDC1₃): 11.40, 17.90, 23.26, 32.42, 48.92, 51.82, 52.24, 55.28, 57.79, 116.15, 118.63, 121.18, 129.79, 138.06, 147.64, 150.01, 151.85, 153.40.

PŘÍKLAD 8 (2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3Jhept6-yl)-fenyl]-amin)

Výtěžek: 74%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂iH₂₃ClN6O (410.90): C, 61.38; H, 5.64; N, 20.45. Nalezeno: C, 61.14; H, 5.39; N, 20.19. HPLC-MS (ESI+): 411.9 (97.7%). Ή NMR (DMSO d40

6): 1.67-1.72 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 4.70-.472(m, 4H), 3.92-3.94 (m, 4H), 4.81 (qui, J= 5.4, 1H), 6.43(d, J=8.70, 2H, ArH), 7.53(d, J=8.70, 2H, ArH), 8.33(s, 1H, CH), 9.99(s, ΙΗ,ΝΗ).

PŘÍKLAD 9 (2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amin

Výtěžek: 88%. Elementární analýza: Vypočteno pro C19H22CIN7O (399.88): C, 57.07; H, 5.55; N, 24.52. Nalezeno: C, 57.23; H, 5.21; N, 24.14. HPLC-MS (ESI+): 400.9 (99.5%). *H NMR (DMSO. dej: 1.79-1.83 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 4.91 (qui, J=6.55, 1H, CH), 6.93 (s, 1H, ArH), 7.41-7.47 (m, 2H, ArH), 7.98 (s, 1H), 8.25 (s(br), 1H, NH)

Obecný postup B přípravy látek 15

Směs bromoderivátu 14 (0.35 mmol), odpovídajícího sekundárního aminu (0.40 mmol), terč. butoxidu draselného (0.53 mmol), rac-BINAP (30 pmol), paládium bis(dibenzylideneacetonu) (15 pmol) v bezvodém toulenu (5.0 ml) se zahřívá v inertní atmosféře (argon) za stálého míchání v tlakové ampuli při teplotě 100 °C po dobu 10-48 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs zfiltruje přes křemelinu, promyje toluenem a odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozdělí mezi vodu (15 ml) a ethylacetát (15 ml). Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, solankou a vysuší síranem sodným. Odpaří se na rotační vakuové odparce. Surový product se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu za použití mobilní fáze o složení chloroform - methanol (19:1).

PŘÍKLAD 10 [4-(2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-ylamino)-fenyl]-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6yl)-methanon

Výtěžek: 58 %. Elementární analýza: Vypočteno pro C22H23CIN6O2 (438.91): C, 60.20; H, 5.28; N, 19.15. Nalezeno: C, 60.19; H, 5.14; N, 18.89. HPLC-MS (ESI+): 439.9 (95.9%). ’HNMR (DMSO d6): 1.67-1.72 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 4H), 4.76 (qui, J= 5.5, 1H), • · · · • · • » · • · · «*

4.95-5.06 (m, 4H), 7.78 (d, J=8.90, 2H, ArH), 8.57 (d, J=8.90, 2H, ArH), 8.35 (s, 1H, CH), 9.92 (s, 1H, NH).

Substituce atomu chloru v poloze 2-purinového jádra byla prováděna reakcí s nadbytkem odpovídajícího primárního nebo sekundárního aminu v 1,2-ethandiolu za teploty 160 °C (viz schéma 5)· ₂ (CH₂)o^ )ch₂)p _

(CH₂)n >CH₂)m N

₂ (CH₂)cf )CH₂)_P ¹ a (CH₂)n^x '(CH^m

N

Schéma 5.

Obecný postup přípravy látek (16):

Směs 2-chlor-9-cyklopentyl-9/7-purin-6-substituovanéhoamino derivátu (15) (1.00 mmol) a odpovídajícího primárního nebo sekundárního aminu (10.0 mmol) v 1,2-ethandiolu (5,0 ml) se zahřívá za stálého míchání při teplotě 160 °C po dobu 4 hodin v inertní atmosféře (argon) v tlakové ampuli. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs zředí ethylacetátem (40 ml) a promyje se vodou (40 ml). Organická fáze se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří na rotační vakuové odparce. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu v soustavě chloroform - methanol (4:1, v/v).

PŘÍKLAD 11 N²-(4-Amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-N⁶-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)-fenyl]9H-purin-2,6-diamin • · • · ·· • · · <

·· · · ··

h₂n

Výtěžek: 82%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂7H36N₈O (488.63): C, 66.37; H, 7.43; N, 22.93. Nalezeno: C, 66.11; H, 7.08; N, 22.69. HPLC-MS (ESI+): 489.7 (98.3%). ’H NMR (DMSO d-6): *H NMR (DMSO d-6): 1.67-2.07 (m, 14H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 4.71-4.74 (m, 4H), 3.92-3.94 (m, 4H), 4.83 (qui, J= 5.4, 1H), 5.48 (d, J=5.44, 1H, NH), 6.48 (d, J=8.50, 2H, ArH), 7.55 (d, J=8.50, 2H, ArH), 8.32 (s, 1H, CH), 9.95 (s, 1H, NH).

PŘÍKLAD 12 (N²-(4-Amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-bf‘-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-9H-purin-2,6diamin)

Výtěžek: 92%. Elementární analýza: Vypočteno pro CíóIWÍj (460.62): C, 67.80; H, 7.88; N, 24.33. Nalezeno: C, 67.71; H, 7.49; N, 24.01. HPLC-MS (ESI+): 461.7 (99.6%). ’H NMR (DMSO d-6): 1.17-1.38 (m, 2H), 1.74-2.06 (m, 14H), 2.20-2.24 (m, 4H), 2.75 (sep, J=4.26, 1H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.81 (sex, J=5.97, 1H), 4.69-4.79 (m, 2H), 6.56 (d, J=8.73, 2H, ArH), 7.36 (s(br), 1H, NH), 7.52 (s, 1H, CH), 7.58 (d, J=8.73, 2H, ArH).

PŘÍKLAD 13 N²-(4-Ammo-butyl)-9-cyklopentyl-N⁶-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-9H-purin-2,6-diamin

a.

Nó

Výtěžek: 88%. Elementární analýza: Vypočteno pro C24H34N8O (450.58): C, 63.97; H, 7.61; N, 24.87. Nalezeno: C, 64.11; H, 7.38; N, 24.59. HPLC-MS (ESI+): 451.8 (100.0%). ^]H NMR (DMSO d-6): 1.39-1.45 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.87-2.10 (m, 6H), 2.58 (t, J=6.60, 2H), 2.97 (s(br), 2H, NH2), 3.02-3.05 (m, 4H), 3.27 (q, J=6.36, 2H), 3.72-3.75 (m, 4H), 4.68 (qui, J=7.26, 1H), 6.86 (d, J=8.94, 2H, ArH), 7.81 (d, J= 8.94, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H, CH), 9.14 (s(br), 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO.d6): 23.61, 26.20, 46.03, 49.14, 66.09, 69.05, 77.07, 115.24, 121.08, 132.87, 136.10, 146.16, 152.6, 158.76, 167.19, 168.40, 185.05 • · · η • · · · ·· ··

PŘÍKLAD 14 N²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-N⁶-[4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-9H-purin-2,6diamin

Výtěžek: 92%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂₆H₃₉N₉ (477.65): C, 65.38; H, 8.23; N, 26.39. Found: C, 65.29; H, 7.89; N, 26.39. HPLC-MS (ESI+): 478.91 (96.7%). Ή NMR (DMSO d-6): 1.02 (t, J=7.11, 3H), 1.38-1.42 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.85-2.09 (m, 6H), 2.35 (q, J=7.11, 2H), 2.55 (t, J=7.26, 2H), 2.98 (s(br), 2H, NH₂), 3.03-3.06 (m, 4H), 3.22-3.29 (m, 6H), 4.67 (qui, J=7.62, 1H), 6.52 (t, J=5.94, 1H, NH), 6.85 (d, J=8.70, 2H, ArH), 7.80 (d, J=8.70, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H), 9.11 (s(br), ΙΗ,ΝΗ) ¹³C NMR (DMSO.d₆): 11.94, 23.62, 26.74, 31.69, 40.05, 46.28, 48.88, 51.56, 52.36, 54.28, 112.18, 115.43, 121.10, 132.43, 136.20, 146.23, 151.97, 158.81

PŘÍKLAD 15 l-Amino-3-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-9-cyklopentyl-9H-purin-2ylamino} -propan-2-ol

Výtěžek: 92%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂5H₃₇N₉O (479.62): C, 62.61; H, 7.78; N, 26.28. Nalezeno: C, 62.84; H, 7.52; N, 26.12. HPLC-MS (ESI+): 479.78 (97.5%). 1.01 (t, J=6.92, 3H), 1.811.85 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.37 (q, J=6.92, 2H), 2.53-2.66 (m, 4H), 2.722.75 (m, 2H), 2.78 (s(br), 2H, NH₂), 3.03-3.06 (m, 4H), 3.10 (t, J= 6.25, 2H), 3.18-3.22 (m, 4H), 4.02 (s(br), 1H, OH), 4.65 (qui, J=7.32, 1H), 6.94 (d, J=8.97, 2H, ArH), 7.54 (t, J=6.25, 1H, NH), 7.66 (d, J=8.97, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H), 9.12 (s(br), 1H, NH)

PŘÍKLAD 16 N²-(4-Amino-cyklohexyl)- 9-cyklopentyl-N⁶-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)- 9H-purin2,6-diamin

Výtěžek: 94%. Elementární analýza: Vypočteno pro C^H^NgO (490.64): C, 66.09; H, 7.81; N, 22.84. Nalezeno: C, 66.04; H, 7.59; N, 22.61. HPLC-MS (ESI+): 491.65 (98.2%). ‘H NMR (CDC1₃): 1.141.28 (m, 4H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.48 (sep,J = 3.65, 1H), 3.02 (s (br), 2H, NH₂), 3.19-3.21 (m, 4H), 3.48 (sex, J=5.25, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.95 (qui, J= 5.7, 1H), 7.64 (d, J=7.95, 2H, ArH), 7.82 (d, J=7.95, 2H, ArH), • · · · • · · ·.

• · · * 1 • · · · · ·· ··

7.91 (s, 1H, CH). ¹³C NMR (DMSO.de): 11.94, 23.62, 26.74, 31.69, 40.05, 46.28, 48.88, 51.56, 52.36, 54.28, 112.18, 115.43, 121.10, 132.43, 136.20, 146.23, 151.97, 158.81

PŘÍKLAD 17 (9-Cyklopentyl-2-morfolin-4-yl-9H-purin-6-yl)-(4-morfolin-4-ylmethyl -fenyl)-amin

Výtěžek: 96%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂₅H₃₃N₇O₂ (463.58): C, 64.77; H, 7.18; N, 21.15. Found: C, 64.69; H, 7.01; N, 21.42. HPLC-MS (ESI+): 465.69 (99.8%). 'H NMR (DMSO d-6):

1.02 (t, J=7.11,3H), 1.38-1.42 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.85-2.09 (m, 6H), 2.35 (q, J=7.11, 2H), 2.55 (t, J=7.26, 2H), 2.98 (s(br), 2H, NH₂), 3.03-3.06 (m, 4H), 3.22-3.29 (m, 6H), 4.67 (qui, J=7.62, 1H), 6.52 (t, J=5.94, 1H, NH), 6.85 (d, J=8.70, 2H, ArH), 7.80 (d, J=8.70, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H), 9.11 (s(br), 1H, NH)

V Λ

PŘIKLAD 18 [9-Cyklopentyl-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-9H-purin-6-yl]-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)-amin

Yield: 96%. Elemental analysis: Calcd.for C₂5H₃₃N₇O₂ (476.62): C, 65.52; H, 7.61; N, 23.51. Found: C, 65.74; H, 7.92; N, 23.37. HPLC-MS (ESI+): 478.83 (99.7%). *H NMR (DMSO d-6): 1.10 (s, 3H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 4H), 2.31-2.35 (m, 4H), 3.133.15 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.69 (qui, J=6.89, 1H), 7.31 (d, J=7.89, 2H, ArH), 7.91 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.89, 2H, ArH)

PŘÍKLAD 19 (9-Cyklopentyl-2-piperidin-l-yl-9H-purin-6-yl)-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-amin

Yield: 96%. Elemental analysis: Calcd.for C₂₆H₃₅N₇O (461.60): C, 67.65; H, 7.64; N, 21.24. Found: C, 67.29; H, 7.38; N, 21.03. HPLC-MS (ESI+): 463.78 (99.7%). ‘H NMR (DMSO d-6): 1.32-1.38 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 8H), 2.31-2.35 (m, 4H),

3.13-3.15 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.69 (qui, J=6.75, 1H), 7.27 (d, J=8.02, 2H, ArH), 7.83 (s, 1H), 8.93 (d, J= 8.02, 2H, ArH)

PŘÍKLAD 20 N²-(6-Amino-hexyl)-9-cyklopentyl-N⁶-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-9H-purin-2,6diamin

Výtěžek: 74%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂7H4₀N₈O (492.66): C, 65.82; H, 8.18; N, 22.74. Nalezeno: C, 65.96; H, 8.02; N, 22.64. HPLC-MS (ESI+): 493.93 (99.4%). 'H NMR (DMSO d-6): 1.25-1.34 (m, 8H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.87-2.09 (m, 4H), 2.31-2.35 (t, J=6.75, 2H, NH₂), 3.26 (q, J= 6.75, 2H, CH₂), 3.39 (s, 2H, CH₂), 3.53-3.59 (m, 4H), 4.69 (qui, J=6.96, 1H, CH), 6.62 (t, J=6.18, 1H, NH), 7.17 (d, J=8.25, 2H, ArH), 7.88 (s, 1H, CH), 7.95 (d, J=8.25, 2H, ArH), 9.32 (s(br), ΙΗ,ΝΗ)

PŘÍKLAD 21 N²-(5-Amino-pentyl)-9-cyklopentyl-N⁶-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-9H-purin-2,6diamin

Výtěžek: 74%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂óH₃₈N₈O (478.63): C, 65.24; H, 8.00; N, 23.14. Nalezeno: C, 65.56; H, 8.05; N, 22.92. HPLC-MS (ESI+): 479.90 (99.7%). Ή NMR (DMSO-d₆): 1.33-1.44 (m, 4H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.87-2.35 (m, 8H), 2.31-2.34 (m, 4H), 2.53 (t, J=6.42, 2H, NH₂), 3.26 (q, J= 6.42, 2H, CH₂), 3.40(s, 2H, CH₂), 3.55-3.58 (m, 4H), 4.69 (qui, J=7.80, 1H, CH), 6.60 (t, J=4.89, 1H, NH), 7.18 (d, J=8.40, 2H, ArH), 7.88 (s, 1H, CH), 7.95 (d, J=8.40, 2H, ArH), 9.33 (s(br), 1H, NH)

PŘÍKLAD 22 Ň²-(4-Ammo-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-N⁶-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-9H-purin2,6-diamin

Výtěžek: 94%. Elementární analýza: Vypočteno pro C₂5H₃₅N₉O (477.61): C, 62.87; H, 7.39; N, 26.39. Nalezeno: C, 62.61; H, 7.11; N, 26.02. HPLC-MS (ESI+): 478.57 (98.2%). *H NMR (CDC1₃): 1.29• · · ·

1.49 (m, 4H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.21-2.26 (m, 6H), 2.86 (sep, J= 5.26, 1H), 3.143.18 (m, 4H), 3.83 (sex, J=4.02, 1H), 3.88-3.91 (m, 4H), 4.73 (qui, J= 5.74, 1H), 4.86 (d, J= 4.02, 1H, NH), 6.91 (s, lh, ArH), 7.46-7.49 (m, 2H, ArH), 8.02 (s, 1H), 8.26 (s(br), 1H, NH)

PŘÍKLAD 23 (9-Cyklopentyl-2-morfolin-4-yl-9H-purm-6-yl)-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amin

O

Výtěžek: 87%. Elementární analýza: Vypočteno pro C23H30N8O (450.54): C, 61.31; H, 6.71; N, 24.87. Nalezeno: C, 61.54; H, 6.48; N, 24.26. HPLC-MS (ESI+): 451.57 (97.6%). 'H NMR (CDC1₃): 1.781.80 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 8H), 3.88-3.91 (m, 4H), 4.71 (qui, J= 5.26, 1H), 6.86 (s, 1H, ArH), 7.43-7.47 (m, 2H, ArH), 8.01 (s, 1H), 8.32 (s(br), 1H, NH)

PŘÍKLAD 24 N²-(4-Amino-butyl)-9-cyklopentyl-N⁶ -(4-morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-9H-purin-2,6diamin

Výtěžek: 88%. Elementární analýza: Vypočteno pro C25H₃₆N₈O (464.61): C, 64.63; H, 7.81; N, 24.12. Nalezeno: C, 64.54; H, 7.63; N, 24.00. HPLC-MS (ESI+): 465.57 (98.9%). ’H NMR (DMSO-d₆): 1.38-1.66 (m, 6H), 1.87-1.99 (m, 6H), 2.07-2.09 (m, 4H), 2.55 (t, J= 6.78, 2H), 3.26 (q, J= 6.39, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.39-3.56 (m, 4H), 4.69 (qui, J= 7.11, 1H), 6.64 (t, J=5.34, 1H, NH), 7.18 (d, J= 8.28, 2H, ArH), 7.88 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.28, 2H, ArH), 9.34 (s(br), 1H, NH)

Tabulka 2. Příklady látek připravených podle obecných postupů A a B přípravy látek (15).

Číslo	NÁZEV SLOUČENINY	ELEMENTÁRNÍ ANALÝZA	MS (ZMD)
		Vypočteno./Nalezeno [%]	[M-HJ	[M+Hf
1	V²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-V⁶-(4-morfolin-4-yl- fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 65.52/65.41; H, 7.61/7.36; N 23.51/23.25	475.64	477.55
2	V²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-7V⁶-(4-piperazin-1 - ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 66.23/66.18; H, 8,03/8.29; N, 25.74/25.65	488.59	490.62
3	{4-[2-(4-amino-cyklohexylamino)-9-cyklopentyl-9/7-purin-6- ylamino]-fenyl} -(4-methyl-piperazin-1 -yl)-methanon	C, 64.96/64.78; H, 7.59/7.64; N, 24.35/24.48	516.54	518.72
4	V²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-[6-(4-ethyl- piperazin-l-yl)-pyridin-3-ylJ-9/7-purin-2,6-diamin	C, 66.23/66.38; H 8.03/8.15; N, 25.74/25.62	488.41	490.78

• · · ·

5	A^r2-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-/V^l5-[6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-pyridin- 3-yl]- 97/-purin-2,6- diamin	C, 64.39/64.21; H, 7.40/7.56; N, 25.03/25.14	502.43	505.68
6	{5-[2-(4-amino-cyklohexylamino)-9-cyklopentyl-9/7-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 62.77/62.64; H, 7.02/7.14; N, 27.11/27.26	515.48	517.52
7	4-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- yl)-fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}Tcyklohexanol	C, 66.91/66.78; H, 7.62/7.47; N, 22.29/22.41	501.62	503.48
8	4-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- ylmethyl)-fenyIamino]-9//-purin-2-ylamino} -cyklohexanol	C, 67.90/67.74; H, 7.98/7.82; N, 21.11/21.26	529.81	531.64
9	{4-[2-(4-hydroxy-cyklohexylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin- 6-ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 64.14/64.02; H 6.98/6.74; N 19.39/19.04	504.61	506.72
10	4-[9-cyklopentyl-6-(6-morfblin-4-yl-pyridin-3-ylarmno)-9//- purin-2-ylamino]-cyklohexanol	C, 62.74/62.47; H 7.16/7.36; N 23.41/23.56	477.52	479.81
11	4-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-cyklohexanol	C, 63.39/63.52; H 7.37/7.36; N 22.75/23.01	491.58	493.72
12	{5-[2-(4-hydroxy-cyklohexylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin- 6-ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 61.64/61.48; H 6.76/6.48; N 22.12/22.00	505.61	507.63
13	/V²-(2-amino-ethyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-(4-morfolin-4-yl-fenyl)- 97/-purin-2,6-diamin	C, 62.54/62.65; H, 7.16/7.27; N, 26.52/26.38	422.47	424.58
14	/V²-(2-amino-ethyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-(4-piperazín-1 ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 63.42/63.56; H, 7.64/7.52; N, 28.94/28.79	434.53	436.33
15	{4-[2-(2-amino-ethylamino)-9-cyklopentyl-9/Y-purin-6- ylamino]-fenyl}-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methanon	C, 62.18/62.29; H, 7.18/7.31; N, 27.19/27.38	462.34	464.52
16	/V²-(2-amino-ethyl)-9-cyklopentyl-A⁶-[4-(4-ethyl-piperazin-l- yl)-pyridin-3-yl]-9/7-purm-2,6-diamin	C, 61.31/61.47; H, 7.61/7.53; N, 31.09/31.19	449.52	451.63
17	/V²-(2-amino-ethyl)-9-cyklopentyl-/V^<’-[6-(2-oxa-6-aza- spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 61.45/61.59; H, 6.95/6.78; N, 28.04/28.14	448.31	450.57
18	{5-[2-(2-amino-ethylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 59.72/59.64; H, 6.54/6.37; N, 30.28/30.17	461.35	463.74
19	A^,2-(3-amino-piOpyl)-9-cyklopentyI-A'⁶-[4-(6-methyl-2,6- diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-fenyl]-9/Y-purin-2,6-diamin	C, 65.05/65.13; H, 7.64/7.52; N, 27.31/27.47	460.54	462.37
20	A²-(3-amino-propyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-[4-(6-ethyl-2,6-diaza- spiro[3.3]hcpt-2-ylmcthyl)-fenyl]-9/7-purin-2,6-diamin	C, 66.23/66.37; H, 8.03/8.18; N, 25.74/25.63	488.47	490.55
21	{4-[2-(3-amino-propylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 62.05/61.98; H, 6.94/7.12; N, 24.12/24.32	463.64	465.71
22	/V²-(3-amino-propyl)-9-cyklopentyl-A⁶-(6-morfolin-4-yl- pyridin-3-yl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 60.39/60.59; H, 7.14/7.28; N, 28.81/29.02	436.50	438.49
23	A^r2-(3-amino-propyl)-9-cyklopenty!-/V⁶-(6-morfolin-4- ylmethyl-pyridin-3-yl-9//-purin-2,6-diamin	C, 61.18/61.41; H, 7.37/7.20; N, 27.92/27.74	450.60	452.49
24	{5-[2-(3-amino-propylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yI-methanon	C, 59.34/59.17; H, 6.71/6.54; N, 27.08/27.19	464.23	466.39

• · • ·

25	_JV²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-(4-piperazin-1 -ylfenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 64.11/64.21; H, 7.85/7.73; N, 28.04/28.18	448.61	450.76
26	/V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-[4-(4-methyl-piperazin- l-ylmethyl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 65.38/65.44; H, 8.23/8.37; N 26.39/26.47	476.53	478.74
27	{4-[2-(4-amino-butylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- ylamino]-fenyl}-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methanon	C, 63.52/63.74; H, 7.59/7.41; N, 25.64/25.44	490.61	492.55
28	/V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-/V^é-[6-(2-oxa-6-aza- spiro[3.3]hept-6-yl)-pyridin-3-yl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 62.18/62.22; H, 7.18/7.31; N, 27.19/27.32	462.58	464.71
29	7V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-/V^í>-[6-(2-oxa-6-aza- spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-9/7-purin-2,6-diamin	C, 62.87/62.72; H, 7.39/7.44; N, 26.39/26.51	476.67	478.74
30	{5-[2-(4-amino-butylamino)-9-cyklopentyl-9/í-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 61.20/61.35; H, 6.99/6.82; N, 28.55/28.42	489.52	491.48
31	/V²-(5-amino-pentyl)-9-cyklopentyl-jV⁶-[4-(2,6-diaza- spiro[3.3]hept-2-yl)-fenyl]-97/-purin-2,6-diamin	C, 65.66/65.47; H, 7.84/7.71; N, 26.50/26.43	474.67	476.51
32	/V²-(5-amino-pentyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-[4-(6-methyl-2,6- diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 66.77/66.62; H, 8.20/8.37; N, 25.03/25.11	502.78	504.56
33	{4-[2-(5-amino-pentylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- ylamino]-fenyl}-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 65.51/65.42; H, 7.77/7.64; N, 23.71/23.58	530.66	532.89
34	7V²-(5-amino-pentyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-(6-morfolin-4-yl- pyridin-3-yl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 61.91/62.11; H, 7.58/7.63; N, 27.07/27.39	464.61	466.72
35	/V²-(5-amino-pentyl)-9-cyklopentyl-N⁶-(6-morfolin-4ylmethyl- pyridin-3-yl-9//-purin-2,6-diamin	C, 62.61/62.41; H, 7.78/7.49; N, 26.28/26.18	478.53	480.54
36	{5-[2-(5-amino-pentylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 60.83/60.94; 7.15/6.92; 25.54/25.74	492.58	494.59
37	/V²-(6-amino-hexyl)-9-cyklopentyl-?/^>-(4-morfolin-4-yl-fenyl)- 9//-purin-2,6-diamin	C, 65.24/64.99; 8.00/7.87; 23.41/23.09	477.63	479.52
38	/V²-(6-amino-hexyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 65.82/65.68; H, 8.18/8.25; N, 22.74/22.58	491.55	493.73
39	{4-[2-(6-amino-hexylamino)-9-cyklopentyl-9H-purin-6- ylamino]-fenyl} -piperazin-1 -yl-methanon	C, 64.13/64.25; H, 7.77/7.63; N, 24.93/24.82	504.88	506.67
40	jV²-(6-amino-hexyl)-9-cyklopentyl-/V^<’-[6-(4-methyl-piperazin1-yl)- pyridin-3-ylj-97/-purin-2,6-diamin	C, 63.39/63.24; H, 8.18/8.27; N, 28.43/28.55	491.59	493.75
41	A^r2-(6-amino-hexyl)-9-cyklopenty l-A'^Ď-[6-(4-ethy l-piperazin-1 - ylmethyl)- pyridin-3-yl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 64.58/64.41; H, 8.52/8.64; N, 26.90/26.79	519.65	521.76
42	{5-[2-(6-amino-hexylamino)-9-cyklopentyl-97/-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 62.52/62.37; H, 7.38/7.46; N, 27.01/27.17	517.54	519.63
43	(9-cyklopentyl-2-morfolin-4-yl-9//-purin-6-yl)-[4-(6-methyl- 2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-fenyl]-amin	C, 65.80/65.67; H, 7.22/7.34; N, 23.61/23.48	473.72	475.49
44	(9-cyklopentyl-2-morfblin-4-yl-9//-purin-6-yl)-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-amin	C, 64.77/64.69; H, 7.18/7.01; N, 21.15/21.42	463.71	465.69

45	[4-(9-Cyklopentyl-2-morfolin-4-yl-97/-purin-6-ylamino)- fenyl]-morfolin-4-yl-methanon	C, 62.88/62.74; H 6.54/6.76; N 20.53/20.14	476.51	478.62
46	(9-cyklopentyl-2-morfblin-4-yl-97/-purin-6-yl)-(6-morfolin-4- y 1 -pyridi n-3 -yl)-amin	C, 61.31/61.54; H, 6.71/6.48; N, 24.87/24.26	449.49	451.57
47	(9-Cyklopentyl-2-morfolin-4-yl-9//-purin-6-yl)-(6-morfolin- 4-ylmethyl-pyridin-3 -yl)-amin	C, 62.05/62.12; H, 6.94/6.78; N, 24.12/24.23	463.67	465.61
48	[5-(9-Cyklopentyl-2-morfolin-4-yl-9//-purin-6-ylamino)- pyridin-2-yl]-piperazin-1 -yl-methanon	C, 60.36/60.45; H, 6.54/6.48; N, 26.40/26.55	476.42	478.51
49	9-cyklopentyl-2-piperazin-1 -yl-9//-purin-6-yl)-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-fenyl] -amin	C, 65.05/65.21; H, 7.64/7.52; N, 27.31/27.43	460.72	462.57
50	(9-Cyklopentyl-2-piperazin-1 -yl-9H-purin-6-yl)-[4-(2-oxa-6- aza-spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-fenyl]-amin	C, 65.80/65.69; H, 7.22/7.14; N, 23.61/23.48	473.49	475.52
51	[4-(9-Cyklopentyl-2-piperazin-1 -y l-9/7-purin-6-y lamino)- fenyl]-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-methanon	C, 64.65/64.53; Η, 7.03/7.18; N, 25.13/25.28;	500.57	502.53
52	(9-Cyklopentyl-2-piperazin-1 -yl-9//-purin-6-yl)- [6-(2,6-diaza- spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-amin	C, 62.59/62.44; H, 7.00/7.11; N, 30.41/30.28	459.61	461.55
53	(9-Cyklopentyl-2-piperazin-l-yl-9/f-purin-6-yl)-[6-(6-methyl- 2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-amin	C, 63.91/63.83; H, 7.43/7.57; N, 28.67/28.79	487.71	489.55
54	[5-(9-Cyklopentyl-2-piperazin-l-yl-9/7-purin-6-ylamino)- pyridin-2-yl]-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 62.77/62.83; H, 7.02/7.17; N, 27.11/27.23	515.72	517.61
55	[9-cyklopentyl-2-(4-methyl-piperazin-1 -y l)-97/-puri n-6-y 1]-(4- morfolin-4-yl-fenyl)-amin	C, 64.91/65.12; Η, 7.41/.7.50; N 24.22/24.56	461.60	463.58
56	[9-cyklopentyl-2-(4-methyl-piperazin-1 -y l)-9/í-purin-6-y 1] -(4- morfolin-4-ylmethyl-fenyl)-amin	C, 65.52/65.74; H, 7.61/7.92; N, 23.51/23.37	476.91	478.83
57	{4-[9-Cyklopentyl-2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-9/Y-purin-6- ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 63.65/63.58; H, 6.99/6.83; N, 22.84/22.73	489.72	491.49
58	[9-Cyklopentyl-2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-9//-purin-6-yl]- (6-piperazin-1 -yl-pyridin-3-yl)-amin	C, 62.31/62.43; H, 7.41/7.53; N, 30.28/30.37	461.48	463.53
59	[9-Cyklopentyl-2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-9//-purin-6-yl]- [6-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-pyridin-3-yl]-amin	C, 63.65/63.57; H, 7.81/7.92; N, 28.55/28.69	489.74	491.71
60	{5-[9-Cyklopentyl-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-9H-purin-6- ylamino] -pyridin-2-yl} -(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-methanon	C, 62.52/62.43; H, 7.38/7.52; N, 27.01/27.20	517.57	519.54
61	(9-cyklopentyl-2-piperidin-l-yl-9//-purin-6-yl)-[4-(2-oxa-6- aza-spiro[3.3]hept-6-yl)-fenyl]-amin	C, 67.95/67.82; H, 7.24/7.37; N, 21.33/21.50	458.51	460.63
62	(9-Cyklopentyl-2-piperidin-1 -y 1-9 /7-p u r i n-6-y 1)- [4-(6-methyl- 2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-fenyl]-amin	C, 69.10/69.32; H, 7.87/7.94; N, 23.03/23.24	485.59	487.73
63	[4-(9-Cyklopentyl-2-piperidin-l-yl-9//-purin-6-ylamino)- fenyl]-morfolin-4-yl-methanon	C, 65.66/65.42; H 6.99/6.71; 20.62/20.87	474.60	476.52
64	(9-Cyklopentyl-2-piperidin-l-yl-9//-purin-6-yI)-[6-(6-methyl- 2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-amin	C, 65.93/65.78; H, 7.45/7.61; N, 26.62/26.74	472.56	474.67
65	(9-Cyklopentyl-2-piperidin-l-yl-9//-purin-6-yl)-[6-(6-ethyl- 2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-amin	C, 67.04/67.21; H, 7.84/7.93; N, 25.13/25.02	500.64	502.84

• · · ·

66	[5-(9-Cyklopentyl-2-piperidin-l-yl-9/7-purin-6-ylamino)- pyridin-2-yl]-morfolin-4-yl-methanon	C, 63.01/62.87; 6.77/6.45; 23.51/23.11	475.61	477.63
67	l-{9-cyklopentyl-6-[4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]- 9/7-purin-2-ylamino} -propan-2-ol	C, 62.61/62.84; H, 7.78/7.52; N, 26.28/26.12	477.76	479.78
68	l-[9-cykIopentyl-6-(4-morfoIin-4-y[methyI-fenylamino)-9/7- purin-2-ylamino]-propan-2-ol	C, 63.84/63.78; H, 7.37/7.29; N, 21.71/21.67	450.49	452.63
69	{1 -[2-(2-hydroxy-propylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- yl amino] -feny 1} -piperazin-1 -y 1-methanon	C, 62.05/62.14; H, 6.94/6.87; N, 24.12/24.23	463.51	465.71
70	1 - {9-cyklopentyl-6-[6-(4-methyl-piperazin-1 -y l)-pyridin-3 - ylamino]-9H-purin-2-ylamino}-propan-2-ol	C, 61.17/61.31; H, 7.37/7.52; N, 27.92/27.71	450.41	452.63
71	1 - {9-cyklopentyl-6-[6-(4-ethyl-piperazin-1 -ylmethyl)-pyridin- 3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-propan-2-ol	C, 62.61/62.83; H, 7.78/7.65; N, 26.28/26.41	478.69	480.55
72	{5-[2-(2-hydroxy-propylamino)-9-cyklopentyl-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl]-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 60.36/60.22; H, 6.54/6.72; N, 26.40/26.63	476.44	478.71
73	2-{9-cyklopentyl-6-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)- fenylamino]-9/í-purin-2-y lamino} -butan-1 -ol	C, 64.77/64.56; H, 7.18/7.24; N, 21.15/21.34	462.63	464.49
74	2-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- ylmethyl)-fenylamino]-9//-purin-2-ylamino} -butan-1 -ol	C, 66.09/66.24; H, 7.81/7.97; N, 22.84/22.73	489.51	491.57
75	{4-[2-(l-hydroxymethyl-propylamino)-9-cyklopentyl-9//- purin-6-ylamino]-fenyl}-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- yl)-methanon	C, 66.09/65.82; H, 7.81/8.06; N, 22.84/22.51	489.60	491.72
76	2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9//- purin-2-ylamino]-butan-1 -ol	C, 61.04/61.32; H 7.13/6.99; N 24.76/24.55	451.62	453.55
77	2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9ff-purin-2-y lamino] -butan-1 -ol	C, 61.78/61.42; H 7.34/7.52; N 24.02/23.74	465.51	467.63
78	{5-[2-(1 -hydroxymethy l-propylamino)-9-cy klopentyl-9/Y- purin-6-ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 59.98/59.85; H 6.71/7.11; N 23.32/23.02	479.55	481.63
79	(9-cyklopentyl-2-pyrrolidin-l-yl-9H-purin-6-yl)-(4-morfolin- 4-yl-fenyl)-amin	C, 66.49/66.62; H, 7.21/7.39; N, 22.61/22.82; 0,3.69/3.81	432.53	434.72
80	(9-cyklopentyl-2-pyrrolidin-1 -yl-9H-purin-6-yl)-[4-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-fenyl]-amin	C, 67.80/67.61; H, 7.88/7.64; N, 24.33/24.41	459.73	461.67
81	[4-(9-cyklopentyl-2-pyrrolidin-1 -yl-9/f-purin-6-ylamino)- fenyl]-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)-methanon	C, 65.94/65.73; H, 6.60/6.43; N, 20.70/20.56; 0, 6.76/6.53	472.44	474.63
82	(9-cyklopentyl-2-pyrrolidin-1 -yl-9//-purin-6-yl)-[6-(4-ethyl- piperazin-1 -yl)-pyridin-3-yl]-amin	C, 65.05/65.23; H, 7.64/7.41; N, 27.31/27.16	460.52	462.74
83	(9-cyklopentyl-2-pyrrolidin-1 -yl-9//-purin-6-yl)-[6-(4-ethyl- piperazin-l-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-amin	C, 65.66/65.78; H, 7.84/7.67; N, 26.50/26.39	474.40	476.53
84	[5-(9-cyklopentyl-2-pyrrolidin-l-yl-9//-purin-6-ylamino)- pyridin-2-yl]-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-methanon	C, 63.78/63.62; H, 7.21/7.37; N, 25.75/25.89; 0, 3.27/3.43	488.54	490.77
85	2-{9-cyklopentyl-6-[4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-cyklopentanol	C, 65.80/65.67; H, 7.22/7.38; N, 23.61/23.79; 0,3.37/3.51	473.48	475.72
86	2-{9-cyklopentyl-6-[4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-	C, 66.37/66.21; H, 7.43/7.57; N,	487.71	489.52

·· <··· ····

	fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-cyklopentanol	22.93/22.78; 0,3.27/3.15
87	{4-[9-cyklopentyl-2-(2-hydroxy-cyklopentylamino)-9//-purin- 6-ylamino]-fenyl}-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 65.09/65.21; H, 7.02/7.18; N, 21.69/21.82; 0,6.19/6.31	515.69	517.71
88	2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9//- purin-2-ylamino] -cyklopentanol	C, 62.05/62.36; H 6.94/6.78; N 24.12/24.02	463.55	465.63
89	2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9/7-purin-2-ylaminoJ-cyklopentanoI	C, 62.74/62.41; H 7.16/6.99; N 23.41/23.66	477.60	479.62
90	{5-[9-cyklopentyl-2-(2-hydroxy-cyklopentylamino)-9/7-purin- 6-ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 60.96/60.81; H, 6.55/6.43; N, 22.75/22.88; O, 9.74/9.62	491.43	493.49
91	3-[9-cyklopentyl-6-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-9//-purin-2- ylamino]-cyklopentanol	C, 64.91/64.78; H, 7.41/7.33; N, 24.22/24.41; O, 3.46/3.59	461.47	463.65
92	3 - {9-cyklopenty 1-6- [4-(4-methyl-piperazin-1 -y lmethyl)- fenylamino]-97/-purin-2-ylamino}-cyklopentanol	C, 66.09/66.18; H, 7.81/7.95; N, 22.84/22.67; O, 3.26/3.18	489.58	491.73
93	{4-[9-cyklopentyl-2-(3-hydroxy-cyklopentylamino)-9//-purin- 6-ylamino] -fenyl} -(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-methanon	C, 64.84/64.93; H, 7.38/7.22; N, 21.60/21.48; O, 6.17/6.26	517.55	519.74
94	3-{9-cyklopentyl-6-[6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin- 3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-cyklopentanol	C, 63.14/63.23; H, 6.99/6.73; N, 26.51/26.43; O, 3.36/3.54	474.52	476.55
95	3-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- ylmethyl)-pyridin-3-ylaminoamino]-9//-purin-2-ylamino}- cyklopentanol	C, 64.39/64.27; H, 7.40/7.59; N, 25.03/25.17; 0,3.18/3.27	502.74	504.57
96	{5-[9-cyklopentyl-2-(3-hydroxy-cyklopentylamino)-9//-purin- 6-ylamino]-pyridin-2-yl}-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- yl)-methanon	C, 63.26/63.34; H, 7.01/7.23; N, 23.71/23.54	530.53	532.59
97	{1 -[9-cyklopentyl-6-(4-morfol ίη-4-y l-feny lamino)-9//-purin- 2-yl]-piperidin-2-yl}-methanol;	C, 65.39/65.19; H, 7.39/7.15; N, 20.53/20.64	476.61	478.62
98	{1-[9-cyklopentyI-6-(4-morfoIin-4-ylmethyl-ťcnylamino)-9//- purin-2-yl]-piperidin-2-yl} -methanol	C, 65.96/65.82; H 7.59/7.25; N, 19.94/20.12	490.52	492.82
99	{4-[9-cyklopentyl-2-(2-hydroxymethyl-piperidin-1 -y 1)-9//- purin-6-ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 64.14/64.12; H 6.98/7.12; N, 19.39/19.52	504.72	506.75
100	{1 -[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9//- purin-2-yl]-piperidin-2-y 1} -methanol	C, 62.74/62.65; H, 7.16/7.27; N, 23.41/23.57	477.51	479.67
101	{l-[9-cyklopentyl-6-(6-piperazin-l-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-yl]-piperidin-2-yl} -methanol	C, 63.52/63.43; H, 7.59/7.48; N, 25.64/25.49	490.59	492.73
102	{5-[9-cyklopentyl-2-(2-hydroxymethyl-piperidin-1 -y 1 )-9/7- purin-6-ylamino]-pyridin-2-yl}-(4-ethyl-piperazin-l-yl)- methanon	C, 63.02/63.17; H, 7.37/7.43; N, 23.62/23.54	532.59	534.71
103	2-( 1 -{9-cyklopentyl-6-[4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- ťenylamino]-9/7 -purin-2-yl} -piperidin-2-yl)-ethanol	C, 66.90/66.82; H, 7.62/7.74; N, 22.29/22.41	501.69	503.54
104	2-{ 1 -[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)- 9//-purin-2-yl]-piperidin-2-yl}-cthanol	C, 66.51/66.82; H 7.77/7.52; N, 19.39/19.22	504.63	506.71
105	(4-{9-cyklopentyl-2-[2-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-l-yl]-9//-	C, 64.72/64.98; H, 7.18/7.32; N	518.45	520.74

l · · · · ’

	purin-6-ylamino}-fenyl)-morfolin-4-yl-methanon	18.87/18.95
106	2- {1 -[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -ylamino)- 9//-purin-2-yl]-piperidin-2-yl} -ethanol	C, 63.39/63.58; H, 7.37/7.54; N, 22.75/22.46	491.63	493.62
107	2-{l-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol	C, 64.01/64.13; H, 7.56/7.43; N, 22.12/22.09	505.57	507.62
108	(5-{9-cyklopentyl-2-[2-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-l-yl]-9//- purin-6-ylamino} -pyridin-2-yl)-piperazin-1 -y 1-methanon	C, 62.41/62.55; H, 7.18/7.29; N, 24.26/24.17	518.59	520.61
109	2- {9-cyklopentyl-6-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino] - 9//-purin-2-ylamino} -ethanol	C, 63.26/63.37; H, 7.39/7.45; N, 25.67/25.59	435.48	437.61
110	2-{9-cyklopentyl-6-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6- ylmethyl)-fenylamino] -9//-purin-2-ylamino} -ethanol	C, 64.12/64.23; H, 6.95/6.73; N, 21.81/21.75	448.61	450.66
111	{4-[9-cyklopentyl-2-(2-hydroxy-ethylamino)-9//-purin-6- ylamino]-fenyl}-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-methanon	C, 62.32/62.45; H, 6.54/6.42; N, 24.23/24.50	461.51	463.60
112	2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfblin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9//- purin-2-ylamino]-ethanol	C, 59.42/59.12; H, 6.24/6.55; N 26.40/26.12	423.50	425.52
113	2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-ethanol	C, 60.26/59.85; H, 6.24/6.25; N, 24.76/24.55	437.50	439.52
114	{5-[9-cyklopentyl-2-(2-hydroxy-ethylamino)-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 58.39/58.69; H, 6.24/6.53; N, 24.76/24.63	451.62	453.52
115	3-[9-cyklopentyl-6-(4-morfblin-4-yl-fenylamino)-9/7-purin-2- ylamino]-propan-1 -ol	C, 63.14/62.88; H, 7.14/6.95; N, 22.41/22.13	436.52	438.62
116	3-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-yImethyl-fenyIamino)-9//- purin-2-ylamino]-propan-1 -ol	C, 63.84/63.56; H, 7.37/3.18; N 21.71/21.95	450.55	452.62
117	{4-[9-cyklopentyl-2-(3-hydroxy-propylamino)-9//-purin-6- ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 61.92/61.78; H, 6.71/6.93; N, 21.06/21.22	464.59	466.48
118	3 -[9-cyklopentyl-6-(6-piperazin-1 -yl-pyridin-3 -y lamino)-9/7- purin-2-ylamino]-propan-1 -ol	C, 60.39/60.22; H, 7.14/7.31; N, 28.81/28.66	436.41	438.67
119	3-{9-cyklopentyl-6-[6-(4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)- pyridin-3-ylamino]-9í/-purin-2-ylamino}-propan-l-oI	C, 61.91/61.78; H, 7.58/7.44; N, 27.08/27.24	464.52	466.63
120	{5-[9-cyklopentyl-2-(3-hydroxy-propylamino)-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-(4-ethy)-piperazin-l-yl)-methanon	C, 60.83/60.72; H, 7.15/7.29; N, 25.54/25.43	492.69	494.55
121	3-{9-cyklopentyl-6-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)- fenylamino]-9H-purin-2-y lam ino } -butan-1 -ol	C, 64.77/64.56; H, 7.18/7.26; N, 21.15/21.24	464.47	462.58
122	3-{9-cyklopentyl-6-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6- ylmethyl)-fenylamino] -9//-purin-2-ylamino }-butan-1 -ol	C, 65.39/65.12; H, 7.39/7.26; N, 20.53/20.78	476.12	478.71
123	{4-[9-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-butyIamino)-9/7-purin-6- ylamino]-fenyl}-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 64.26/64.34; H, 7.19/7.25; N, 22.21/22.36	503.55	505.74
124	4-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-butan-l-ol	C, 63.52/63.48; H, 7.19/7.26; N, 25.64/25.48	490.51	492.60
125	4-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- y lmethyl)-pyridin-3 -ylamino]-9//-purin-2-y lamino} -butan-1 - ol	C, 64.13/64.22; H, 7.77/7.63; N, 24.93/24.72	504.73	506.64

• · ·

126	{5-[9-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-butylamino)-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-morfblin-4-yl-methanon	C, 59.98/60.10; H 6.71/6.55; N, 23.32/23.51	479.55	481.54
127	5-[9-cyklopentyl-6-(4-morfblin-4-yl-fenylamino)-9/7-purin-2- ylamino]-pentan-1 -ol	C, 64.49/64.55; H, 7.58/7.70; N, 21.06/20.85	464.60	466.62
128	5-[9-cyklopentyl-6-(4-morfblin-4-ylmethyl-fenylamino)-9//- purin-2-ylamino]-pentan-1 -ol	C, 65.11/65.27; H, 7.78/7.64; N, 20.44/20.59	478.54	480.55
129	{4-[9-cyklopentyl-2-(5-hydroxy-pentylamino)-9//-purin-6- ylamino]-fenyl} -piperazin-1 -yl-methanon	C, 63.39/63.42; H, 7.37/7.55; N, 22.75/22.87	491.67	493.58
130	5-{9-cyklopentyl-6-[6-(4-methyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3- ylamino]-9//-purin-2-ylamino} -pentan-1 -ol	C, 62.61/62.77; H, 7.78/7.85; N, 26.28/26.36	478.51	480.67
131	5-{9-cyklopentyl-6-[6-(4-ethyl-piperazin-l-ylmethyl)-pyridin- 3 -ylamino]-9//-purin-2-ylamino }-pentan-1 -ol	C, 63.88/63.73; H, 8.14/8.23; N, 24.83/24.72	506.54	508.72
132	{5-[9-cyklopentyl-2-(5-hydroxy-pentylamino)-9/Y-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)- methanon	C, 61.64/61.57; H, 6.76/6.85; N, 22.12/22.26	505.48	507.65
133	6-{9-cyklopentyl-6-[4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- fenylamino] -9/í-purin-2-ylamino} -hexan-1 -ol	C, 66.09/66.21; H, 7.81/7.95; N, 22.84/22.61	489.67	491.61
134	6-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- ylmethyl)-fenylamino]-9//-purin-2-y lamino} -hexan-1 -ol	C, 67.15/67.23; H, 8.16/8.29; N, 21.60/21.77	517.77	519.65
135	{4-[9-cyklopentyl-2-(6-hydroxy-hexylamino)-9//-purin-6- ylamino]-fenyl}-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 65.91/65.77; H, 7.74/7.55; N, 20.50/20.44	545.70	547.73
136	6-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9/7- purin-2-ylamino]-hexan-1 -ol	C, 62.48/62.51; H, 7.55/7.25; N, 23.32/23.12	479.60	481.72
137	6-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-ylamino] -hexan-1 -ol	C, 63.13/63.45; H, 7.74/7.51; N, 22.65/22.23	493.60	495.72
138	{5-[9-cyklopentyl-2-(6-hydroxy-hexylamino)-9//-purin-6- ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 61.40/61.12; H, 7.13/6.88; N, 22.03/22.16	507.70	509.80
139	2-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-9//-purin-2- ylamino]-acetamid	C, 60.53/60.72; H, 6.47/6.17; N 25.67/25.85	435.63	437.61
140	2-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-97/- purin-2-ylamino]-acetamid	C, 61.31/61.19; H, 6.71/6.53; N, 24.87/24.64	449.43	451.58
141	2-{9-cyklopentyl-6-[4-(piperazin-l-karbonyl)-fenylamino]- 9//-purin-2-ylamino} -acetamid	C, 59.60/59.44; H, 6.31/6.22; N, 27.20/27.41	462.57	464.42
142	2-{9-cyklopentyl-6-[6-(4-methyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3- ylamino]-9//-purin-2-ylamino} -acetamid	C, 58.65/58.71; H, 6.71/6.63; N, 31.09/31.24	449.48	451.43
143	2- {9-cyklopentyl-6-[6-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)- pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-acetamid	C, 59.46/59.39; H, 6.94/6.73; N, 30.15/30.28	463.52	465.63
144	2- {9-cyklopentyl-6-[6-(4-ethyl-piperazin-l-karbonyl)-pyridin- 3- ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-acetamid	C, 58.52/58.64; H, 6.55/6.67; N, 28.44/28.39	491.51	493.65
145	3-{9-cyklopentyl-6-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)- fenylamino]-9//-purín-2-ylamino}-propionamid	C, 62.32/62.51; H, 6.54/6.42; N, 24.23/24.11	461.51	463.60

• · · ·

146	3-{9-cyklopentyl-6-[4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)- fenylamino]-97/-purin-2-ylamino}-propÍonamid	C, 63.14/63.22; H, 6.99/6.87; N, 26.51/26.73	474.53	476.57
147	3-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-methyl-2,6 -diaza-spiro[3.3]heptan-2-karbonyl)-fenylamino]-9//-purin-2- ylamino} -propionamid	C, 62.01/62.12; H, 6.60/6.52; N, 25.03/25.20	502.55	504.61
148	3-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- ylmethyl)-pyridin-3-ylamino] -9//-purin-2-y lamino} - propionamid	C, 61.88/61.96; H, 7.19/7.08; N, 27.76/27.62	503.57	505.68
149	3-{9-cyklopentyl-6-[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- ylamino]-9/f-purin-2-ylammo}-propionamid	C, 57.61/57.81; H, 6.10/5.98; N, 26.29/26.51	478.52	480.62
150	4-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-9//-purin-2- ylamino]-butyramid	C, 62.05/62.13; H, 6.94/7.05; N, 24.12/24.16	463.57	465.62
151	4-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-9/7- purin-2-y lamino] -butyramid	C, 62.74/62.84; H, 7.16/7.18; N, 23.41/23.56	477.58	479.62
152	4-{9-cyklopentyl-6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenylamino]- 9 7/-purin-2-y lamino} -butyramid	C, 60.96/60.78; H, 6.55/6.67; N, 22.75/22.51	491.51	493.56
153	4-[9-cyklopentyl-6-(6-piperazin-1 -yl-pyridin-3-ylamino)-9H- purin-2-ylamino]-butyramid	C, 59.46/59.37; H, 6.94/6.75; N, 30.15/30.26	463.52	465.63
154	4- {9-cyklopentyl-6- [6-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)- pyridin-3 -ylamino]-97/-purin-2-y 1 amino} -butyramid	C, 60.95/60.79; H, 7.37/7.41; N, 28.43/28.55	491.59	493.66
155	4- {9-cyklopentyl-6-[6-(4-ethyl-piperazin-1 -karbonyl)-pyridin- 3-ylamino] -97/-purin-2-y lamino} -butyramid	C, 59.98/59.81; H, 6.97/6.89; N, 26.90/26.77	519.56	521.67
156	5-{9-cyklopentyl-6-[4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-pentanové	C, 63.78/63.64; H, 7.21/7.36; N, 25.75/25.64	488.61	490.59
157	5-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- ylmethyl)-fenylamino]-97f-purin-2-ylamino}-pentanové	C, 64.96/64.81; H, 7.59/7.47; N, 24.35/24.17; 0,3.09/3.22	516.64	518.61
158	5-{9-cyklopentyl-6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenylamino]- 97/-purin-2-yIamino}-pentanové	C, 61.64/61.88; H, 6.76/6.45; N, 22.12/21.96	505.60	507.72
159	5-[9-cyklopentyl-6-(6-morfblin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9//- purin-2-y lamino] -pentanové	C, 60.11/59.88; H, 6.94/6.74; N, 26.29/26.00	478.63	480.66
160	5-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-97/-purin-2-ylamino]-pentanové	C, 60.83/60.63; H 7.15/7.18; N, 25.54/25.63	492.62	494.64
161	5-{9-cyklopentyl-6-[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- ylamino]-9H-purin-2-y lamino} -pentanové	C, 59.16/59.42; H, 6.55/6.89; N, 24.83/24.55	506.58	508.62
162	6-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-9//-purin-2- yl amino]-hexanové	C, 63.39/63.47; H, 7.37/7.21; N, 22.75/22.67; 0, 6.50/6.61	491.59	493.57
163	6-[9-cyklopenty l-6-(4-piperazin-1 -ylmethy l-fenylamino)-9//- purin-2-ylamino]-hexanové	C, 64.13/64.27; H, 7.77/7.64; N, 24.93/24.87	504.61	506.73
164	6- {9-cyklopentyl-6-[4-(4-methyl-piperazin-1 -karbonyl)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-hexanové	C, 63.02/63.14; H, 7.37/7.50; N, 23.62/23.43	532.71	534.64
165	6- {9-cyklopentyl-6-[6-(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3 -	C, 62.28/62.37; H, 7.74/7.65; N,	519.63	521.70

• · · *

	ylamino]-9//-purin-2-ylamino} -hexano vé	26.90/26.79
166	6-{9-cyklopentyl-6-[6-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6- ylmethyl)-pyridin-3-y lamino] -9//-purin-2-ylamino} -hexano vé	C, 62.41/62.55; H, 7.18/7.24; N, 24.26/24.17	518.57	520.69
167	6-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]heptan- 2-karbonyl)-pyridin-3 -ylamino]-9/f-purin-2-ylamino} - hexanové	C, 61.52/61.44; H, 7.01/7.16; N, 25.62/25.58	545.65	547.64
168	9-cyklopentyl-/V²-(2-dimethylamino-ethyl)-yV⁶-[4-(6-ethyl-2,6- diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 66.23/66.15; H, 8.03/8.18; N, 25.74/25.82	488.61	490.72
169	9-cyklopentyl-A^r2-(2-dimethylamino-ethyl)-A^<’-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 64.63/64.05; H, 7.18/7.32; N, 24.12/24.15	463.60	465.58
170	{4-[9-cyklopentyl-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-9//-purin- 6-ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 62.74/62.46; H, 7.16/6.93; N, 23.41/23.66	477.63	479.70
171	9-cyklopentyl-A''²-(2-dimethylamino-ethyl)-,A(6-morfoIin-4yl-pyridin-3-yl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 61.91/61.88; H, 7.58/7.40; N, 27.07/26.83	464.61	466.72
172	9-cyklopentyl-,V²-(2-dimethylamino-ethyl)-A'⁶-(6-morfolin-4- ylmethyl-pyridin-3-yl)-9/f-purin-2,6-diamin	C, 61.91/61.87; H, 7.58/7.46; N, 27.08/27.15	464.55	466.61
173	{5-[9-cyklopentyl-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-9//-purin- 6-ylamino]- pyridin-2-yl} -piperazin-1 -y 1-methanon	C, 60.23/60.31; H, 7.16/7.25; N, 29.27/29.18	477.57	479.70
174	9-cyklopentyl-AJ²-(3-dimethylamino-propyl)-Á⁶-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenyl]-9A/-purin-2,6-diamin	C, 65.38/65.27; H, 8.23/8.37; N, 26.39/26.45	476.57	479.63
175	9-cyklopentyl-V²-(3-dimethylamino-propyl)-A^,6-[4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 66.50/66.42; H, 8.57/8.51; N, 24.93/24.88	504.62	506.73
176	{4-[9-cyklopentyl-2-(3-dimethylamino-propylamino)-9//- purin-6-ylamino]-fenyl}-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)- methanon	C, 64.26/64.18; H, 7.19/7.27; N, 22.21/22.37	503.59	505.61
177	9-cyklopentyl-A'^<>-[6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3yl]-A''²-(3-ditnethylamino-propyI)-9//-purin-2,6-diamin	C, 63.00/63.14; H, 7.61/7.58; N, 29.39/29.45	475.60	477.48
178	9-cyklopentyl-A'²-(3-dimethylamino-propyl)-A'^<’-[6-(6-ethyl- 2.6- diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-9//-purin- 2.6- diamin	C, 64.84/64.75; H, 8.16/8.24; N, 27.00/27.09	517.67	519.75
179	{5-[9-cyklopentyi-2-(3-dimethylamino-propylamino)-9/7- purin-6-ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 60.83/60.66; H, 7.15/6.93; N, 25.54/25.12	492.60	494.63
180	9-cyklopentyl-V²-(4-dimethylamino-butyl)-Á⁶-(4-morfolin-4yl-fényl)-9/7-purin-2,6-diamin	C, 65.24/65.13; H, 8.00/7.81; N, 23.41/23.11	477.63	479.62
181	9-cyklopentyl-A^r2-(4-dimethylamino-butyl)-Á⁶-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 65.82/65.59; H, 8.18/8.39; N, 22.74/22.56	491.65	493.68
182	{4-[9-cyklopentyl-2-(4-dimethylamino-butylamino)-9/7- purin-6-ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 64.01/63.82; H, 7.56/7.39; N, 22.12/21.88	505.65	507.72
183	9-cyklopentyl-A^ř2-(4-dimethylamino-butyl)-A'⁶-(6-morfolin-4- yl-pyridin-3-yl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 62.61/62.55; H, 7.78/7.85; N, 26.28/26.36	478.57	480.60
184	9-cyklopentyl-A^ř2-(4-dimethylamino-butyl)-A^,6-(6-piperazin-1 - yImethyl-pyridin-3-yl)-97/-purin-2,6-diamin	C, 63.39/63.47; H, 8.18/8.27; N, 28.43/28.32	491.61	493.68

• · · ·

185	{5-[9-cyklopentyl-2-(4-dimethylamino-butylamino)-9//- purin-6-ylamino]-pyridin-2-yl} -(4-methyl-piperazin-1 -y 1) - methanon	C, 62.28/62.39; H, 7.74/7.86; N, 26.90/26.71	519.58	521.69
186	9-cyklopentyl-/V²-(5-dimethylamino-pentyl)-/V⁶-[4-(4-ethyl- piperazin-1 -yl)-fenyl]-97/-purin-2,6-diamin	C, 67.02/67.14; H, 8.73/8.65; N, 24.26/24.35	518.65	520.70
187	9-cyklopentyl-/V²-(5-dimethylamino-pentyl)-/V⁶-[4-(2-oxa-6- aza-spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 67.15/67.22; H, 8.16/8.23; N, 21.60/21.78	517.69	519.65
188	{4-[9-cyklopentyl-2-(5-dimethylamino-pentylamino)-9//- purin-6-ylamino]-fenyl}-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)- methanon	C, 65.51/65.42; H, 7.77/7.82; N, 23.71/23.65	530.68	532.72
189	9-cyklopentyl-/V²-(5-dimethylamino-pentyl)-M-[6-(6-ethyl- 2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-977-purin-2,6- diamin	C, 65.38/65.31; H, 8.32/8.40; N, 26.29/26.35	531.70	533.69
190	9-cyklopentyl-/V²-(5-dimethylamino-pentyl)-JV⁶-(6-morfolin-4- ylmethyl-pyridin-3-yl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 63.88/63.51; H, 8.14/8.02; N, 24.83/24.51	506.71	508.75
191	{5-[9-cyklopentyl-2-(5-dimethylamino-pentylamino)-9//- purin-6-ylamino]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 62.17/62.36; H, 7.54/7.78; N, 24.16/23.96	520.74	522.71
192	9-cyklopentyl-/V²-(6-dimethylamino-hexyl)-/V^<’-(4-morfolin-4- yl-fenyl)-97/-purin-2,6-diamin	C, 66.37/66.51; H, 8.35/8.61; N, 22.01/21.95	505.74	507.68
193	9-cyklopentyl-/V²-(6-dimethylamino-hexyl)-A^/6-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 66.89/66.75; H, 8.52/8.57; N, 21.52/21.57	519.65	521.74
194	{4-[9-cyklopentyl-2-(6-dimethylamino-hexylamino)-9H- purin-6-ylamino] -fenyl} -piperazin-1 -yl-methanon	C, 65.26/65.21; H, 8.12/8.19; N, 23.62/23.55	532.67	534.75
195	9-cyklopentyl-/V²-(6-dimethylamino-hexyl)-/V⁶-[6-(4-methyl- piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-9ff-purin-2,6-diamin	C, 64.58/64.51; H, 8.52/8.48; N, 26.90/26.86	519.65	521.69
196	9-cyklopentyl-/V²-(6-dimethylamino-hexyl)-/V⁶-[6-(4-ethyl- piperazin-l-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 65.66/65.59; H, 8.82/8.87; N, 25.52/25.59	547.74	549.83
197	{5-[9-cyklopentyl-2-(6-dimethylamino-hexylamino)-9//- purin-6-ylamino]-pyridin-2-yl}-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept- 6-yl)-methanon	C, 63.60/63.55; H, 7.55/7.59; N, 23.02/23.09; 5.84/5.79	546.67	548.71
198	l-amino-3-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-methyl-2,6-diaza- spiro[3.3]hept-2-yl)-fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}- propan-2-ol	C, 62.87/62.83; H, 7.39/7.34; N, 26.39/26.27	476.59	478.65
199	1 -amino-3- {9-cyklopentyl-6- [4-(6-methyl-2,6-diaza- spiro[3.3]hcpt-2-ylmethyl)-fenylamÍnoJ-9/Y-purin-2- ylamino}-propan-2-ol	C, 63.52/63.48; H, 7.59/7.63; N, 25.64/25.61	490.61	492.57
200	{4-(2-(3 -amino-2-hydroxy-propy lamino)-9-cyklopenty 1-9//- purin-6-ylamino]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 59.98/59.64; H 6.71/6.50; N, 23.32/23.01	479.55	481.63
201	l-amino-3-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolm-4-yl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-propan-2-ol	C, 58.26/58.41; H, 6.89/6.63; N, 27.79/27.55	452.61	454.63
202	l-amino-3-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin- 3-ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-propan-2-ol	C, 59.08/58.78; H, 7.11/7.15; N, 26.96/26.74	466.48	468.52

• · · ·

203	{5-[2-(3-amino-2-hydroxy-propylamino)-9-cyklopentyl-9//- purin-6-ylammo]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-yl-methanon	C, 57.37/57.41; H, 6.49/6.41; N, 26.18/26.07	480.51	482.61
204	{2-[9-cyklopentyl-6-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-9//-purin- 2-ylamino]-ethyl}-močovina	C, 59.46/59.51; H, 6.94/6.89; N, 30.15/30.08	463.62	465.53
205	(2- {9-cyklopentyl-6-[4-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)- fenylamino]-9A/-purin-2-ylamino}-ethyl)-močovina	C, 60.95/60.88; H, 7.37/7.31; N, 28.43/28.37	491.60	493.65
206	(2-{9-cyklopenlyl-6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenylamino]- 9//-purin-2-ylamino} -ethy l)-močovina	C, 58.40/58.11; H, 6.33/6.56; N, 25.54/25.13	492.55	494.57
207	{2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfblin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9H- purin-2-ylamino]-ethyl} -močovina	C, 56.64/56.93; H, 6.48/6.19; N, 30.02/29.85	465.54	467.58
208	{2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9/Y-purin-2-ylamino]-ethyl}-močovina	C, 57.48/57.14; H, 6.71/6.48; N, 29.15/29.00	479.55	481.56
209	(2-{9-cyklopentyl-6-[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- ylamino] -9//-purin-2-y lamino} -ethyl)-močovina	C, 55.86/55.91; H, 6.11/6.15; N, 28.32/28.22	493.51	495.59
210	{3-[9-cykIopentyl-6-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-9//-purin- 2-ylamino]-propyl} -močovina	C, 60.23/60.18; H, 7.16/7.24; N, 29.27/29.19	477.53	479.62
211	(3- {9-cyklopentyl-6- [4-(4-methy 1-piperazin-1 -ylmethyl)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-propyl)-močovina	C, 61.64/61.60; H, 7.56/7.63; N, 27.65/27.59	505.66	507.73
212	(3-{9-cyklopentyl-6-[4-(4-ethyl-piperazin-l-karbonyl)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-propyl)-močovina	C, 60.65/60.73; H, 7.16/7.22; N, 26.20/26.14; H, 5.98/5.79	533.59	535.62
213	(3-{9-cyklopentyl-6-[6-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)- pyridin-3 -ylamino]-9//-purin-2-y lamino} -propyl)-močo vina	C, 58.52/58.66; H, 6.55/6.71; N, 28.44/28.32	491.55	493.51
214	(3-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- ylmethyl)-pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-propyl)- močovina	C, 60.77/60.69; H, 7.37/7.45; N, 28.87/28.71	532.72	534.65
215	(3-{9-cyklopentyl-6-[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- y lamí noj-9//-purin-2-y lamino }-propyl)-močo vina	C, 56.68/56.47; H, 6.34/6.55; N, 27.54/27.69	507.54	509.51
216	{4-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-9//-purin- 2-ylamino]-butyl} -močovina	C, 60.83/60.52; H, 7.15/6.98; N, 25.54/25.13	492.60	494.62
217	{4-[9-cyklopentyl-6-(4-morfblin-4-ylmethyl-fenylamino)-9//- purin-2-ylamino]-butyl} -močovina	C, 61.52/61.52; H, 7.35/7.28; N, 24.83/24.78	506.62	508.60
218	(4-{9-cyklopentyl-6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenylamino]- 9 í/-purin-2-y lamino} -butyl)-močovina	C, 59.87/59.66; H, 6.76/6.75; N, 24.17/24.00	520.70	522.69
219	{4-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-ylamino)-9//- purin-2-ylamino]-butyl} -močovina	C, 58.28/58.61; H, 6.93/6.72; N, 28.32/28.55	493.55	495.63
220	{4-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3 - ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-butyl [-močovina	C, 59.04/59.16; H, 7.13/7.20; N, 27.54/27.45	507.59	509.55
221	(4-{9-cyklopentyl-6-[6-(piperazin-l-karbonyl)-pyridin-3- yIamino]-9//-purin-2-ylamino}-butyl)-močovina	C, 57.56/57.50; H, 6.76/6.84; N, 29.54/29.48	520.60	522.74
222	(5- {9-cyklopentyl-6-[4-(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino] - 9//-purin-2-ylamino}-pentyl)-močovina	C, 62.90/62.81; H, 7.92/7.87; N, 26.20/26.15; 0, 2.99/2.75	533.73	535.69
223	(5-{9-cyklopentyl-6-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-	C, 63.02/63.15; H, 7.37/7.45; N,	532.64	534.60

• · · ·

	ylmethyI)-fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-pentyl)- močovina	23.62/23.53; 0, 6.00/6.07
224	(5-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]heptan- 2-karbonyl)-fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-pentyl)- močovina	C, 62.12/62.20; H, 7.19/7.25; N, 24.98/24.82; 0, 5.71/5.66	559.65	561.71
225	(5-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- yl)-pyridin-3 -ylamino]-9//-purin-2-ylamino} -pentyl)- močovina	C, 61.40/61.34; H, 7.55/7.67; N, 28.13/28.25; 0, 2.92/2.84	546.63	548.73
226	{5-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-pentyl}-močovina	C, 59.75/59.55; H, 7.33/7.01; N, 26.80/26.97	521.64	523.66
227	(5-{9-cyklopentyl-6-[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-pentyl)-močovina	C, 58.19/58.22; H, 6.76/6.45; N, 26.10/25.88	535.60	537.70
228	{6-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-9//-purin- 2-ylamino]-hexyl} -močovina	C, 62.17/62.00; H, 7.54/7.33; N, 24.17/24.29	520.61	522.64
229	{6-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-9//- purin-2-ylamino]-hexyl} -močovina	C, 62.78/62.59; H, 7.71/7.52; N, 23.53/23.67	534.66	536.72
230	(6-{9-cyklopentyl-6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenylamino]- 9/Y-purin-2-y lamino} -hexyl)-močovina	C, 61.18/61.24; H, 7.15/7.26; N, 22.93/22.78; 0, 8.73/8.60	548.62	550.60
231	{6-[9-cyklopentyl-6-(6-piperazin-l-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9/í-purin-2-ylamino]-hexyl}-močovina	C, 60.54/60.62; H, 7.71/7.78; N, 28.76/28.65; 0, 2.99/2.80	534.65	536.72
232	(6-{9-cyklopentyl-6-[6-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)- pyridin-3-yIamino]-9H-purin-2-yIamino}-hexyl)-močovina	C, 59.66/59.73; H, 7.33/7.29; N, 27.33/27.27; 0, 5.68/5.72	562.69	564.75
233	N-(2- {9-cyklopenty 1-6- [4-(4-ethy 1-piperazin-1 -ylmethyl)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-ethyl)-guanidin	C, 61.76/61.83; H, 7.77/7.65; N, 30.47/30.39	504.61	506.70
234	A'-(2-{9-cyklopentyl-6-[4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptan-6- karbonyl)-fenylamino]-977-purin-2-ylamino}-ethyl)-guanidin	C, 59.51/59.62; H, 6.39/6.43; N, 27.76/27.65; 0, 6.34/6.29	503.57	505.61
235	/V-(2-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept- 2-yl)-pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-cthyl)- guanidin	C, 58.76/58.82; H, 6.99/6.84; N, 34.26/34.18	489.55	491.63
236	/V-{2-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-ethyl}-guanidin	C, 57.60/57.23; H, 6.94/6.72; N, 32.13/32.00	478.55	480.52
237	?/-(2-{9-cyklopentyl-6-[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-ethyl)-guanidin	C, 55.97/55.84; H, 6.33/6.12; N, 31.22/31.05	492.51	494.63
238	yV-{3-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-9/7- purin-2-ylamino]-propyl} -guanidin	C, 60.23/60.54; H, 7.16/6.95; N, 29.27/29.36	477.54	479.62
239	/V-{3-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)- 9//-purin-2-ylamino]-propyl} -guanidin	C, 60.95/60.87; H, 7.37/7.43; N, 28.43/28.32; 0,3.25/3.14	491.57	493.65
240	A^f-(3-{9-cyklopenty l-6-[4-(piperazin-l-karbonyl)fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-propyl)-guanidin	C, 59.39/59.48; H, 6.98/6.83; N, 30.47/30.39; 0, 3.16/3.22	504.60	506.67
241	jV-(3-{9-cyklopentyl-6-[4-(2,6-diaza-spiro[3.3]heptan-2- karbonyl)-fenylamino]-97/-purin-2-ylamino}-propyl)-	C, 60.33/60.25; H, 6.82/6.75; N, 29.77/29.81; 0,3.09/3.15	516.59	518.62

• · · ·

	guanidin
242	/V-(3-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- yl)-pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-propyl)- guanidin	C, 60.21/60.15; H, 7.38/7.44; N, 32.41/32.35	517.61	519.63
243	N- {3 -[9-cyklopentyl-6-(6-morfblin-4-ylmethyl-pyridin-3 - ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-propyl}-guanidin	C, 58.40/58.11; H, 7.15/6.99; N, 31.21/31.45	492.61	494.61
244	íV-(3-{9-cyklopentyl-6-[6-(morfblin-4-karbonyl)-pyridin-3- ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-propyl)-guanidin	C, 56.79/56.48; H, 6.55/6.85; N, 30.35/30.00	506.59	508.62
245	íV-{4-[9-cyklopcntyl-6-(4-morfolin-4-yl-ícnylamino)-9/7- purin-2-ylamino]-butyl} -guanidin	C, 60.95/60.87; H, 7.37/7.12; N, 28.43/28.09	491.64	493.58
246	N-{4-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)- 9//-purin-2-y lamino]-butyl} -guanidin	C, 61.64/61.73; H, 7.56/7.63; N, 27.65/27.51; 0,3.16/3.09	505.67	507.71
247	íV-(4-{9-cyklopentyl-6-[4-(piperazin-l-karbonyl)- ienylamino]-9//-purin-2-yIamino}-butyl)-guanidin	C, 60.09/60.17; H, 7.18/7.11; N, 29.65/29.60; 0,3.08/3.15	518.63	520.69
248	/V-(4-{9-cyklopentyl-6-[6-(4-methyl-piperazin-l-yl)-pyridin- 3 -y lamino]-9//-purin-2-ylamino} -butyl)-guanidin	C, 59.27/59.33; H, 7.56/7.49; N, 33.17/33.09	505.66	507.60
249	jV-(4- {9-cyklopentyl-6-[6-(4-ethyl-piperazin-1 -ylmethyl)- pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-butyl)-guanidin	C, 60.65/60.71; H, 7.92/7.89; N, 31.43/31.39	533.73	535.79
250	//-(4-{9-cyklopenty l-6-[6-(2,6-diaza-spiro[3.3]heptan-2- karbonyl)-pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-butyl)- guanidin	C, 58.63/58.59; H, 6.81/6.89; N, 31.56/31.48; 0,3.00/3.09	531.68	533.71
251	jV-(5-{9-cyklopentyl-6-[4-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2- yl)-fenylamino] -9//-purin-2-ylamino} -pentyl)-guanidin	C, 63.83/63.92; H, 7.94/7.87; N, 28.23/28.17	544.71	546.75
252	/V-{5-[9-cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)- 9//-purin-2-ylamino] -pentyl} -guanidin	C, 62.28/61.95; H, 7.74/7.85; N, 26.90/26.65	519.63	521.72
253	7V-(5-{9-cyklopentyl-6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenylamino]- 9 H-purin-2-y lamino} -pentyl)-guanidin	C, 60.65/60.95; H, 7.16/7.20; N, 26.20/26.10	533.62	535.70
254	A'-{5-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-ylamino)- 9//-purin-2-y lamino]-pentyl} -guanidin	C, 59.15/59.00; H, 7.35/7.62; N, 30.35/30.42	506.58	508.60
255	/V-{5-[9-cyklopentyl-6-(6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3- ylamino)-9//-purin-2-ylamino]-pentyl}-guanidin	C, 59.86/60.11; H, 7.54/7.21; N, 29.54/29.33	520.63	522.70
256	/V-(5-{9-cyklopentyl-6-[6-(morf'olin-4-karbonyl)-pyridin-3- ylamino]-9//-purin-2-ylamino}-pentyl)-guanidin	C, 58.30/58.39; H, 6.96/6.87; N, 28.76/28.64; 0, 5.97/5.89	534.66	536.60
257	N- {6-[9-cyklopentyl-6-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-9//- purin-2-ylamino]-hexyl}-guanidin	C, 62.40/62.53; H, 7.95/7.90; N, 29.65/29.59	518.66	520.72
258	N-(6- {9-cyklopentyl-6-[4-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethy 1)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-hexyl)-guanidin	C, 63.59/63.65; H, 8.28/8.36; N, 28.13/28.06	546.70	548.77
259	A^r-(6-{9-cyklopentyl-6-[4-(4-ethyl-piperazin-l-karbony 1)- fenylamino]-9//-purin-2-ylamino}-hexyl)-guanidin	C, 62.58/62.64; H, 7.88/7.71; N, 26.76/26.66; 0, 2.78/2.83	574.81	576.76
260	;V-(6-{9-cyklopentyl-6-[6-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)pyridin-3 -ylamino]-9//-purin-2-ylamino} -hexyl)-guanidin	C, 60.77/60.69; H, 7.37/7.43; N, 28.87/28.73; 0, 3.00/3.06	532.64	534.72
261	N-(6-{9-cyklopenty l-6-[6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-	C, 61.51/61.63; H, 7.74/7.65; N,	545.65	547.70

• · · · • · · · • · · · · ·

	ylmethyl)-pyridin-3 -ylamino]-9//-purin-2-ylamino} -hexyl)- guanidin	30.74/30.65
262	/V-(6-{9-cyklopentyl-6-[6-(6-methyl-2,6-diaza- spiro[3.3]heptan-2-karbonyl)-pyridin-3-ylamino]-9//-purin-2- ylamino} -hexyl)-guanidin	C, 60.60/60.72; H, 7.37/7.42; N, 29.25/29.17; O, 2.78/2.69	573.68	575.74
263	(/V²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-(4-pyrrolidin-1 - yl-fenyl)-9H-purin-2,6-diamin)	C, 67.80/67.71; H, 7.88/7.49; N, 24.33/24.01	459.72	461.70
264	A²-(4-Amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-/V⁶-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 66.09/66.04; H, 7.81/7.59; N, 22.84/22.61	459.64	491.65
265	/V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-A⁶-(4-morfolin-4-yl-fenyl)- 9//-purin-2,6-diamin	C, 63.97/64.11; H, 7.61/7.38; N, 24.87/24.59	449.62	451.58
266	/V²-(4-amino-butyl)-9-cyklopentyl-A⁶-[4-(4-ethyl-piperazin-1 yl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 65.38/65.29; H, 8.23/7.89; N, 26.39/26.39	476.86	478.91
267	A²-(5-amino-pentyl)-9-cyklopentyl-/V^<>-(4-morfolin-4- ylmethyl-fcnyl)-9//-purin-2,6-diamin	C, 65.24/65.56; H, 8.00/8.05; N, 23.14/22.92	477.82	479.90
268	(9-cyklopentyl-2-piperidin-l-yl-9/f-purin-6-yl)-(4-morfolin-4- yl-fenyl)-amin	C, 67.65/67.29; H, 7.64/7.38; N, 21.24/21.03	461.84	463.78
269	A²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-M’-(6-morfolin-4-yl- pyridin-3-yl)-9H-purin-2,6-diamin	C, 62.87/62.61; H, 7.39/7.11; N, 26.39/26.02	476.52	478.57
270	/V²-(4-Amino-butyl)-9-cyklopentyl-A⁶-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-9/í-purin-2,6-diamin	C, 64.63/64.54; H, 7.81/7.63; N, 24.12/24.00.	463.60	465.55
271	(9-cyklopentyl-2-piperidin-1 -yl-9//-purin-6-yl)-(4-morfolin-4- ylmethyl-fenyl)-amin	C, 67.65/67.38; H, 7.64/7.50; N, 21.24/20.88.	460.55	462.62
272	A^,'²-(4-amino-cyklohexyl)-9-cyklopentyl-A'⁶-[4-(2-oxa-6-aza- spiro[3.3]hept-6-yl)-fenyl]-9//-purin-2,6-diamin	C, 66.37/66.11; H, 7.43/7.08; N, 22.93/22.69	487.61	489.72
273	l-amino-3-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-9- cyklopentyl-9A/-purin-2-ylamino}-propan-2-ol	C, 62.61/62.88; 7.78/7.92; N, 26.28/26.46	478.60	480.58
274	2-[9-Cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-97í- purin-2-ylamino]-ethanol	C, 63.14/63.18; H, 7.14/7.28; N, 2241/22.08	436.55	438.62
275	3-[9-Cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-9//- purin-2-ylamino]-propan-l -ol	C, 63.84/63.95; H, 7.37/7.51; N, 21.71/21.39	450.61	452.60
276	4-[9-Cyklopentyl-6-(4-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-9/í- purin-2-ylamino]-butan-1 -ol	C, 64.49/64.28; H, 7.58/7.62; N, 21.06/20.88	464.60	466.63

PŘÍKLAD 25 Protinádorová aktivita nových sloučenin in vitro

Jednou z hlavních vlastností určujících možný protinádorový účinek nových sloučenin in vivo je jejich cytotoxicita. Jedním z parametrů studovaných v rámci testů cytotoxicity je integrita cytoplazmatícké membrány živých buněk. Příkladem může být mikrotitrační metoda pro studium proliferace a cytotoxicity využívající acetometoxy derivát calceinu (Calcein AM), která je hojně využívána v programech pro screening nových sloučenin nebo při testování chemosensitivity. Intracelulámí esterasy živých buněk konvertují calcein AM na fluorescenční calcein, jehož signál odpovídá počtu živých buněk v kultuře.

• ·

V experimentech byly použity následující buněčné linie: MV4-11 (akutní myeloidní leukémie, FLT3ITD pozitivní), MOLM-13 (akutní myeloidní leukémie, FLT3-ITD pozitivní), THP-1 (akutní myeloidní leukémie, wt FLT3), U937 (monocytická leukémie, wt FLT3), EOL-1 (eosinofilní leukémie exprimující FIP1L1-PDGFRA), H1703 (nemalobuněčný karcinom plic s amplifikací PDGFRA). Buňky byly kultivovány v médiu RPMI-1640 obsahujícím 10 % fetálního séra, penicillin (100 U/ml) a streptomycin (100 pg/ml). Kasumi-1 (akutní myeloidní leukémie, s mutací Asn822Lys v genu K1T) buňky byly kultivovány v médiu RPMI-1640 obsahujícím 15 % fetálního séra, penicillin (100 U/ml) a streptomycin (100 pg/ml). Buněčné linie K562 a MCF-7 byly kultivovány v médiu DMEM obsahujícím 10 % fetálního séra, penicilín (100 U/ml) a streptomycin (100 pg/ml). Všechny buněčné linie byly udržovány za standardních kultivačních podmínek (37 °C, 5 % CO₂). Pro testování cytotoxicity byly buňky vysazeny do 96-jamkových mikrotitračních destiček a následující den byly k buňkám přidány testované látky v různých koncentracích vždy v triplikátu. Po uplynutí 72 hodinové inkubace byl k buňkám přidán roztok Calceinu AM (finální koncentrace 1 pg/ml; Thermo Scientific, USA) a inkubován další hodinu. Po uplynutí této doby byla změřena fluorescence živých buněk při 485 nm/538 nm (ex/em) za pomoci přístroje Fluoroskan Ascent microplate reader (Labsystems). Hodnoty EC₅o odpovídající koncentraci látky, která je letální pro 50 % nádorových buněk, byly odečteny z křivek závislosti buněčné viability na koncentraci testované látky.

Cytotoxicita nových látek byla testována na panelu buněčných linií s odlišným histogenetickým původem. Významná účinnost byla stanovena zejména u FLT3-ITD pozitivních AML linií a také u linie EOL-1 exprimující fuzní protein FIP1 LI-PDGFRA, kde se hodnoty EC₅₀ pohybovaly v rozsahu nízkých nanomolámích koncentrací (Tabulka 3). Kromě toho několik sloučenin bylo aktivních i na linii H1703 odvozené od nemalobuněčného karcinomu plic, která se vyznačuje amplifikací genu PDGFRA.

Tabulka 3: In vitro antiproliferační aktivita vybraných nových sloučenin

	Hodnoty EC₅₀ (μΜ)
Sloučenina	MV4-11 i	MOLM-13	EOL-1	Kasumi-1	THP-1	U937	HL60	K562	1 MCF-7	H1703
2	0.010	0.015	0.023	0.481	2.280	1.797	3.509	1.570	0.520	n.a.
263	0.018	0.024	0.030	0.569	3.114	3.171	3.931	1.270	1.330	n.a.
3	0.018	0.020	0.015	1.229	3.025	3.661	1.291	1.229	0.273	n.a.
5	0.011	0.014	0.019	0.588	0.903	0.440	1.210	0.432	0.410	n.a.
8	0.042	0.056	0.049	0.636	2.099	1.354	1.419	0.391	0.220	n.a.
14	0.083	0.025	0.054	0.781	1.862	1.454	2.681	1.562	1.520	n.a.
18	0.049	0.030	0.057	0.924	1.803	2.291	1.442	1.876	1.120	n.a.
27	0.024	0.019	0.053	0.637	0.624	0.794	0.989	0.570	0.265	n.a.

• ·

264	0.001	0.001	0.006	0.523	0.865	0.616	n.a.	0.450	0.196	0.156
I	0.001	0.004	0.008	0.944	1.013	2.128	n.a.	1.186	0.320	0.189
28	0.001	0.004	0.013	0.839	0.514	0.605	n.a.	1.049	0.925	0.214
172	0.003	0.017	0.014	1.501	1.522	1.484	n.a.	1.162	0.430	0.350
149	0.007	n.a.	n. a.	1.013	n.a.	n.a.	n.a.	1.173	0.688	n.a.
155	0.164	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	5.170	4.705	n.a.
156	0.001	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	0.840	0.697	n.a.
266	0.018	0.014	0.074	n.a.	2.986	3.769	n.a.	1.430	2.150	0.978
265	0.017	0.016	0.039	n.a.	>4	>4	n.a.	3.740	3.255	0.482
270	0.029	0.014	0.036	n.a.	1.242	>4	n.a.	1.810	2.105	0.564
179	0.013	0.078	0.225	n.a.	>4	n.a.	n.a.	n.a.	2.210	n.a.
182	0.002	0.017	0.040	1.684	1.503	0.631	n.a.	4.215	1.595	n.a.
183	0.000 5	0.005	0.014	0.183	0.360	0.400	n.a.	0.980	0.665	n.a.
199	0.011	0.043	n.a.	0.227	0.925	1.003	n.a.	1.365	0.670	n.a.
267	0.032	0.020	0.071	1.248	2.418	3.629	n.a.	1.790	2.265	n.a.
38	0.086	0.064	0.276	1.233	3.590	2.920	n.a.	4.570	5.546	n.a.
272	0.003	0.004	0.022	0.773	0.693	0.638	n.a.	1.180	1.055	0.412
44	0.061	0.060	0.400	0.470	>10	9.348	n.a.	5.105	6.170	0.927
56	0.066	0.050	0.378	0.797	8.971	8.364	n.a.	2.745	3.295	0.708
271	0.701	0.431	1.366	2.160	>10	7.615	n.a.	8.275	12.290	n.a.
58	0.017	0.017	0.056	0.492	1.132	0.794	n.a.	0.695	0.440	n.a.
269	0.004	n.a.	0.010	n.a.	n.a.	1.488	n.a.	1.355	0.960	n.a.
46	0.020	n.a.	0.377	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.
274	0.074	n.a.	0.503	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.
275	0.066	n.a.	0.730	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.
276	0.029	n.a.	0.308	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.

n.a.: nebylo analyzováno

PŘÍKLAD 26 Kinasová inhibiční aktivita nových sloučenin

Kinasy CDKl/Cyklin B a CDK2/Cyklin E byly vyprodukovány v hmyzích buňkách Sf9 za pomoci bakulovirové infekce a přečištěny na koloně NiNTA column (Qiagen). CDK5/p35 a CDK7Cyklin H/MAT1, FLT3 WT, FLT3-ITD a FLT3 D835 byly zakoupeny od společnosti ProQinase GmbH. Kinásová reakce probíhala za přítomnosti 1 mg/ml histonu H1 (pro CDK1, CDK2 a CDK5), peptidu (YSPTSPS)₂KK (pro CDK7) nebo substrátu AGLT (pro FLT3), 15/15/0.15/1.5/1 μΜ ATP (pro CDK1/CDK2/CDK5/CDK7/FLT3), 0.05 pCi [γ-³³Ρ]ΑΤΡ a testované sloučeniny v celkovém objemu 10 pL v reakčním pufru (60 mM HEPES-NaOH, pH 7,5, 3 mM MgCl₂, 3 mM MnCl₂, 3 μΜ Naorthovanadát, 1,2 mM DTT, 2,5 pg / 50 μΐ PEG₂o.ooo)· Reakce byly zastaveny přidáním 5 μΐ 3% vodného roztoku H3PO4 Vzorky byly naneseny na P-81 fosfocelulosovou membránu (Whatman), která byla následně 3x promyta 0,5% vodným roztokem H3PO4 a usušena na vzduchu. Kinásová inhibice byla stanovena za pomoci digitálního analyzátoru obrazu FLA-7000 (Fujifilm) a byla • · · » · · • · * ’ ’ .

• · · · ! · · ··· * · · ₍ · · · · · ,· ·· ·· *· vyjádřena jako hodnota IC₅₀ udávající koncentraci testované látky způsobující snížení aktivity enzymu na 50 %.

Jak ukazuje tabulka 4, všechny sloučeniny jsou vysoce účinnými inhibitory jak nemutované formy FLT3 (FLT3 WT), tak i mutovaných variant FLT3-ITD a FLT3 s bodovou mutací D835. Hodnoty IC₅₀se pohybovaly v nízkých nanomolámích koncentracích. Kromě toho tyto nově připravené sloučeniny vykazují i aktivitu vůči několika CDK.

Tabulka 4: Kinasová inhibiční aktivita vybraných nových sloučenin IC50 (μΜ).

Sloučenina	Hodnoty IC₅₀ (μΜ)
FLT3 WT	FLT3 ITD	FLT3 D835	CDKl	CDK2	CDK5	CDK7
2	0.015	0.004	0.003	0.045	0.008	0.065	n.a.
263	0.021	0.003	0.011	0.082	0.031	0.359	n.a.
3	0.021	0.007	0.003	0.034	0.004	0.058	n.a.
4	0.022	0.002	0.005	0.028	0.004	0.027	0.082
7	0.026	0.005	0.011	0.013	0.006	0.030	0.197
14	0.014	0.004	0.010	0.037	0.004	0.065	n.a.
20	0.015	0.004	0.004	0.040	0.005	0.044	n.a.
27	0.019	0.002	0.011	n.a.	0.002	n.a.	n.a.
264	0.013	0.001	0.009	n.a.	0.007	0.034	0.178
1	0.023	0.002	0.007	n.a.	0.017	n.a.	n.a.
28	0.010	0.003	0.002	n.a.	0.028	n.a.	n.a.
172	0.011	0.003	0.005	n.a.	0.016	n.a.	n.a.
171	0.037	0.015	0.010	n.a.	0.005	n.a.	n.a.
155	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	2.600	n.a.	n.a.
174	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	16.404	n.a.	n.a.
156	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	0.006	n.a.	n.a.
266	0.013	0.002	0.003	n. a.	0.586	n.a.	n.a.
265	0.023	0.004	0.007	n.a.	0.642	n.a.	n.a.
270	0.006	0.002	0.005	n. a.	0.625	n.a.	n.a.
179	0.090	0.012	0.023	n.a.	0.040	n.a.	n.a.
182	0.013	n.a.	n.a.	n. a.	0.005	n. a.	n.a.
185	0.020	n.a.	n.a.	n.a.	0.003	n.a.	n.a.
199	0.013	n.a.	n.a.	n.a.	0.005	n.a.	n.a.
267	0.025	n.a.	n.a.	6.049	2.039	3.709	n.a.
38	0.021	n.a.	n.a.	6.160	3.556	8.164	n.a.
272	0.013	n.a.	n.a.	0.094	0.025	0.059	n.a.
44	0.034	n.a.	n.a.	n.a.	1.723	n. a.	n.a.
56	0.088	n.a.	n.a.	n.a.	1.917	n.a.	n.a.
271	0.073	n.a.	n.a.	n.a.	1.977	n.a.	n.a.
60	0.021	n.a.	n.a.	n.a.	0.028	n.a.	n.a.
269	n. a.	n.a.	n.a.	n.a.	0.008	n.a.	n.a.

46	n. a.	n.a.	n.a.	n.a.	0.951	n.a.	n.a.
274	n.a.	n.a.	n.a.	n. a.	1.170	n.a.	n.a.
275	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	3.012	n.a.	n.a.
276	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	1.804	n.a.	n.a.

n.a.: nebylo analyzováno

PŘÍKLAD 27 Kinasová selektivita nové látky 264

Kinasové inhibiční vlastnosti látky 264 byly testovány pomocí biochemických testů vůči dalším rekombinantním kinasám (Tabulka 5) za použití koncentrace 10 nM ve společnosti Cama Biosciences.

Látka 264 vykazovala silnou inhibiční aktivitu zejména vůči FLT3, PDGFRa/β a významná inhibiční aktivita byla změřenena i vůči TRK, CAMK2, SIK, YES, FMS, KIT (D816V), MNK2, ACK a SRC.

Tabulka 5: Kinasová selektivita nové látky 264

kinasy	inhibice kinasové aktivity látkou 264 (10 nM)
PDGFRp, FLT3, CLK1, TRKÁ, TRKC, QIK, TRKB, CaMK2ó, SIK, PDGFRa, YES, FMS, CAMK2y, KIT (D816V), MNK2, ACK, SRC, PDGFRa(V561D)	100-90%
DDR1, DDR2, LCK, PDGFRa(D842V), PHKG1, MER, MNK1, ITK, CaMK2a, MUSK, SLK, FLT4, LYNb, FYN (isoform b), CLK2, LOK, LYNa, ALK (L1196M), FGR, FYN (isoform a), FLT1, CDK2/CycA2, DYRK1B, MAP4K2, HCK, MARK4, KDR, CDK5/p25, FRK, ALK (F1174L), KIT, MSTI	89 - 60 %
CDK9/CycTl, CDK2/CycEl, EPHB1, MARK3, AXL, SRPK2, ALK, IRR, MARK1, ABL, ARG, CDK7/CycH/MATl, ΟΑΜΚ2β, NPM1-ALK, NuaKl, FGFR2, CDK4/CycD3, BLK, KIT (D816E), DYRK1A, PAK5, FGFR1, JAK3, HER4, MARK2, TSSK1, ΑΜΡΚα2/β1/γ1, PHKG2, EML4-ALK, TEC, ALK (R1275Q), RET (S891A), IRAK4, FGFR1 (V561M)	59 - 40 %
IRAK1, EPHA1, TXK, PKN1, HGK, FGFR3, ABL (E255K), FES, LTK, TNK1, EGFR (Č746-750), KIT (V560G), MLK3, EPHB4, CRIK, FER, CKló, NuaK2, PDGFRa(T674I), PIK3CA/PIK3R1, SYK, MLK1, TYRO3, MAP3K3, HIPK4, FGFR3 (K650E), EGFR (L858R), TNIK, PAK4, CHK1, CKla, YES (T348I), FGFR3 (K650M), PKD2, INSR, CDC2/CycBl, PKD3, PKCC, KIT(V654A), AMPKal/βΙ/γΙ, PKCi, RET, CDK3/CycEl, PYK2, EPHA8, ABL (T315I), EPHB2, AurB, BTK, BMX, RET (M918T), NDR2, PKD1, RET (G691S), SRPK1, ROS, NDR1, FAK, JAK2, MELK, EGFR (L861Q), DCAMKL2, MST3, CLK3, RSK4, RSK3, EGFR, RSK2, MST4, IGF1R, MST2, EPHA4, CKle, Haspin, P70S6K, PAK6, LATS2, EPHA2, RET (Y791F), MOS, JNK1, PKCÓ, IKKa, BRAF, PKCe, RSK1, CSK, CDK6/CycD3, PRKX, MINK, PKR, COT, ROCK1, FGFR4 (V550L), EPHA5, HIPK2, ΡΚΑύβ, PKCO, TBK1, NEK2, PKACa, skMLCK, CaMKló, FGFR4(V550E), MET(Y1235D), HIPK3, ROCK2, RON, EPHB3, BRK, MAP3K5, AurA/TPX2, MAP3K2, PLK2, BRSK1, JAK1, AurC, MAP2K6, FGFR4, MLK2, KIT (T670I), TYK2, PIM1, MRO<£, AKT2, CKlyl, KIPK1,	< 40 %

• · ·

PEK, DYRK2, CGK2, MET, SPHK2, MAP2K7, CaMKla, NEK9, CHK2, MAP3K4, ΙΚΚε, EPHA3, DLK, TAOK2, MET (M1250T), SGK, PLK3, MAPKAPK5, DYRK3, MAP2K4, MGC42105, PKCa, NEK1, ΡΑΚΙ, PGK, AurA, EPHA7, Erk2, ΡΚΓβ2, SRM, MSSK1, JNK2, PKCy, CKly3, SGK3, CaMK4, CKly2, PBK, TIE2, Erk5, DAPK1, MRCKa, PKACy, MAP3K1, BRSK2, ρ7086Κβ, ΡΚϋη, MET(D1228H), ΟδΚ3β, JNK3, EGFR(T790M/L858R), TSSK2, ρ38β, ρ38γ, WNK1, ΡΚϋβΙ, TSSK3, PLK1, WNK2, RAF1, NEK6, NEK4, p38a, MSK1, CDC7/ASK, MSK2, PIM2, WNK3, EGFR(T790M), BRAF(VóOOE), MAP2K5, MAP2K1,PDHK2, EEF2K, TAK1-TAB1, MAPKAPK2, SPHK1, EPHA6, PIM3, ρ38δ, <2Κ2α2/β, EGFR(d746-750/T790M), GSK3a, NEK7, PDK1, HER2, AKT3, ΙΚΚβ, MAPKAPK3, εΚ2α1/β, PDHK4, MAP2K2, PASK, MAP2K3, SGK2, AKT1, PAK2, Erkl

PŘÍKLAD 28 Sloučeniny inhibují fosforylaci FLT3 a PDGFRA a ovlivňují jejich podřízené signální dráhy in vitro

Za účelem potvrzení kinasové inhibiční aktivity nových sloučenin na buněčné úrovni, byly buňky MV4-11 s FLT3-ITD a buňky EOL-1 exprimující fuzní protein FIP1L1-PDGFRA analyzovány po hodinovém působení testovaných látek. Ovlivněné buňky byly sklizeny centrifugaci a homogenizovány v extrakčním pufru (10 mM HEPES pH 7,4, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl₂, 0,5% NP40, 1 mM DTT, lmM NaF, 0,1 mM Na₃VO₄, 1 mM PMSF, 0,5 pg/ml Leupeptin, 2 pg/ml Aprotinin) 25 minut na ledu. Vzorky byly centrifugovány při 10,000 g po dobu 30 minut při 4 °C, pomocí metody podle Bradfordové byla změřena koncentrace proteinů v jednotlivých vzorcích a srovnána na stejnou koncentraci. 30 pg celkových protein bylo následně separováno pomocí elektroforézy v polyakrylamidovém gelu za denaturačních podmínek a následně přeneseno na nitrocelulózovou membránu. Membrány byly vyblokovány v 5% BSA v TBS s 0,1% Tween 20 a inkubovány přes noc se specifickými protilátkami proti FLT3 (klon 8F2), fosfo-FLT3 Y589/591 (30D4), fosfo-FLT3 Y591 (33G6), fosfo-FLT3 Y842 (10A8), fosfo-FLT3 Y969 (C24D9), PDGFRA (D1E1E), fosfo-PDGFRA Y849/PDGFRB Y857 (C43E9), fosfo-PDGFRA Y1018, p44/42 MAPK (Erkl/2), fosfo-p44/42 MAPK (Erkl/2) (Thr202/Tyr204), Stat5, fosfo-Stat5(Tyr694), Stat3 (79D7), fosfo-Stat3 (Tyr705) (D3A7), MEK1/2 (D1A5), fosfo-MEKl/2 (Ser217/221), které byly zakoupeny od společnosti Cell Signaling, USA, α-tubulin (DM1A, Sigma Aldrich, USA) a PCNA (PC-10, věnována Dr. B. Vojtěškem). Všechny primární protilátky byly rozpuštěny v 5% BSA v TBS s 0,1% Tween 20. Jako sekundární protilátky byly použity protilátky značené křenovou peroxidasou (králičí protilátka proti myším imunoglobulinům a prasečí protilátka proti králičím imunoglobulinům, Cell Signaling, USA), které byly následně vizualizovány pomocí chemiluminiscenčního kitu (Thermo Scientific, USA).

Analýza buněk MV4-11 s FLT3-ITD ovlivněných novými sloučeninami odhalila silnou inhibici fosforylace několika tyrosinových residuí receptorové kinasy FLT3 (Y589, Y591, Y842) již

působením nízkých nanomolámích koncentrací. Obrázek 1 ukazuje příklad inhibice fosforylace FLT3 různými koncentracemi látek 264 a 270. Látky 264 a 270 rovněž účinně redukovaly fosforylaci několika tyrosinových residuí PDGFRA v buňkách EOL-1 (Obrázek 2).

Nové sloučeniny jsou schopné nejen deaktivovat receptory FLT3 a PDGFR na buněčné úrovni, ale rovněž blokovat jejich podřízené signální dráhy. Analýzy potvrdily schopnost látek 264 a 270 redukovat fosforylaci Erkl/2, STAT5 a STAT3, proteinů, které jsou zapojeny v signálních kaskádách FLT3 a PDGFR v MV4-11 resp. EOL-1 buňkách (Obrázky 3 a 4).

PŘÍKLAD 29 Nové sloučeniny indukují apoptosu

Měření proapoptotických vlastností nových sloučenin bylo založeno na kvantifikaci enzymatické aktivity caspas-3/7 (podle Carrasco et al., 2003, BioTechniques, 34(5): 1064-67). Buňky linie MV4-11 a K562 byly vysazeny do 96-jamkové mikrotitrační desky a inkubovány přes noc. Další den byly k buňkám přidány testované látky a po uplynutí 24 hodinové inkubace byl do jamek přidán reakční pufr (150 mM HEPES pH 7.4, 450 mM NaCl, 150 mM KC1, 30 mM MgC12, 1.2 mM EGTA, 1.5% Nonidet P40, 0.3% CHAPS, 30% sacharosa, 30 mM DTT, 3 mM PMSF) s fluorescenčně značeným peptidovým substrátem Ac-DEVD-AMC (150 μΜ; Sigma Aldrich). Po 4 hodinách inkubace při teplotě 37 °C byla změřena aktivita caspas-3/7 na přístroji Fluoroskan Ascent (Labsystems) při 346 nm/442 nm (ex/em).

Analýzy prokázaly, že u linie MV4-11 s FLT3-ITD dochází k významné aktivaci caspas-3/7 již působením subnanomolámích koncentrací, zatímco u linie K562 je aktivace caspas docíleno působením mikromolámích koncentrací. Obrázek 5 ukazuje příklad aktivace caspas působením různých koncentrací látky 264.

PŘÍKLAD 30 Nové látky indukují blok buněčného cyklu v G1 fázi a aktivují apoptózu

Buňky MV4-11 a MOLM-13 (FLT3-ITD pozitivní) byly ovlivněny na dobu 24 hodin testovanými látkami, sklizeny centrifugací a zafixovány 70% vychlazeným ethanolem. Po nabarvení propidium jodidem (finální koncentrace 10 pg/ml; Sigma-Aldrich, USA), byl měřen relativní obsah DNA pomocí průtokového cytometru Cell Lab Quanta SC (Beckman Coulter, USA).

Nové sloučeniny indukovaly výrazný blok buněčného cyklu v G1 fázi u obou testovaných buněných linií již v nízkých nanomolámích koncentracích. Vyšší koncentrace zvyšovaly počet buněk v sub-Gl fázi, které odpovídají buňkám apoptotickým. Příklad výsledků analýzy buněčného cyklu buněk ovlivněných látkou 264 shrnuje obrázek 6.

PŘIKLAD 31 Kombinace nových látek s dalšími protinádorovými sloučeninami

Stanovení proapoptotických vlastností nových sloučenin v kombinaci s dalšími protinádorovými látkami bylo založeno na měření enzymatické activity caspas-3/7 (podle Carrasco et al;

• · • · · *

BioTechniques. 2003, 34: 1064-67).

Buňky linie MV4-11 v počtu 50000 buněk na jamku byly přes noc kultivovány v 96-jamkové mikrotitrační desce a následující den byly ovlivněny vhodnými koncentracemi testovaných látek v kombinaci. Po uplynutí 24 hodinové inkubace byl do jamek přidán reakční pufr (150 mM HEPES pH 7.4, 450 mM NaCl, 150 mM KC1, 30 mM MgC12, 1.2 mM EGTA, 1.5% Nonidet P40, 0.3% CHAPS, 30% sacharosa, 30 mM DTT, 3 mM PMSF) s fluorescenčně značeným peptidovým substrátem AcDEVD-AMC (150 μΜ; Sigma Aldrich). Po 4 hodinách inkubace při teplotě 37 °C byla změřena aktivita caspas-3/7 na přístroji Fluoroskan Ascent (Labsystems) při 346 nm/442 nm (ex/em). Analýza prokázala zesílení účinku nových látek vlivem dalších protinádorových sloučenin (Tabulka 6).

Tabulka 6: Relativní aktivita caspas-3/7 v buňkách MV4-11 po ovlivnění látkou 264 kombinovanou s dalšími protinádorovými sloučeninami.

kombinace	relativní aktivita caspas-3/7 koncentrace (nM)
0	1	10	100
264	1.00	-	3.51	6.32
264 + cytarabin (500 nM)	1.69	1.88	5.72	>10
264 + daunorubicin (100 nM)	1.31	2.16	6.21	>10
264 + topotecan (50 nM)	1.15	1.70	3.70	8.55
264 + paclitaxel (100 nM)	1.27	2.79	5.67	>10
264 + pictilisib (100 nM)	1.00	0.95	6.28	>10
264 + tofacitiníb (100 nM)	1.00	-	6.57	>10

PŘÍKLAD 32 Aktivita nové látky 264 in vivo

Samicím athymických nu/nu myší (stáří 8 týdnů) bylo subkutánně implantováno 5χ 10⁶ buněk MV411 ve směsi s Matrigelem (1:1; High concentration basement membrane Matrigel, Corning) a tumory byly ponechány růst až do velikosti 500-800 mm³. Hmotnost myší a velikost tumorů byla kontrolována 3x týdně a za účelem studie byly myši náhodně rozděleny do testovacích skupin po 4-5 myších.

Myším byla podána jedna dávka nové sloučeniny 264 (10 mg/kg, formulace v okyseleném fyziologickém roztokou) pomocí intraperitoneální injekce nebo dávka Quizartinibu (10 mg/kg, formulace v 5% hydroxypropyl- β-cyklodextrinu) perorálně. Myši byly usmrceny ve 2 časových bodech (2h, 24h) od podání testovaných látek. Po resekci a mechanické desintegraci tumorů byly buňky promyty PBS, zlyzovány v ledově-vychlazeném lyzačním pufru (10 mM HEPES pH 7,4, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl₂, 10 mM β-glycerolphosphate, lmM NaF, 0.1 mMNa₃VO₄, 0.1 mM PMSF, 10 pg/ml Leupeptin, 2 pg/ml Aprotinin, 1 mM DTT) a zcentrifugovány.

• · • ♦ · ·

Vzorky (50 pg celkových protein) byly separovány pomocí SDS-PAGE a přeneseny na nitrocelulózovou membránu. Účinek látky 264 na fosfoiylaci kinasy FLT3 byl porovnán s účinkem Quizartinibu, známého specifického inhibitoru FLT3.

Hladina fosforylovaného FLT3 byla již 2 hodiny od podání látky 264 snížena o 95 % a tento účinek zůstal trvalý i 24 hodin od podání látky 264. Naproti tomu, u Quizartinibu byla hladina fosforylovaného FLT3 24 hodin od podání opět zvýšená (Obrázek 9). Výsledky Quizartinibu jsou ve shodě s již dříve publikovanými daty (Zarrinkar et al., Blood 114 (14): 2984-92). Inhibiční účinek testované látky byl zřejmý i z analýzy fosforylace STAT5, kdy látka 264 redukovala hladinu fosforylované formy STAT5 o 95 % oproti kontrole, tedy o něco více než Quizartinib.

PŘÍKLAD 33 Suché tobolky

5000 tobolek, každá obsahující jako aktivní složku 0,25 g jedné ze sloučenin vzorce I se připraví následujícím postupem:

Složení

Aktivní složka 1250 g

Talek 180 g

Pšeničný škrob 120 g

Magnesium stearát 80 g

Laktosa 20 g

Postup přípravy: Rozetřené látky jsou protlačeny přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Dávka 0,33 g směsi je přenesena do želatinové tobolky pomocí přístroje na plnění tobolek.

PŘÍKLAD 34 Měkké tobolky

5000 měkkých želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné z látek obecného vzorce I jako aktivní složky se připraví následujícím postupem:

Složení

Aktivní složka 250 g

Lauroglykol 2 litry

Postup přípravy: Prášková aktivní látka je suspendována v Lauroglykolu® (propylénglykol laurát, Gattefoseé S. A., Saint Priest, Francie) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na velikost částic asi 1 až 3 pm. Dávka o velikosti 0,419 g směsi je potom přenesena do měkkých želatinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.

PŘÍKLAD 35 Měkké tobolky

5000 měkkých želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné ze sloučenin obecného vzorce I jako aktivní ingradience se připraví následujícím postupem:

• · · · • ·

Složení

Aktivní složka 250 g

PEG 400 1 litr

Tween 80 1 litr

Postup přípravy: Prášková aktivní složka je suspendována v PEG 400 (polyethylenglykol o Mr mezi 380 a 420, Sigma, Fluka, Aldrich, USA) a Tween® 80 (polyoxyethylen sorbitan monolaurát, Atlas Chem. Ind., lne., USA, dodává Sigma, Fluka, Aldrich, USA) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na částice o velikosti 1 až 3 pm. Dávka o velikosti 0,43 g směsi je potom přenesena do měkkých želatinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.

• · · «

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,6-Disubstituovaný-9-cyklopentyl-9//-purin obecného vzorce I ve kterém,

- R1 je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů:

4ΓΤ • · • · · • · · • · • · ·

- Q je =CH- nebo =N-;

• · • · · · ·

- X je vazba, CH₂, NH nebo C=O;

- m je 1 nebo 2 nebo 3;

- n je 1 nebo 2 nebo 3;

- s výhodou m a n jsou shodné;

- A je vybráno ze skupiny sestávající z O, N, CH, C; přičemž

- když A je O, pak o=p=0 a R², B a R³ nejsou přítomny,

- když A je N nebo CH, pak R² je vybrán z H, CH₃, CH₂CH₃, a o=p=0 a B a R³ nejsou přítomny,

- když A je C, pak R² není přítomen, o je 1 nebo 2 nebo 3, p je 1 nebo 2 nebo 3, a B a R³ jsou jak je definováno níže;

- B je vybráno z O a N, přičemž

- když B je O, pak R³ není přítomno,

- když B je N, pak R³ je vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃;

a farmaceuticky přijatelné soli látky obecného vzorce I s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo adiční soli látky obecného vzorce I s kyselinami.
2. 2,6-Disubstituovaný-9-cyklopentyl-977-purin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že R¹ je vybrán z:

Ϊ NH {Cl-fejo N^ f| «Η ^-NH Γ I Q J NHí H NHi π «2-5 , n - z - 6 Ί CHj 3. 2,6-Disubstituovaný-9-cyklopentyl-9//-purin z předcházejících nároků, vyznačený tím, že A je O. obecného vzorce I podle kteréhokoliv 4. 2,6-Disubstituovaný-9-cyklopentyl-9//-purin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že X je vazba nebo CH₂. 5. 2,6-Disubstituovaný-9-cyklopentyl-9/Y-purin obecného vzorce I podle kteréhokoliv

z předcházejících nároků, vyznačený tím, že m a/nebo n a/nebo o a/nebo p jsou 1 nebo 2, s výhodou m a n jsou oba shodné, a/nebo o a p jsou oba shodné.
6. 2,6-Disubstituovaný-9-cyklopentyl-9//-purin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že A je C; m, n, o a p jsou 1; a B je O nebo N.

• ·
7. 2,6-Disubstituovaný-9-cyklopentyl-9H-piirin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že entita je vybrána z následujících substituentů: 4-morfolin-4yl-fenylamino, 4-piperazin-l-yl-fenylamino, 4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino, 4-(4-ethylpiperazin-1 -yl)-fenylamino, 4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)-fenylamino, 4-(2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)-fenylamino, 4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-fenylamino, 4-(6-ethyl2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-fenylamino, 4-pyrrolidin-l-yl-fenylamino, 4-morfolin-4-ylmethylfenylamino, 4-piperazin-1 -ylmethyl-fenylamino, 4-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-fenylamino, 4-(4ethyl-piperazin-l-ylmethyl)-feny lamino, 4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-fenylamino, 4(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-fenylamino, 4-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)fenylamino, 4-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-fenylamino, 4-morfolin-4-ylkarbonylfenylamino, 4-piperazin-1 -ylkarbonyl-fenylamino, 4-(4-methyl-piperazin-1 -ylkarbonyl)-fenylamino, 4-(4-ethyl-piperazin-1 -ylkarbonyl)-fenylamino, 4-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ylkarbonyl)fenylamino, 4-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino, 4-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino, 4-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)fenylamino, 6-morfolin-4-yl-pyridin-3-ylamino, 6-piperazin-l-yl-pyridin-3-ylamino, 6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-pyridin-3 -ylamino, 6-(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3 -ylamino, 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)-pyridin-3-ylamino, 6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3-ylamino, 6-(6methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)-pyridin-3-ylamino, 6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-yl)pyridin-3 -ylamino, 6-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-3 -ylamino, 6-morfolin-4-ylmethyl-pyridin-3 -ylamino, 6piperazin-1 -ylmethyl-pyridin-3 -ylamino, 6-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-pyridin-3 -ylamino, 6-(4ethyl-piperazin-l-ylmethyl)-pyridin-3-ylamino, 6-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-pyridin-3ylamino, 6-(2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-pyridin-3-ylamino, 6-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-ylmethyl)-pyridin-3-ylamino, 6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylmethyl)pyridin-3-ylamino, 6-morfolin-4-ylkarbonyl-pyridin-2-yIamino, 6-piperazin-1 -ylkarbonyl-pyridin-2ylamino, 6-(4-methyl-piperazin-1 -ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino, 6-(4-ethyl-piperazin-1 -ylkarbonyl)pyridin-2-ylamino, 6-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino, 6-(2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino, 6-(6-methyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)pyridin-2-ylamino, 6-(6-ethyl-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-ylkarbonyl)-pyridin-2-ylamino.
8. 2,6-Disubstituované-9-cyklopentyl-9H-puriny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků pro použití jako léčiva.

• · • ·
9. 2,6-Disubstituované-9-cyklopentyl-9H-puriny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při léčbě solidních nádorů, leukémií a lymfomů, a dalších proliferativních onemocnění a poruch.
10. 2,6-Disubstituované-9-cyklopentyl-9H-puriny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až

7 pro použití při léčbě choroby vybrané z akutní myeloidní leukemie, akutní lymfocytámí leukemie, akutní promyelocytámí leukemie, chronické lymfocytámí leukemie, chronické myeloidní leukemie, chronické neutrofilní leukemie, akutní nediferencované leukemie, anaplastického velkobuněčného lymfomu, prolymfocytámí leukemie, juvenilní myelomonocytámí leukemie, adultní T-buněčné leukemie, myelodysplastického syndromu, myeloproliferativní poruchy; zeména při léčbě akutní myeloidní leukemie vyznačující se standardní nebo mutantní formou kinasy FLT3.
11. 2,6-Disubstituované-9-cyklopentyl-9H-puriny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při léčbě hematologických poruch spojených s eosinofilií a charakterizovaných deregulací kinas PDGFRA, PDGFRB nebo FGFR1, s výhodou pro léčbu hypereosinofilního syndromu, lymfocytámí varianty hypereosinofilie a idiopatického hypereosinofilního syndromu, akutní myeloidní leukemie, B-buněčné nebo T-buněčné akutní lymfoblastické leukemie, lymfoblastického lymfomu nebo myeloidního sarkomu exprimujícího FIP1L1-PDGFRA.
12. 2,6-Disubstituované-9-cyklopentyl-9H-puriny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při léčbu solidních tumorů s amplifikovaným, aktivovaným, deregulovaným nebo zvýšeně exprimovaným genem PDGFRA, jako jsou gliomy, sarkomy, gastrointestinální stromální tumory, nemalobuněčné karcinomy plic.
13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 2,6-disubstituovaný-9cyklopentyl-9H-purin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, popřípadě v kombinaci s alespoň jedním dalším protinádorovým agens vybraným ze skupiny zahrnující cytosinarabinosid, daunorubicin, doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid, carboplatina, fludarabin, mitoxantron, dexamethason, rituximab, midostaurin, faktor GCS, decitabin, azacitidin, paclitaxel, gemcitibin, motesanib a panitumumab, a dále obsahuje alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.