CZ2011698A3 - Farmaceutická kompozice ve forme pelet urcená pro podání vodním zivocichum a zpusob její výroby - Google Patents
Farmaceutická kompozice ve forme pelet urcená pro podání vodním zivocichum a zpusob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011698A3 CZ2011698A3 CZ20110698A CZ2011698A CZ2011698A3 CZ 2011698 A3 CZ2011698 A3 CZ 2011698A3 CZ 20110698 A CZ20110698 A CZ 20110698A CZ 2011698 A CZ2011698 A CZ 2011698A CZ 2011698 A3 CZ2011698 A3 CZ 2011698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- insoluble
- pharmaceutical composition
- organic solvent
- dependent polymer
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 5
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 3
- 239000000123 paper Substances 0.000 claims description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 3
- DEGZUQBZHACZKW-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CNCCOC(=O)C(C)=C DEGZUQBZHACZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 22
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 16
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003185 chlortetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229920000310 Alpha glucan Polymers 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000010824 fish disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- -1 high surface area Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940036589 antiprotozoals Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000013038 hand mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
Abstract
Resení se týká farmaceutické kompozice ve forme pelet urcené pro podání vodním zivocichum, která je tvorena krmnými granulemi a lécivem, které je k povrchu krmných granulí vázáno látkou s vysokým merným povrchem a prípadne vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, a po 15 minutách po aplikaci na vodní hladinu uvolní do vody nejvýse tretinu obsahu lécivé látky. Zpusob výroby této farmaceutické kompozice výhodne spocívá v tom, ze se krmné granule smísí s látkou s vysokým merným povrchem, nacez se získaná smes smísí s lécivem a takto získaná smes se dále smísí s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpoustedlem nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpoustedle, nacez se získané pelety vysusí do konstantní hmotnosti.
Description
Vynález se týká farmaceutické kompozice ve formě pelet určené pro podání vodním živočichům a způsobu její výroby.
Dosavadní sta\z techniky
Vodní živočichy resp. v tomto případě ryby ve volném chovu, může postihnout celá řada onemocnění, které ztěžují jejich odchov a výtěžnost. Jedná se o onemocnění zažívacího traktu, zapříčiněné přítomností různých parazitů (zejména bičíkovců) a patogenních mikroorganizmů. Tato onemocnění mohou postihovat i kůži ryb, a to ve formě zaplísnění, hnilobného rozkladu ploutví, vředovitosti, infekční vodnatelnosti a dalšími nemocemi. Při terapii ryb se používá celá řada léčiv, jejichž výčet je ovšem legislativně omezen (Woo, P. T. K, Leatherland. J. F.: Fish Diseases and Disorders: Protozoan and metazoan infections, sv. 3. Viral, Bacterial and Fungal Infections, CABI, 2006, s. 455-461).
Choroby se mohou projevit zvýšeným úhynem ryb, a tím i sníženou výtěžností jejich produkce. Vedle léčby již zavedenými léčivy například z řady antiprotozoik a antibiotik se jako nadějná jeví i preventivní aplikace imunomodulátorů, jako jsou například imunostimulancia.
Farmakologie ryb a jejich léčba prošla v posledních desetiletích bouřlivým vývojem a v souladu s vývojem farmaceutické technologie se můžeme setkat i s progresivními přístupy v jejich léčbě. Mezi nejrozšířenější cesty podání patří v současnosti následující tři cesty podání (Noga, J.: Fish Disease: Diagnosis and Treatment, Iowa, University Press, 2010, s. 347-3): (i) aplikace do vody; (ii) perorální podání a (iii) injekční podání.
Pro podání léků aplikovaných přímo do vody je možné využít řadu způsobů, a to zejména:
(i) rozpuštění léčiva ve vodě;
(ii) přemístění ryby do kádě s aplikovaným lékem;
(iii) aplikace do polopropustných vaků a kontejnerů; a (iv) aplikace hyperosmotických tekutin.
··· ·· · · • · ···· ··· ··· ··· ···
Léky vyráběné pro perorální podání rybám se vyrábějí různými technologiemi, pomocí nichž vzniká zejména pět hlavních lékových forem (Treves-Brown, K. M.: Applied Fish Pharmacology, Kluwer Academie Publishers, 2000, s. 6-15): (i) krmné premixy; (ii) pelety; (iii) potažené pelety; (iv) mikročástice (vyrobené mikroenkapsulací); a (v) žaludeční sondy.
Další možností je injekční podání, které se u ryb z důvodu nutné manipulace s organizmem používá v omezené míře. V podstatě se rutinně používají tři hlavní cesty injekční aplikace léčiv, a sice (i) intramuskulámí; (ii) intraperitoneální; a (iii) aplikace do dorso-mediálního sinu.
Kromě těchto aplikací se výjimečně mohou použít i topické aplikace.
Každý výše uvedených způsobů podání léku má své výhody i nevýhody. Ve veterinárním lékařství, mnohem více než v humánní medicíně, hraje roli rentabilita a dostupnost léčby a léků. Finanční náklady na léčbu musejí být adekvátní užitkovosti léčeného zvířete. Při podávání léčivých látek rybám musí být brán obzvláště zřetel na dostupnost léčby, protože každé jiné než perorální podání léku je spojeno s náročným odchytem resp. redislokací zvířat. Krmné premixy a granule se proto zdají být nej adekvátnějším způsobem podávání léčiv rybám.
Nevýhodou podávání léčivých látek rybám pomocí krmných premixů a granulí je potenciální kontaminace vodního prostředí léčivem uvolněným z lékové formy při neúplném zkrmení medikovaného krmného premixu a granulí. Nízké koncentrace antibiotik ve vodním rezervoáru mohou vést ke vzniku rezistence vodního planktonu, případně dalších vodních živočichů, kteří mohou být následně na případnou další medikaci daným lékem rezistentní. U léčiv, která nehydrolyzují a nepodléhají snadno dalším běžným přírodním rozkladným procesům jako je oxidace, rozklad světlem nebo teplem, pak může docházet k nebezpečné kumulaci ve vodním prostředí, a to v závislosti na ročním období (nižší teploty vody a kratší expozice světlem v zimě). Tímto způsobem může dojít k případnému znečištění zdrojů resp. rezervoárů pitné vody.
Tyto nevýhody nejsou spojeny jen s působením exogenních, vnějších vlivů, ale i se samotným charakterem podávaného léku. Protože jsou ryby schopny přijmout relativně velké množství potravy, je třeba, aby koncentrace léčiva v krmném premixu byla relativně nízká. To je spojené i s nutností dobré obsahové stejnoměrnosti léčivé látky v podávané krmné směsi, jelikož nízká obsahová stejnoměrnost by pak vedla i k rozdílné dávce léčiva, přijatého rybami.
: : . . .: :
·· ···· ··· ··· ··· ···
Mezi nejběžnější způsoby medikace ryb stále patří nasypání léčiv smíšených s krmivém na povrch vodní hladiny rybochovné nádrže. Jednotlivá dávka léčiva se vypočítává s ohledem na vsádku resp. množství ryb v daném rybníku, přičemž se předpokládá, že ryby rovnoměrně zkonzumují předloženou potravu tzn., že se předpokládá zkonzumování stejné dávky medikovaného krmivá každým jedincem. Tato, zřejmě nejjednodušší a nej dostupnější metoda, má ovšem řadu zatím nedořešených nevýhod.
Pokud je tedy léčivo rozpustné ve vodě, může v případě opožděného zkonzumování dojít k jeho uvolnění z lékové formy do vody. Tím mohou nastat různé situace.
(a) Čím déle je léčivo v kontaktu s vodou, tzn., že není bezprostředně zkonzumováno, tím více může docházet k jeho uvolnění do vody a následně i k poddávkování léčeného zvířete, v tomto případě ryby.
(b) Léčiva, která nepodléhají relativně rychlé a úplné hydrolýze, oxidaci, fotolýze a termolýze apod., mohou (dlouhodobě) kontaminovat v nízkých koncentracích vodní prostředí. To může negativně působit nejen na jednotlivé složky vodního, resp. životního prostředí, ale může být příčinou vzniku rezistence exponovaných zvířat vůči dané účinné látce.
(c) Jelikož velikost osádky v daném rybochovném objektu kolísá, případně ne všichni jedinci přijímají krmivo ve stejné míře, není vždy snadné předem odhadnout a připravit adekvátní množství léku v průmyslovém měřítku. Jednotlivá dávka může být buď příliš nízká, což může znemožnit medikaci všech jedinců nebo naopak příliš vysoká, což může vést k jejímu nezlomení a zbytky medikovaného krmivá mohou vést ke komplikacím, zmíněným v bodě a) a b).
(d) Po krátké době mohou pelety resp. granule aplikované na vodní plochu klesat ke dnu, což brání jejich plnému zkrmení z vodní hladiny. Zároveň jsou při tom více smáčeny a léčivo se tím i rychleji uvolňuje z lékové formy.
Medikace ryb, která by byla zajištěna adekvátní dávkou léčiva, proto není zatím beze zbytku a uspokojivě vyřešena. Cílem vynálezu je vyřešit takovou medikaci.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice ve formě pelet určená pro podání vodním živočichům, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena krmnými granulemi a léčivem, které je k povrchu krmných granulí vázáno látkou s vysokým měrným povrchem a případně : · : :
·· ···· ··· ··· ··· ··· vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, a v tom, že po 15 minutách po aplikaci na vodní hladinu uvolní do vody nejvýše třetinu obsahu léčivé látky.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako látku s vysokým měrným povrchem obsahuje látku mající měrný povrch alespoň rovný 150 m^g'1. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje 0,1 až 10 % látky s vysokým měrným povrchem, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice podle vynálezu jako látku s vysokým měrným povrchem výhodně obsahuje koloidní oxid křemičitý. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje 0,5 až 10 % vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice podle vynálezu jako vodonerozpustný, pH dependentní polymer výhodně obsahuje polymer na bázi methylaminoethyl-methakrylátu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje krmné granule, které mají sférický, válcovitý nebo/a elipsovitý tvar s nejdelším rozměrem rovným 0,1 až 10 mm.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se krmné granule smísí s látkou s vysokým měrným povrchem, načež se získaná směs smísí s léčivem a takto získaná směs se případně dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným. pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem a léčivem a takto získaná směs se případně dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem, léčivem a s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, načež se získaná směs smísí s organickým rozpouštědlem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu jako organické rozpouštědlo použije ethanol, isopropanol a aceton bud’ samostatně nebo v jejich libovolné směsi. Výhodně se organické rozpouštědlo použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru. Výhodně se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného pH dependentního polymeru. Výhodněji se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru. Výhodně se sušení pelet do konstantní hmotnost provádí při teplotě 20 až 70 °C. Výhodně se míšení provádí ručně, zejména v pytli z plastu, papíru nebo tkaniny, nebo v pomaloběžném mixéru, zejména v gravitačním mísiči na principu bubnu, talíře, kostky nebo hrušky nebo ve šnekovém mísiči.
Vynález spočívá ve vytvoření jednoduché formy pelet, vzniklých z krmného premixu ve formě granulí resp. z pelet z krmivá, výhodně z kostní, či rybí moučky. Léčivo je zde rovnoměrně adsorbováno na jejich povrch za pomocí adhezivní látky resp. v její směsi s léčivem. Adhezivní látka se vyznačuje svoji chemickou inertností a vysokým měrným povrchem. Léčivo obsažené v této směsi je pak případně k povrchu pelety, či granule dále fixováno vodonerozpustným polymerem.
Jako látky s vysokým měrným povrchem je výhodně použito koloidního oxidu křemičitého výhodně v hmotnostním poměru od 0,1 % do 10 %, výhodněji 2,5 - 5 %, vztaženo k hmotnosti výsledné pelety. Tato látka navíc prodlužuje dobu, po kterou výsledná léková forma plave na hladině a je proto dostupnější pro zkrmení vodními živočichy (zejména rybami).
Jako vodonerozpustného polymeru je výhodně využito pH dependentního kopolymeru na bázi dimethylaminoethyl metakrylátu, a to buď ve formě jeho organického roztoku pod firemním označením EUGRAGIT E 12,5 (Evonik), případně je organický roztok vytvořen „in sítu“ zpěvného EUDRAGITU E 100 (Evonik) za pomoci běžných organických rozpouštědel jako jsou ethanol, methanol, izopropanol. aceton, dichlormetan apod., a to buď v jednom z nich nebo v jejich směsi v neomezeném poměru. Alternativně je možné využít dimethylaminoethyl metakrylátu v pevné formě v komerční směsi AQUAPOLISH P (Bioground). Tato směs se spolu s léčivem přimísí k peletám nebo granulím a organické rozpouštědlo se přidá až následně. Koncentrace polymeru, ať už v pevné součásti nebo obsaženého ve formě organického roztoku, zde výhodně činí od 0,5 do 10 %, výhodněji 0,5 - 5 %.
Samotné granule resp. pelety se zde vyznačují specifickou distribucí velikosti částic, která se výhodně pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mm, výhodněji v rozmezí 1 až 3 mm. S těmito peletami resp. granulemi se pak promísí adhezivní látka, která na hydrofobním povrchu vytvoří hydrofilní film. Tento film umožní adhezi léčiva k povrchu, případně se pelety resp. granule mohou smísit v jednom kroku s adhezivní látkou i s léčivem popř. s pevným polymerem, pokud se nepoužije v roztoku.
Jako mísiče se výhodně použije pomaloběžného mixéru na principu bubnu, talíře, kostky, hrušky nebo je možné míšení provést ve šnekovém mísiči. Alternativně je možné výhodně připravit směs ručním míšením v pytli z plastu, papíru nebo z tkaniny, či jiného vhodného inertního materiálu nebo ve sklenici nebo v jakékoliv vhodné nádobě, která umožní vhodné promísení jejího obsahu.
Po smísení se ke směsi do stejného mísícího zařízení přidá roztok organického rozpouštědla s polymerem, případně samotné organické rozpouštědlo či jejich směs, a to výhodně v koncentraci 1 - 30 %, výhodněji v koncentraci 5 - 10 %, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a případně vodonerozpustného, pH dependentního polymeru..
Po promísení, které v závislosti na použitém zařízení trvá obvykle 10-30 minut, se pelety resp. granule vysuší při teplotě od 20 do 70 °C do konstantní hmotnosti.
Vynález nabízí odstranění nevýhod, které se do této doby zdály jako obtížně řešitelné. Popisuje velmi jednoduchou, prakticky snadno v praxi i průmyslu využitelnou a dostupnou metodu přípravy léku pro vodní živočichy, resp. ryby, která zaručí následující:
(a) Voda po dobu určenou ke zkrmení premixu nebude snadno pronikat do struktury lékové formy a nebude tak docházet k disoluci léčiva ani ke snižováni koncentrace léčivé látky v lékové formě.
(b) Léčivo se po dobu potřebnou kjeho požití bude pomaleji uvolňovat do vody a tím bude zabráněno kontaminaci vody resp. životního prostředí.
(c) Metoda zajistí možnost přípravy vhodné koncentrace a množství léku vzhledem k aktuální velikosti násady ryb v daném rybochovném zařízení.
(d) Přísada adsorbentu, díky jeho enormně nízké hustotě, navíc prodlouží dobu, po kterou pelety resp. granule plavou na vodní hladině.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 1000,00 g | 90,09 % |
| Alfa - glukan | 10,00 g | 0,91 % |
| Aerosil 200 | 50,00 g | 4,50 % |
| Aquapolish P (Bioground) | 50,00 g | 4,50 % |
| Ethanol 85% | 150,00 g | Není obsažen v lékové formě |
Pelety. Aerosil 200 a Alia - glukan a Aquapolish P se mísí ve šnekovém homogenizátoru
Lódige po dobu 10 minut.
Přilije se Ethanol 85% a směs se dále mísí 5 minut.
Po promísení se směs suší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2-4 hodin.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.
Příklad 2
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 7520,00 g | 98,31 % |
| Alfa - glukan | 40,00 g | 0,52 % |
| Aerosil 200 | 40,00 g | 0,52 % |
| Eudragit E 12,5% | 400,00 g | 0,65 % |
Pelety, Aerosil 200 a Alfa - glukan se mísí ve šnekovém homogenizátoru Lodige při pomalé rychlosti po dobu 10 minut.
Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.
Po promísení se směs suší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2-4 hodin.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.
Příklad 3
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 7480,00 g | 97,83 % |
| Alfa - glukan | 80,00 g | 1,00% |
| Aerosil 200 | 40,00 g | 0,52 % |
| Eudragit E 12,5% | 400,00 g | 0,65 % |
Pelety, Aerosil 200 a Alfa - glukan se mísí ve šnekovém homogenizátoru Lodige při pomalé rychlosti po dobu 10 minut.
Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.
Po promísení se směs suší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2 - 4 hodin.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.
Příklad 4
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 7400,00 g | 96,75 % |
| Alfa - glukan | 160,00 g | 2,10% |
| Aerosil 200 | 40,00 g | 0,50 % |
| Eudragit E 12,5% | 400,00 g | 0,65 % |
Pelety, Aerosil 200 a Alia - glukan se mísí ve šnekovém homogenizátoru Lodige při pomalé rychlosti po dobu 10 minut.
Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.
Po promísení se směs vysuší při teplotě 40 - 50°C po dobu 2-4 hodin.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2-4 mm.
Příklad 5
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 100,00 g | 91,00% |
| chlortetracyklin hydrochlorid | 5,00 g | 4,50 % |
| Aerosil 200 | 5,00 g | 4,50 % |
Pelety. Aerosil 200 a chlortetracyklin hydrochlorid se mísí v homogenizátoru Turbula po dobu 10 minut.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.
Příklad 6
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 100,00 g | 89,65 % |
| chlortetracyklin hydrochlorid | 5,00 g | 4,50 % |
| Aerosil 200 | 5,00 g | 4,50 % |
| Eudragit E 12,5 | 12,00 g | 1,35% |
Pelety. Aerosil 200 a chlortetracyklin hydrochlorid se mísí v homogenizátoru Turbula po dobu 10 minut.
Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.
Po promísení se směs suší při teplotě 50°C po dobu 4 hodin.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.
Příklad 7
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 100,00 g | 96,39 % |
| chlortetracyklin hydrochlorid | 0,50 g | 0,48 % |
| Aerosil 200 | 2,50 g | 2,41 % |
| Eudragit E 12,5 | 6,00 g | 0,72 % |
Pelety, Aerosil 200 a chlortetracyklin hydrochlorid se mísí v homogenizátoru Turbula po dobu 10 minut
Přilije se Eudragit E 12.5 a směs se dále mísí 5 minut.
Po promísem se směs suší při teplotě 50°C po dobu 4 hodin.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.
Příklad 8
| Složka | Obsah | Sušina |
| Pelety | 100,00 g | 94,12% |
| chlortetracyklin hydrochlorid | 0,50 g | 0,50 % |
| Aerosil 200 | 5,00 g | 4,69 % |
| Eudragit E 12,5 | 6,00 g | 0,69 % |
Pelety. Aerosil 200 a chlortetracyklin hydrochlorid se mísí v homogenizátoru Turbula po dobu 10 minut.
Přilije se Eudragit E 12,5 a směs se dále mísí 5 minut.
Po promísení se směs suší při teplotě 50°C po dobu 4 hodin.
Případné shluky se odstraní sítováním sítem o velikosti otvoru 2 mm.
Hodnocení pelet
Pelety s obsahem chlortetracyklin hydrochloridu, který byl pro svou dobrou rozpustnost ve vodě zvolen jako modelová látka, byly zkoušeny na uvolňování resp. rezistenci vůči působení vodního prostředí. Celkem bylo 2,5 g pelet vloženo na hladinu v kádince s obsahem 500 ml vody. Vzorky byly odebírány po intervalu 10, 20 a 60 minut. Pelety volně ležely na vodní hladině, případně klesly ke dnu. Těsně před odběrem byl obsah kádinky krátce promíchán a před měřením zfíltrován a spektrofotometricky stanoven při 370 nm.
Množství uvolněné látky
| Složení | Uvolněné množství (%) |
| 10 min | 20 min | 60 min | |
| Samotná substance chlortetracyklin hydrochloridu | 100 | 100 | 100 |
| Příklad 5 | - | 60,6 | 78,0 |
| Příklad 6 | - | 25,2 | 75,2 |
| Příklad 7 | 31,2 | 32,0 | 32,3 |
| Příklad 8 | 14,0 | 27,1 | 28,5 |
Z tabulky je patrné, že velký vliv na rychlost uvolňování účinné látky z lékové formy má koncentrace absorbované látky. Zásadní roli zde ovšem má koloidní oxid křemičitý, který dokáže fyzikálně vázat účinnou látku na povrch pelety již v koncentraci cca 2,5 %. V případě, že je koncentrace léčiva cca 0,5 %, adsorpce léčiva na koloidní oxid křemičitý vede k tomu, že se do 20 minut po aplikaci léku na vodní hladinu neuvolní více než třetina účinné látky. Léčivo se již dále neuvolní ani po 60 minutách (příklad 7 a 8). Pokud se koncentrace léčiva v lékové formě zdesetinásobí a tedy zvýší na 5 %, pak je třeba k dosažení stejného výsledku zároveň synergického působení pojivá ve formě vodonerozpustného Eudragitu E v koncentraci okolo 1,5 %. Po uplynutí jedné hodiny však dojde k uvolnění cca 75 % léčiva do vody, čímž se významné sníží jeho koncentrace v lékové formě. Z výše uvedeného plyne, že vhodnou kombinací koncentrace léčiva, vhodného adsorbentu a vodonerozpustného polymeru lze jednoduchou technologií snadno připravit lék, který bude po dostatečně dlouhou dobu zabraňovat uvolňování léčiva do vody, což umožní zpřesnění dávkování a zároveň zabrání nadměrné kontaminaci vodního prostředí.
ft • · · · ·· • « · · · · ··· • · · · *· : ·:
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice ve formě pelet určená pro podání vodním živočichům, vyznačená tím, že je tvořena krmnými granulemi a léčivem, které je k povrchu krmných granulí vázáno látkou s vysokým měrným povrchem a případně vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, a tím, že po 15 minutách po aplikaci na vodní hladinu uvolní do vody nejvýše třetinu obsahu léčivé látky.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako látku s vysokým měrným povrchem obsahuje látku mající měrný povrch alespoň rovný 150 m .g .
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že obsahuje 0,1 až 10 % látky s vysokým měrným povrchem, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice.
- 4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako látku s vysokým měrnými povrchem obsahuje koloidní oxid křemičitý.
- 5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že obsahuje 0,5 až 10 % vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice.
- 6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že jako vodonerozpustný, pH dependentní polymer obsahuje polymer na bázi methylaminoethylmethakrylátu.
- 7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že krmné granule mají sférický, válcovitý nebo/a elipsovitý tvar s nejdelším rozměrem rovným 0,1 až 10 mm.
- 8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároku 1 až 7, vyznačený tím, že se krmné granule smísí s látkou s vysokým měrným povrchem, načež se získaná směs smísí s léčivem a takto získaná směs se případné dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
- 9. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem a léčivem a takto získaná směs se případně dále smísí (a) buď s tuhým vodonerozpustným, pH dependentním polymerem a jeho organickým rozpouštědlem, přičemž se buď (al) organické rozpouštědlo přidá současně s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem nebo se (a2) organické rozpouštědlo přidá až po vmíšení vodonerozpustného pH, dependentního polymeru, (b) nebo s roztokem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru v organickém rozpouštědle, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
- 10. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se krmné granule smísí současně s látkou s vysokým měrným povrchem, léčivem a s vodonerozpustným, pH dependentním polymerem, načež se získaná směs smísí s organickým rozpouštědlem vodonerozpustného, pH dependentního polymeru, načež se získané pelety vysuší do konstantní hmotnosti.
- 11. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije ethanol, isopropanol a aceton buď samostatně nebo v jejich libovolné směsi.
- 12. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačený tím, že se organické rozpouštědlo použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru.
- 13. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačený tím, že se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že se roztok vodonerozpustného pH dependentního polymeru, zejména polymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu, v organickém rozpouštědle použije v množství 1 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost krmných granulí, látky s vysokým měrným povrchem, léčiva a vodonerozpustného, pH dependentního polymeru.
- 15. Způsob podle některého z nároků 8 až 14, vyznačený tím, že se sušení pelet do konstantní hmotnost provádí při teplotě 20 až 70 °C.
- 16. Způsob podle některého z nároků 8 až 15, vyznačený tím, že se míšení provádí ručně, zejména v pytli z plastu, papíru nebo tkaniny, nebo v pomaloběžném mixéru, zejména v gravitačním mí sici na principu bubnu, tal íře, kostky nebo hrušky nebo ve šnekovém mísiči.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-698A CZ308210B6 (cs) | 2011-11-02 | 2011-11-02 | Farmaceutická kompozice ve formě pelet majících velikost částic v rozmezí od 0,1 do 10 mm pro perorální podání vodním živočichům a způsob její výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-698A CZ308210B6 (cs) | 2011-11-02 | 2011-11-02 | Farmaceutická kompozice ve formě pelet majících velikost částic v rozmezí od 0,1 do 10 mm pro perorální podání vodním živočichům a způsob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011698A3 true CZ2011698A3 (cs) | 2013-05-09 |
| CZ308210B6 CZ308210B6 (cs) | 2020-03-04 |
Family
ID=48191062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-698A CZ308210B6 (cs) | 2011-11-02 | 2011-11-02 | Farmaceutická kompozice ve formě pelet majících velikost částic v rozmezí od 0,1 do 10 mm pro perorální podání vodním živočichům a způsob její výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ308210B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL277511A (cs) * | 1961-04-21 | |||
| CO5390081A1 (es) * | 2001-11-28 | 2004-04-30 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| CO5400144A1 (es) * | 2002-03-11 | 2004-05-31 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
-
2011
- 2011-11-02 CZ CZ2011-698A patent/CZ308210B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ308210B6 (cs) | 2020-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sharif et al. | Copper nanoparticles as growth promoter, antioxidant and anti-bacterial agents in poultry nutrition: prospects and future implications | |
| DE60319969T2 (de) | Geschmacksüberdeckte feste arzneiformen für tiere | |
| CN103083348A (zh) | 兽用阿苯达唑伊维菌素粉 | |
| KR102533941B1 (ko) | 용해성 미세 성분 컨테이너 및 상기 컨테이너를 사용한 동물 사료 제조 방법 | |
| Dhole et al. | A review on floating multiparticulate drug delivery system: A novel approach to gastric retention | |
| Ravella et al. | Design and evaluation of sustained release pellets of aceclofenac | |
| WO2010146155A1 (fr) | Suspension vétérinaire gélifiée de fer | |
| KR20090122466A (ko) | 엔로플록사신 미세캡슐 제형 및 그 제조 방법 | |
| Cerciello et al. | Prednisolone delivery platforms: Capsules and beads combination for a right timing therapy | |
| CN103083347B (zh) | 兽用阿苯达唑伊维菌素粉的制备方法 | |
| Mück-Šeler et al. | The effect of natural clinoptilolite on the serotonergic receptors in the brain of mice with mammary carcinoma | |
| CN108014077A (zh) | 卡巴匹林钙缓释制剂及其制备方法 | |
| CZ2011698A3 (cs) | Farmaceutická kompozice ve forme pelet urcená pro podání vodním zivocichum a zpusob její výroby | |
| EP1728438A1 (en) | Feedstuff | |
| CN108740305A (zh) | 围产期奶牛专用钙片及其制备方法 | |
| WO2006128743A1 (en) | Feedstuff | |
| Dhakar et al. | Development and evaluation of floating pulsatile multiparticulate drug delivery system using aceclofenac as a model drug. | |
| CN103599118A (zh) | 兽用阿苯达唑伊维菌素干混悬剂 | |
| CN103599119A (zh) | 兽用阿苯达唑伊维菌素干混悬剂的制备方法 | |
| CN108605929A (zh) | 一种环丙氨嗪尿素颗粒及制备方法 | |
| CN104958264A (zh) | 一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸及其制备方法 | |
| Patel et al. | Ionotropic gelation technique for microencapsulation of antihypertensive drug | |
| Patil et al. | Preparation and characterization of mucoadhesive microcapsules of salbutamol sulfate | |
| Tiwari et al. | Unravelling the Herbal Formulation of Floating Microspheres for Gut Microbiome Modulation: Curren1Abhinay Challenges and Future Prospects | |
| JP7534139B2 (ja) | 動物用医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20211102 |