CZ20032950A3

CZ20032950A3 - Léčiva s obsahem bisfosfonátů pro léčení karcinomu prostaty

Info

Publication number: CZ20032950A3
Application number: CZ20032950A
Authority: CZ
Inventors: John J. Seaman
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2004-06-16
Also published as: KR20040015230A; MY141584A; EP1418897A2; US20040157799A1; MXPA03010007A; JP2004528340A; SK13512003A3; CN1638778A; NZ528676A; CN1277545C; WO2002087555A2; CA2443625A1; PL363507A1; ZA200307666B; BR0209365A; AU2002257802B2; RU2003133773A; HK1080711A1; IL158273A0; NO20034877L

Description

Léčiva s obsahem bisfosfonátů pro léčení karcinomu prostaty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká bisfosfonátů, zejména nového farmaceutického použití bisfosfonátů při léčení karcinomu prostaty.

Dosavadní stav techniky

Bisfosfonáty se široce užívají k inhibici aktivity osteoklastů u různých benigních, a rovněž tak maligních, onemocnění, se zvýšenou nebo neodpovídající kostní resorpci. Tyto pyrofosfátové analogy nejen snižují výskyt kosterních projevů, ale i poskytují pacientům příznivé klinické účinky a zlepšují jejich přežití. Bisfosfonáty jsou schopné zabraňovat kostní resorpci in vivo; terapeutická účinnost bisfosfonátů byla ukázána při léčení osteoporózy, osteopenie, Pagetovy choroby kostí, hyperkalcémie vyvolané nádorem (TIH) a, nedávno, kostních metastáz (BM) a mnohočetného myelomu (MM) (viz Fleisch H., 1997 Bisfosfonates clinical, Bisphospho-nates in Bone Disease, From the Laboratory to the Patient. Ed. : The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163) . Mechanismy, jejichž prostřednictvím bisfosfonáty inhibují kostní resorpci, jsou dosud pouze málo poznány a zdá se, že se mění podle zkoumaného bisfosfonátů. Ukázalo se, že se bisfosfonáty silně vážou na hydroxyapatitové krystaly kostí, snižují kostní obrat a resorpci, snižují hladiny hydroxyprolinu či alkalické fosfatázy v krvi, a kromě toho inhibují tvorbu, doplňování, aktivaci a rovněž tak aktivitu osteoklastů.

MM je malignita z plazmatických buněk vyznačující se proliferaci a akumulací maligních plazmtických buněk v kostní dřeni. Hlavními klinickými následky jsou lytické kostní léze související s patologickými zlomeninami a kostní bolestí. Tyto léze jsou výsledkem nadměrné kostní resorpce, často vedoucí k • ··· · ······ · • · ······· ···· ·· ··· ·· ·· ·· hyperkalcémii. Bisfosfonáty se používají ke dlouhodobému léčení MM v kombinaci s běžnou chemoterapií. Nedávno se ukázalo, že bisfosfonáty, jako jsou clodronát a pamidronát, mohou snižovat výskyt projevů spojených se skeletem, jako jsou lytické kostní léze a patologické zlomeniny, a mohou zmírnit přidruženou kostní bolest a zlepšit kvalitu života pacientů (Laktinen a kol., Lancet 1992, 340, 1049 až 1052; McCloskey a kol., B. J. Haematol., 1998, 100, 317 až 325; a Berenson a kol., N. Eng. J. Med. 1996, sv. 334, č. 8, 488 až 493). Podobné účinky byly publikovány u pacientů s karcinomem prsu ošetřovaných bisfosfonáty (Hortobagyi G. N. a kol., Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases, Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group, New England Journal of Medicíně 1996; 335: 1785 až 1791; Kaníš J. A. a kol.,

Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer, Bone 1996; 19: 663 až 667).

Tak jsou bifosfonáty účinnými inhibitory osteoklastické kostní resorpce a vykázaly terapeutické účinky při léčení hyperkalcémie, malignit, lytických kostních onemocnění souvisejících s mnohočetným myelomem a smíšených lytických a blastických kostních metastáz souvisejících s karcinomem prsu. Avšak s dalšími karcinomy, jako s karcinomem prostaty, jsou spojeny kosterní metastázy, které jsou převážně osteoblastické (osteosklerotické) povahy a není jasné, zda budou metastázy posledně jmenovaných karcinomů podobně odpovídat na léčbu bisfosfonáty.

Nedávno bylo publikováno, že podávání bisfosfonátu (clodronátu, etidronátu, alendronátu a pamidronátu) vykazuje výhodné účinky na kostní bolest u pacientů s metastatickým karcinomem rakoviny prostaty (Silvio Adami, Cancer 1997; 80: 1674 až 1679) . Rovněž nedávno bylo publikováno, že bisfosfonáty inhibují adhesi buněk karcinomu prsu a prostaty ke kostem in vitro (Boissier a kol., Cancer Res; 57: 3890 až 3894, 1997) • ·

a dále to, že pre-terapie buněk karcinomu prsu a prostaty za použití bisfosfonátů inhibuje invazi nádorových buněk prostřednictvím přímého účinku na nádorové buňky. Ještě více nedávno bylo publikováno, že in vitro ošetřování linií buněk karcinomu prostaty kyselinou zoledronovou významně snižuje růst buněčných linií (Brown a kol., Effects of Zoledronate on Prostatě Cancer Cells, ASBMR 2000; Lee a kol., Bisfosfonate Treatment Inhibits the Growth of Prostatě Cancer Cells, Cancer Research, 2000/2001); zatímco u subkutánních nádorů z buněčných linií karcinomu prostaty ošetřovaných kyselinou zoledronovou nebylo pozorováno žádné snížení objemu nádorů (Corey a kol., Effects of Zoledronic Acid on Prostatě Cancer in Vitro and in Vivo, Amer. Assoc. Cancer Res. Submitted Oct 2000).

Doposud však nebyl publikován žádné bisfosfonát vykazující klinické účinky při léčení karcinomu prostaty nebo kostních metastáz spojených s karcinomem prostaty. Nyní bylo v rámci dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studie zjištěno, že kyselina zoledronová (ZOMETA®, Novartis Pharma) vykazuje, oproti placebu, statisticky významné příznivé účinky při léčení kostních metastáz u pacientů s karcinomem prostaty.

Podstata vynálezu

Proto předkládaný vynález poskytuje způsob léčení karcinomu prostaty u pacienta, který takové léčení vyžaduje, kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství N-bisfosfonátu pacientovi.

Předkládaný vynález dále poskytuje použití N-bisfosfonátu pro přípravu léčiva k léčení karcinomu prostaty.

Způsob a použití poskytované předkládaným vynálezem lze použít k přímému léčení karcinomu prostaty jako takového. Očekává se, že N-bisfofonáty používané v rámci předkládaného vynálezu mohou mít in vivo přímý účinek na růst, proliferaci • ··· · ······ · • · · · · · · · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· nebo životaschopnost buněk karcinomu prostaty, např. jako inhibitory růstu nebo dělení buněk prostaty nebo jako iniciátory úmrtí prostatických buněk (např. jako činidla vyvolávající apoptózu). Předkládaný vanález lze vhodně použít rovněž k léčení sekundárních projevů karcinomu prostaty, včetně metastáz, a to jednak metastáz v měkkých tkáních, a jednak kostních metastáz.

Dále se předpokládá, že lze předkládaný vynález použít obecněji k léčení osteoblastických (osteosklerotických) metastáz, zejména osteoblastických kostních metastáz, jako osteoblastických metastáz souvisejících s karcinomem prostaty a podobnými maligními onemocněními.

Tak předkládaný vynález dále poskytuje použití N-bisfosfonátu k léčení osteoblastických metastáz souvisejících s maligními onemocněními nebo stavy u savců.

V rámci výhodných provedení předkládaný vynález poskytuje:

(i) použití N-bisfosfonátu k léčení metastáz souvisejících s karcinomem prostaty;

(ii) způsob léčení metastáz souvisejících s karcinomem prostaty u pacienta, který takové léčení vyžaduje, který zahrnuje podávání účinného množství N-bisfosfonátu pacientovi, a (iii) použití N-bisfosfonátu pro přípravu léčiva k léčení metastáz souvisejících s karcinomem prostaty.

Účinnost N-bisfosfonátové terapie osteoblastických metastáz nebo metastáz karcinomu prostaty podle vynálezu lze ukázat pomocí monitorování výskytu projevů souvisejících se skeletem (SREs) u pacientů užívajících N-bisfosfonátovou terapii a porovnání získaných výsledků s výsledky získanými u skupiny ošetřované placebem; například tak, jak je níže popsáno v rámci popisu klinické studie.

Projevy související se skeletem (SREs) jsou definovány níže v rámci popisu klinické studie.

V rámci obzvláště výhodného provedení vynález poskytuje:

(i) použití N-bisfosfonátu ke snížení SREs souvisejících s metastatickým karcinomem prostaty;

(ii) způsob snižování SREs souvisejících s metastatickým karcinomem prostaty u pacienta s karcinomem prostaty, který zahrnuje podávání účinného množství N-bisfosfonátu pacientovi, a (iii) použití N-bisfosfonátu pro přípravu léčiva ke snižování SREs souvisejících s metastatickým karcinomem prostaty.

Termíny léčba či léčení⁷ nebo 'léčit' v rámci předkládaného vynálezu proto označují jak profylaktickou, tak preventivní léčbu, a rovněž tak kurativní nebo onemocnění modifikující léčbu, včetně léčení pacientů s rizikem objvení metastáz nebo SREs či pacientů podezřelých z tohoto onemocnění, např. karcinomu prostaty, a rovněž tak pacientů, kteří jsou nemocní či u nich bylo diagnostikováno, že onemocněním nebo lékařským stavem, např. karcinomem prostaty, trpí.

Pro účely předkládaného vynálezu je N-bisfosfonátem sloučenina, která kromě charakteristické geminální bisfosfátové skupiny obsahuje boční řetězec obsahující dusík, např. sloučenina obecného vzorce I

O >(0R)₂

Rx

P(°^r)₂ o

ve kterém • · · · · ···· ·· » · · · _β • · · · · · ······ · • · · · · · · • · · · · · · ··

X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkanoylovou skupinu nebo aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkanoylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a

Rx znamená boční řetězec, který obsahuje popřípadě substituovanou aminoskupinu, nebo heterocyklus obsahující dusík (včetně aromatických heterocyklů obsahujících dusík), a její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich libovolný hydrát.

Proto mezi vhodné bisfosfonáty pro použití podle předkládaného vynálezu mohou například patřit následující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolný jejich hydrát: kyselina 3-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonová (kyselina pamidronová), např. pamidronát (APD); kyselina 3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. dimethyl-APD; kyselina 4-amino-l-hydroxybutan-l,1-difosfonová (kyselina alendronová), např. alendronát; kyselina l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden-bisfosfonová, kyselina ibandronová, např. ibandronát; kyselina 6-amino-1-hydroxyhexan-l,1-difosfonová, např. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-methyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. methyl-pentyl-APD (= BM 21.0955); kyselina 1-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. kyselina zoledronová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1-difosfonová (kyselina risedronová), např. risedronát, včetně jejích N-methylpyridiniových solí, například N-methylpyridiniumjodidů, jako NE-10244 nebo NE-10446; kyselina 3-[N-(2-fenylthioethyl)-N-methylamino]-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová; kyselina l-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propan-1,1-difosfonová, např.

•· ·· · ·· 999999 • 999 9999 99 9 • · · 999 99 9

999 9 999999 9

9 9999999 • 999 99 999 99 · C 99

EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminothiokarbonyl)methan-1,1-difosfonová, např. FR 78844 (Fujisawa); tetraethylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfonové, např. U-81581 (Upjohn); a kyselina l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. YM 529.

Podle jednoho provedení zahrnuje obzvláště výhodný N-bisfosfonát pro použití podle předkládaného vynálezu sloučeninu obecného vzorce II

O ’(OR)₂ ve kterém

Het-X'

P(OR)₂II ²o (ii), isoxazolu, 1,2,3-trikterý je

Het znamená zbytek odvozený od imidazolu, oxazolu, oxadiazolu, thiazolu, thiadiazolu, pyridinu, azolu, 1,2,4-triazolu nebo benzimidazolu, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou popřípadě substituovanou alkylovými nebo alkanoylovými zbytky nebo benzylovým zbytkem popřípadě substituovaným alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo aminoalkylovou skupinou;

A znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou či nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující od 1 do 8 uhlíkových atomů;

X' znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkanoylovou skupinou, nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovými či alkanoylovými zbytky; a • · · · · · • · ·

- 8 • · · · · • · · · · ·· ·«

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a její farmaceuticky přijatelné soli.

Podle dalšího provedení zahrnuje obzvláště výhodný bisfosfonát pro použití podle předkládaného vynálezu sloučeninu obecného vzorce III

O

Y ¹

P(OR)₂

Heť-C--X

H

P(ORk

II ² ⁰ (III), ve kterém

Heť znamená substituovaný či nesubstituovaný heteroaromatický pětičlenný kruh zvolený ze skupiny zahrnující imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž uvedený kruh může být částečně hydrogenovaný a uvedené substituenty jsou zvoleny z alespoň jedné skupiny ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, atomy halogenu a aminoskupinu, přičemž dva odstupující alkylové substituenty skupiny Het mohou společně tvořit druhý kruh;

Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

• ·· ·· ···· ·· · · ♦ · · • · · · · · ······ · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· • · ·

X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

a rovněž tak její farmaceuticky přijatelné soli a isomery.

Podle ještě dalšího provedení zahrnuje obzvláště výhodný bisfosfonát pro použití podle předkládaného vynálezu sloučeninu obecného vzorce IV

P(OR)₂

Heť cH₂

--R2

P(OR)₂II ²O (iv), ve kterém

Het'’' znamená imidazolylový, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- či 4H-1,2,4-triazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, oxadiazolylový, thiazolylový či thiadiazolylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo C-mono- či disubstituovaný nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, která může být zase mono- či disubstituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, hydroxyskupinou, di-nižšíalkyl-aminoskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo/a atomem halogenu a je N-substituovaný na substituovatelném atomu dusíku nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkylovou skupinou, která může být zase mono- či disubstituovaná na fenylové části nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, a

R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylthioskupinu nebo atom halogenu, přičemž nižší zbytky obsahují až 7 uhlíkových atomů včetně, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.

Příklady obzvláště výhodných N-bisfosfonátů pro použití podle předkládaného vynálezu jsou:

kyselina nová; kyselina nová; kyselina nová ; kyselina vá;

kyselina vá;

2-(l-methylimidazol-2-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfo2-(l-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfo2-(l-methylimidazol-4-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfol-amino-2-(l-methylimidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonol-amino-2-(l-benzylimidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonokyselina 2-(l-methylimidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová; kyselina 2-(l-benzylimidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová; kyselina 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová; kyselina 2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová; kyselina 2-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová ;

kyselina 2-(thiazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová;

kyselina 2-(imidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová;

kyselina 2-(2-methylimidazol-4(5)-yl)ethan-1,1-difosfonová; kyselina 2-(2-fenylimidazol-4(5)-yl)ethan-1,1-difosfonová; kyselina 2-(4,5-dimethylimidazol-l-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová a kyselina 2-(2-methylimidazol-4(5)-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová, a jejich farmakologicky přijatelné soli.

9999 • ·

9 9 9

9« ·

99

Nejvýhodnějším N-bisfosfonátem pro použití podle předkládaného vynálezu je kyselina 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyethan-1,1-difosfonová (kyselina zoledronová) nebo její farmakologicky přijatelná sůl.

Farmakologicky přijatelnými solemi jsou výhodně soli s bázemi, obvykle soli kovů ze skupin la, lb, Ha a lib periodické tabulky prvků, zahrnující soli alkalických kovů, např. draslíku a zejména soli sodíku, nebo soli kovů alkalických zemin, výhodně soli vápníku nebo hořčíku, a také ammoniové soli s amoniakem či organickými aminy.

Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli, v nichž jsou jeden, dva, tři nebo čtyři, zejména jeden nebo dva, kyselé vodíky bisfošfonové kyseliny nahrazeny farmaceuticky přijatelným kationtem, zejména kationtem sodíku, draslíku nebo ammoniovým kationtem, v prvé řadě kationtem sodíku.

Velmi výhodná skupina farmaceuticky přijatelných solí je charakterizována obsahem jednoho kyselého vodíku a jednoho farmaceuticky přijatelného kationtu, zejména sodíku, v každé z fosfonových skupin.

Všechny výše uvedené deriváty bisfosfonových kyselin jsou dobře známé z literatury. Tato literatura obsahuje i způsoby jejich přípravy (viz např. EP-A-513760, str. 13 až 48). Například kyselinu 3-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonovou lze připravit způsobem popsaným např. v US 3,962,432, a rovněž tak disodnou sůl, způsobem popsaným v US 4,639,338 a 4,711,880, a kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová se připraví způsobem popsaným např. v US 4,939,130. Viz rovněž dokumenty US 4,777,163 a 4,687,767.

N-bisfosfonáty lze použít ve formě isomeru nebo směsi isomerů, pokud je to vhodné, typicky jako optické isomery, ·· ····

··· • ·

jako enanciomery nebo diastereomery nebo geometrické isomery, typicky cis-trans isomery. Optické isomery se získají ve formě čistých antipodů nebo/a jako racemáty.

N-bisfosfonáty lze použít také ve formě jejich hydrátů či formě zahrnující další rozpouštědla použitá pro jejich krystalizaci.

N-bisfosfonáty se výhodně používají ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě společně s nebo ve směsi s anorganickými či organickými, pevnými či kapalnými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro podávání.

Farmaceutickými kompozicemi mohou být například kompozice pro enterální, jako je orální, rektální podávání, inhalaci aerosolu nebo nazální podávání, kompozice pro parenterální, jako je intravenózní nebo subkutánní podávání, nebo kompozice pro transdermální podávání (např. pasivní nebo iontoforetické) .

Výhodně jsou farmaceutické kompozice upravené pro orální nebo parenterální (zejména intravenózní, intraarteriální nebo transdermální) podávání. Intravenózní a orální, především a v prvé řadě intravenózní, podávání je považováno za obzvláště důležité. Výhodně je bisfosfonátová účinná látka v parenterální formě, nej výhodněji v intravenózní formě.

Konkrétní způsob podávání a dávkování může stanovit ošetřující lékař, který vezme v úvahu konkrétní údaje o pacientovi, zejména věk, hmotnost, životní styl, úroveň aktivity a stav onemocnění, jak je vhodné. Nejvýhodněji se však N-bisfosfonát podává intravenózně.

Dávka N-bisfosfonátu pro použití v rámci vynálezu může záviset na rozličných faktorech, jako je účinnost a doba »0 00

0 0

0 0 • 0·· · ·· 0000 trvání účinku účinné látky, způsob podávání, druh teplokrevného živočicha nebo/a pohlaví, věk, hmotnost a konkrétní stav teplokrevného živočicha.

Obykle je dávkování takové, že se teplokrevnému živočichovi o hmotnosti přibližně 75 kg podává jediná dávka bisfosfonátové účinné látky ve výši od 0,002 do 20 mg/kg, zejména 0,01 až 10 mg/kg. Pokud je to žádoucí, lze tuto dávku užívat v několika, popřípadě stejných, částečných dávkách.

Termín mg/kg znamená množství léčiva v mg na kg tělesné hmotnosti léčeného savce, včetně člověka.

Dávku popsanou výše - ať již podávánou jako jedinou dávku (což je výhodné) nebo v několika částečných dávkách - lze opakovat, například jednou denně, jednou týdně, jednou každý měsíc, jednou za každé tři měsíce nebo méně často. Jinými slovy, lze farmaceutické kompozice podávat v rámci režimů v rozmezí od souvislé denní terapie do přerušované cyklické terapie.

Výhodně se N-bisfosfonáty podávají v dávkách, které jsou řádově stejné jako dávky používané při léčení maligních onemocnění klasicky léčených deriváty bisfosfonové kyseliny, jako jsou nádorem vyvolaná hyperkalcémie nebo kostní metastázy mnohočetného myelomu (MM) nebo karcinomu prsu. Jinými slovy se N-bisfosfonátové deriváty výhodně podávají v dávkách, které by byly terapeuticky účinné rovněž při léčení nádorem vyvolané hyperkalcémie nebo kostní metastázy mnohočetného myelomu (MM) nebo karcinomu prsu, tj. podávají se výhodně v dávkách, které by rovněž účinně inhibovaly kostní resorpci a invazi a růst metastáz.

Přípravky v podobě obsahují přibližně od 1 které nejsou ve formě jediné jednotkové dávky výhodně % do přibližně 90 %, a přípravky, jediné jednotkové dávky, výhodně

Φ» Φ· • · φ φφ φφφφ φ φ φ obsahují přibližně od 0,1 do přibližně 20

O.

Ό φ φφφ φφφ φ φφ φφ účinné látky.

Jednotkové formy jediné dávky pro orální podávání, jako kapsle, tablety nebo dražé, obsahují např. přibližně od 1 mg do přibližně 500 mg účinné látky.

Farmaceutickými prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například prostředky v jednotkových dávkových formách, jako jsou dražé, tablety nebo kapsle, a také ampule. Připravují se způsoby o sobě známými, například pomocí běžného míchání, granulace, potahování, rozpouštění nebo lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podávání lze například získat smícháním účinné látky s pevnými nosiči, pokud je to žádoucí, tak granulací výsledné směsi, a zpracování směsi či granulátu, pokud je to žádoucí či nezbytné, po přidání vhodných pomocných látek, do podoby tablet nebo jader dražé.

Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například normální fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a také pojivá, jako jsou škrobové pasty, například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragacanth, methylcellulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon a, pokud je to žádoucí, desintegrační činidla, jako jsou výše uvedené škroby, také karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar či kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou zejména toková činidla a lubrikanty, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako jsou stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé jsou potažená vhodnými potahy, které mohou být rezistentní vůči žaludečním šťávám, v nichž se používají, mezi jinými, koncentrované cukerné roztoky, které popřípadě obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel • ·

ΦΦ ···· φφ φφφ φ • φ φφφ

Φ· • φ φ φ • φ φ φ φ φφ • φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ nebo, za účelem zhotovení potahů, které jsou rezistentní vůči žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do potahů tablet či dražé lze přidat barvící látky nebo pigmenty, například za účelem identifikace či za účelem označení různých dávek účinné látky.

Dalšími farmaceutickými přípravky pro orální podávání jsou suše plněné kapsle zhotovené ze želatiny a také měkké, zapečetěné kapsle připravené z želatiny a plastifikátoru, jako je glycerol nebo sorbitol. Suše plněné kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby, nebo/a glidanty, jako je talek nebo stearát hořečnatý, a, když je to vhodné, stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěná nebo suspendovaná ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž je také možné přidat stabilizátory.

Parenterálními prostředky jsou zejména injikovatelné kapaliny, které jsou účinné při různých způsobech podání, jako jsou podání intravenózní, intraarteriální, intramuskulární, intraperitoneální, intranazální, intradermální, subkutánní, výhodně podání intravenózní. Těmito tekutinami jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které lze připravit před použitím, například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky Farmaceutické prostředky mohou být obsahovat pomocné látky, například stabilizátory, zvlhčovadla nebo/a solubilizační činidla, soli pro regulaci tlaku nebo/a pufry. Výhodnými parenterálními formami jsou intavenózní infúzní roztoky výhodně obsahující přibližně od 1 mg přibližně do 20 mg účinné látky na jednotkovou dávku; například v objemu infúzního roztoku činícím přibližně od 5 přibližně do 200 ml, např. pro infúzi přijatelným nosičem, sterilizované nebo/a konzervační činidla, emulgátory, osmotického ···· trvající přibližně od 1 minuty přibližně do 1 hodiny či více. Tyto výhodné parenterální formy se typicky podávají v intervalech pohybujících se přibližně od jednou týdně přibližně do jednou za 3 měsíce.

N-bisfosfonáty pro použití v rámci předkládaného vynálezu lze aplikovat v kombinaci s dalšími účinnými látkami nebo terapiemi používanými pro léčení karcinomu prostaty a sdružených metastáz.

Tak předkládaný vynález zahrnuje způsoby léčení pacientů s karcinomem prostaty zahrnující kombinované léčení pomocí N-bisfosfonátu a jiného činidla působícího proti karcinomu prostaty nebo terapie působící proti karcinomu prostaty.

Předkládaný vynález dále zahrnuje kombinované kompozice pro souběžnou, oddělenou nebo kombinovanou léčbu karcinomu prostaty, obsahující účinné množství N-bisfosfonátu a účinné množství jiného činidla působícího proti karcinomu prostaty.

Mezi činidla působící proti karcinomu prostaty patří cytotoxická chemoterapeutická činidla, např. doxorubicin, daunorubicin atd., cisplatina atd., taxol, hormonální činidla, např. LHRH a jeho analogy, steroidy a činidla modifikující biologickou odpověď.

Mezi terapie působící proti karcinomu prostaty patří radiační terapie k léčení extraskelatálně nebo/a skeletálně umístěných nádorů.

Další terapeutická činidla, které lze použít v kombinaci s N-bisfosfonáty při léčení karcinomu prostaty, jsou popsána níže v rámci popisu klinické studie.

Vhodné prostředky pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství účinné látky s nosičem. Výhodné nosiče *

• · · · • ·

zahrnují absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla za účelem napomáhání prostupu kůží hostitele. Transdermální prostředky jsou charakteristicky ve formě bandáže obsahující podpůrný člen, rezervoár obsahující sloučeninu popřípadě s nosiči, popřípadě bariéru regulující rychlost k uvolňováni účinné látky do kůže hostitele regulovanou a předem nastavenou rychlostí během dlouhého časového období, a prostředky pro upevnění prostředku ke kůži.

Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu popsaného výše.

Termín účinná látka zahrnuje v následujících příkladech provedení vynálezu libovolný z výše zmíněných N-bisfosfonátových derivátů použitelných podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kapsle obsahující potažené pelety účinné látky, například pentahydrátu pamidronátu disodného, jako účinnou látku:

jádro pelety:

197,3 mg 52,7 mg účinná látka (mletá) mikrokrystalická celulóza (Avicel® PH 105)

250,0 mg • ··· « ·»···· · • · ······· ···· ·· ··· ·· ·· ·· + vnitřní potah:

celulóza HP-M 603	10,0 mg
polyethylenglykol	2,0 mg
talek	8,0 mg

270,0 mg + vnější potah rezistentní vůči žaludečním šťávám:

Eudragit® L 30 D (pevný)	90,0	mg
triethylcitrát	21,0	mg
Antifoam® AF	2,0	mg
voda
talek	7,0	mg
	390,0	mg
Směs účinné látky, např.	pamidronátu	disodného

přípravkem Avicel® PH 105 se zvlhčí vodou a hněte, extruduje a tvaruje do kuliček. Suché pelety se následně potahují ve fluidním loži vnitřním potahem skládajícím se z celulózy HP-M 603, polyethylenglykolu (PEG) 8000 a talku, a vodným potahem rezistentním vůči žaludečním šťávám, který se skládá z přípravku Eudragit® L 30 D, triethylcitrátu a přípravku Antifoam® AF. Potažené pelety se popráší talkem a plní do kapslí (velikost kapslí 0) pomocí komerčního zařízení pro plnění kapslí, například Hófliger a Karg.

Příklad 2

Monolitický adhezívní transdermální systém obsahující jako účinnou látku například kyselinu l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)-ethan-1,1-difosfonovou:

- 19 -	• 999 · · · • · 9 9 9 9 99 9 9 9 99	v a ·
Složení: polyisobutylen (PIB) 300	5,0	mg
(Oppanol Bl, BASF) PIB 35000	3,0	mg
(Oppanol BIO, BASF) PIB 1200000	9,0	mg
(Oppanol B100, BASF) hydrogenovaná uhlovodíková pryskyřice	43,0	mg
(Escorez 5320, Exxon) l-dodecylazacykloheptan-2-on	20,0	mg
(Azone, Nelson Res., Irvine/CA) účinná látka	20,0	mg

celkem 100,0 mg

Příprava:

Výše uvedené složky se společně rozpustí ve 150 g ropné frakce 100-125 se speciální teplotou varu pomocí válení na válečkovém loži. Roztok se aplikuje na polyesterový film (Hostaphan, Kalle) pomocí nanášecího zařízení za použití 300mm upravovačích nožů za vzniku potahu přibližně 75 g/m². Po sušení (15 minut při 60° C) se jako odstranitelný film aplikuje polyesterový film ošetřený silikonem (o síle 75 mm, Laufenberg). Konečné systémy se vyrážejí v požadovaném tvaru a velikostech od 5 do 30 cm² pomocí razícího zařízení. Hotové systémy se jednotlivě uzavírají do sáčků z aluminizovaného papíru.

Příklad 3

Baňka obsahující 1,0 mg suché, lyofilizované kyseliny 1-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonové (její směsné sodné soli). Po rozředění 1 ml vody se získá roztok (o koncentraci mg/ml) pro i.v. infúzi.

• φ φ· φ · · · • φ φ φφφφφφ

	- 20 -	Φ φφφ Φ · < • Φ * · φφφφ φφ φφφ	• · · · · • · · · · ·· ·» ··
Složení:
účinná látka		1,0	mg
(volná difosfonová	kyselina)
mannitol		46,0	mg
trinatriumcitrát x	2 H₂O	cca 3,0	mg
voda		1	ml
voda pro injekce		1	ml

voda pro injekce

V 1 ml vody se účinná látka titruje trinatriumcitrátem x 2 H₂O na pH 6,0. Pak se přidá mannitol, roztok se lyofilizuje a lyofilizát se naplní do baňky.

Příklad 4

Ampule obsahující účinnou látku, například pentahydrát pamidronátu disodného rozpuštěný ve vodě. Roztok (o koncentraci 3 mg/ml) je po zředění pro i.v. infúzi.

Složení:

účinná látka (^ 5,0 mg bezvodé účinné	19,73 mg
látky)
mannitol	250 mg
voda pro injekce	5 ml

Popis klinické studie

1. Cíle studie

Primárním cílem této studie je zhodnocení účinnosti léčení pomocí kyseliny zoledronové (4 nebo 8 mg) a antineoplastické terapie, v porovnání s antineoplastickou terapií samotnou, ve • · smyslu prevence projevů souvisejících se skeletem u pacientů s karcinomem onemocnění, prostaty u nichž s anamnézou metastatického se objevila biochemická onemocnění (t j. zvyšující se sérové hladiny PSA) kostního progrese PO dobu hormonální terapie prvního sledu pro metastatické onemocnění.

se definují jako projevy ve smyslu kostech, radiační

Projevy související se skeletem (SREs) projevy ve smyslu patologických fraktur, komprese míchy, chirurgické zákroky na terapie kostí (včetně použití radioisotopů) a změna antineoplastické terapie za účelem léčení kostní bolesti. Tak jsou v rámci této studie SREs primárními výstupy. Klíčovými výstupy účinnosti jsou podíly pacientů s alespoň jedním SRE a doba do první SRE.

Sekundárními cíly jsou zhodnocení účinku terapie kyselinou zoledronovou ve smyslu skóre bolesti, analgetického použití, stavu tělesné aktivity (performance status), skóre kvality života, doba do ukončení aktivní účasti na studii a zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti zoledronátu. Hodnotí se také změny markérů kostní resorpce a tvorby. Měření kostní minerální denzity se provádí u pacientů ve vybraných klinických centrech. Kromě toho se hodnotí doba do progrese onemocnění v kosti a doba do celkové progrese onemocnění.

Terciárními cíly jsou stanovení dat o využití zdravotní péče a úbytku produktivity.

2. Výzkumný plán

2.1 Celkový plán studie

Tato studie je mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní studie. Populace pacientů v rámci této studie sestává z pacientů s karcinomem prostaty s anamnézou metastatického onemocnění kostí, kteří navzdory léčení pomocí hormonální terapie prvého κ· ♦··· «

4·· «·

sledu pro metastatické onemocnění vykazují zvyšující se sérovou koncentraci PSA (viz oddíl 2.3.2). Zvyšující se sérová hladina PSA se prokazuje pomocí tří následných stanovení zvyšujících se sérových hladin PSA (tj. třetí hladina PSA je vyšší než druhá hladina PSA, která je vyšší než první hladina PSA, která je vyšší než nejnižší sérová koncentrace PSA dosažená během hormonální terapie prvého sledu pro metastatický karcinom prostaty), vzájemně oddělených alespoň o dva týdny. Zvyšující se sérová hladina PSA představuje časný projev vývoje progresivního metastatického onemocnění. Ačkoliv mohou být progresivní léze patrné při radiografických vyšetřeních kostí (kostní sken nebo/a kostní snímek), aniž by ovlivňovaly způsobilost pacienta zúčastnit se studie, pacienti, u kterých se objevila kostní bolest od doby jejich nej lepší odezvy na hormonální terapii prvého sledu pro metastatické onemocnění před vstupem do studie (návštěva 2 datum randomizace a počáteční ošetření studovaným léčivem), se ze studie vyloučí.

Kromě toho, alterace hormonálního režimu prvého sledu před návštěvou 1 (třídící návštěva) představuje též kritérium pro vyloučení. Jinak lze pacientův antineoplastický terapeutický režim během studie (což zahrnuje návštěvu 1 až návštěvu 34) měnit dle uvážení ošetřujícího lékaře, s výjimkou podávání cytotoxické chemoterapie před návštěvou 2 včetně (následné použití cytotoxické chemoterapie je během studie povoleno). K dalším kritériím pro vyloučení patří (viz oddíl 2.3.2) sérová hladina testosteronu při návštěvě 1 nad rozmezím kastráta (> 50 ng/ml), použití radiační terapie k ošetřování kostí během třech měsíců před radioisotopů), a předchozí či včetně) použití cytotoxické chemoterapie chemoterapie je během studie povoleno uvážení ošetřujícího lékaře).

návštěvou 2 (včetně použití současné (až do návštěvy 2 (použití cytotoxické po návštěvě 2 dle • · • · AAAA

A AAAA A ·

AAAA A A

Pacienti se randomizují dvojitě slepým způsobem buď k užívání 4 mg zoledronátu intravenozně nebo 8 mg zoledronátu intravenozně, nebo k užívání intravenózní infúze placeba, každé tři týdny, navíc k jejich antineoplastické terapii. Poměr randomizovaného léčebného zařazování činí 1:1:1. Kromě toho pacienti během studie užívají 500 mg kalcia orálně a multivitaminovou tabletu (obsahující 400 až 500 IU vitaminu D) denně.

(centrální vyšetření posouzením příslušných

Za účelem stanovení podílu pacientů s výskytem alespoň jednoho SRE, doby do prvního SRE a míry skeletální morbidity (viz oddíl 4) se u každého pacienta během studie zaznamenává výskyt projevů souvisejících se skeletem (SREs). Doba do progrese onemocnění v kosti se hodnotí centrálně radiolog) posouzením sériových radiografických kostí. Dobu do celkové progrese onemocnění stanovuje pacientův ošetřující lékař: posouzením centrálních hodnocení (centrální radiolog) sériových radiografických vyšetření kostí;

centrálních hodnocení (centrální radiolog) sériových radiografických vyšetření non-skeletálních lokalizací nádorů, pokud jsou přítomny; zhodnocením sériových sérových hladin PSA; a zhodnocením sériových měření pacientovi hmotnosti. Kvalita života, stav tělesné aktivity, data o využití zdravotní péče a úbytku produktivity, a skóre bolesti a analgetického použití se během studie stanovují sériově. Tato informace se zaznamenává též u pacientů, kteří během 24 měsíců od data náhodného zařazení do studie přeruší aktivní terapii. Informace o nepříznivých projevech, které se vyskytnou během pacientovy léčebné kúry, se během studie zaznamenává.

Studie začíná pre-randomizační třídící návštěvou (návštěva

1), která může trvat až 14 dní, za účelem provedení výchozích hodnocení. K randomizaci dochází při návštěvě 2, před podáváním studovaného léčiva, poté, co jsou splněna kritéria způsobilosti a poté, co jsou dokončena všechna třídící • · • · · · vyšetření. Studie se skládá ze dvou fází, fáze 1, tj. fáze účinnosti a bezpečnosti, a fáze 2, tj. nadstavbové fáze. Primární analýza účinnosti se provádí po dokončení fáze 1, tj. fáze účinnosti a bezpečnosti, která sestává z 60 týdnů (20 cyklů) studované terapie. Fáze 2 sestává z dalších 36 týdnů (12 cyklů) studované terapie. Primárním účelem fáze 2 je získání dat o bezpečnosti a přežití při dlouhodobé zoledronátové terapii, nicméně se pokračuje v zaznamenávání dat o účinnosti. Do studie se zařazuje alespoň pět set padesát pacientů za účelem získání 519 pacientů (173 pacientů v léčebné skupině), kteří splňují vstupní kritéria protokolu. Neplánují se žádné dočasné analýzy.

Pacienti se ze studie nevylučují pouze z důvodu výskytu projevu souvisejícího se skeletem nebo progrese onemocnění během studie, protože studie má hodnotit celkový počet skeletálních projevů, které nastanou během celé doby trvání studie (24 měsíců). Kromě toho lze změnit antineoplastickou terapii, aniž by to způsobilo vyloučení pacienta ze studie. Pacienti, kteří přeruší terapii, ve studii zůstávají za účelem shromažďování údajů o projevech souvisejících se skeletem, progresi onemocnění, antineoplastické terapii, využívání zdravotní péče a ztrátě produktivity, kvalitě života, bolesti a analgetickém skóre.

Data o přežití se shromažďují u každého pacienta náhodně zařazeného do studie, a shromažďují se v šestiměsíčních intervalech poté, co se pacient vyřadí ze studie, a to do 24 měsíců po první návštěvě posledního pacienta v rámci studie.

Následující tabulky shrnují plán studie:

Schématický diagram plánu* - fáze 1 (bezpečnost a účinnost)

Perioda	Třídění	Randomizovaná terapie a hodnocení	Konečné hodnocení fáze 1 a první randomizovaná terapie fáze 2
Návštěva	1	2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21	22
Týden	-2 týdny	0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57	60
Terapie	žádná	Zoledronát 4 mg q 3 týdny Zoledronát 8 mg q 3 týdny Placebo q 3 týdny	Zoledronát 4 mg q 3 týdny Zoledronát 8 mg q 3 týdny Placebo q 3 týdny

Schématický diagram plánu - fáze 2 (nadstavba)

Perioda	Randomizovaná terapie a hodnocení	Hodnocení
Návštěva	23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33	34
Týden	63 66 69 72 75 78 81 84 87 90 93	96
Terapie	Zoledronát 4 mg q 3 týdny Zoledronát 8 mg q 3 týdny Placebo q 3 týdny	žádná

Po návštěvě 2 se návštěvy v rámci studie konají v den plánovaný v rámci studie s odchylkou, která není větší než -3 až +7 dní.

« · · ·

9 99

9

99 9 9

9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9

Doba trvání studie

Povolená doba pro zařazení pacienta: 12 měsíců

Doba trvání účasti jednotlivého pacienta:

měsíců (60 týdnů) fáze 1 9 měsíců (36 týdnů) fáze 2

Celková doba trvání terapie: 24 měsíců (96 týdnů)

Celková doba trvání studie: 36 měsíců

2.2. Populace v rámci studie

2.2.1. Kritéria pro zařazení a vyřazení

Kritéria pro zařazení • Podepsaný informovaný souhlas.

• Patienti ve věku 18 let či vyšším.

• Histologicky potvrzená diagnóza karcinomu prostaty.

• Patienti musí mít nebo museli mít objektivní známky metastatického onemocnění kostí. Objektivní známky metastatického kostního onemocnění se definují jako mnohočetná ohniska (> 3) zvýšené aktivity na kostním skenu. Pokud se vyskytují < 3 ohniska zvýšené aktivity na kostním skenu, je k potvrzení přítomnosti osteoblastických nebo osteolytických maligních kostních lézí zapotřebí dalších radiografických nebo bioptických vyšetření. Patienti, kteří dosáhli kompletní odpovědi na hormonální terapii prvního sledu a jejichž aktuální kostní sken je normální, jsou ještě způsobilí k zařazení do této • · · · · · • ♦

- 27 studie, pokud byly kostní metastázy prokázány dříve v průběhu pacientovi klinické kúry.

• Patienti musí vykazovat biochemickou progresi onemocnění navzdory terapii pomocí hormonálních terapií prvého sledu (léková nebo chirurgická kastrace). Biochemická progrese onemocnění se definuje následovně:

Tři po sobě jdoucí stanovení zvyšující se sérového PSA, každé oddělené nejméně dvěma týdny od druhého. Třetí stanovení sérového PSA musí být > 0,4 ng/ml.

Hormonální terapie prvého sledu pro metastatické onemocnění se definuje následovně:

Počáteční hormonální režim používaný k léčení metastatického karcinomu prostaty. Hormonální terapie podávaná neoadjuvantním či adjuvantním způsobem v době, kdy není žádných klinických známek metastatického onemocnění, se pro účely této studie nepovažuje za hormonální terapii prvního sledu pro metastatické onemocnění.

• Pacient musí vykazovat ECOG stav tělesné aktivity ve výši 0, 1 nebo 2.

Kritéria pro vyřazení • Kostní bolest způsobená metastatickým kostním onemocněním, které se rozvinulo od doby nej lepší odezvy na hormonální terapii prvního sledu pro metastatické onemocnění.

• Dřívější či současné (před návštěvou 2 včetně) léčení pomocí cytotoxické chemoterapie (následné použití cytotoxické chemoterapie během studie je povoleno).

·· 00··

00 0 00

0 0 0 00 0 0

0 0 0 0 · _ O Q 0000 0000

Z O ^_ 0 0 0 0 0

• Změna hormonální terapie prvního sledu na hormonální režim druhého sledu před návštěvou 1 (následná změna patientovy hormonální terapie během návštěvy 1 nebo v průběhu studie není kritériem pro vyřazení nebo porušením protokolu).

• Sérová hladina testosteronu (při návštěvě 1) zvýšená nad rozmezí kastráta (> 50 ng/ml).

• Radiační terapie kostí (včetně radioisotopů) v průběhu 3 měsíců před návštěvou 2.

• Dřívější léčení bisfosfonátovým činidlem.

• Léčení kalcitoninem, mithramycinem nebo dusičnanem galitým v průběhu 2 týdnů před datem randomizace (návštěva 2).

• Použití jiných zkoumaných léků (léků nevyskytujících se na trhu pro žádnou indikaci) v průběhu 30 dní před datem randomizace (návštěva 2).

• Anamnéza nedodržení léčebných režimů a pacienti, kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo neschopné dát informovaný souhlas, dle posouzení výzkumným pracovníkem.

• Sérová koncentrace kreatininu >3,0 mg/dl (265 pmol/l).

• Přepočtená (upravená pro sérový albumin) sérová koncentrace kalcia < 8,0 mg/dl (2,00 mmol/1) nebo > 11,6 mg/dl (2,90 mmol/1).

• Anamnéza jakéhokoliv dalšího neoplasmatu v průběhu posledních pěti let, s výjimkou non-melanomatózního karcinomu kůže.

• Patienti se známkami závažného kardiovaskulárního onemocnění (definovaného jako nekontrolované městnavé selhání srdce), ···© • © · · ♦ · · ♦ © · · ♦ ·©· • · ·©©· a© • · · · © · © « © · © · « © © « · © · · * • ·· ·· hypertenze odolné vůči terapii nebo symptomatického onemocnění koronárních artérií.

2.3. Terapie

2.3.1. Zkoumaný lék a referenční terapie

Patienti užívají zoledronát nebo placebo v podobě pětiminutové intravenózní infúze každé 3 týdny po dobu 24 měsíců.

Patienti užívají během studie 500 mg kalcia denně orálně při jídle, večer. Kalcium se do výzkumných míst dodává jako otevřeně značené (open-label) léčivo. Na každé balení je připevněno označení s instrukcemi užívat jednu dávku denně večer s jídlem. Patienti rovněž během studie užívají jednu multivitaminovou tabletu denně orálně ráno, dodávanou do výzkumných míst jako otevřeně značené léčivo. Na každé balení je připevněno označení s instrukcemi užívat jednu dávku denně ráno s jídlem.

Dodávky zkoumaného léčiva (zoledronátu) se dopravují farmaceutovi v každém centru. Léčivo se balí jako otevřeně označené. Etikety léčiva jsou v souladu se zákonnými požadavky každé země a tiskne se v místním jazyce. Nedodávají žádné informace o pacientovi. Podmínky skladování zkoumaného léčiva se popisují na etiketě léčiva.

Na každé nádobce se uvede název a dávka léčiva.

Zoledronát se dodává ve 4 mg lyofilizovaných nádobkách (4000 ug).

Zkoumané léčivo se v každém centru skladuje v uzamčeném prostoru, dokud se na konci studie nevrátí firmě Novartis. Za přípravu zkoumaného léčiva je odpovědný farmaceut. Dokumentace • Φ ····

Φ Φ Φ ř φφφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφφφ φ φφφ φφφφ φφφφφ ·· φφ ο podávání zkoumaného léčiva a množstvích obdržených při každé návštěvě se uchovává pro každého pacienta.

Pokud nelze obnovené roztoky zoledronátu bezprostředně použít, musí se roztoky zmrazit při teplotách mezi 36 až 46 °F (2 až 8 °C) a lze je použít po dobu až osmi hodin.

Protože se zoledronát může vázat na sklo, měly by se roztoky zkoumaného léčiva připravovat v umělohmotných stříkačkách, sáčcích a zkumavkách. Zoledronát se podává každému pacientovi intravenózně v podobě pětiminutové infúze. Každá 4mg nádobka zoledronátu se obnoví 5 ml sterilní vody pro injekce. Příslušný objem obnoveného zoledronátu se smíchá s příslušným objemem fyziologického (0,9%) normálního roztoku chloridu sodného tak, že celkový infundovaný objem činí 50 ml. Každý pacient užívá během studie (návštěvy 2 až 33) stejné léčivo a dávku, v závislosti na léčebné skupině, do které jsou zařazeni.

Léčebnými skupinami jsou:

• zoledronát 4 mg v 50 ml normální intravenózní infúze fyziologického roztoku chloridu sodného (NS, normální solanka) každé 3 týdny plus kalcium 500 mg užívané orálně s jídlem (denně) a jedna multivitaminová tableta orálně denně.

• zoledronát 8 mg v 50 ml normální intravenózní infúze fyziologického roztoku chloridu sodného každé 3 týdny plus kalcium 500 mg užívané orálně s jídlem (denně) a jedna multivitaminová tableta orálně denně.

• placebo v 50 ml normální intravenózní infúze fyziologického roztoku chloridu sodného každé 3 týdny plus kalcium 500 mg užívané oraálně s jídlem (denně) a jedna multivitaminová tableta orálně denně.

·· ···· ·· ·· ♦ · · 9

9 9

999 9

9

9999 99

9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99 99

Třikompartmentová, dvojitě slepá studie

Medikace	Návštěva	Celkový počet nádobek	Obnovený objem	Objem přidané normální solanky	Celkový objem infúze
Zoledronát 4 mg v NS i.v. každé 3 týdny	2 až 33	1 nádobka (4,0 mg/ná- dobka) obnovená sterilní vodou pro injekce (5 ml/nádob- ka)	5,0 ml	45 ml	50 ml
Zoledronát 8 mg v NS i.v. každé 3 týdny	2 až 33	2 nádobky (4,0 mg/ná- dobka) obnovené sterilní vodou pro injekce (5 ml/nádob- ka)	10 ml	40 ml	50 ml
Placebo v NS i.v. každé 3 týdny	2 až 33	N/A	N/A	50 ml	50 ml

Zpočátku byla použita pětiminutová 50ml infúze; tato se změnila na patnáctiminutovou lOOml infúzi za účelem zvýšení renální bezpečnosti. Další úprava protokolu snížila dávku kyseliny zoledronové skupiny s 8 mg na 4 mg. U patientů již užívajících 8 mg se jejich dávka snížila při následujících návštěvách a pacienti nově randomizovaní do skupiny s 8 mg užívali pouze 4 mg.

φφφφ · φ φ φφφ φ φ φ φ φ · φ φ φφφφ φφ φφ φφ

Φ · · φ φ « φ φ φφφ · φ φ φφφφ φφ

2.4. Doprovodná terapie

Připouštějí se následující terapie:

Standardní antineoplastické terapie zahrnující cytotoxická chemoterapeutická činidla, hormonální činidla, steroidy a činidla modifikující biologickou odpověď, dostupná na trhu.

Standardní skeletální radiační terapie k léčení extra-skeletálních nebo lokalizací nádoru.

• Standardní činidla cytokin/kolonie stumulujících faktorů dostupná na trhu.

• Léčiva/terapie dostupné na trhu kromě těch, u kterých se očekává, že ovlivňují aktivitu osteoklastů (např. kalcitonin, mithramycin, dusičnan galitý, libovolný jiný bisfosfonát). Proto v případě, že ošetřující lékař zjistí, že lékařský stav zkoumaného pacienta (např. osteoporóza nebo nádorem vyvolaná hyperkalcémie) vyžaduje použití inhibitoru osteoklastické kostní resorpce, se pak pacient vyřadí z aktivní účasti na studii a pokračuje se kvůli datům o projevech souvisejících se skeletem (viz oddíl 2.3.3.).

• Kortikosteroidní terapie používaná k prevenci/léčení chemoterapií vyvolané nevolnosti/zvracení.

• Kortikosteroidní terapie pro stlačení míchy nebo další uznávané indikace.

3. Výsledky

K alespoň jednomu projevu souvisejícímu se skeletem došlo u 33,2 % a 38,5 % pacientů ve skupině se 4 mg (N = 214) a 8/4 mg (N = 221) kyseliny zoledronové, oproti 44,2 % ve skupině s placebem (N = 208, p = 0,021 a 0,222 vs. placebo). Patologické ·· 99 · 9 9

9 9

999 • 9

9999 99 ·· ♦··· 9 · · • « 9 • * · * • · · · fraktury se vyskytly u 13,1 % a 14,9 % pacientů ve skupině se 4 mg a 8/4 mg kyseliny zoledronové a u 22,1 % patientů ve skupině s placebem (p = 0,015 a p = 0, 054 vs. placebo) .

Střední doby do prvního projevu souvisejícího se skeletem nebylo dosaženo u skupiny se 4 mg kyseliny zoledronové a u skupiny s 8/4 mg a s placebem činila 363 respektive 320 dní (p = 0,011 a 0,491 vs. placebo). 4 mg kyseliny zoledronové podávané v podobě patnáctiminutové infúze byly dobře snášeny.

Patnáctiminutové infúze 4 mg kyseliny zoledronové podávané každé 3 týdny u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty odolným vůči hormonální terapii významně redukují projevy související se skeletem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·· · ·· ·· ···· • « · « ·· * · · · · ··· ··· · · · • ··« · ······ ♦ • · ······· ···· ·· ··· *· ·· ··

1. Použití N-bisfosfonátu k přípravě léčiva k léčení rakoviny prostaty.
2. Použití N-bisfosfonátu k přípravě léčiva k léčení osteoblastických metastáz souvisejících s maligními onemocněními nebo stavy u savců.
3. Použití N-bisfosfonátu k přípravě léčiva k léčení metastáz souvisejících s rakovinou prostaty u pacienta, který takové léčení vyžaduje.
4. Použití N-bisfosfonátu k přípravě léčiva k redukci projevů souvisejících se skeletem souvisejících s metastatickou rakovinou prostaty u pacienta s rakovinou prostaty.
5. Použití podle nároku 1, při němž sloučenina obecného vzorce I

O je N-bisfosfonátem ve kterém

Rx

P(OR)2

P(°^r)2

O (I),

X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkanoylovou skupinu nebo aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkanoylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a

- 35 • · « · <

• ····*» • t · · · ··· ·· ··

Rx znamená boční řetězec, který obsahuje popřípadě substituovanou aminoskupinu, nebo heterocyklus obsahující dusík, včetně aromatických heterocyklů obsahujících dusík, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich libovolný hydrát.

«

4
6. Použití podle nároku 5, při němž je N-bisfosfonátem jedna ? z následujících sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich libovolný hydrát: kyselina 3-amino-l-hydroxypropan-1,1-difosfonová, tj. kyselina pamidronová, např. pamidronát; kyselina 3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. dimethyl-pamidronát; kyselina 4-amino-l-hydroxybutan-1,1-difosfonová, tj. kyselina alendronová, např. alendronát; kyselina l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden-bisfosfonová, tj. kyselina ibandronová, např. ibandronát; kyselina β-amino-l-hydroxyhexan-l,1-difosfonová, např. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-methyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová, např. methyl-pentyl-pamidronát, tj. BM 21.0955; kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. kyselina zoledronová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1-difosfonová, tj. kyselina risedronová, např. risedronát, včetně jejích N-methylpyridiniových solí, například N-methyl-pyridiniumjodidů, jako NE-10244 nebo NE¹ 10446; kyselina 3-[N-(2-fenylthioethyl)-N-methylamino]-1-hyd• roxypropan-1,1-difosfonová; kyselina l-hydroxy-3-(pyrrolidin' -1-yl)propan-1,1-difosfonová, např. EB 1053 (Leo); kyselina

1-(N-fenylaminothiokarbonyl)methan-1,1-difosfonová, např. FR 78844 (Fujisawa); tetraethylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfonové, např. U-81581 (Upjohn); a kyselina l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethan-1,1-difosfonová, např. YM 529.
7. Použití podle nároku 1, při němž je N-bisfosfonátem pro použití v rámci vynálezu kyselina 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxy- · ·· • φ φ φ • · φ φ φ • ··· · • φ ethan-1,1-difosfonová, tj. kyselina zoledronová, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
8. Použití N-bisfosfonátu a jiného činidla působícího proti rakovině - prostaty nebo terapie působící proti rakovině prostaty k přípravě farmaceutické kombinace k léčení rakoviny prostaty.