CZ20032568A3

CZ20032568A3 - Rychle rozpustné tablety enzymového inhibitoru cyklooxygenázy-2

Info

Publication number: CZ20032568A3
Application number: CZ20032568A
Authority: CZ
Inventors: Deepak Murpani; Vinod Kumar Arora; Rajiv Malik
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-27
Publication date: 2004-04-14
Also published as: HUP0400098A2; SK11802003A3; AU2002236120A1; PL363771A1; EP1367994A2; OA12686A; WO2002067894A2; WO2002067894A3; IS6932A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká rychle rozpustných tablet pro orální aplikaci obsahujících terapeuticky účinné množství léčiva(léčiv), která působí selektivně jako enzymový inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2), který se rychle rozkládá v ústech. Tablety jsou vhodné zejména pro pacienty, kteří mají obtíže s polykáním.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) vykazují protizánětlivé a analgetické účinky inhibici syntézy prostaglandinu blokací enzymové aktivity cyklooxygenázy (COX). Enzym COX má dvě izoformy: COX-1 a COX-2. Enzym COX-2 vyvolává zánět, zatímco COX-1 je většině tkání vlastní. Inhibice COX-1 je proto nežádoucí, zatímco na druhé straně inhibice enzymu COX-2 je terapeuticky přínosná.

Inhibitory COX-2 jsou posledním přídavkem k rostoucímu počtu prostředků protizánětlivých léčiv. Velká část posledního výzkumu byla zaměřena na účinné metody rozvoje léčiv pro inhibici enzymu COX-2 při léčbě onemocnění spojených se zánětem.

Schopnost inhibitorů COX-2 selektivně blokovat tvorbu prozánětlivých prostaglandinů a především těch, které chrání zažívací trakt, je žádoucí při výběru pro dlouhodobé použití, například u revmatoidní artritidy nebo osteoartritidy.

Revmatoidní artritida a osteoartritida jsou dávno známá onemocnění, spojená s bolestí kloubů, ztuhlostí, zánětem nebo otokem. Mnoho starších lidí má potíže s běžnými orálními dávkovými formami, například roztoky, suspenzemi, tabletami a tobolkami kvůli třesení rukou a obtížím při polykání. Zvýšený příjem vody při polykání běžných dávkových forem navíc vede k častému močení a nočnímu pomočování.

Obtíže při polykání jsou též běžně známé u mentálních onemocnění, při vývojových poruchách a u pacientů, kteří nejsou schopni spolupracovat, při programu sníženého příjmu tekutin nebo při žaludeční nevolnosti. V takových případech, jako při poruchách pohyblivosti, náhlém projevu alergie nebo kašle nebo nedostatku vody se stává polykání běžných tablet obtížným. Následně je třeba podat dávku rychle rozpustné formy inhibitoru COX-2 pro orální aplikaci, která se rychle rozkládá a rozpouští ve slinách bez potřeby zapití vodou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou rychle rozpustné tablety, které obsahují terapeuticky účinné množství léčiva (léčiv), které působí jako inhibitor enzymu cyklooxygenáza-2 (COX-2) pro orální aplikaci a které se rychle rozkládají v ústech. Tablety připravené podle vynálezu se rozkládají a rozpouštějí v ústní dutině do 30 sekund bez potřeby vody. Rychle rozpustné tablety COX-2 podle vynálezu mají příjemnou chuť a rozpouštějí se beze zbytku.

Rychle rozpustné tablety podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství inhibitoru COX-2, plnidlo a volitelně jiné farmaceutické inertní substance.

Z důvodů výše uvedených výhod je výhodnou metodou přímá komprese. Vynález tak uvádí způsob přípravy rychle rozpustných tablet obsahujících terapeuticky účinné množství léčiva (léčiv), které působí jako inhibitor enzymu cyklooxygenáza-2 (COX-2) pro orální aplikaci.

Rychle rozpustné tablety podle vynálezu je možné připravit běžnými metodami, například granulaci za vlhka, granulaci za sucha a přímou kompresí nebo speciálními technikami, například tabletováním a sušením za mrazu.

Protože se farmaceutický průmysl stále snaží o zvyšování efektivity výroby tablet a snížení nákladů využitím co nejmenšího pracovního prostoru pro určitý krok, věnuje se zvýšená pozornost přímé kompresi při výrobě tablet.

Přímá komprese se považuje za relativně rychlý způsob, kdy se práškový materiál komprimuje přímo bez změny fyzikálních nebo chemických vlastností léčiva. Výhody přímé komprese zahrnují:

(i) několik výrobních kroků, kdy je granulace odstraněna.

(ii) odstranění zahřívání a zvlhčování a proto lepší

a. fyzikální stabilitu, například nezměněnou krystaličnost a polymorfní formu léčiva a

b. chemickou stabilitu.

(iii) použití běžného zařízení a běžně dostupných inertních látek; a (iv) nízké náklady a menší množství pracovních sil.

• · · ·

Způsob zahrnuje:

(a) smíchání terapeuticky účinného množství inhibitoru COX-2 s plnidlem a volitelně jinou farmaceuticky přijatelnou inertní látkou po dostatečnou dobu, aby se vytvořila homogenní směs.

(b) kompresi homogenní směsi získané v kroku (a) za tvorby tablety rychle rozpustného inhibitoru COX-2.

Použitý „inhibitor COX-2“ jak se zde užívá, zahrnuje sloučeniny, které specifícky/selektivně nebo přednostně inhibují cyklooxygenázu-2 před cyklooxygenázou-1. Charakteristickými příklady enzymových inhibitorů COX-2, které se výhodně aplikují ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, zahrnují „specifické inhibitory“, například celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib a podobně nebo „výhodné inhibitory“, například meloxicam, nimesulid, etodolac, nabumeton a podobně.

„Terapeuticky účinné množství“ představuje množství léčiva nebo farmaceutické látky, která vyvolá biologickou nebo léčebnou odezvu v tkáni, systému u zvířete nebo u člověka, pozorovatelnou vědcem, lékařem medicíny nebo veterinární medicíny nebo jiným klinickým lékařem.

Plnidla podle vynálezu mohou být vybrána z jakýchkoli farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které vytvoří objemnou kompozici inhibitoru COX-2 a která jsou fyzikálně nebo chemicky kompatibilní s inhibitorem COX-2; Tato plnidla mohou být výhodně vybrána ze solí kovů alkalických zemin, například přímo komprimovatelného dihydrátu fosforečnanu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, síranu vápenatého, uhličitanu vápenatého, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hlinitého, křemičitanu hořečnatého, hydroxidu hlinitohořečnatého; karbohydrátů, například přímo stlačitelné maltózy, maltitolu, sorbitolu, mannitolu, glukózy, sacharózy, xylitolu, laktózy, monohydrátu laktózy, erythritolu, fřuktózy, maltodextrinů; celulóz, například mikrokrystalické celulózy, karboxymethylcelulózy vápenaté; škrobů, například preželatinováného škrobu, bramborového škrobu, kukuřičného škrobu; jílů, například kaolinu a polyethylenglykolů (PEG), například PEG 4000; nebo jejich směsí.

Účinné množství plnidel podle vynálezu se pohybuje v rozmezí přibližně od 10 hmotn.% do 95 hmotn.%, výhodně od 25 hmotn.% do 85 hmotn.% a nejlépe přibližně 80 • A·A· A · AAAAAA •A A AAAA AA A

A · · · AAA • AA A A A*· ·

Λ AAA A A · · · · ** aaa aa aaa aaa aa aa hmotn.% z celkové hmotnosti kompozice inhibitoru COX-2 podle vynálezu. Jedním z výhodných plnidel je přímo stlačitelný mannitol.

Přímo stlačitelné pomocné látky jsou vybrány z takových, které mají dobrý tok a charakteristiky stlačitelnosti a brání segregaci prášku vnásypníku a pomáhají tak při přímé kompresi.

Volitelné farmaceutické inertní substance podle vynálezu mohou být vybrány ze skupiny pojiv, desintegruj ících látek, lubrikantů, kluzných látek, barviv, ochucovadel a sladidel, které jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s inhibitory enzymu COX-2.

Přímá kompresní metoda výroby tablet vyžaduje materiál, který není jen dobře tekutý, aleje též dostatečně soudržný aby působil jako pojivo. Tyto vlastnosti mají takové látky, například mikrokrystalická celulóza, mikrokrystalická dextróza, mannitol, přímo stlačitelný fosforečnan vápenatý, amylóza a polyvinylpyrrolidon.

Výhodné desintegranty podle vynálezu mohou být vybrány ze skupiny škrobů nebo modifikovaných škrobů, například škrobového glykolátu sodného, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu nebo preželatinovaného škrobu; kaolínů například bentonitu, montmorillonitu nebo veegum (smektitu-montmorillonitového minerálu), celulózy, například mikrokrystalické celulózy, hydroxypropylcelulózy nebo karboxymethylcelulózy; alginů, například alginátu sodného nebo kyseliny alginové; zesítěné celulózy, například kroskarmelózy sodné; klovatin, například gumy guar nebo xanthanové klovatiny; zesítěných polymerů, například krospovidonu; šumivých látek, například uhličitanu sodného a kyseliny citrónové; nebo jejich směsí.

Účinné množství desintegrantu použité v kompozicích inhibitoru COX-2 podle vynálezu se pohybuje v rozmezí přibližně od 1,0 hmotn.% do 10,0 hmotn.%, výhodně přibližně od 1,5 hmotn.% do 2,5 hmotn.% a nejlépe přibližně od 2,0 hmotn.% z celkové hmotnosti kompozice inhibitoru COX-2 podle vynálezu. Výhodným desintegrantem je kroskarmelóza sodná.

Lubrikantem podle vynálezu může být mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, laurylsulfát hořečnatý a hydrogenováný rostlinný olej. Rozpustné lubrikanty zahrnují benzoát sodný, směs benzoátu sodného a octanu sodného, chloridu sodného, leucinu, stearylfumarátu sodného a PEG 4000.

Účinné množství lubrikantu použité podle vynálezu se pohybuje v rozmezí přibližně od 0,25 hmotn.% do 4 hmotn.%, výhodně přibližně od 0,5 hmotn.% do 2 hmotn.% a nejlépe přibližně 1 hmotn.% z celkové hmotnosti kompozice inhibitoru COX-2 podle vynálezu. Výhodným lubrikantem je stearát hořečnatý.

• · · · * · • ·

Kluzné látky podle vynálezu mohou být vybrány z koloidního oxidu křemičitého a mastku.

Barvicí látky podle vynálezu mohou být vybrány z jakéhokoli barvidla používaného ve farmaceutických látkách, které jsou testovány a schváleny FD A.

Ochucovadla podle vynálezu mohou být přírodní i umělá, například vanilka, skořice, různá ovocná ochucovadla, jednotlivě i ve směsích; máta, například máta pepmá, mentol; esenciální oleje například tymol, eukalyptol a methylsalycilát a podobně. Ochucovadla jsou obecně použita v množství, které se liší v závislosti na individuálním ochucovadle a může se pohybovat v rozmezí přibližně od 0,5 hmotn.% do 3 hmotn.% z celkové hmotnosti výsledné kompozice.

Sladidla podle vynálezu zahrnují přírodní i umělá sladidla. Sladidla mohou mimo jiné zahrnovat ve vodě rozpustná sladidla, například monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, například xylózu, ribózu, glukózu, manózu, galaktózu, fřuktózu, dextrózu, sacharózu, maltózu, částečně hydrolyzovaný škrob nebo kukuřičný sirup v pevném stavu a cukerné alkoholy, například sorbitol, xylitol, mannitol a jejich směsi; ve vodě rozpustná umělá sladidla, například rozpustné sacharinové soli, cyklamátové soli, acesulfam-K a podobně a sacharin ve formě volné kyseliny a sladidla ve formě peptidu. Množství sladidla se liší v závislosti na daném sladidle pro určitou tabletovou kompozici.

Způsob podle vynálezu zahrnuje prosetí inhibitoru COX-2, plnidla, desintegrantu, pojivá, kluzné látky, barviva, ochucovadla a sladidla přes vhodné síto a jejich smíchání za vzniku homogenní směsi. Lubrikant se též přeseje přes vhodné síto a smíchá se směsí. Směs se pak přímo stlačí za použití vhodného nástroje.

Tablety vyrobené způsobem podle vynálezu desintegrují/rozpouštějí se do 30 sekund, výhodně do 25 sekund. Způsob výroby rychle se rozpouštějících tablet podle vynálezu je možné použít pro jakkoli silné tablety inhibitoru COX-2 bez jakýchkoli odchylek podle vynálezu.

Vynález je dále popsán pomocí příkladů, které však vynález neomezují.

• ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety rofecoxibu rozpustné v ústech - 25 mg.

Složka	Množství (mg)
Rofecoxib	25,28
Aspartám	0,35
Mannitol	166,67
Kroskarmelóza sodná	4,00
Koloidní oxid křemičitý	1,00
Smíšené ovocné ochucovadlo	0,70
Stearát hořečnatý	2,00
Celkem	200,00

1. Rofexib, aspartam, mannitol, kroskarmelóza sodná, koloidní oxid křemičitý a smíšená ovocná ochucovadla se prosejí přes síto velikosti 44 BSS a míchají přibližně 15 minut až se dosáhne homogenní směsi.

2. Stearát hořečnatý se proseje přes síto velikosti 100 BSS a po určitou dobu se míchá se směsí z kroku 1.

2. Homogenní směs z kroku 2 se přímo stlačila za použití 9 mm, kruhového bikonkávního nástroje za vzniku tablet o tloušťce přibližně 3,8 ± 0,1 mm.

V ústech rozpustné tablety připravené podle výše uvedené kompozice a způsobu měly tvrdost v rozmezí 2,2 až přibližně 4,0 Kp. Čas desintegrace ve vodě byl kratší než 15 sekund, zatímco čas rozpuštění v ústech byl kratší než 25 sekund. Drobívost byla přibližně 0,4 hmotn.%. V ústech rozpustné tablety rofecoxibu se testovaly v 1 % laurylsulfátu sodném (SLS) podle postupu popsaného v United States Pharmacopoeia XXIII, Aparatus 1 @ 100 rpm a byl zjištěn následující výstupní profil:

• · · ·

-,-..... Cas (minuty)	% rozpuštěného rofecoxibu
15	74
30	83
45	88

Příklad 2

Tablety rofecoxibu rozpustné v ústech - 50 mg.

Složka	Množství (mg)
Rofecoxib	50,56
Aspartám	0,70
Mannitol	333,34
Kroskarmelóza sodná	8,0
Koloidní oxid křemičitý	2,0
Smíšené ovocné ochucovadlo	1,4
Stearát hořečnatý	4,0
Celkem	400,0

K přípravě tablet výše uvedené kompozice se použil způsob podle příkladu 1.

mg tableta rofecoxibu měla průměrnou hmotnost 400 ± 20 mg, tloušťku 4,9 ± 0,2 mm, tvrdost 4,5-5,0 Kp, desintegrační čas méně než 20 sekund, čas rozpustnosti v ústech přibližně 25 sekund, drobivost přibližně 0,44 hmotn.% a rozpuštění až 86% za 45 minut.

·· ····

Příklad 3

Tablety nimesulidu rozpustné v ústech - 100 mg.

Složka	Množství (mg)
Nimesulid	100,00
Aspartám	4,5
Mannitol	318,75
Kroskarmelóza sodná	10,5
Koloidní oxid křemičitý	2,25
Kroskarmelóza sodná	4,5
Koloidní oxid křemičitý	5,0
Stearát hořečnatý	4,5
Celkem	450,0

100 mg tableta nimesulidu měla průměrnou hmotnost 450 ± 22,5 mg, tloušťku 5,7 ± 0,2 mm, tvrdost 2-5 Kp, desintegrační čas méně než 20 sekund, čas rozpustnosti v ústech přibližně 25 sekund, drobivost přibližně 0,9 hmotn.%.

Ačkoli byl vynález popsán pomocí specifických provedení, určité modifikace a ekvivalenty budou zřejmé odborníkům v této oblasti a jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Rychle rozpustná tableta, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství léčiva (léčiv), které působí jako inhibitor cyklooxygenázy-2 pro orální aplikaci.
2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta obsahuje terapeuticky účinné množství inhibitoru cyklooxygenázy-2 a plnidla, volitelně farmaceutické inertní substance.
3. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rychle rozpouští v ústech.
4. Tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že léčivo působící jako inhibitor cyklooxygenázy-2 je specifickým nebo přednostním inhibitorem cyklooxygenázy-2.
5. Tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je vybrán ze skupiny sestávající z meloxicamu, rofecoxibu, celecoxibu, valdecoxibu, parecoxibu, nabumetonu, nimesulidu a etodolacu.
6. Tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že plnidlo může být vybráno ze skupiny sestávající ze solí kovů alkalických zemin, karbohydrátů, celulóz, škrobů, jílů a polyethylenglykolů a jejich směsí.
7. Tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že plnidlo může být vybráno ze skupiny sestávající z přímo stlačitelného dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, síranu vápenatého, uhličitanu vápenatého, hydroxidu vápenatého, hydoxidu hlinitého, křemičitanu hořečnatého, hydroxidu hlinitohořečnatého, maltózy, maltitolu, sorbitolu, manitolu, glukózy, sacharózy, xylitolu, laktózy, monohydrátu laktózy, erytritolu, fruktózy, maltodextrinů, mikrokrystalické celulózy, karboxymethylacelulózy vápenaté, preželatinovaného škrobu, bramborového škrobu, kukuřičného škrobu, kaolinu, polyethylenglykolů 4000 a jejich směsí.
8. Tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceutické inertní substance obsahují pojivá, desintegranty, lubrikanty, kluzné látky, ochucovadla a sladidla.
9. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že pojivá mohou být vybrána ze skupiny sestávající z mikrokrystalické celulózy, mannitolu, mikrokrystalické dextrózy, přímo stlačitelného fosforečnanu vápenatého, amylózy a polyvinylpyrrolidonu.
10. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že desintegrant je vybrán ze skupiny sestávající z modifikovaných škrobů, kaolínů celulózy nebo alginů, zesítěné celulózy, klovatiny, zesítěných polymerů, šumivé látky a jejich směsí.
11. Tableta podle nároku 10, vyznačující se tím, že výhodné desintegranty podle vynálezu mohou být vybrány ze skupiny sestávající ze škrobu glykolátu sodného, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, preželatinovaného škrobu, bentonitu, montmorillonitu, veegum, mikrokrystalické celulózy, hydroxypropylcelulózy, karboxymethylcelulózy; alginátu sodného, kyseliny alginové; kroskarmelózy sodné; gumy guar, xanthanové klovatiny; krospovidonu, hydrogenuhličitanu sodného, kyseliny citrónové a jejich směsí.
12. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že lubrikanty mohou být vybrány ze skupiny sestávající z mastku, stearátu hořečnatého, stearátu vápenatého, kyseliny stearové, laurylsulfátu hořečnatého a hydrogenovaného rostlinného oleje, benzoátu sodného, octanu sodného, chloridu sodného, leucinu, stearylfumarátu sodného a polyethylenglykolu 4000 a jejich směsí.
13. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že kluzné látky mohou být vybrány ze skupiny sestávající z koloidního oxidu křemičitého a mastku.
14. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že barvicí látky mohou být vybrány z jakéhokoli barvidla používaného ve farmaceutických látkách, které je testováno a schváleno FDA.

00 9990
15. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že ochucovadla mohou být vybrána ze skupiny sestávající z přírodních i umělých ochucovadel, jako máty a esenciálních olejů nebo jejich směsí.
16. Tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, že ochucovadla mohou být vybrána ze skupiny sestávající z máty pepmé, mentolu, umělé vanilky, skořice, různých ovocných ochucovadel, jednotlivě i ve směsích, thymolu, eukalyptolu, methylsalicylátu a podobně.
17. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že sladidla mohou být vybrána ze skupiny sestávající z přírodních a umělých sladidel.
18. Tableta podle nároku 17, vyznačující se tím, že sladidlo může být vybráno ze skupiny sestávající z monosacharidů, disacharidů a polysacharidů, částečně hydrolyzovaného škrobu, kukuřičného sirupu v pevné formě a cukerných alkoholů, ve vodě rozpustných umělých sladidel a jejich směsí.
19. Tableta podle nároku 18, vyznačující se tím, že sladidlo může být vybráno ze skupiny setávající z xylózy, ribózy, glukózy, manózy, galaktózy, fruktózy, dextrózy, sacharózy, maltózy, sorbitolu, xylitolu, manitolu, rozpustné sacharinové soli, cyklamátové soli, acesulfamu-K a sacharinu ve formě volné kyseliny a sladidla na bázi dipeptidu a jejich směsí.
20. V ústech rozpustná tableta inhibitoru cyklooxygenázy-2, vyznačující se tím, že sestává z inhibitoru cyklooxygenázy-2, kroskarmelózy sodné, mannitolu, aspartámu, koloidního oxidu křemičitého, stearátu hořečnatého a ochucovadla.
21. Způsob přípravy rychle rozpustné tablety podle nároku 2, vyznačující se tím, že (a) se smíchá terapeuticky účinného množství inhibitoru cyklooxygenázy-2, plnidla a volitelně jiné farmaceutické inertní substance; načež se (b) stlačí homogenní směsi získané v kroku (a).
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že směs se před stlačením granuluje.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že granulace se provádí granulační metodou za vlhka nebo za sucha.

·· ···· ···· • · • · · • · · • · · • » * ·
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že granulace se provádí sekáním nebo válcováním.