CZ20032130A3

CZ20032130A3 - Pyrrolkarboxamidy, způsob jejich přípravy a kompozice s jejich obsahem k ochraně rostlin

Info

Publication number: CZ20032130A3
Application number: CZ20032130A
Authority: CZ
Inventors: Harald Walter
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2001-02-09
Filing date: 2002-02-08
Publication date: 2003-11-12
Also published as: AR035428A1; HUP0302608A3; CN1491212A; ZA200305934B; US20040082477A1; EP1360176A1; MXPA03007016A; PL363372A1; HUP0302608A2; DE60215774T2; ECSP034717A; GT200200008A; JP2004528297A; EP1360176B1; ES2272697T3; CN1223584C; IL157151A0; KR20030074794A; GB0103258D0; RU2003127120A

Description

Pyrrolkarboxamidy, způsob jejich přípravy a kompozice s jejich obsahem k ochraně rostlin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových pyrrolkarboxamidů s mikrobiocidními účinky, zejména fungicidními účinky. Vynález se také týká přípravy těchto sloučenin, agrochemických kompozic obsahujících alespoň jednu z těchto nových sloučenin jako účinnou látku, přípravy uvedených kompozic a použití těchto účinných látek či kompozic v zemědělství či zahradnictví ke kontrole či prevenci zamoření rostlin fytopatogenními organismy, zejména houbami.

Podstata vynálezu

Pyrrolkarboxamidy podle předkládaného vynálezu lze charakterizovat obecným vzorcem I

ve kterém

Ri znamená skupinu CF3, CF₂H nebo CFH₂;

R₂ znamená atom vodíku nebo fluoru;

R3 znamená atom vodíku nebo fluoru; a

R₄ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, skupinu CF₃, OCF₃ nebo SCF₃.

Nyní se překvapivě zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují lepší biologické vlastnosti, které je činí ·· ···· ·· 44 ·· 4444 ··« 4 4 4 4 4 4 ·

vhodnějšími pro praktické použití v zemědělství a zahradnictví .

Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce I přítomny asymetrické atomy uhlíku, jsou tyto sloučeniny v opticky aktivní formě. Předkládaný vynález se týká čistých isomerů, jako enanciomerů a diastereomerů, a rovněž tak všech možných směsí isomerů, např. směsí diastereomerů, racemátů nebo směsi racemátů.

Výhodnými provedeními sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých

Ri znamená skupinu CF₃, CF₂H nebo CFH₂; nebo

Ri znamená skupinu CF3; nebo

R₂ znamená atom vodíku nebo fluoru;

R₂ znamená atom vodíku; nebo

R₂ znamená atom fluoru; nebo

R₃ znamená atom vodíku nebo fluoru; nebo

R₃ znamená atom vodíku; nebo

R₃ znamená atom fluoru; nebo

R₄ znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, skupinu

CF₃ nebo OCF₃; nebo

R₄ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; nebo

R₄ znamená atom vodíku; nebo

R₂, R₃ a R₄ znamenají všechny atomy vodíku.

V rámci skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny, ve kterých

Ri znamená skupinu CF₃, CF₂H nebo CFH₂;

R₂ znamená atom vodíku nebo fluoru;

R₃ znamená atom vodíku nebo fluoru; a

R₄ znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, skupinu

CF₃ nebo OCF₃ (podskupina A) .

V rámci podskupiny A jsou výhodné sloučeniny, ve kterých

Ri znamená skupinu CF₃, CF₂H nebo CFH₂;

R₂ znamená atom vodíku;

R₃ znamená atom vodíku nebo fluoru; a

R₄ znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, skupinu

CF₃ nebo OCF₃ (podskupina Al) .

Jinou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou v rámci podskupiny A sloučeniny, ve kterých

Ri znamená skupinu CF₃, CF₂H nebo CFH₂;

R₂ znamená atom fluoru;

R₃ znamená atom vodíku nebo fluoru; a

R₄ znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, skupinu

CF₃ nebo OCF₃ (podskupina A2) .

V rámci těchto podskupin jsou výhodné sloučeniny, ve kterých znamenají všechny symboly R₂, R₃ a R₄ atomy vodíku.

Jednotlivými výhodnými sloučeninami jsou:

(4'-brombifenyl-2-yl)amid kyseliny l-methyl-4-trifluormethyl1H—pyrrol-3-karboxylové;

(4^r-brombifenyl-2-yl)amid kyseliny l-methyl-4-difluormethyllH--pyrrol-3-karboxylové.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit v souladu s následujícími reakcemi znázorněnými na schématech. (Ac označuje acetylovou skupinu, Me methylovou skupinu a Et ethylovou skupinu).

• · · · · · • · · ·

A) Syntéza pyrrol-karboxylových kyselin

Cesta 1 (cesta Tosmic)

Schéma 1

Ri

1) Tosmic/báze -20 °C až reflux

COO-C^C^alkyl

Olí^O —->.

°C až reflux

2) CH₃X (X = odstupující skupina)

Cesta 2 (Cesta kyseliny trifluoracetoctové, analogicky k JP-07157466)

Schéma 2

AA

OC₅-C₄alkyl

1) HC(OMe)_{3 čj} HC(OEt)₃

Ac₂O °C až reflux

1) H₂NCH₂COOH

2) Ac₂O pokojová teplota až reflux

···· • ·

báze 1/H₂O/MeOH či EtOH či isopropanol/THF °C až reflux

1) 1 ekv. báze 2/THF či jiné rozpouštědlo

2) CH₃X; X = odstupující skupina

3) OH®/H₂O/MeOH či EtOH 0 °C až reflux

báze 1 = NaHCO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, CaCO₃ a další báze báze 2 = NaOH, KOH, NaH, KH, n-BuLi a další

Syntéza pyrrolkarboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém R₂ = H je popsána v dokumentu WO 00/09482.

Syntézu pyrrolkarboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém R₂ znamená atom fluoru lze provádět podle schémat 2A nebo 2B.

Schéma 2A

II

LDA = lithiumdiisopropylamid

F reagens = N-fluor-bis(fenylsulfonyl)amin, N-fluor-N-methyl-toluen-4-sulfonamid, 2-fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, 1-fluor-sym.-collidiniumtetrafluorborát ·· ···· ·· ··· ·

KF/sulfolan 100 až 250 °C

B) Syntéza aminu III

Schéma 3

Br₂/rozpouštědlo Lewisova kyselina

FeCIj, SnCI₄, AIX₃, Ti(OAc)₃, atd.) °C až reflux 5 min až 24 h

H₂/katalyzátor nebo

Fe/CH₃COOH/H₂O nebo SnCI₂

(A1X₃ znamená výhodně A1C1₃; rozpouštědlo: voda, DMF, CH₂C1₂, CHC1₃, C1CH₂CH₂C1, atd.)

THF,

C) Syntéza amidů

Schéma 4 ^R’\ /COOH

VX!...

N I

CH,

OD

1) SOCI₂ nebo (CICO₂) v CH₂CI₂ či jiných rozpouštědlech nebo bez rozpouštědla

2) báze/lll (rozpouštědlo: THF, toluen, CH₂CI₂ či jiná)

I

Br • ·· · ·· ···· • · • · · · ·· ·· « · · • · ·· • · · · · « ·· ··· ·· ·· • · · · ·· ··

Báze = N(C₂H₅)₃, Hunigova báze, Na₂CO₃, K₂CO₃ a další.

Pyrrolkarboxylová kyselina obecného vzorce II reaguje s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, chlorid fosforečný nebo chlorid kyseliny šťavelové (či oxalylchlorid), v přítomnosti rozpouštědla při teplotě pohybující se mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem reakční době činící 30 minut až 24 hodin za vzniku příslušného chloridu kyseliny. Příklady rozpouštědel jsou toluen, benzen, xylen, hexan, cyklohexan, chloroform či methylenchlorid. Získaný acylchlorid se normálně neizoluje. Nové karboxamidy obecného vzorce I se výhodně získávají reakcí aktivované pyrrolkarboxylové kyseliny s aromatickým aminem obecného vzorce III v přítomnosti rozpouštědla, jako je toluen, benzen, xylen, hexan, cyklohexan, chloroform či methylenchlorid, a v přítomnosti kyselinu vázajícího činidla, . jako je triethylamin, Hunigova báze, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem. Výhodně se celá reakční sekvence podle schématu 4 provádí v jedné reakční nádobě.

Meziprodukty v podobě fluoridů karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená skupinu CHF₂, lze získat v souladu s následující reakční cestou:

Schéma 5

°C až reflux 10 min až 48 h f₃s-x rozpouštědlo

DABCO

H₂N-Q +80 °C až +140 °C

99 9 • 9 99 » 9 9 «

, jak je kde Q znamená zbytek obecného vzorce definován jako část obecného vzorce I a

X znamená atom fluoru, skupinu -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂,

-N O

-N (CH2CH2OCH3) ₂ nebo '—^/ .

Reagens F₃S-X jsou známé např. z J. Org. Chem. 1999, (64,

7048.

Poslední reakční stupeň schématu 5 zahrnuje kopulační (amidační) reakci, která se výhodně provádí v přítomnosti 1 až ekvivalentů sféricky bráněné báze, jako je DABCO (1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan), v několika málo kapkách acetonitrilu jako kontaktního media, zahříváním reakční směsi po dobu 2 až hodin na teplotu 80 °C až 140 °C dokud nedojde k reakci. Po ochlazení se pomocí rutinního zpracovacího postupu získá konečný produkt obecného vzroce I, ve kterém R_x znamená skupinu CHF₂.

Sloučenina B a její syntéza byly vytvořeny zejména pro přípravu účinných látek podle předkládaného vynálezu, a proto představují další znaky tohoto vynálezu. Rovněž nová sloučenina A a předešlé estery jsou součástí tohoto vynálezu. Sloučeninu A lze získat následovně:

• · · * * · ·· ·*** • · • »·· φ φ · *

9 9 9 9 9 9

9 99 · · · • * · · · · · ♦ . Φ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

—. C) _ ·Φ 999 99 99 99 99

Schéma 6

kde R* znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo Si(alkyl)₃ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z uhlíkových částí a L je odstupující skupina, jako je atom halogenu, skupina -O-Tos, atd. Reakční stupeň 3 je modifikovanou verzí Rosenmundovy reakce, která ještě není v oboru známá, a proto představuje další znak předkládaného vynálezu. Zvláštnostmi jsou kombinace reaktantů SOCI2/DMF nebo dichlorid kyseliny šťavelové/DMF, DMF v katalytickém množství, případné inertní rozpouštědlo, v prvním stupni a v druhém stupni: redukční podmínky jako Pd na uhlí při teplotě mezi 0 °C a +10 °C, výhodně mezi 0 °C a +5 °C, a výhodně v přítomnosti terciárního aminu, jako je např. Hunigova báze.

Alternativně lze 3,4-diester-l-methylpyrrol ze schématu 6 získat podle R. K. Huisgen, US 3,285,931, jak je znázorněno na schématu 7.

«4 # · * * · · 4 4 » *» ·

4 9 4 4 4 4 * · · • 444· 4 «40 9 4 4

9 444 44 449 4 9

4 4 «444 4444

444 44 44 44 44

Schéma 7

CHO h₃c—n ³ \

C-COOH

H₂

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I vykazují pro praktické účely velmi výhodné spektrum účinků pro ochranu rostlin proti chorobám, které jsou způsobeny houbami, a rovněž tak baktériemi a viry.

Sloučeniny obecného vzorce I lze použít v agrárním sektoru a příbuzných oblastech použití jako účinné látky pro kontrolu škůdců rostlin. Tyto nové sloučeniny se vyznačují znamenitou účinností při nízké míře aplikace, tím, že jsou rostlinami dobře snášeny, a tím, že jsou bezpečné z hlediska životního prostředí. Vykazují velmi využitelné kurativní, preventivní a systémové vlastnosti a lze je použít k ochraně mnohých pěstovaných rostlin. Sloučeniny obecného vzorce I lze použít k inhibici či likvidaci škůdců, kteří se vyskytují na rostlinách či částech rostlin (plody, květy, listy, kmeny, hlízy, kořeny) různých porostů užitkových rostlin, přičemž současně s tím chrání též ty části rostlin, které vyrostou později, např. před fytopatogenními mikroorganismy.

Sloučeniny obecného vzorce I lze použít také jako mořidlo pro ošetření rostlinného rozmnožovacího materiálu, zejména sadby (plody, hlízy, zrna) a rostlinných řízků (např. rýže), k ochraně před houbovými infekcemi, a rovněž tak před fytopatogenními houbami vyskytujícími se v půdě.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou například účinné proti fytopatogenním houbám následujících tříd: Fungi imperfecti (např. Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora a Alternaria) a Basidiomycetes (např.

*» ···<» ·· ···· ·· ·· • · · · s « » · · · • » ··· · « ·« · · · «· «·»·»·»·· „ _ ·· · ·«·· · · · · 11 - »· ··« ·· ·· ·' ··

Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Dále jsou také účinné proti třídám Ascomycet (např. Venturia a Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) a třídám Oomycet (např. Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Vynikající účinnost byla pozorována proti padlí (Erysiphe spp.). Dále jsou nové sloučeniny obecného vzorce I účinné proti fytopatogennnim bakteriím a virům (např. proti Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, a rovněž tak proti viru tabákové mozaiky).

V rámci předkládaného vynálezu zahrnují cílové porosty, které se mají chránit, typicky následující druhy rostlin: obilniny (pšenice, ječmen, žito, oves, rýže, kukuřice, čirok a příbuzné druhy); řepa (cukrová řepa a krmná řepa); jádroviny, peckoviny a bobuloviny (jabloň, hrušeň, slivoň, broskvoň, mandloň, třešeň, višeň, jahodnik, malinik a ostružinik); luštěniny (fazol, čočka, hrách, sója); olejnaté rostliny (řepka, hořčice, mák, olivovník, slunečnice, kokosový ořech, skočec, kakaové boby, podzemnice olejná); tykvovité rostliny (dýně, okurky, melouny); textilní rostliny (bavlnik, len, konopí, juta); citrusové plody (pomeranč, citrón, grapefruit, mandarinka); zelenina (špenát, locika, chřest, brukev, mrkev, cibule, rajče, brambory, paprika); lauraceae (avokádo, skořicovnik, kafrovnik) nebo rostliny jako tabákovnik, ořech, kávovník, lilek, cukrová třtina, čajovnik, pepřovník, vinná réva, chmel, banánovník a přírodní gumovniky, a rovněž tak okrasné rostliny.

Sloučeniny obecného vzorce I se používají v nemodifikované formě nebo, výhodně, společně s pomocnými látkami běžně používanými v oboru přípravků. Za tímto účelem se obvykle známým způsobem upravují do podoby emulgovatelných koncentrátů, natiratelných past, přímo sprejovatelných nebo ředitelných roztoků, zředěných emulzí, zvlhčitelných prášků, rozpustných prášků, prachů, granulátů, a také enkapsulovaných přípravků např. v polymernich látkách. Způsob aplikace, jako je sprejováni, rozprašování, práškování, rozptylování, ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· · ··· natírání nebo nalévání, se zvolí s typem kompozice, v souladu se zamýšleným cílem a obecnými okolnostmi. Kompozice mohou obsahovat také další pomocné látky, jako jsou stabilizační činidla, odpěňovadla, regulátory viskozity, pojivá nebo prostředky pro zlepšení konfekční lepivosti, a rovněž tak průmyslová hnojivá, činidla poskytující stopové výživné látky, či další přípravky pro dosažení speciálních účinků.

Vhodné nosiče či pomocné látky mohou být pevné nebo kapalné, a jsou jimi látky použitelné v rámci technologie přípravků, např. přirozené či regenerované minerální látky, rozpouštědla, dispergační činidla, zvlhčovadla, prostředky pro zlepšení konfekční lepivosti, zahušťovadla, pojivá nebo průmyslová hnojivá. Takové nosiče jsou například popsány ve WO 97/33890.

Sloučeniny obecného vzorce I se normálně používají ve formě kompozic a lze je aplikovat na ošetřovanou oblast porostu nebo rostlinu současně nebo postupně s dalšími sloučeninami. Těmito dalšími sloučeninami mohou být např. průmyslová hnojivá či činidla poskytující stopové výživné látky nebo další přípravky, které ovlivňují růst rostlin. Mohou být jimi též selektivní herbicidy, a rovněž tak insekticidy, fungicidy, baktericidy, nematicidy, moluscicidy nebo směsi několika z těchto přípravků, pokud je to žádoucí, s dalšími nosiči, surfaktanty nebo pomocnými látkami podporujícími aplikaci běžně používanými v oboru přípravků.

Sloučeniny obecného vzorce I lze smíchat s dalšími fungicidy, což v některých případech vede k neočekávaným synergickým účinkům. Těmito směsnými složkami, které jsou obzvláště výhodné, jsou azoly, jako je azakonazol, BAY 14120, bitertanol, bromukonazol, cyprokonazol, difenokonazol, dinikonazol, epoxikonazol, fenbukonazol, fluquinkonazol, flusilazol, flutriafol, hexakonazol, imazalil, imibenkonazol, ipkonazol, metkonazol, myclobutanil, pefurazoát, penkonazol, pyrifenox, • ··· prochloraz, propikonazol, simekonazol, tebukonazol, tetrakonazol, triadimefon, triadimenol, triflumizol, tritikonazol; pyrimidinyl-karbinoly, jako je ancymidol, fenarimol, nuarimol; 2-amino-pyrimidiny, jako je bupirimát, dimethirimol, ethirimol; morfoliny, jako je dodemorf, fenpropidin, fenpropimorf, spiroxamin, tridemorf; anilinopyrimidiny, jako je cyprodinil, mepanipyrim, pyrimethanil; pyrroly, jako je fenpiclonil, fludioxonil; fenylamidy, jako je benalaxyl, furalaxyl, metalaxyl, R-metalaxyl, ofurace, oxadixyl; benzimidazoly, jako je benomyl, karbendazim, debakarb, fuberidiazol, thiabendazol; dikarboximidy, jako je chlozolinát, dichlozolin, iprodion, myklozolin, procymidon, vinclozolin; karboxamidy, jako je karboxin, fenfuram, flutolanil, mepronil, oxykarboxin, thifluzamid; guanidiny, jako je guazatin, dodin, iminoktadin; strobiluriny, jako je azoxystrobin, kresoxim-methyl, metominostrobin, SSF-129, trifloxystrobin, picoxystrobin, BAS 500F (navrhovaný název pyraclostrobin) , BAS 520; dithiokarbamáty, jako je ferbam, mancozeb, maneb, metiram, propineb, thiram, zineb, ziram; N-halogenmethylthiotetrahydroftalimidy, jako je captafol, captan, dichlofluanid, fluormidy, folpet, tolyfluanid; Cu-sloučeniny, jako je směs Bordeaux, hydroxid měďnatý, oxychlorid měďnatý, síran měďnatý, oxid měďný, mancopper (ethylenbis(dithiokarbamát)ový směsný komplex obsahující hořčík a měď), oxin mědi; nitrofenolové deriváty, jako je dinocap, nitrothal-isopropyl; organo-p-deriváty, jako je edifenfos, iprobenfos, isoprothiolan, fosdifen, pyrazofos, tolclofosmethyl; různé další, jako je acibenzolar-S-methyl, anilazin, benthiavalikarb, blasticidin-S, chinomethionát, chloro-neb, chlorothalonil, cyflufenamid, cymoxanil, dichlon, diclomezine, dicloran, diethofenkarb, dimethomorf, SYP-LI90 (navrhovaný název: flumorf), dithianon, ethaboxam, etridiazol, famoxadon, fenamidon, fenoxanil, fentin, ferimzon, fluazinam, flusulfamid, fenhexamid, fosetyl-aluminium, hymexazol, iprovalikarb, IKF-916 (cyazofamid), kasugamycin, methasulfokarb, metrafenon, nicobifen, pencycuron, ftalid, polyoxiny, probenazol, propamokarb, pyrochilon, chinoxyfen, chintozen, • · • · · · · · · · · • · · · · · ··· · · ·

síra, triazoxid, tricyklazol, triforin, validamycin, zoxamid (RH7281) .

Výhodným způsobem aplikace sloučeniny obecného vzorce I nebo agrochemické kompozice, která obsahuje alespoň jednu z uvedených sloučenin, je foliární aplikace. Frekvence aplikace a míra patogenem. prostupovat (systémový přípravkem, příslušným může také přes půdu kapalným aplikace závisí na riziku zamoření Sloučenina obecného vzorce I však rostlinou prostřednictvím kořenů účinek) zavlažením místa rostliny nebo aplikací sloučenin v pevné formě do půdy, např. ve formě granulí (půdní aplikace). U porostů vodní rýže lze tyto granule aplikovat do zaplaveného rýžového pole. Sloučeniny obecného vzorce I lze také aplikovat na sadbu (potahování) impregnací semen či hlíz, a to buď kapalným přípravkem fungicidu nebo potahováním pevným přípravkem.

Přípravky, tj . kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I a, pokud je to žádoucí, pevnou nebo kapalnou pomocnou látku, se připravují známými způsoby, typicky těsným smícháním nebo/a rozmělňováním sloučeniny s nastavovači, např. rozpouštědly, pevnými nosiči a případně povrchově aktivními sloučeninami (surfaktanty).

Agrochemické přípravky budou obvykle obsahovat od 0,1 do 99 % hmotn., výhodně od 0,1 do 95 % hmotn., sloučeniny obecného vzorce I, 99,9 až 1 % hmotn., výhodně 99,8 až 5 % hmotn., pevné či kapalné pomocné látky, a od 0 do 25 % hmotn., výhodně od 0,1 do 25 % hmotn., surfaktantu.

Výhodné míry aplikace normálně činí od 5 g do 2 kg účinné látky (a.i.) na hektar (ha), výhodně od 10 g do 1 kg a.i./ha, nejvýhodněji od 20 g do 600 g a.i./ha. Pokud se používají jako sadbová mořidla, činí obvyklé dávky od 10 mg do 1 g účinné látky na kg sadby.

• · • · • ·

Ačkoliv je výhodné komerční produkty připravovat v podobě koncentrátů, konečný uživatel bude normálně používat zředěné přípravky.

Následující neomezující příklady provedení vynálezu detalněji ilustrují výše popsaný vynález. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Jsou použity následující zkratky: m.p. = teplota tání; b.p. = teplota varu. NMR znamená nukleárně magnetické resonanční spektrum. MS označuje hmotové spektrum. % znamenají hmotnostní procenta, pokud nejsou příslušné koncentrace udány v jiných jednotkách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (4' -brombifenyl-2-yl)amid kyseliny l-methyl-4-trifluormethyl-lH-pyrrol-3-karboxylové

Roztok kyseliny l-methyl-4-trifluormethyl-lH-pyrrol-3-karboxylové (0,42 g, 2,2 mmol) a oxalyl chlorid (0,30 g, 2,4 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě v přítomnosti katalytického množství DMF. Poté se výsledný roztok chloridu kyseliny pomalu přidá k roztoku 2-(4'-bromfenyl)-anilinu (0,55 g, 2,2 mmol) a triethylaminu (0,33 g, 3,3 mmol) v 15 ml methylenchloridu. Výsledná směs se poté míchá po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Po přidání ethylacetátu se organická fáze dvakrát promyje vodou. Po sušení organické fáze pomocí síranu sodného se odstraní rozpouštědlo ve vakuu vytvořeném proudem vody a získaný surový produkt se nakonec purifikuje sloupcovou chromatografií (silikagel; eluent: ethylacetát/hexan = 1:2).

···· • · ··· ·

Získá se 0,52 g (4'-brombifenyl-2-yl) amidu kyseliny 1-met-hyl4-trifluormethyl-lH-pyrrol-3-karboxylové v podobě žlutého prášku s teplotou tání 163 až 164 °C.

Následující sloučeniny obecného vzorce I se připraví podobným způsobem, za použití analogických metod.

Tabulka 1

Slouč. č.	Ri	r₂	r₃	r₄	fyz. data, m.p. °C
1.1	cf₃	H	H	H	163 až 164
1.2	cf₂h	H	H	H	166 až 167
1.3	cfh₂	H	H	H
1.4	cf₃	F	H	H	pryskyřice, M⁺ = 411
1.5	cf₂h	F	H	H	pryskyřice, M⁺ = 423
1.6	cfh₂	F	H	H
1.7	cf₃	H	6-F	H
1.8	cf₂h	H	6-F	H
1.9	cf₃	F	6-F	H
1.10	cf₂h	F	6-F	H

·· ···· ·· ··· · ·· ·· ··· · · · · · · • · ··· · · ·· · · • · · · · ·· ··· ·

Příklad 2

Ethylester kyseliny 4-formyl-l-methyl-lH-pyrrol-karboxylové

Roztok 21,6 g (0,11 mol) monoethylesteru kyseliny 1-methyl-lH-pyrazol-3,4-dikarboxylové a 14,9 g (0,117 mol) oxalyl-chloridu a 150 ml methylenchloridu se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě v přítomnosti katalytického množství absolutního DMF. Po 3 hodinách se odstraní rozpouštědlo ve vakuu vytvořeném proudem vody a surový chlorid kyseliny (21,5 g) se rozpustí ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání 14,2 g (0,11 mol) N,N-diisopropylethylaminu (Hunigova báze) se směs hydrogenuje vodíkem v přítomnosti 6,0 g 10% Pd/C při 0 až 5 °C po dobu 5 a J-š hodiny. Poté se odfiltruje katalyzátor a odstraní se rozpouštědlo ve vakuu vytvořeném proudem vody. Surový materiál se purifikuje bleskovou chromatografií přes silikagel (eluent: terc-butylmethylether/hexan 1:5). Výtěžek: 16 g ethylesteru kyseliny 4-formyl-l-methyl-lH-pyrrolkarboxylové v podobě žlutého prášku s teplotou tání 75 až 76 °C.

Příklad 3

Kyselina 4-formyl-1-methyl-ΙΗ-pyrrol-karboxylová

H

•4 44·4

4 4 4 ··· 4 4 4 4 · « « ····· 4 4 44 · · · * · 444 4 « 444 4 *

-IQ ·· 4 444····4 “ J_ Ο ~ ·· ··· 44 ·4 44 44

Κ roztoku 4,6 g (0,0255 mol) ethylesteru kyseliny 4-formyl-l-methyl-lH-pyrrol-karboxylové a 90 ml ethanolu se přidá roztok 2,1 g (0,031 mol) hydroxidu draselného (85%) a 20 ml vody za vytvoření lehce exotermní reakce. Výsledná směs se míchá po dobu 2 hodin při +80 °C a poté se ve vakuu oddestiluje směs rozpouštědel ethanol/voda. Výsledný olej se rozpustí ve 100 ml vody a dvakrát promyje ethylacetátem. Poté se k vodné fázi v chladu pomalu přidá 20 ml 2N chlorovodíkového roztoku. Vysrážená pevná látka se vyfiltruje a promyje vodou. Po sušení precipitátu ve vakuové peci se získá čistá kyselina. Výtěžek: 3,6 g kyseliny 4-formyl-l-methyl-lH-pyrrol-karboxylové v podobě lehce žlutého prášku s teplotou tání 178 až 180 °C.

Příklad 4

4-difluormethyl-1-methyl-lH-pyrrol-3-karbonyl-fluorid

K vychlazenému roztoku 2,6 g (0,017 mol) kyseliny 4-formyl-l-methyl-lH-pyrrol-karboxylové a 70 ml methylenchloridu se přidá roztok 11,0 g (0,068 mol) diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) a 10 ml methylenchloridu takovým způsobem, že teplota zůstane konstantní na 0 až +2 °C. Poté se směs míchá po dobu 30 minut při 0 °C a 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zpracuje v ethylacetátu a dvakrát promyje ledovou vodou a solankou. Po sušení se odstraní rozpouštědlo ve vakuu vytvořeném proudem vody a reziduum se purifikuje bleskovou chromatografií přes silikagel (eluent: hexan/ethylacetát 2:1). Výtěžek: 1,95 g 4-difluormethyl-l-methyl-lH-pyrrol-3-karbonyl-fluoridu v podobě hnědavé pevné látky s teplotou tání 53 až 54 °C.

·· ···· 9 9 • 99» •· 99··

Podobným způsobem lze získat meziprodukty obecného vzorce B z tabulky 2.

Tabulka 2

I

CHg

Slouč. č.	R*	fyz. data, m.p. °C
2.1	ch₃
2.2	c₂h₅	76 až 77
2.3	C₃H₇-n
2.4	C₄H₉-n
2.5	C₆H₁₃-n
2.6	Si(CH₃)₃

Příklady přípravků pro sloučeniny obecného vzorce I

Pracovní postupy pro přípravu přípravků sloučenin obecného vzorce I, jako jsou emulgovatelné koncentráty, roztoky, granuláty, prachy a zvlhčitelné prášky popisuje WO 97/33890.

Biologické příklady: Fungicidní účinky

Příklad B-l

Účinek proti Puccinia recondita/pšenice (rez pšeničná) týden staré rostliny pšenice cv. Arina se ve sprejové komoře ošetří přípravkem testované sloučeniny (0,02 % účinné látky). Jeden den po aplikaci se rostliny pšenice naočkují nasprejováním suspenze spor (1 x 10⁵ uredospor/ml) na testované rostliny. Po inkubační periodě činící 2 dny při 20 °C a 95% • · • · ·» • 4 ···· ♦ 4 ··♦ · •4 · · · « ··· ·· *· relativní vlhkosti (r.h.) se rostliny uchovávají ve skleníku po dobu 8 dní při 20 °C a 60% relativní vlhkosti. Incidence choroby se stanoví 10 dní po naočkování.

Sloučeniny z tabulky 1 vykazují v rámci tohoto testu dobrou účinnost (< 20 % infestace). Infestace se v podstatě zcela zabrání (0 až 5 % infestace) sloučeninami 1.1, 1.2, 1.4 a 1.5.

Příklad B-2

Účinek proti Podosphaera leucotricha/jabloň (padlí jabloňové) týdnů staré semenáčky jabloně cv. Mclntosh se ve sprejové komoře ošetří přípravkem (0,002 % účinné látky). Jeden den po jabloně naočkují potřepáním rostlin jabloňovým nad testovanými rostlinami, činící 12 dní při 22 °C a 60% relativní vlhkosti (r.h.) za světelného režimu 14/10 h (světlo/tma) se stanoví incidence choroby.

testované sloučeniny aplikaci se rostliny infikovaných padlím Po inkubační periodě

Sloučeniny z tabulky 1 vykazují v rámci tohoto testu dobrou účinnost. Sloučeniny 1.1, 1.2, 1.4 a 1.5 vykazují silnou účinnost (< 20 % infestace).

Příklad B-3

Účinek proti Venturia inaequalis/jabloň (strupovitost jabloně) týdny staré semenáčky jabloně cv. Mclntosh se ve sprejové komoře ošetří přípravkem testované sloučeniny (0,02 % účinné látky). Jeden den po aplikaci se rostliny jabloně naočkují nasprejováním suspenze spor (4 x 10⁵konidií/ml) na testované rostliny. Po inkubační periodě činící ·· ···· • · · · · · · · · · ♦··♦* 9 9 99 9 9 ·

	- 21 -	•	• · ·♦ 999	• 9 9 99	• · · · 9 9 99 ··
4 dny	při	21 °	C a 95%	relativní	vlhkosti	(r.h.	) se	rostliny
umístí	na	dobu	4 dní	do	skleníku	při 21	°C a	60%	relativní
vlhkosti.	Po	dalších	4	dnech	inkubace	při	21 °	C a 95%

relativní vlhkosti (r.h.) se stanoví incidence choroby.

Příklad B-4

Účinek proti Erysiphe graminis/ječmen (padlí ječmene) týden staré rostliny ječmene cv. Express se ve sprejové komoře ošetří přípravkem testované sloučeniny (0,02 % účinné látky). Jeden den po aplikaci se rostliny ječmene naočkují potřepáním rostlin infikovaných padlím nad testovanými rostlinami. Po inkubační periodě činící 6 dnů při 20 °C/18 °C (den/noc) a 60% relativní vlhkosti (r.h.) ve skleníku se stanoví incidence choroby.

Příklad B-5

Účinek proti Botrytis cinerea/jabloň (botrytida plodů jabloně)

V plodech jabloně cv. Golden Delicious se vyvrtají 3 otvory a každý se naplní 30μ1 kapkami přípravku testované sloučeniny (0,002 % účinné látky). Dvě hodiny po aplikaci se na místa aplikace pipetuje 50 μΐ suspenze spor B. cinerea (4 x 10⁵ konidií/ml). Po inkubační periodě činící 7 dní při 22 °C ve vegetační komoře se stanoví incidence choroby.

···« ··

9 4 9

4·· • 4 4 4

4 4 4

44 • · 4

4 444

4 4 4 • 4 44 4 • 4 4 • 4 4

4 4 9

4 4 4

44

Sloučeniny z tabulky 1 vykazují v rámci dobrou účinnost. Sloučeniny 1.1, 1.2, 1.4 a silnou účinnost (< 10 % infestace) .

Příklad B-6

Účinek proti Botrytis cinerea/vinná réva (botrytida vinné révy) týdnů staré semenáčky vinné révy cv. Gutedel se ve sprejové komoře ošetří přípravkem testované sloučeniny (0,002 % účinné látky). Dva dny po aplikaci se rostliny vinné révy naočkují nasprejováním suspenze spor (1 x 10⁶ konidií/ml) na testované rostliny. Po inkubační periodě činící 4 dny při 21 °C a 95% relativní vlhkosti ve skleníku se stanoví incidence choroby.

Sloučeniny z tabulky 1 vykazují v rámci tohoto testu dobrou účinnost. Sloučeniny 1.1, 1.2, 1.4 a 1.5 vykazují silnou účinnost (< 10 % infestace).

Příklad B-7 tohoto testu 1.5 vykazují

Účinek proti Botrytis cinerea/rajče (botrytida rajčete) týdny staré rostliny rajčete cv. Roter Gnom se ve sprejové komoře ošetří přípravkem testované sloučeniny (0,002 % účinné látky). Dva dny po aplikaci se rostliny rajčete naočkují nasprejováním suspenze spor (1 x 10⁵konidií/ml) na testované rostliny. Po inkubační periodě činící 4 dny při 20 °C a 95% relativní vlhkosti ve vegetační komoře se stanoví incidence choroby.

• · fr ·

- 23 ·· ···· • · • ··· ·« ··· ·· ·· • · · · • » ·· • · · 9 • · · · ·« • I • · • 1 • · 1 ·· ··

Příklad B-8

Účinek proti Pyrenophora teres/ječmen ječmene) (hnědá skvrnitost týden staré rostliny ječmene cv. Express se ve sprejové komoře ošetří přípravkem testované sloučeniny (0,002 % účinné látky). Dva dny po aplikaci se rostliny ječmene naočkují nasprejováním suspenze spor (3 χ 10⁴ konidií/ml) na testované rostliny. Po inkubační periodě činící 2 dny při 20 °C a 95% relativní vlhkosti se rostliny ponechají na 2 dny ve skleníku při 20 °C a 60% relativní vlhkosti. 4 dny po naočkování se stanoví incidence choroby.

Sloučeniny z tabulky 1 vykazují v rámci dobrou účinnost. Sloučeniny 1.1, 1.2, 1.4 a silnou účinnost (< 20 % infestace).

tohoto testu 1.5 vykazují

Příklad B-9

Účinek proti Septoria nodorum/pšenice skvrnitost pšenice) (Septoriová listová týden staré rostliny pšenice cv. Arina se ve sprejové komoře ošetří přípravkem testované sloučeniny (0,02 % účinné látky). Jeden den po aplikaci se rostliny pšenice naočkují nasprejováním suspenze spor (5 χ 10⁵ konidií/ml) na testované rostliny. Po inkubační periodě činící 1 den při 20 °C a 95% relativní vlhkosti se rostliny ponechají na 10 dnů ve skleníku při 20 °C a 60% relativní vlhkosti. 11 dní po naočkování se stanoví incidence choroby.

dobrou účinnost. Sloučeniny 1.1, 1.2, silnou účinnost (< 20 % infestace).

1.4

1.5 vykazují

Sloučeniny z tabulky vykazují v rámci tohoto testu

4444

4 • 444

4

- 24 •

444 • 4 44 • 4 4 4 * 44 • · 4 4 • 4 4 4

44

4444

4 *

4 4

4 4 4

44

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrrolkarboxamid obecného vzorce I ve kterém

Ri znamená skupinu CF₃, CF₂H nebo CFH₂;

R₂ znamená atom vodíku nebo fluoru;

R₃ znamená atom vodíku nebo fluoru; a

R₄ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, skupinu CF₃, OCF₃ nebo SCF₃.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

R₄ znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, skupinu CF₃ nebo OCF₃.

3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém r₂ znamená atom vodíku. 4 . Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém R₂ znamená atom fluoru. 5. Sloučenina obecného vzorce I podl e nároku 1 zvolená

skupiny zahrnující (4'-brombifenyl-2-yl)amid kyseliny l-methyl-4-trifluormethyl-lH-pyrrol-
3-karboxylové a

99 9999

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

99 99 (4'-brombifenyl-2-yl)amid kyseliny l-methyl-4-difluormethyl-lH-pyrrol-3-karboxylové.

6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vyznačující se tím, že se výchozí látky podrobí reakci podle schématu kde Ri, R₂, R₃ a R₄ nabývají významů definovaných pro obecný vzorec I v nároku 1.

7. Kompozice pro kontrolu mikroorganismů a prevenci napadení a zamoření rostlin těmito mikroorganismy vyznačuj í cí se tím, že účinnou látkou je sloučenina podle nároku 1 společně s vhodným nosičem.

8. Způsob kontroly či prevence zamoření pěstovaných rostlin fytopatogenními mikroorganismy vyznačující se tím, že se na rostliny, jejich části či jejich umístění aplikuje sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1.

9. Sloučenina obecného vzorce

OHC

COOR’

I ch₃

44 44 fc 4 4 1

I 4 44

I 4 4 <

44 »444
4 4 4 444 «· 4*44 • 4 444 ve kterém

R* znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo Si(alkyl)₃ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí.

10. Sloučenina vzorce

11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce

COOH vyznačující se tím, že se v rámci dvoustupňového procesu redukuje sloučenina obecného vzorce ve kterém přičemž se nejprve podrobí reakci s halogenačním činidlem zvoleným ze skupiny zahrnující SOCl₂/dimethylformamid a chlorid kyseliny šťavelové/dimethylformamid a v druhém stupni se

R* znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo Si (alkyl) ₃ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,

- 27 • 9 4999 99 99 ♦99 9 9 ♦ · • «999 9 «9«
9 9 999 99 9 ·· · 9 9 9 9 «9 999 99 99

9 9 9 *

99 99 meziprodukt v podobě chloridu kyseliny redukuje pomocí palladia na uhlí v přítomnosti báze a výsledný ester vzorce

COOR* ve kterém

R* znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo Si (alkyl) ₃ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, se hydrolyzuje za alkalických podmínek.