CZ20023095A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023095A3 CZ20023095A3 CZ20023095A CZ20023095A CZ20023095A3 CZ 20023095 A3 CZ20023095 A3 CZ 20023095A3 CZ 20023095 A CZ20023095 A CZ 20023095A CZ 20023095 A CZ20023095 A CZ 20023095A CZ 20023095 A3 CZ20023095 A3 CZ 20023095A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- choline
- cdp
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- use according
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 description 30
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 15
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 3
- 102000004018 Caspase 6 Human genes 0.000 description 3
- 108090000425 Caspase 6 Proteins 0.000 description 3
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004046 Caspase-2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000552 Caspase-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 3
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 101150055276 ced-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100026044 Biotinidase Human genes 0.000 description 1
- 108010039206 Biotinidase Proteins 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010826 Nissl staining Methods 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004582 cation homeostasis Effects 0.000 description 1
- 101150112018 ced-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150039936 ced-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká použití cytidindifosfátcholinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi mozkové ischemie.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada faktorů, které mohou ovlivnit výskyt a rozsah poruch na bázi mozkové ischemie po fokální ischemii. Těmito faktory jsou zejména ztráta homeostázy nervových přenašečů a kationtů, indukce a exprese časných genů a mobilizace cytokinů, v důsledku těchto faktorů dochází ke změnám funkce mozkomíšní bariéry a k infiltraci leukocytů a v důsledku toho k rychlému uhynutí buněk v centrální oblasti infarktu a také k oddálenému uhynutí buněk, často spojenému s apoptózou v periferní oblasti poškození. Mimoto dochází k indukci nebo k expresi trofických faktorů a jejich receptorů, které podporují reparativní jevy a novotvorbu cév.
Znalost mechanismů uhynutí buněk po ischemické poruše je nezbytné k umožnění léčení této poruchy. Genetické potlačení programovaného uhynutí buněk bylo sledováno převážně u nematodu Caenorhabditis elegans a je spojeno s geny ced-3, ced-4 a ced-9. Kaspázy, které je možno označit za savčí proteázy, závislé na cysteinu, odpovídají na některé typy produktu genu ced-3 a mají zásadní význam pro vznik apoptózy. Kaspázy se diferenciálně účastní u několika modelů uhynutí buněk a působí na různé substráty pro přežívání buněk s jejich • toto· • *· ·· ·· · * · • · ♦ · • · t · t • ♦ · · • ·*· ♦· ···· následnou desintegrací. Kaspáza 1, 2, 3, 6 a 8 jsou spojeny s různými chorobami centrálního nervového systému. V publikacích T. E. Andreoli, Am. J. Med., 107,
488-506, 1999 a B. C. Albensi, Drug News Perspect.,
12(8), 453-457, 1999 je uveden souhrn jevů při apoptóze a je souhrnně popsána úloha kaspáz.
Existuje několik málo literárních údajů, které se týakjí exprese kaspáz po poškození, vyvolaném přechodnou nebo fokální ischemií. Současné studie prokazují různou expresi pro každou z kaspáz v závislosti na buněčném typu. Bylo prokázáno, že se kaspázy účastní ischemické příhody jak v lidském mozku, tak na krysím modelu fokální ischemie, přičemž exprese kaspáz je zvláště zvýšena v periferní oblasti poškození v prvních dnech po vzniku tohoto poškození.
Cytidindifosfátcholin, označovaný také jako citicolin nebo CDP-cholin je klíčový prekurzorem pro syntézu fosfatidylcholinu v buněčných membránách. Na experimentálním modelu dochází při exogenním podání CDP-cholinu ke zpomalenému rozrušování buněčních membrán při současném zvýšení syntézy fosfatidylcholinu a snížení koncentrace volných mastných kyselin. Při léčení CDP-cholinem došlo ke zlepšení u ischemických stavů nebo hypoxie na živočišných modelech. Z tohoto důvody byly antiapoptotické, neuroprotektivní a antiamnesické účinky CDP-cholinu pokusně sledovány na krysách, výsledky jsou uvedeny v publikaci X. A. Alvarez a další, Methdos and Fíndings in Experimetnal and Clinical Pharmacology:
21(8), 535-540, 1999. Neuroprotektivní mechanismus působení CDP-cholinu dosud není zcela znám. V současné době se předpokládá, že tento účinek je spojen se * 0*00 • · 0 «00 0 0
0 «
0« 00
0 • 0 • 0 «0 0 «00 »♦•0 snížením koncentrace volných mastných kyselin, snížením produkce volných radikálů, se stabilizací membrán nervových buněk, snížení toxicity, vyvolané glutamátem a tím se zvýšením přežívání nervových buněk. Dosud nebylo vysvětleno, zda je možno příznivý vliv CDP-cholinu u ischemických příhod spojovat se snížením uhynutí buněk apoptózou v periferních oblastech příslušného ložiska.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě podání CDP-cholinu před vznikem mozkové ischemie je možno dosáhnout většího příznivého účinku vzhledem k tomu, že je takto možno zabránit závažnosti důsledků mozkové ischemie.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití CDP-cholinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi mozkové ischemie.
Profylaxe mozkové ischemie znamená, že se CDP-cholin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podává před případným nástupem ischemické příhody. V případě, že k ischemické příhodě dojde, je pak výhodné v podávání pokračovat. Způsob podávání je pak možno upravit podle potřeb nemocného.
Při podávání takového farmaceutického prostředku tedy běží o neuroprotektivní léčení. Toto léčení chrání mozkovou tkáň před poškozením, zvláště před vznikem mozkového infarktu.
| «444 | • | • | • 4 | 44 | |
| 4 | 4 4 | 4 * | 4 4 | 4 | |
| 4 4 4 | 4 | • 4 | 4 | ||
| 4 '4 | • | • | • 4 4 | • | |
| • | 4 | 4 | 4 4 | 4 | |
| • 44 | 444 | 44 | 4444 |
CDP-cholin a jeho farmaceuticky přijatelné soli je tedy možno použít pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci velkého rozsahu poškození mozkové tkáně.
Mozková ischemie zahrnuje ischemii určitých úseků mozkové tkáně, tuto poruchu je možno definovat jako sníženi krevního zásobení příslušné tkáně. Mozková ischemie tedy může vzniknout snížením nebo přerušením krevního zásobení z tepny, která přivádí krev do mozkových tkání.
CDP-cholin má inhibiční účinek na aktivaci kaspázy a snižuje míru apoptózy nervových buněk v periferních oblastech ischemického ložiska.
Podle dalšího provedení vynálezu je tedy možno při použití CDP-cholinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí dosáhnout inhibice aktivace kaspázy. Vzhledem k tomu, že tento účinek byl vyšší u subjektů, jimž byla účinná látka podávána před vznikem mozkové ischemie je možno uzavřít, že CDP-cholin má profylaktický neuroprotektivní účinek u mozkových ischemických příhod. CDP-cholin je tedy účinnější v případě podávání před vznikem ischemie, kdy může podstatně snížit závažnost ischemických komplikací. Takovéto podávání účinné látky je tedy výhodnější než běžné podávání až po vzniku ischemického ložiska.
CDP-cholin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo směsi těchto látek je možno podávat nebo popřípadě společně podávat současně s dalšími účinnými látkami nebo také následně s dalšími účinnými látkami ve farmaceuticky přijatelné formě, například ve směsi s farmaceutickými • ··*· ·* ·
9 99 • 9 • 9 • 9 * · * • 9 9 9 • · · 9 9 • 9 · · • 99 ·· ···· nosiči a/nebo pomocnými látkami. Při podávání těchto látek u člověka je denní dávka s výhodou v rozmezí 0,5 až 4 g volného CDP-cholinu, s výhodou 1 až 2 g volného CDP-cholinu při perorálním i parenterálním podání v závislosti na celkovém stavu nemocného.
Farmaceuticky přijatelné soli CDP-cholinu zahrnují adiční soli s bázemi, zvláště soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, například soli sodné, draselné, vápenaté nebo horečnaté a také adiční soli s anoragnickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, octovou, trifluoroctovou, citrónovou, mléčnou, jablečnou, vinnou, akrylovou, methakrylovou, malonovou, maleinovou, fumarovou, benzoovou, salicylovou, skořicovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou nebo nikotinovou.
CDP-cholin nebo jeho soli je možno použít v bezvodé formě nebo ve formě solvátu, zvláště hydrátu.
Sloučeninu je možno podávat perorálně ve formě tablet, kapslí, prášku, granulátu, tablet pro rozpuštění pod jazykem, roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, gelu a podobně nebo také parenterálně ve formě roztoku, suspenze, emulze a podobně pro nitrožilní nebo nitrosvalové podání.
Subjekty, které je možno léčit účinnou látkou svrchu uvedeným způsobem jsou zvláště:
- Nemocní po velkých chirurgických zákrocích, to znamená zejména nemocní před, v průběhu a zvláště po chirurgickém zákroku, při němž dochází ke krvácení, k manipulacím cév ·* ·· • · · • · 4
4 4 4 • 4 4 •4 4444 • · ·· • ··· · • · 4 · • 4 ·
444 444 ··· nebo k vyvolané a udržované hypo.tenzi, jako tomu je u chirurgických zákroků na nervové tkáni, na srdci a na cévách, v případě transplantace orgánů, implantace orthopedických protéz a podobně. V těchto případech je výhodné posunout začátek podávání na dobu 24 až 48 hodin před chirurgickým zákrokem a podávat účinnou perorální dávku například 1 až 2 g denně. Podávání má probíhat i v průběhu chirurgického zákroku v účinné dávce například 1 až 2 g nitrožílně v okamžiku vyvolání anestezie a pak ještě 1 týden se doporučuje podávání účinné látky například 1 až 2 g denně perorálně nebo nitrožílně v závislosti na celkovém stavu nemocného.
- Nemocní s vysokým rizikem nebo nemocní, kteří již trpí akotní ischemickou příhodou, například mrtvicí, zejména nemocní s několika známými rizikovými faktory, s historií přechodných epizod mozkové ischemie, se zvýšeným krevním tlakem, s hypercholesterolemií, kuřáci, nemocní s fibrilací předsíní nebo s dalšími embolickými srdečními chorobami. V těchto případech se podává účinná dávka 1 až 2 g denně perorálně i po předpokládaném záchvatu mozkové mrtvice.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Dále bude uvedeno složení některých farmaceutických prostředků, které je možno připravit s použitím CDP-cholinu. Je zřejmé, že ve složení těchto prostředků by bylo možno ještě učinit řadu úprav, rovněž spadajících • · • · ···· takže vynález do rozsahu vynálezu, provedení omezen.
Příklad 1. Tablety s obsahem
Sodná sůl CDP-cholinu Mastek
Stearan hořečnatý
Oxid křemičitý
Sodná sůl zesítěné karmelázy Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza nemůže být na popsaná
500 mg CDP-cholinu
522.5 mg
30,9 mg 3,0 mg
2.5 mg 20,0 mg 20,0 mg do 780, 0 mg
Příklad 2. 25% roztok pro perorální podání
Sodná sůl CDP-cholinu 70% sorbitol Methyl-p-hydroxybenzoát Propyl-p-hydroxybenzoát Citronan sodný Sodná sůl sacharinu Jahodová esence Red Punzo 4R
Bezvodá kyselina citrónová Čištěná voda
26,12 g 20,00 g 0,16 g 0,04 g 0,60 g 0,02 g 0,04 g 0,50 g 0,05 g do 100,00 ml
Příklad 3. Roztok pro nitrožilní podání
Sodná sůl CDP-cholinu 522,50 mg
Kyselina chlorovodíková do pH 6,0 až 6,5 Voda do 4,00 ml • · · ·
Příklad 4. Neuroprotektivní účinek
Účinek CDP-cholinu na opožděné uhynutí nervových buněk (apoptózu) byl sledován na modelu ischemie mozkové kůry u krysy následujícím způsobem:
1) - Pokusná zvířata:
Všechny pokusy s mozkovým infarktem byly provedeny na krysách kmene Spraque-Dawley s hmotností 220 až 270 g. Zvířata byla umístěna do klecí, voda a krmivo byly podávány podle libosti, v klecích byla řízená teplota a vlhkost, světelný cyklus byl upraven na 12 hodin světla a 12 hodin tmy.
2) - Model uzávěru centrální mozkové tepny:
Mozková ischemie byla vyvolána trvalým proximálním uzávěrem centrální mozkové tepny pomocí elektrokoagulace. Za hluboké anestezie byla hlava krysy upevněna a byl proveden řez mezi levým uchem a levým okem. Pak byla exponována lebka rozříznutím spánkového svalu. V tomto místě byla provedena kraniotomie při použití vrtáčku s průměrem 1 až 2 mm. Tvrdá plena byla odvrtána tak, aby bylo možno exponovat větev centrální mozkové tepny, která pak byla natrvalo koagulována.
3) - Léčení:
Krysy byly áhodně rozděleny do tří skupin:
a) Po 30 minutách ischemie byl zvířatům této skupiny podán CDP-cholin v dávce 500 mg/kg v 0,1 ml 0,9% sterilního fyziologického roztoku intraperitoneálně. Výsledky pokusu v této skupině jsou zaznamenány na obr. 1 až 5 v prvním sloupci.
b) 24 hodin před ischemií a 30 minut po ischemii byla zvířatům této skupiny podána stejná dávka jako ve skupině a). Výsledky pokusu v této skupině jsou zaznamenány na obr. 1 až 5 v prostředním sloupci.
c) Zvířata této skupiny byla použita jako kontrola. Po vzniku ischemie byl těmto zvířatům podán 0,9% fyziologický roztok chloridu sodného v množství 0,1 ml intraperitoneálně. Výsledky pokusu v této skupině jsou zaznamenány na obr. 1 až 5 v pravém sloupci.
4) - Příprava vzorků pro morfologické studie
Nejprve byla provedena příprava pro sledování značené fragmentované DNA a pro imunohistochemii kaspázy. Zvířata byla ponechána po koagulaci tepny 30 minut nebo 1, 4, 8, 12, 24 a 48 hodin, načež byla usmrcena ethyletherem.
Mozky zvířat byly okamžitě promývány PBS s teplotou 4 °C zavedením kanyly do levé srdeční komory a pak byly promyty 4% paraformaldehydem. Pak byly mozky rychle vyjmuty a fixovány ponořením do téhož fixačního roztoku na dobu 24 hodin při teplotě 4 °C. Po kryoprotekci s použitím 30% sacharózy byly mozky zmrazený v isopentanu, zchlazeném kapalným dusíkem a pak uchovávány při -70 °C. Pak byly pří použití kryostatického zařízení mozky rozřezány na řezy s tloušťkou 50 gm. Tyto řezy mozkové tkáně byly uchovávány rovněž při -70 °C. Řezy pak byly použity jako vzorky pro imunohistochemické sledování, pro sledování morfologických změn a pro označení apoptotických buněk in sítu. Morfologie infarktu byla sledována na za sebou jdoucích řezech včetně začátku a konce infarktu při použití barvení hematoxylinem a eosinem a při použití Nisslova barvení (kresylová violeť). Apoptotické buňky byly značeny pomocí fragmentované DNA in šitu. Exprese kaspázy byla sledována • · · · ·· · · imunohistochemicky při použití avidinu, biotinu a peroxidázy spolu se specifickými primárními protilátkami proti kaspáze 1, 2, 3, 6 a 8 (Santa Cruz Biotechnology).
5) - Elektroforéza na gelu a analýza Western blot
Příprava vzorků je obdobná jako v odstavci 4). Zvířata byla v hluboké anestezii usmrcena oddělením hlavy a mozky byly okamžitě vyjmuty. V každém z mozků byly pak vyjmuty následující oblasti: a) šedá hmota z oblasti infarktu,
b) bílá hmota z oblasti infarktu, c) šedá hmota z bezprostředního sousedství infarktu a d) bílá hmota z bezprostředního sousedství infarktu. V každém z případů byly odebrány vzorky z obou polovin mozku. Tyto vzorky pak byly použity pro analýzu Western blot s použitím protilátek proti kaspáze a protilátek proti různým substrátům kaspázy, aby bylo možno odhadnout jejich možnou degradaci po ischemickém poškození.
6) - Výsledky
Pro zjištění účinnosti léčení byla 12 hodin po vyvolání infarktu sledována exprese kaspázy 1, 2, 3, 6 a 8 jako markérů apoptózy, výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty na obr. 1, 2, 3, 4 a 5. Bylo prokázáno, že existují významné rozdíly mezi léčenými a kontrolními zvířaty, pokud jde o expresi těchto markérů. Mimo to jsou tyto rozdíly významnější u zvířat, jimž byla účinná látka podávána před vznikem ischemie než u zvířat která byla léčena až po vyvolání ischemie. Toto zjištění je velmi důležité. Všechny tyto pokusy prokazují, že v případě, že je CDP-cholin podán před vyvoláním infarktu, dochází k významnějšímu snížení koncentrace kaspázy než v případě, že je tato účinná látka podávána až po vzniku ischemického ložiska.
• ·
7) - Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1, 2, 3, 4 a 5 jsou znázorněny grafy, na nichž jsou uvedeny průměrné hodnoty pro kaspázy 1, 2, 3, 6 a 8 ve formě imunofluorescenčních jednotek. Meze spolehlivosti jsou 95 %, statistická významnost ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat je *p<0,05, **p<0,025, ***p<0,01.
Zastupuje:
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití CDP-cholinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi mozkové ischemie, CDP-cholin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se podávají před případným nástupem ischemické poruchy v denních dávkách, které jsou ekvivalentní 1 g až 2 g CDP-cholinu.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž je farmaceuticky přijatelnou solí sůl CDP-cholinu, jde zvláště o soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, například soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté a také adiční soli s anoragnickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, octovou, trifluoroctovou, cítronovou, mléčnou, jablečnou, vinnou, akrylovou, methakrylovou, malonovou, maleinovou, fumarovou, benzoovou, salicylovou, skořicovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou nebo nikotinovou.
- 3. Použití podle nároku 1, v případě subjektů, u nichž se předpokládá riziko akutní ischemické příhody.
- 4. Použití podle nároku 1, v případě subjektů s nutností rozstáhlého chirurgického zákroku.
- 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4 u člověka.
- 6. Způsob profylaxe mozkové ischemie, vyznačující se tím, že se podává účinné množství CDP-cholinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200000610A ES2169986B1 (es) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | Uso de cdp-colina para el tratamiento profilactico de la isquemia cerebral. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023095A3 true CZ20023095A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ300616B6 CZ300616B6 (cs) | 2009-07-01 |
Family
ID=8492692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023095A CZ300616B6 (cs) | 2000-03-14 | 2001-03-13 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6930096B2 (cs) |
| EP (1) | EP1265621B1 (cs) |
| JP (1) | JP4920849B2 (cs) |
| KR (1) | KR100883279B1 (cs) |
| AT (1) | ATE314855T1 (cs) |
| AU (2) | AU4834601A (cs) |
| BR (1) | BR0109155A (cs) |
| CA (1) | CA2402668C (cs) |
| CZ (1) | CZ300616B6 (cs) |
| DE (1) | DE60116478T2 (cs) |
| DK (1) | DK1265621T3 (cs) |
| ES (1) | ES2169986B1 (cs) |
| IL (2) | IL151165A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008917A (cs) |
| NO (1) | NO330163B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520824A (cs) |
| PL (1) | PL199383B1 (cs) |
| PT (1) | PT1265621E (cs) |
| RU (1) | RU2255741C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001068064A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206348B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2169986B1 (es) * | 2000-03-14 | 2003-06-16 | Ferrer Int | Uso de cdp-colina para el tratamiento profilactico de la isquemia cerebral. |
| CN1605336A (zh) * | 2003-10-10 | 2005-04-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用 |
| RU2519228C1 (ru) * | 2013-02-12 | 2014-06-10 | Клиника государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ предупреждения ишемии головного мозга при реконструктивных операциях на прецеребральных сосудах |
| US20220296540A1 (en) | 2019-09-15 | 2022-09-22 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Synergistic bioactive compositions for treating neurological disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2724825B2 (ja) * | 1987-06-15 | 1998-03-09 | 旭化成工業株式会社 | シチジンジリン酸コリンの製造方法 |
| JP3018823B2 (ja) * | 1993-03-11 | 2000-03-13 | キヤノン株式会社 | 非循環式シート材搬送装置 |
| PL185124B1 (pl) * | 1995-03-06 | 2003-02-28 | Interneuron Pharmaceuticals | Zastosowanie cytykoliny oraz jej kompozycja do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony tkanki mózgowej |
| US5872108A (en) | 1995-03-06 | 1999-02-16 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Reduction of infarct volume using citicoline |
| CN1122241A (zh) * | 1995-09-18 | 1996-05-15 | 牛俊江 | 脑脉通注射液 |
| ES2169986B1 (es) * | 2000-03-14 | 2003-06-16 | Ferrer Int | Uso de cdp-colina para el tratamiento profilactico de la isquemia cerebral. |
-
2000
- 2000-03-14 ES ES200000610A patent/ES2169986B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-13 CZ CZ20023095A patent/CZ300616B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 EP EP01921332A patent/EP1265621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-13 IL IL15116501A patent/IL151165A0/xx unknown
- 2001-03-13 AT AT01921332T patent/ATE314855T1/de active
- 2001-03-13 MX MXPA02008917A patent/MXPA02008917A/es active IP Right Grant
- 2001-03-13 AU AU4834601A patent/AU4834601A/xx active Pending
- 2001-03-13 WO PCT/EP2001/002825 patent/WO2001068064A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-13 KR KR1020027012086A patent/KR100883279B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 JP JP2001566628A patent/JP4920849B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-13 BR BR0109155-7A patent/BR0109155A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 PT PT01921332T patent/PT1265621E/pt unknown
- 2001-03-13 CA CA002402668A patent/CA2402668C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-13 NZ NZ520824A patent/NZ520824A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 AU AU2001248346A patent/AU2001248346B2/en not_active Ceased
- 2001-03-13 RU RU2002127783/15A patent/RU2255741C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 DK DK01921332T patent/DK1265621T3/da active
- 2001-03-13 DE DE60116478T patent/DE60116478T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-13 US US10/221,581 patent/US6930096B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-13 PL PL358249A patent/PL199383B1/pl unknown
-
2002
- 2002-08-08 ZA ZA200206348A patent/ZA200206348B/en unknown
- 2002-08-09 IL IL151165A patent/IL151165A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 NO NO20024399A patent/NO330163B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-20 US US11/133,251 patent/US7635691B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20020035855A (ko) | 약용인삼을 포함하는 뇌세포 또는 신경세포 보호제 | |
| KR20080108465A (ko) | 뇌졸중에 있어서의 뇌허혈 또는 뇌허혈 재관류 장해의 예방또는 치료제 | |
| KR100985449B1 (ko) | 옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도 | |
| US7635691B2 (en) | Use of CDP-choline for the prophylactic treatment of cerebral ischemia | |
| JP2725994B2 (ja) | 抗低酸素症薬および防御薬としてのフタロイルヒドラジド誘導体の使用 | |
| KR20140091522A (ko) | 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 용도 | |
| Wang et al. | Pyroptosis is involved in cryopreservation and auto-transplantation of mouse ovarian tissues and pyroptosis inhibition improves ovarian graft function | |
| CN113069458A (zh) | 哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用 | |
| CN107648236B (zh) | 一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用 | |
| CN112915193B (zh) | Kp-1在制备治疗慢性肺病的药物中的用途 | |
| EP4353226A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative eye diseases | |
| JPH05503089A (ja) | 薬理学的活性物質ｂｐｃ、その製造方法及びこれを治療に使用する方法 | |
| CN116585447A (zh) | 脑卒中联合用药物及其应用 | |
| JP2004359675A (ja) | 脳卒中の治療および予防剤 | |
| WO2006035673A1 (ja) | 虚血性心臓傷害の新保護法 | |
| CN117677612A (zh) | 治疗缺血性脑损伤相关疾病的化合物 | |
| CN117357519A (zh) | Malt1抑制剂在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用 | |
| CN111773205A (zh) | 香草酸在制备抗血小板、抗血栓形成药物中的应用 | |
| CN115105492A (zh) | 岩芹酸的新用途 | |
| RU2345761C2 (ru) | Применение каурановых соединений в производстве медикаментов | |
| JP2004537533A (ja) | 視神経細胞保護剤 | |
| WO1994007482A1 (en) | Prophylactic and remedy for cerebral edema | |
| BG65575B1 (bg) | Използване на амтолметин гуацил за получаване на противовъзпалителни лекарствени средства за лечение на чревни възпаления | |
| KR20070023755A (ko) | 의약 제품에서의 카우렌 화합물의 이용 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160313 |